JPH08253474A - インドールピペリジン誘導体 - Google Patents

インドールピペリジン誘導体

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JPH08253474A
JPH08253474A JP8020619A JP2061996A JPH08253474A JP H08253474 A JPH08253474 A JP H08253474A JP 8020619 A JP8020619 A JP 8020619A JP 2061996 A JP2061996 A JP 2061996A JP H08253474 A JPH08253474 A JP H08253474A
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indolyl
piperidino
compound
ethyl
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JP8020619A
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Joachim Marz
ヨアヒム・メルツ
Hartmut Greiner
ハルトムート・グライナー
Christoph Seyfried
クリストフ・ザイフリート
Gerd Bartoszyk
ゲルト・バルトツィク
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Merck Patent GmbH
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Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 中枢神経系への作用、とくにドパミンアゴニ
スト作用またはドパミンアンタゴニスト作用を示す新規
化合物を提供する。 【解決手段】 下記式Ｉで示されるインドールピペリジ
ン誘導体 およびそれらの生理学的に許容される塩。化合物の具体
的一例を示すと、２−［２−（４−（５−フルオロ−３
−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオ
ンになる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式Ｉ
【化６】 ［式中、Ｒ1はＨ、 Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ
Ｈ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2またはＣＯＯＡを表わし、
Ｒ2は−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ、−ＮＨ−ＳＯ2−Ａｒまたは
Ｄを表わし、ＱはＣmＨ2mまたは−Ｏ−ＣnＨ2nを表わ
し、
【０００２】Ｄは
【化７】 Ｘ1'、Ｘ2およびＸ3さらにＸ1'、Ｘ2'およびＸ3'は各場
合において、互いに独立してＮまたはＣＨ（ここにおけ
る各水素原子は、Ａ、ＯＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ
3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＡからなる
基より選ばれた置換基により置換されていてもよい）を
表わし、ＺはＣＯ、ＳＯ2またはＳＯを表わし、Ａは炭
素数１〜６のアルキルを表わし、Ａｒは非置換であるか
Ａ、ＯＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ
Ｎ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＡによって単置換または二
置換されている１−ナフチルを表わし、ここにおいて一
個、二個、三個または四個のＣＨは同様にＮにより置き
換えられていてもよく、ｍは１、２、３または４を表わ
し、そしてｎは１、２または３を表わす］で示されるイ
ンドールピペリジン誘導体およびそれらの生理学的に許
容される塩に関する。
【０００３】
【発明の目的】本発明は薬剤製造に用いられる新規化合
物を発明することを目的とする。
【０００４】
【発明の開示】式Ｉで示される化合物およびそれらの生
理学的に許容される酸付加塩は有用な薬理的性質をもつ
ことが発見された。特に、それらは中枢神経系への作
用、とくにセロトニンアゴニストおよびセロトニンアン
タゴニスト作用を示す。それらはセロトニンの再吸収お
よびトリチウム化セロトニンリガンドの海馬受容体への
結合を阻害する（Cossery et al., European J. Pharma
col. 140 (1987), 143-155）。特に、それらは５ＨＴ2
およびＤ2受容体に結合する。加えて線条体でのドーパ
（DOPA）蓄積の変化および縫線核での５−ＨＴＰ蓄積が
起こる（Seyfried etal., European J. Pharmacol. 16
0 (1989), 31-41）。更に、鎮痛および降圧作用が起
き、従ってカテーテルをつけた無麻酔の自然発症高血圧
ラット（SHR系／Okamoto／NIH-MO-CHB-Kissleg；方法
Weeks とJones, Proc. SOC. Exptl. Biol.Med. 104 (19
60), 646-648参照）において、直接測定された血圧が該
化合物の経口投与後に下がる。また、それらは脳卒中や
脳虚血などの脳梗塞（Apoplexiacerebri）の後遺症の予
防および抑制、さらには神経遮断薬およびパーキンソン
氏病の錐体外路系運動障害の治療に適している。該化合
物は強迫神経症、不安、パニック発作、うつ病、精神
病、分裂病、妄想性強迫症、アルツハイマー病、片頭
痛、食欲不振、大食症および薬物中毒の予防および治療
にも適している。
【０００５】式Ｉで示される化合物およびそれらの生理
学的に許容される酸付加塩はしたがって、例えば抗不安
薬、抗うつ薬および／または降圧薬に対する薬剤の活性
成分として、および他の薬剤活性化合物の製造のための
中間体としても使用できる。
【０００６】本発明は式Ｉで示されるインドール誘導体
およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩に関す
る。
【０００７】Ａは炭素数１、２、３、４、５または６、
とくには１または２のアルキル、好ましくはメチル、更
にエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルで
ある。ＯＡは好ましくはメトキシ、更にエトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであ
る。ＮＨＡは好ましくはメチルアミノ、更にエチルアミ
ノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブ
チルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ
またはｔｅｒｔ−ブチルアミノである。ＮＡ2は好まし
くはジメチルアミノ更にＮ−エチル−Ｎ−メチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソ
プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノである。
【０００８】このことから、ＣＯ−ＮＨＡは特に好まし
くはＮ−メチルカルバモイルまたはＮ−エチルカルバモ
イルであり、ＣＯ−ＮＡ2は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルで
ある。
【０００９】３位にピペリジン基が結合しているインド
ール基は単置換または非置換でもよい。置換基は好まし
くは５位または６位、もしくは４位または７位に位置す
る。
【００１０】インドール基上の好ましい置換基Ｒ1は、
例えばＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ
またはＣＯＮＨ2である。Ｑは好ましくはＣmＨ2mであ
り、パラメーターｍは好ましくは２または３である。Ｒ
2は好ましくは１−または２−カルボキサミドナフチ
ル、２−，３−，４−，５−，６−，７−または８−カ
ルボキサミドキノリニル、１−，３−，４−，５−，６
−，７−または８−カルボキサミドイソキノリニル、１
−または２−スルホンアミドナフチル、２−，３−，４
−，５−，６− ７−または８−スルホンアミドキノリ
ニル、１−，３−，４−，５−，６−，７−または８−
スルホンアミドイソキノリニル、基２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオンま
たは基２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキ
ノリン−１−オンである。上記の基は置換されていても
よい。好ましい置換基はＯＡ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＢ
ｒである。
【００１１】本発明はしたがって、特に前記の基の少な
くとも一つが前述の好ましい意味を有する式Ｉで示され
る化合物に関するものである。いくつかの好ましい化合
物群としては、式Ｉに対応する下記式Ｉａ−Ｉｆによっ
て示され、詳しく記載されていない基は式Ｉに示された
意味を有する。即ち、Ｉａでは、Ｒ1はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
またはＩ、およびＲ2はカルボキサミドナフチルまたは
スルホンアミドナフチルであり、Ｉｂでは、Ｒ1はＦ、
Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、およびＲ2はカルボキサミドキノ
リニルまたはスルホンアミドキノリニルであり、Ｉｃで
は、Ｒ1はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、およびＲ2は基２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−
１，３−ジオンであり、Ｉｄでは、Ｒ1はＦ、およびＲ2
はカルボキサミドナフチルまたはスルホンアミドナフチ
ルであり、Ｒ1はインドール基の４位に位置し、Ｉｅで
は、Ｒ1はＦ、およびＲ2はカルボキサミドキノリニルま
たはスルホンアミドキノリニルであり、Ｒ1はインドー
ル基の５または６位に位置し、Ｉｆでは、Ｒ1はＦ、お
よびＲ2は基２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］
イソキノリン−１，３−ジオンであり、Ｒ1はインドー
ル基の５または６位に位置する。
【００１２】しかるに、式Ｉａ−Ｉｆおよび式Ｉに対応
する式Ｉｇおよび式Ｉａｇ−Ｉｆｇの化合物は好まし
く、加えてこの場合Ｑは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−
ＣＨ2−ＣＨ2−またはＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
【００１３】さらに、本発明は式ＩＩ
【化８】 ［式中、Ｒ1は前記と同じ意味を有する］で示される化
合物を、式ＩＩＩ： Ｒ2−Ｑ−Ｌ ＩＩＩ ［式中、Ｌは、Ｑが−ＣmＨ2mであるならば、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−Ａ’、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ、Ｏ−
ＳＯ2−Ａ’、Ｏ−ＳＯ2−ＰｈまたはＯＨの反応性エス
テルまたは容易に求核置換される脱離基を表わし、およ
びＬは、Ｑが−Ｏ−ＣnＨ2nであるならば、Ｈ、−ＣＯ
−Ａ’、−ＣＯ−Ｐｈ、−ＳＯ2−Ａ’、−ＳＯ2−Ｐｈ
であり、ここでＰｈは両方ともフェニルまたはトリルを
表わし、およびＡ’はアルキルまたはフルオロアルキ
ル、またはＯＨの反応性エステルまたは容易に求核置換
される脱離基を表わし、
【００１４】Ｒ2およびＱは前記と同じ意味を有する］
で示される化合物と反応させるか、または式ＩＶ：
【化９】 ［式中、Ｌ’はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−
Ａ’、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ、Ｏ−ＳＯ2−Ａ’、Ｏ−ＳＯ2−
Ｐｈであり、ここでＰｈはフェニルまたはトリルを表わ
し、およびＡ’はアルキルまたはフルオロアルキル、ま
たはＯＨの反応性エステルまたは容易に求核置換される
脱離基を表わし、
【００１５】Ｒ1およびＱは前記と同じ意味を有する］
で示される化合物を、式Ｖ： Ｒ2−Ｈ Ｖ ［式中、Ｒ2は前記と同じ意味を有する］で示される１
級または２級アミノ化合物と反応させるか、または式Ｖ
Ｉ：
【化１０】 ［式中、ＹおよびＹ’は同一または異なっていてもよ
く、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−Ａ’、Ｏ−ＣＯ
−Ｐｈ、Ｏ−ＳＯ2−Ａ’、Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ、（ここで
Ｐｈはフェニルまたはトリルを表わし、およびＡ’はア
ルキルまたはフルオロアルキルを表わす）、またはＯＨ
の反応性エステルまたは容易に求核置換される脱離基を
表わし、およびＲ1は前記と同じ意味を有する］で示さ
れる化合物を、式ＶＩＩ： Ｒ2−Ｑ−ＮＨ2 ＶＩＩ ［式中、Ｒ2およびＱは前記と同じ意味を有する］で示
されるアミンと反応させるか、
【００１６】一個またはそれ以上の水素原子の代わりに
一個またはそれ以上の還元される基、および／または一
個またはそれ以上の付加的なＣ−Ｃおよび／またはＣ−
Ｎ結合を有する式Ｉに相当する化合物を還元剤で処理す
るか、一個またはそれ以上の水素原子の代わりに一個ま
たはそれ以上の加溶媒分解される基を有する式Ｉで示さ
れる化合物を加溶媒分解剤で処理するか、および／また
は基Ｒ1を任意に別の基Ｒ1に変換させる、例えばＯＡ基
を解裂してＯＨ基を生成させるとか、および／またはＣ
Ｎ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡ基を別の官能基に変換する
か、および／または得られた式Ｉの塩基または酸を酸ま
たは塩基と処理しその塩の一つに変換させることを特徴
とする、式Ｉで示されるインドールピペリジン誘導体お
よびそれらの塩の製造方法に関する。
【００１７】式Ｉの化合物は文献（たとえば、Houben-W
eyl、Methoden der Organischen Chemie [Methods of Or
ganic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart ;
Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New Yo
rk;J. March, Adv. Org. Chem., 3rd Ed. J. Wiley & S
ons (1985）のような標準的な本）に記載のそれ自体公
知の方法で、即ち公知の、および述べられた反応に適し
た反応条件下に製造される。この場合それ自体公知であ
り、ここでは詳しく述べられていない変法も使われる。
【００１８】本願発明の製法に用いられる出発原料は、
所望により、反応混合物から単離されずにただちに反応
に付され式Ｉの化合物を与えるというように反応液中で
も製造される。
【００１９】式Ｉの化合物の好ましい製造方法は式ＩＩ
の、３−（４−ピペリジル）インドール誘導体を式ＩＩ
Ｉの求電子化合物と反応させるものである。
【００２０】式ＩＩおよび特に式ＩＩＩの化合物はある
場合は公知であり、公知でない式ＩＩおよびＩＩＩの化
合物は公知の化合物にならって容易に製造される。
【００２１】式ＩＩの３−（４−ピペリジル）インドー
ルは、例えばハロゲンが好ましくは塩素または臭素であ
る４−ハロピペリジンとインドールまたはＲ1で置換さ
れたその誘導体と反応させることにより製造される。こ
れらの反応はそれ自体公知であり、インドールの求電子
置換に対して文献から公知である通常の方法でなされ
る。
【００２２】式ＩＩＩの化合物は、例えばＡｒとＤは前
記の意味をもつ式Ａｒ−ＣＯＮＨ2，Ａｒ−ＳＯ2ＮＨ2
またはＤ−Ｈの化合物をＮ−アルキル化の通常の条件下
に式Ｌ−Ｑ−Ｌ’の化合物と反応させることにより製造
される。
【００２３】式ＩＩＩの１級アルコールは、例えば対応
するカルボン酸またはエステルを還元することにより得
られる。塩化チオニル、臭化水素、三臭化リンまたは類
似のハロゲン化合物と処理することにより式ＩＩＩの対
応するハロゲン化合物（ハロゲン：Ｂｒ，Ｃｌ）を得
る。対応するスルフォニルオキシ化合物はアルコールか
ら対応する塩化スルフォニルと反応させることにより得
られる。
【００２４】式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応はアミ
ンのアルキル化に対して文献から公知である方法に従っ
て進行する。成分は溶媒無しで、適宜封管またはオート
クレーブ中で互いに反応する。しかし、不活性溶媒の存
在下に化合物を反応させるのは好ましい。適当な溶媒と
しては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭
化水素とか、アセトン、ブタノンなどのケトンとか、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ールなどのアルコールとか、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）またはジオキサンなどのエーテルとか、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドンなど
のアミドとか、アセトニトリルなどのニトリルとか、お
よび適宜これらの溶媒の混合物または水との混合物が挙
げられる。
【００２５】反応時間は用いられる条件によって２〜３
分から１４日の間であり、反応温度は約０〜１５０°Ｃ
で、通常は２０〜１３０°Ｃである。
【００２６】場合によっては、例えば好ましくはカリウ
ム、ナトリウムまたはカルシウムといったアルカリ金属
またはアルカリ土類金属ヒドロキシド、カーボナート、
ビカーボナートまたは弱酸のアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属塩等の酸結合剤の添加、もしくトリエチルア
ミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンのよ
うな有機塩基の添加は反応に好適である。別の場合、触
媒量の酸、好ましくは塩酸のような鉱酸添加は好適であ
る。
【００２７】更に、式Ｖの化合物を式ＩＶのインドール
誘導体と反応させることにより式Ｉの化合物を得ること
ができる。
【００２８】式ＩＶのインドールは、例えばFischerの
インドール合成のようなそれ自体公知のインドール合成
の方法により製造される。さらに特に好ましくは、例え
ば適宜４−ハロピペリジンをＲ1で置換されたインドー
ルと反応させ式Ｖの化合物を得る。
【００２９】式Ｖの化合物は一般に公知であり、例えば
対応するカルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨまたはスルホン酸Ａ
ｒ−ＳＯ2ＯＨを対応するアミドに変換することにより
製造される。
【００３０】化合物ＩＶおよびＶの反応はアミンまたは
アミドと求電子反応成分との反応で知られている方法に
より進行する。成分は溶媒無しで、適宜封管またはオー
トクレーブ中で常圧、または例えば窒素のような不活性
ガスを圧力を高めるために加えた高圧下互いに直接反応
する。しかし、不活性溶媒の存在下に化合物を反応させ
ることもできる。適当な溶媒は、ＩＩおよびＩＩＩの反
応に対して前述したものである。
【００３１】選ばれた反応条件により、反応時間は２〜
３分から１４日の間であり、反応温度は約０〜１５０°
Ｃで、通常は２０〜１３０°Ｃである。
【００３２】更に、式Ｉ化合物を得るために式ＶＩのイ
ンドール誘導体を式ＶＩＩのアミンと反応させることが
できる。
【００３３】式ＶＩのインドール化合物は、例えば式Ｙ
−（ＣＨ2）2−ＣＨ（Ｈａｌ）−ＣＨ2）2−Ｙ’［式中
Ｈａｌは例えばＣｌまたはＢｒである］の化合物でイン
ドールの３位に求電子置換することにより得られ、他方
式ＶＩＩの化合物は式、Ｒ2−Ｈの対応するアミド、ス
ルホンアミドまたはアミンをアミノ基がそれ自体公知の
アミノ保護基で適宜保護されている式Ｌ−Ｑ−ＮＨ2の
化合物でアルキル化することができる。
【００３４】化合物ＶＩとアミンＶＩＩとの反応はアミ
ンのアルキル化に対し文献から公知の方法により進行
し、前に化合物ＩＩと化合物ＩＩＩの反応に対して簡単
に述べている。
【００３５】更に、水素原子の代わりに一個またはそれ
以上の還元される基、および／または付加的な一個また
はそれ以上のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合を有する
前駆体を還元剤で、好ましくは−８０〜＋２５０°、少
なくとも一つの不活性溶媒の存在下に処理することによ
り式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３６】還元（水素によって置き換わる）される基
はカルボニルの酸素、ヒドロキシル、アリールスルフォ
ニルオキシ（例えばｐ−トルエンスルフォニルオシ），
Ｎ−ベンゼンスルフォニル、Ｎ−ベンジルまたはＯ−ベ
ンジルである。
【００３７】基本的には上記の基を一つだけまたは二つ
以上、または互いに隣り合った結合を有する化合物を還
元的に式Ｉの化合物に変換でき、この場合出発化合物に
含まれるインドール基の置換基は同時に還元される。発
生期の水素またはコンプレックスメタルヒドリド、さら
にウオルフ−キシュナー（Wolff-Kischner）還元および
遷移金属触媒下の水素ガスによる還元はこの目的に用い
られる。
【００３８】もしくは、一個またはそれ以上の水素原子
の代わりに一個またはそれ以上の加溶媒分解される基を
有する式Ｉに対応する化合物を加溶媒分解、特には加水
分解し式Ｉの化合物を得る。
【００３９】かくして、１−アシルインドール誘導体
（式Ｉに対応し、アシル基好ましくは、各々炭素数１０
迄のアルカノイル、アルキルスルフォニルまたはアリー
ルスルフォニル、例えばメタン−、ベンゼンーまたはｐ
−トルエンスルフォニルをインドール基の１位にもつ）
は、例えば酸、またより好ましくは中性またはアルカリ
媒体中、温度０〜２００°でインドール環の１位が置換
されていない対応するインドール化合物に加水分解され
る。使用される塩基は適宜苛性ソーダ、苛性カリまたは
カルシウムヒドロキシド、炭酸ソーダまたは炭酸カリま
たはアンモニアである。選択される溶媒は、好ましくは
水とか、メタノール、エタノールなどの低級アルコー
ル、ＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル、テトラメチレ
ンスルホンなどのスルホンまたはそれらの混合したも
の、特に含水混合物である。加水分解は水と、特に沸騰
状態で処理することによっても行われる。
【００４０】式Ｉの化合物はまたそれ自体公知の方法に
より式Ｉの別の化合物に変換される。インドールシステ
ムが例えば、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたは
ＣＯＮＡ2で置換されている式Ｉの化合物は、対応する
カルボキシインドール−３−イル化合物を誘導体にして
得られる。例えば、酸またはそれらの酸ハライドまたは
酸無水物などの反応性誘導体はそれ自体公知の方法また
は多くの変法を用いて適宜アルコールまたはアルコキシ
ドによってエステル化される。さらに、酸、酸ハライド
またはエステルを１級または２級アリファティクまたは
サイクリックアミンであアミド化できる。フリーのカル
ボン酸を蛋白合成の条件でアミンと反応させるのは好ま
しい。この反応は、例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−
エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドさらにプロ
パンリン酸無水物（Angew.Chemie 92. 129 (1980)）、
ジフェニルフォスフォリルアジドまたは２−エトキシ−
Ｎ−エトキシ−カルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
といった脱水剤の存在下、例えばジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素、ＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテ
ル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド、
アセトニトリルなどのニトリルといった不活性溶媒中、
温度約−１０〜４０°好ましくは０〜３０°で進行す
る。酸またはアミドの代わりにこれらの化合物の反応性
誘導体、例えば反応性基をただちに保護基で保護されて
いるものが反応に用いられる。酸は例えば、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシン
イミドの添加により適宜つくられる活性化エステルの型
でそのまま使われる。
【００４１】置換シアノ インドール−３−イル基はさ
らにカルボキシインドール−３−イルまたはカルバミド
インドール−３−イル基に加水分解される。
【００４２】インドール基がＯ−アルキルで一つまたは
二つ置換されている式Ｉの化合物はエーテル分解に付さ
れ、対応するヒドロキシ誘導体が生成する。例えば、エ
ーテル基はジメチルスルフィド−ボロントリブロミド
と、たとえばトルエン、ＴＨＦのようなエーテル、また
はジメチルスルフォキシド中処理するか、ピリジンまた
はアニリンの塩酸塩と好ましくは約１５０〜２５０°で
溶融することにより解裂される。
【００４３】得られた式Ｉの塩基は、酸を用いて酸会合
付加塩に変換される。生理学的に許容される塩を与える
酸はこの反応に対し適当なものである。たとえば、硫
酸、塩酸または臭酸のようなハロゲン化水素酸、オルト
リン酸のようなリン酸、硝酸、スルファミン酸等の無機
酸、および有機酸特には脂式、脂環式、芳香族脂式、芳
香族または複素環式、モノ塩基性または多塩基性カルボ
ン酸、スルホン酸または硫酸、たとえば蟻酸、酢酸、プ
ロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハ
ク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプ
ロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、
ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル
硫酸等が使用できる。
【００４４】所望により式Ｉのフリー塩基はもし分子中
に他の酸の基が無ければ、それらの塩を強い塩基、たと
えば苛性ソーダ、苛性カリまたは炭酸ソーダまたは炭酸
カリと処理することにより得られる。式Ｉの化合物がフ
リーの酸の基をもつ場合は、塩形成は同様塩基処理する
ことにより達成される。適当な塩基としては、アルカリ
金属ヒドロキシドまたはアルカリ土類金属ヒドロキシド
または１級、２級または３級アミンの形態の有機塩基が
挙げられる。
【００４５】さらに、本発明は特に化学的手法によらな
い医薬製剤の製造に対する式Ｉの化合物およびそれらの
生理学的に許容される塩の使用に関する。この場合、そ
れらは少なくとも一つの賦形剤または補助剤と一緒にし
たり、任意に一つまたはそれ以上の活性化合物と一緒に
して適当な投与形態にできる。
【００４６】本発明はまた、少なくとも式Ｉの化合物一
つおよび／または生理学的に許容される塩一つを含有す
る組成物、特に医薬製剤に関する。該製剤はヒトまたは
動物の臨床における医薬として使用できる。適当な賦形
剤は、経腸（たとえば経口）、非経腸または局所投与に
適し、本新規化合物とは反応しない、たとえば水、植物
油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼ
ラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステア
リン酸マグネシウム、タルクまたは石油ゼリー等の有機
または無機化合物である。経腸投与には、特に錠剤、被
覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、ジュース剤、ドロッ
プ剤または坐剤が用いられ、非経腸投与には溶液剤、好
ましくは油性または水性溶液剤、および懸濁剤、乳剤ま
たは埋め込み剤、局所投与には軟膏、クリーム剤または
粉剤が用いられる。本新規化合物は凍結乾燥され、得ら
れた該凍結乾燥体はたとえば注射剤の製造に用いられ
る。
【００４７】該製剤は滅菌することができ、および／ま
たは滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳
化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色料、香料およ
び／または芳香物質等の補助剤が含まれる。所望によ
り、それらは一つまたはそれ以上の活性化合物、たとえ
ば一つまたはそれ以上のビタミンを含んでいてもよい。
【００４８】式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許
容される塩は、ヒトまたは動物での治療および疾病の抑
制に使用される。それらは神経遮断薬の錐体外路系運動
副作用、緊張またはうつ状態および／または精神病など
の中枢神経系の障害、高血圧の治療（例えばα−メチル
ド−パを用いて）による副作用の治療に適している。本
化合物は内分泌および産婦人科において、例えば先端巨
大症、性腺機能低下症、二次的無月経、月経前症候群、
好ましくない産褥乳の治療、さらに特に老人科における
或る種のエルゴットアルカロイドと類似して、脳障害
（例えば、片頭痛）の予防および治療、脳卒中や脳虚血
といった脳梗塞（Apoplexia cerebri）の後遺症の抑制
のために用いられる。
【００４９】本発明による物質は一般に、例えばブロモ
クリプチンおよびジヒドロエルゴコルニンのような公知
で上市されている製剤と類似して、好ましくは約０．２
〜５００ｍｇ、特には０．２〜５０ｍｇの単位用量で投
与される。１日用量は、好ましくは約０．００１〜１０
ｍｇ／Ｋｇ体重である。低用量（単位用量約０．２〜１
ｍｇ即ち約０．００１〜０．００５ｍｇ／Ｋｇ体重）
は、この場合特に抗片頭痛剤としての使用に適し、他の
適応には単位用量１０〜５０ｍｇが好ましい。しかし、
意図される個々の患者に対する特定の用量はすべての種
類の因子、たとえば使用される特定の化合物の活性、患
者の年齢、体重、一般健康状態、性および食事、投与の
時間および経路、排泄率、薬剤の組み合わせおよび治療
の対象である特定の疾患の重症度にもよる。経口投与が
好ましい。
【００５０】以下の実施例において、”通常の処理”
は、必要であれば水が加えられ、混合物はジクロロメタ
ンで抽出され、有機層が分離され、芒硝で乾燥され、ろ
過 され、そして留去され、残渣はシリカゲルクロマト
および／または再結晶により精製される。温度は摂氏で
示される。物質が分解しやすい場合、Ｒf値が代わりに
示される。
【００５１】
【実施例】
実施例１ １．２ｇの２−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオ
ン（”Ａ”）［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄ
ｅ］イソキノリン−１，３−ジオンと１．２−ジクロロ
エタンと反応させ２−（２−クロロエチル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３
−ジオンを得る］と１．０ｇの４−（５−フルオロイン
ド−ル−３−イル）ピペリジン［Ｎ−ＢＯＣ−４−クロ
ロピペリジンを５−フルオロインド−ルと反応させ、つ
いで保護基を除く］とをアセトニトリル２００ｍｌに溶
かし、該混合物を室温で８時間撹拌する。
【００５２】通常の方法で処理され２−［２−（４−
（５−フルオロ−３−インドリル）ピペリジノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキ
ノリン−１，３−ジオン，テトラヒドラ−ト、ｍ．ｐ．
２３５°、を得る。以下のものは”Ａ”の反応により同
様にして得られる。４−（４−フルオロインド−ル−３
−イル）ピペリジンを用いて２−［２−（４−（４−フ
ルオロ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−
１，３−ジオン，Ｒf＝０．８２（エチル アセテ−ト
／メタノ−ル ３：１）；４−（６−フルオロインド−
ル−３−イル）ピペリジンを用いて２−［２−（４−
（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキ
ノリン−１，３−ジオン，ｍ．ｐ．２６４°；
【００５３】４−（５−メトキシインド−ル−３−イ
ル）ピペリジンを用いて２−［２−（４−（５−メトキ
シ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３
−ジオン；４−（６−メトキシインド−ル−３−イル）
ピペリジンを用いて２−［２−（４−（６−メトキシ−
３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジ
オン；４−（５−トリフルオロメトキシインド−ル−３
−イル）ピペリジンを用いて２−［２−（４−（５−ト
リフルオロメトキシ−３−インドリル）ピペリジノ）エ
チル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソ
キノリン−１，３−ジオン；
【００５４】４−（４−シアノインド−ル−３−イル）
ピペリジンを用いて２−［２−（４−（４−シアノ−３
−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオ
ン；４−（６−シアノインド−ル−３−イル）ピペリジ
ンを用いて２−［２−（４−（６−シアノ−３−インド
リル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン；４−
（５−シアノインド−ル−３−イル）ピペリジンを用い
て２−［２−（４−（５−シアノ−３−インドリル）ピ
ペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン；４−（６−ト
リフルオロメチルインド−ル−３−イル）ピペリジンを
用いて２−［２−（４−（６−トリフルオロメチル−３
−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオ
ン；
【００５５】４−（４−トリフルオロメチルインド−ル
−３−イル）ピペリジンを用いて２−［２−（４−（４
−トリフルオロメチル−３−インドリル）ピペリジノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イ
ソキノリン−１，３−ジオン；４−（５−メトキシカル
ボニルインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いて２−
［２−（４−（５−メトキシカルボニル−３−インドリ
ル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン；４−
（６−メトキシカルボニルインド−ル−３−イル）ピペ
リジンを用いて２−［２−（４−（６−メトキシカルボ
ニル−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，
３−ジオン；
【００５６】４−（４−メトキシカルボニルインド−ル
−３−イル）ピペリジンを用いて２−［２−（４−（４
−メトキシカルボニル−３−インドリル）ピペリジノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イ
ソキノリン−１，３−ジオン；４−（５−クロロインド
−ル−３−イル）ピペリジンを用いて２−［２−（４−
（５−クロロ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリ
ン−１，３−ジオン；４−（６−クロロインド−ル−３
−イル）ピペリジンを用いて２−［２−（４−（６−ク
ロロ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，
３−ジオン；４−（４−クロロインド−ル−３−イル）
ピペリジンを用いて２−［２−（４−（４−クロロ−３
−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオ
ン。
【００５７】実施例２ ０．８ｇの２−［２−（４−（５−メトキシカルボニル
−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−
ジオン［実施例１にしたがって得られる］を２Ｎ エタ
ノ−ル性ＫＯＨ１００ｍｌと０．５時間加熱し、常法に
したがって処理し２−［２−（４−（５−カルボキシ−
３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジ
オンを得る。対応するエステルを加水分解することによ
り同様にしてつぎの化合物が得られる。
【００５８】２−［２−（４−（６−メトキシカルボニ
ル−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３
−ジオンから２−［２−（４−（６−カルボキシ−３−
インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオ
ン；２−［２−（４−（４−メトキシカルボニル−３−
インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン
から２−［２−（４−（４−カルボキシ−３−インドリ
ル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン。
【００５９】実施例３ 実施例１と同様にして１−（２−アミノエチル）−４−
（５−フルオロインド−ル−３−イル）ピペリジン［Ｎ
−ＢＯＣ−４−クロロピペリジンを５−フルオロインド
−ルと反応させ、ついで保護基を除き１−クロロ−２−
アミノエタンと反応させ得る］と８−キノリンスルフォ
ニル クロリド（”Ｂ”）から出発し、通常の処理によ
りＮ−［２−（４−（５−フルオロ−３−インドリル）
ピペリジノ）エチル］−８−キノリンスルホンアミド、
塩酸ヘミヒドラ−ト、ｍ．ｐ．２９０°、を得る。
【００６０】以下のものは”Ｂ”の反応により同様にし
て得られる。１−（２−アミノエチル）−４−（４−フ
ルオロインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−
［２−（４−（４−フルオロ−３−インドリル）ピペリ
ジノ）エチル］−８−キノリンスルホンアミド；１−
（２−アミノエチル）−４−（６−フルオロインド−ル
−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［２−（４−（６
−フルオロ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−
８−キノリンスルホンアミド、塩酸塩、ｍ．ｐ．２７６
°；４−（５−エトキシインド−ル−３−イル）ピペリ
ジンを用いてＮ−［２−（４−（５−エトキシ−３−イ
ンドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリンスルホ
ンアミド；
【００６１】４−（５−メトキシインド−ル−３−イ
ル）ピペリジンを用いてＮ−［２−（４−（５−メトキ
シ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノ
リンスルホンアミド；４−（６−メトキシインド−ル−
３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［２−（４−（６−
メトキシ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８
−キノリンスルホンアミド；４−（５−トリフルオロメ
トキシインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−
［２−（４−（５−トリフルオロメトキシ−３−インド
リル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリンスルホンア
ミド；４−（４−シアノインド−ル−３−イル）ピペリ
ジンを用いてＮ−［２−（４−（４−シアノ−３−イン
ドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリンスルホン
アミド；４−（６−シアノインド−ル−３−イル）ピペ
リジンを用いてＮ−［２−（４−（６−シアノ−３−イ
ンドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリンスルホ
ンアミド；４−（５−シアノインド−ル−３−イル）ピ
ペリジンを用いてＮ−［２−（４−（５−シアノ−３−
インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリンスル
ホンアミド；
【００６２】４−（６−トリフルオロメチルインド−ル
−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［２−（４−（６
−トリフルオロメチル−３−インドリル）ピペリジノ）
エチル］−８−キノリンスルホンアミド；４−（４−ト
リフルオロメチルインド−ル−３−イル）ピペリジンを
用いてＮ−［２−（４−（４−トリフルオロメチル−３
−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリンス
ルホンアミド；４−（５−メトキシカルボニルインド−
ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［２−（４−
（５−メトキシカルボニル−３−インドリル）ピペリジ
ノ）エチル］−８−キノリンスルホンアミド；
【００６３】４−（６−メトキシカルボニルインド−ル
−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［２−（４−（６
−メトキシカルボニル−３−インドリル）ピペリジノ）
エチル］−８−キノリンスルホンアミド；４−（４−メ
トキシカルボニルインド−ル−３−イル）ピペリジンを
用いてＮ−［２−（４−（４−メトキシカルボニル−３
−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリンス
ルホンアミド；４−（５−クロロインド−ル−３−イ
ル）ピペリジンを用いてＮ−［２−（４−（５−クロロ
−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリ
ンスルホンアミド；４−（６−クロロインド−ル−３−
イル）ピペリジンを用いてＮ−［２−（４−（６−クロ
ロ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノ
リンスルホンアミド；４−（４−クロロインド−ル−３
−イル）ピペリジンを用いてＮ−［２−（４−（４−ク
ロロ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キ
ノリンスルホンアミド。
【００６４】実施例４ 実施例２と同様にして、Ｎ−［２−（４−（５−メトキ
シカルボニル−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］
−８−キノリンスルホンアミドの加水分解により、Ｎ−
［２−（４−（５−カルボキシ−３−インドリル）ピペ
リジノ）エチル］−８−キノリンスルホンアミドを得
る。
【００６５】つぎの化合物は対応するエステルを加水分
解することにより同様にして得られる。Ｎ−［２−（４
−（６−メトキシカルボニル−３−インドリル）ピペリ
ジノ）エチル］−８−キノリンスルホンアミドからＮ−
［２−（４−（６−カルボキシ−３−インドリル）ピペ
リジノ）エチル］−８−キノリンスルホンアミド；Ｎ−
［２−（４−（４−メトキシカルボニル−３−インドリ
ル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリンスルホンアミ
ドからＮ−［２−（４−（４−カルボキシ−３−インド
リル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリンスルホンア
ミド。
【００６６】実施例５ ２．１ｇの２−［２−（４−（５−カルボキシ−３−イ
ンドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオンを
Ｎ−メチルピロリジン１００ｍｌに懸濁し、ついで３．
２ｇの２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム メタン
スルフォナ−トを加え、該混合物を室温で１２時間撹拌
する。得られた溶液に乾燥アンモニアを飽和するまで通
し、１０時間撹拌する。通常の処理により２−［２−
（４−（５−カルバモイル−３−インドリル）ピペリジ
ノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄ
ｅ］イソキノリン−１，３−ジオンを得る。
【００６７】つぎの化合物はつぎのカルボン酸のアミド
化により同様にして得られる。２−［２−（４−（６−
カルボキシ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン
−１，３−ジオンから２−［２−（４−（６−カルバモ
イル−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，
３−ジオン；２−［２−（４−（４−カルボキシ−３−
インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン
から２−［２−（４−（４−カルバモイル−３−インド
リル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン；
【００６８】Ｎ−［２−（４−（５−カルボキシ−３−
インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリンスル
ホンアミドからＮ−［２−（４−（５−カルバモイル−
３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリン
スルホンアミド；Ｎ−［２−（４−（６−カルボキシ−
３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリン
スルホンアミドからＮ−［２−（４−（６−カルバモイ
ル−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノ
リンスルホンアミド；Ｎ−［２−（４−（４−カルボキ
シ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノ
リンスルホンアミドからＮ−［２−（４−（４−カルバ
モイル−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−
キノリンスルホンアミド。
【００６９】実施例６ ＤＭＦ ２５０ｍｌ中の３．９ｇの２−［２−（４−
（５−カルボキシ−３−インドリル）ピペリジノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキ
ノリン−１，３−ジオンの溶液を１ｇのＮ−メチルモル
ホリンと処理する。ＤＭＦ ５ｍｌ中の２当量のｔｅｒ
ｔ−ブチルアミン溶液、１．３ｇの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾルおよびＤＭＦ ２０ｍｌ中の１．９ｇのＮ
−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカル
ボジイミド塩酸塩溶液を撹拌下に加える。混合物は室温
で１６時間撹拌され、ろ液は留去される。
【００７０】通常の処理により、２−［２−（４−（５
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−３−インドリ
ル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオンを与え
る。つぎの化合物はｔｅｒｔ−ブチルアミンとの反応に
より同様にして得られる。２−［２−（４−（６−カル
ボキシ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−
１，３−ジオンから２−［２−（４−（６−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルバモイル−３−インドリル）ピペリジ
ノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄ
ｅ］イソキノリン−１，３−ジオン；
【００７１】２−［２−（４−（４−カルボキシ−３−
インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン
から２−［２−（４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカル
バモイル−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン
−１，３−ジオン；Ｎ−［２−（４−（５−カルボキシ
−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリ
ンスルホンアミドからＮ−［２−（４−（５−Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルバモイル−３−インドリル）ピペリジ
ノ）エチル］−８−キノリンスルホンアミド；Ｎ−［２
−（４−（６−カルボキシ−３−インドリル）ピペリジ
ノ）エチル］−８−キノリンスルホンアミドからＮ−
［２−（４−（６−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル
−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリ
ンスルホンアミド；Ｎ−［２−（４−（４−カルボキシ
−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリ
ンスルホンアミドからＮ−［２−（４−（４−Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルバモイル−３−インドリル）ピペリジ
ノ）エチル］−８−キノリンスルホンアミド。
【００７２】実施例７ １．６ｇの２−［２−（４−（５−メトキシ−３−イン
ドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン［実
施例１にしたがって得られる］、１．８ｇのピリジン塩
酸塩およびピリジン５０ｍｌの混合物を３時間沸騰させ
る。該混合物を冷却、留去し、通常の方法で処理し、２
−［２−（４−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）ピ
ペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオンを与える。
【００７３】つぎの化合物は同様にして得られる２−
［２−（４−（６−メトキシ−３−インドリル）ピペリ
ジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄ
ｅ］イソキノリン−１，３−ジオンから２−［２−（４
−（６−ヒドロキシ−３−インドリル）ピペリジノ）エ
チル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソ
キノリン−１，３−ジオン；Ｎ−［２−（４−（５−メ
トキシ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−
キノリンスルホンアミドからＮ−［２−（４−（５−ヒ
ドロキシ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８
−キノリンスルホンアミド；Ｎ−［２−（４−（６−メ
トキシ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８−
キノリンスルホンアミドからＮ−［２−（４−（６−ヒ
ドロキシ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−８
−キノリンスルホンアミド。
【００７４】実施例８ 実施例１と同様にして１−（３−アミノプロピル）−４
−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン［６−
フルオロインド−ルをＮ−ＢＯＣ−４−クロロピペリジ
ンと反応させ、ついで保護基を除き１−クロロ−３−ア
ミノプロパンと反応させ得る］をアセトニトリ２００ｍ
ｌ中の１−イソキノリンカルボニル クロリド（”
Ｃ”）と反応させ、通常の処理によりＮ−［３−（４−
（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジノ）プロピ
ル］−１−イソキノリンカルボキサミド、ニ塩酸塩テト
ラヒドラ−ト、Ｒf＝０．３３（エチル アセテ−ト／
メタノ−ル ４：１；１％トリエチルアミン）、を得
る。
【００７５】以下のものは”Ｃ”の反応により同様にし
て得られる。１−（３−アミノプロピル）−４−（４−
フルオロインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ
−［３−（４−（４−フルオロ−３−インドリル）ピペ
リジノ）プロピル］−１−イソキノリンカルボキサミ
ド；１−（３−アミノプロピル）−４−（６−フルオロ
インド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−
（４−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジノ）
プロピル］−１−イソキノリンカルボキサミド；
【００７６】１−（３−アミノプロピル）−４−（５−
メトキシインド−ル−３−イル）ペリジンを用いてＮ−
［３−（４−（５−メトキシ−３−インドリル）ピペリ
ジノ）プロピル］−１−イソキノリンカルボキサミド；
１−（３−アミノプロピル）−４−（６−メトキシイン
ド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−（４
−（６−メトキシ−３−インドリル）ピペリジノ）プロ
ピル］−１−イソキノリンカルボキサミド；１−（３−
アミノプロピル）−４−（５−トリフルオロメトキシイ
ンド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−
（４−（５−トリフルオロメトキシ−３−インドリル）
ピペリジノ）プロピル］−１−イソキノリンカルボキサ
ミド；１−（３−アミノプロピル）−４−（４−シアノ
インド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−
（４−（４−シアノ−３−インドリル）ピペリジノ）プ
ロピル］−１−イソキノリンカルボキサミド；
【００７７】１−（３−アミノプロピル）−４−（６−
シアノインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−
［３−（４−（６−シアノ−３−インドリル）ピペリジ
ノ）プロピル］−１−イソキノリンカルボキサミド；１
−（３−アミノプロピル）−４−（５−シアノインド−
ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−（４−
（５−シアノ−３−インドリル）ピペリジノ）プロピ
ル］−１−イソキノリンカルボキサミド；１−（３−ア
ミノプロピル）−４−（６−トリフルオロメチルインド
−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−（４−
（６−トリフルオロメチル−３−インドリル）ピペリジ
ノ）プロピル］−１−イソキノリンカルボキサミド；
【００７８】１−（３−アミノプロピル）−４−（４−
トリフルオロメチルインド−ル−３−イル）ピペリジン
を用いてＮ−［３−（４−（４−トリフルオロメチル−
３−インドリル）ピペリジノ）プロピル］−１−イソキ
ノリンカルボキサミド；１−（３−アミノプロピル）−
４−（５−メトキシカルボニルインド−ル−３−イル）
ピペリジンを用いてＮ−［３−（４−（５−メトキシカ
ルボニル−３−インドリル）ピペリジノ）プロピル］−
１−イソキノリンカルボキサミド；１−（３−アミノプ
ロピル）−４−（６−メトキシカルボニルインド−ル−
３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−（４−（６−
メトキシカルボニル−３−インドリル）ピペリジノ）プ
ロピル］−１−イソキノリンカルボキサミド；１−（３
−アミノプロピル）−４−（４−メトキシカルボニルイ
ンド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−
（４−（４−メトキシカルボニル−３−インドリル）ピ
ペリジノ）プロピル］−１−イソキノリンカルボキサミ
ド；
【００７９】１−（３−アミノプロピル）−４−（５−
クロロインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−
［３−（４−（５−クロロ−３−インドリル）ピペリジ
ノ）プロピル］−１−イソキノリンカルボキサミド；１
−（３−アミノプロピル）−４−（６−クロロインド−
ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−（４−
（６−クロロ−３−インドリル）ピペリジノ）プロピ
ル］−１−イソキノリンカルボキサミド；１−（３−ア
ミノプロピル）−４−（４−クロロインド−ル−３−イ
ル）ピペリジンを用いてＮ−［３−（４−（４−クロロ
−３−インドリル）ピペリジノ）プロピル］−１−イソ
キノリンカルボキサミド。
【００８０】実施例９ 実施例１と同様にして１−（３−アミノプロピル）−４
−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン［６−
フルオロインド−ルをＮ−ＢＯＣ−４−クロロピペリジ
ンと反応させ、ついで保護基を除き１−クロロ−３−ア
ミノプロパンと反応させ得る］をアセトニトリ２００ｍ
ｌ中の６−メトキシキノリン−４−カルボニル クロリ
ドと反応させ、通常の処理によりＮ−［３−（４−（６
−フルオロ−３−インドリル）ピペリジノ）プロピル］
−６−メトキシキノリン−４−カルボキサミド、ニ塩酸
塩ヒドラ−ト、Ｒf＝０．３３（エチル アセテ−ト／
メタノ−ル ４：１；１％トリエチルアミン）、を得
る。
【００８１】以下のものは４−キノリンカルボニル ク
ロリドの反応により同様にして得られる。１−（３−ア
ミノプロピル）−４−（４−フルオロインド−ル−３−
イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−（４−（４−フル
オロ−３−インドリル）ピペリジノ）プロピル］−４−
キノリンカルボキサミド；１−（３−アミノプロピル）
−４−（６−フルオロインド−ル−３−イル）ピペリジ
ンを用いてＮ−［３−（４−（６−フルオロ−３−イン
ドリル）ピペリジノ）プロピル］−４−キノリンカルボ
キサミド；１−（３−アミノプロピル）−４−（５−メ
トキシインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−
［３−（４−（５−メトキシ−３−インドリル）ピペリ
ジノ）プロピル］−４−キノリンカルボキサミド；
【００８２】１−（３−アミノプロピル）−４−（６−
メトキシインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ
−［３−（４−（６−メトキシ−３−インドリル）ピペ
リジノ）プロピル］−４−キノリンカルボキサミド；１
−（３−アミノプロピル）−４−（５−トリフルオロメ
トキシインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−
［３−（４−（５−トリフルオロメトキシ−３−インド
リル）ピペリジノ）プロピル］−４−キノリンカルボキ
サミド；１−（３−アミノプロピル）−４−（４−シア
ノインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３
−（４−（４−シアノ−３−インドリル）ピペリジノ）
プロピル］−４−キノリンカルボキサミド；１−（３−
アミノプロピル）−４−（６−シアノインド−ル−３−
イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−（４−（６−シア
ノ−３−インドリル）ピペリジノ）プロピル］−４−キ
ノリンカルボキサミド；
【００８３】１−（３−アミノプロピル）−４−（５−
シアノインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−
［３−（４−（５−シアノ−３−インドリル）ピペリジ
ノ）プロピル］−４−キノリンカルボキサミド；１−
（３−アミノプロピル）−４−（６−トリフルオロメチ
ルインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３
−（４−（６−トリフルオロメチル−３−インドリル）
ピペリジノ）プロピル］−４−キノリンカルボキサミ
ド；
【００８４】１−（３−アミノプロピル）−４−（４−
トリフルオロメチルインド−ル−３−イル）ピペリジン
を用いてＮ−［３−（４−（４−トリフルオロメチル−
３−インドリル）ピペリジノ）プロピル］−４−キノリ
ンカルボキサミド；１−（３−アミノプロピル）−４−
（５−メトキシカルボニルインド−ル−３−イル）ピペ
リジンを用いてＮ−［３−（４−（５−メトキシカルボ
ニル−３−インドリル）ピペリジノ）プロピル］−４−
キノリンカルボキサミド；１−（３−アミノプロピル）
−４−（６−メトキシカルボニルインド−ル−３−イ
ル）ピペリジンを用いてＮ−［３−（４−（６−メトキ
シカルボニル−３−インドリル）ピペリジノ）プロピ
ル］−４−キノリンカルボキサミド；１−（３−アミノ
プロピル）−４−（４−メトキシカルボニルインド−ル
−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−（４−（４
−メトキシカルボニル−３−インドリル）ピペリジノ）
プロピル］−４−キノリンカルボキサミド；
【００８５】１−（３−アミノプロピル）−４−（５−
クロロインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−
［３−（４−（５−クロロ−３−インドリル）ピペリジ
ノ）プロピル］−４−キノリンカルボキサミド；１−
（３−アミノプロピル）−４−（６−クロロインド−ル
−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−（４−（６
−クロロ−３−インドリル）ピペリジノ）プロピル］−
４−キノリンカルボキサミド；１−（３−アミノプロピ
ル）−４−（４−クロロインド−ル−３−イル）ピペリ
ジンを用いてＮ−［３−（４−（４−クロロ−３−イン
ドリル）ピペリジノ）プロピル］−４−キノリンカルボ
キサミド；
【００８６】以下のものは６−メトキシキノリン−４−
カルボニル クロリドの反応により同様にして得られ
る。１−（３−アミノプロピル）−４−（４−フルオロ
インド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−
（４−（４−フルオロ−３−インドリル）ピペリジノ）
プロピル］−６−メトキシ−４−キノリンカルボキサミ
ド；１−（３−アミノプロピル）−４−（６−フルオロ
インド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−
（４−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジノ）
プロピル］−６−メトキシ−４−キノリンカルボキサミ
ド；
【００８７】１−（３−アミノプロピル）−４−（５−
メトキシインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ
−［３−（４−（５−メトキシ−３−インドリル）ピペ
リジノ）プロピル］−６−メトキシ−４−キノリンカル
ボキサミド；１−（３−アミノプロピル）−４−（６−
メトキシインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ
−［３−（４−（６−メトキシ−３−インドリル）ピペ
リジノ）プロピル］−６−メトキシ−４−キノリンカル
ボキサミド；１−（３−アミノプロピル）−４−（５−
トリフルオロメトキシインド−ル−３−イル）ピペリジ
ンを用いてＮ−［３−（４−（５−トリフルオロメトキ
シ−３−インドリル）ピペリジノ）プロピル］−６−メ
トキシ−４−キノリンカルボキサミド；
【００８８】１−（３−アミノプロピル）−４−（４−
シアノインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−
［３−（４−（４−シアノ−３−インドリル）ピペリジ
ノ）プロピル］−６−メトキシ−４−キノリンカルボキ
サミド；１−（３−アミノプロピル）−４−（６−シア
ノインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３
−（４−（６−シアノ−３−インドリル）ピペリジノ）
プロピル］−６−メトキシ−４−キノリンカルボキサミ
ド；
【００８９】１−（３−アミノプロピル）−４−（５−
シアノインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−
［３−（４−（５−シアノ−３−インドリル）ピペリジ
ノ）プロピル］−６−メトキシ−４−キノリンカルボキ
サミド；１−（３−アミノプロピル）−４−（６−トリ
フルオロメチルインド−ル−３−イル）ピペリジンを用
いてＮ−［３−（４−（６−トリフルオロメチル−３−
インドリル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−
４−キノリンカルボキサミド；１−（３−アミノプロピ
ル）−４−（４−トリフルオロメチルインド−ル−３−
イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−（４−（４−トリ
フルオロメチル−３−インドリル）ピペリジノ）プロピ
ル］−６−メトキシ−４−キノリンカルボキサミド；１
−（３−アミノプロピル）−４−（５−メトキシカルボ
ニルインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−
［３−（４−（５−メトキシカルボニル−３−インドリ
ル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシ−４−キノ
リンカルボキサミド；
【００９０】１−（３−アミノプロピル）−４−（６−
メトキシカルボニルインド−ル−３−イル）ピペリジン
を用いてＮ−［３−（４−（６−メトキシカルボニル−
３−インドリル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキ
シ−４−キノリンカルボキサミド；１−（３−アミノプ
ロピル）−４−（４−メトキシカルボニルインド−ル−
３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−（４−（４−
メトキシカルボニル−３−インドリル）ピペリジノ）プ
ロピル］−６−メトキシ−４−キノリンカルボキサミ
ド；
【００９１】１−（３−アミノプロピル）−４−（５−
クロロインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−
［３−（４−（５−クロロ−３−インドリル）ピペリジ
ノ）プロピル］−６−メトキシ−４−キノリンカルボキ
サミド；１−（３−アミノプロピル）−４−（６−クロ
ロインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３
−（４−（６−クロロ−３−インドリル）ピペリジノ）
プロピル］−６−メトキシ−４−キノリンカルボキサミ
ド；１−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロロイ
ンド−ル−３−イル）ピペリジンを用いてＮ−［３−
（４−（４−クロロ−３−インドリル）ピペリジノ）プ
ロピル］−６−メトキシ−４−キノリンカルボキサミ
ド。
【００９２】実施例１０ １．２ｇの２−（２−クロロエトキシ）２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオ
ン（”Ｄ”）［Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオンと
１．２−ジクロロエタンと反応させ２−（２−クロロエ
トキシ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソ
キノリン−１，３−ジオンを得る］と１．０ｇの４−
（５−フルオロインド−ル−３−イル）ピペリジン［Ｎ
−ＢＯＣ−４−クロロピペリジンを５−フルオロインド
−ルと反応させ、ついで保護基を除く］とをアセトニト
リル２００ｍｌに溶かし、該溶液を室温で８時間撹拌す
る。通常の方法で処理され２−［２−（４−（５−フル
オロ−３−インドリル）ピペリジノ）エトキシ］−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−
１，３−ジオン，塩酸塩ヒドラ−ト、ｍ．ｐ．２７１
°、を得る。
【００９３】以下のものは”Ｄ”の反応により同様にし
て得られる。４−（４−フルオロインド−ル−３−イ
ル）ピペリジンを用いて２−［２−（４−（４−フルオ
ロ−３−インドリル）ピペリジノ）エトキシ］−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，
３−ジオン，ヒドラ−ト、ｍ．ｐ．１６２°（ｄｅ
ｃ．）；４−（６−フルオロインド−ル−３−イル）ピ
ペリジンを用いて２−［２−（４−（６−フルオロ−３
−インドリル）ピペリジノ）エトキシ］−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジ
オン，塩酸塩ヒドラ−ト、ｍ．ｐ２５３°；４−（７−
エチルインド−ル−３−イル）ピペリジンを用いて２−
［２−（４−（７−エチル−３−インドリル）ピペリジ
ノ）エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄ
ｅ］イソキノリン−１，３−ジオン，塩酸塩ヘミヒドラ
−ト、ｍ．ｐ．２６１°。
【００９４】実施例１１ 実施例１と同様にして１−（２−アミノエチル）−４−
（６−フルオロインド−ル−３−イル）ピペリジン（”
Ｅ”）［Ｎ−ＢＯＣ−４−クロロピペリジンを６−フル
オロインド−ルと反応させ、ついで保護基を除き１−ク
ロロ−２−アミノエタンと反応させ得る］と２−ナフタ
レンカルボニル クロリドから出発し、通常の処理によ
りＮ−［２−（４−（６−フルオロ−３−インドリル）
ピペリジノ）エチル］−２−ナフタレンカルボキサミ
ド、ヘミヒドラ−ト、ｍ．ｐ．１９４°、を得る。
【００９５】以下のものは”Ｅ”の反応により同様にし
て得られる。１−ナフタレンカルボニル クロリドを用
いてＮ−［２−（４−（６−フルオロ−３−インドリ
ル）ピペリジノ）エチル］−１−ナフタレンカルボキサ
ミド、塩酸塩セスキヒドラ−ト、ｍ．ｐ．１２４°；２
−メチル−７−クロロキノリン−４−カルボニル クロ
リドを用いてＮ−［２−（４−（６−フルオロ−３−イ
ンドリル）ピペリジノ）エチル］−２−メチル−７−ク
ロロキノリン−４−カルボキサミド、トリヒドラ−ト
ｍ．ｐ．２０６°；
【００９６】４−メトキシキノリン−２−カルボニル
クロリドを用いてＮ−［２−（４−（６−フルオロ−３
−インドリル）ピペリジノ）エチル］−４−メトキシキ
ノリン−２−カルボキサミド、二塩酸塩ジヒドラ−ト、
ｍ．ｐ．１９８°；３−キノリンカルボニル クロリド
を用いてＮ−［２−（４−（６−フルオロ−３−インド
リル）ピペリジノ）エチル］−３−キノリンカルボキサ
ミド、ヒドラ−ト、ｍ．ｐ．１７６°；２−キノリンカ
ルボニル クロリドを用いてＮ−［２−（４−（６−フ
ルオロ−３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２−
キノリンカルボキサミド、二塩酸塩ジヒドラ−ト、ｍ．
ｐ．１３２°。
【００９７】以下のものは１−（３−アミノプロピル）
−４−（６−フルオロインド−ル−３−イル）ピペリジ
ンの反応により同様にして得られる。２−ナフタレンカ
ルボニル クロリドを用いてＮ−［３−（４−（６−フ
ルオロ−３−インドリル）ピペリジノ）プロピル］−２
−ナフタレンカルボキサミド、塩酸塩トリヒドラ−ト、
ｍ．ｐ．１０２°；１−ナフタレンカルボニル クロリ
ドを用いてＮ−［３−（４−（６−フルオロ−３−イン
ドリル）ピペリジノ）プロピル］−１−ナフタレンカル
ボキサミド、塩酸塩トリヒドラ−ト、ｍ．ｐ．８５°；
２−メチル−７−クロロキノリン−４−カルボニル ク
ロリドを用いてＮ−［３−（４−（６−フルオロ−３−
インドリル）ピペリジノ）プロピル］−２−メチル−７
−クロロキノリン−４−カルボキサミド、セスキヒドラ
−ト、ｍ．ｐ．８９°。
【００９８】４−メトキシキノリン−２−カルボニル
クロリドを用いてＮ−［３−（４−（６−フルオロ−３
−インドリル）ピペリジノ）プロピル］−４−メトキシ
キノリン−２−カルボキサミド、二塩酸塩ジヒドラ−
ト、ｍ．ｐ．２３１°；３−キノリンカルボニル クロ
リドを用いてＮ−［３−（４−（６−フルオロ−３−イ
ンドリル）ピペリジノ）プロピル］−３−キノリンカル
ボキサミド、二塩酸塩ヘミヒドラ−ト、ｍ．ｐ．２５７
°；２−キノリンカルボニル クロリドを用いてＮ−
［３−（４−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリ
ジノ）プロピル］−２−キノリンカルボキサミド、二塩
酸塩ヒドラ−ト、ｍ．ｐ．２２９°。次の実施例は医薬
製剤に関するものである。
【００９９】実施例Ａ： 注射バイアル剤 式Ｉの活性化合物１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇを
二回蒸留水３リットル中２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５と
し、無菌ろ過し、注射用バイアルに充填し、無菌下に凍
結乾燥し、無菌的に封をする。各注射用バイアルは５ｍ
ｇの活性化合物を含有する。
【０１００】実施例Ｂ： 座剤 式Ｉの活性化合物２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよび
ココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型に
ながし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性成分を
含有する。
【０１０１】実施例Ｃ： 溶液剤 式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4．２Ｈ2Ｏ ９．
３８ｇ、ＮａＨＰＯ4．１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよび
塩化ベンザルコニウム０．１ｇを二回蒸留水９４０ｍｌ
に溶かす。該溶液はｐＨ６．８且つ１リットルとされ、
放射線により滅菌される。該溶液は点眼剤のかたちにて
使用される。
【０１０２】実施例Ｄ： 軟膏剤 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌下に石油ゼリー９
９．５ｇと混合する。
【０１０３】実施例Ｅ： 錠剤 式Ｉの活性化合物１Ｋｇ、ラクトース４Ｋｇ、ポテトス
ターチ１．２Ｋｇ、タルク０．２Ｋｇおよびステアリン
酸マグネシウム０．１Ｋｇの混合物を通常の方法で圧縮
し、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤とす
る。
【０１０４】実施例Ｆ： 被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして錠剤を圧縮製造し、ショ糖、ポテ
トスターチ、タルク、トラガントおよび着色料などのコ
ーティング剤を通常の方法で被覆する。
【０１０５】実施例Ｇ： カプセル剤 式Ｉの活性化合物２Ｋｇを通常の方法で各カプセルが２
０ｍｇの活性化合物を含有するようにハードゼラチンカ
プセルに充填する。
【０１０６】実施例Ｈ： アンプル剤 二回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１Ｋｇの
溶液は無菌ろ過され、アンプルに充填され、無菌下に凍
結乾燥されおよび無菌的に封管される。各アンプルは１
０ｍｇの活性化合物を含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＲ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＲ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/535 ＡＡＭ 31/535 ＡＡＭ 31/54 ＡＡＮ 31/54 ＡＡＮ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１３ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１３ 471/16 471/16 498/16 498/16 513/16 513/16 (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ヨアヒム・メルツ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ハルトムート・グライナー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 クリストフ・ザイフリート ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ゲルト・バルトツィク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1はＨ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、Ｃ
    ＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ2またはＣＯＯＡを表わし、 Ｒ2は−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ、−ＮＨ−ＳＯ2−Ａｒまたは
    Ｄを表わし、 ＱはＣmＨ2mまたは−Ｏ−ＣnＨ2nを表わし、Ｄは 【化２】 Ｘ1、Ｘ2およびＸ3さらにＸ1'、Ｘ2'およびＸ3'は各場
    合において、互いに独立してＮまたはＣＨ（ここにおけ
    る各水素原子は、Ａ、ＯＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ
    3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＡからなる
    基より選ばれた置換基により置換されていてもよい）を
    表わし、 ＺはＣＯ、ＳＯ2またはＳＯを表わし、 Ａは炭素数１〜６のアルキルを表わし、 Ａｒは非置換であるか Ａ、ＯＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＡ
    によって単置換または二置換されている１−ナフチルを
    表わし、ここにおいて一個、二個、三個または四個のＣ
    Ｈは同様にＮにより置き換えられていてもよく、 ｍは１、２、３または４を表わし、そしてｎは１、２ま
    たは３を表わす］で示されるインドールピペリジン誘導
    体およびそれらの生理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】（ａ）２−［２−（４−（５−フルオロ−
    ３−インドリル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒ
    ドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジ
    オン； （ｂ）２−［２−（４−（６−フルオロ−３−インドリ
    ル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
    ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン； （ｃ）２−［２−（４−（４−フルオロ−３−インドリ
    ル）ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
    ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン； （ｄ）Ｎ−［２−（４−（５−フルオロ−３−インドリ
    ル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリンスルホンアミ
    ド； （ｅ）Ｎ−［２−（４−（６−フルオロ−３−インドリ
    ル）ピペリジノ）エチル］−８−キノリンスルホンアミ
    ド； （ｆ）Ｎ−［３−（４−（６−フルオロ−３−インドリ
    ル）ピペリジノ）プロピル］イソキノリン−１−カルボ
    キサミド； （ｇ）Ｎ−［３−（４−（６−フルオロ−３−インドリ
    ル）ピペリジノ）プロピル］−６−メトキシキノリン−
    ４−カルボキサミドおよびそれらの生理学的に許容され
    る塩。
  3. 【請求項３】 式ＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ1は前記と同じ意味を有する］で示される化
    合物を、式ＩＩＩ： Ｒ2−Ｑ−Ｌ ＩＩＩ ［式中、Ｌは、Ｑが−ＣmＨ2mであるならば、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−Ａ’、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ、Ｏ−
    ＳＯ2−Ａ’、Ｏ−ＳＯ2−ＰｈまたはＯＨの反応性エス
    テルまたは容易に求核置換される脱離基を表わし、およ
    びＬは、Ｑが−Ｏ−ＣnＨ2nであるならば、Ｈ、−ＣＯ
    −Ａ’、−ＣＯ−Ｐｈ、−ＳＯ2−Ａ’、−ＳＯ2−Ｐｈ
    であり、ここでＰｈは両方ともフェニルまたはトリルを
    表わし、およびＡ’はアルキルまたはフルオロアルキ
    ル、またはＯＨの反応性エステルまたは容易に求核置換
    される脱離基を表わし、 Ｒ2およびＱは前記と同じ意味を有する］で示される化
    合物と反応させるか、または式ＩＶ： 【化４】 ［式中、Ｌ’はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−
    Ａ’、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ、Ｏ−ＳＯ2−Ａ’、Ｏ−ＳＯ2−
    Ｐｈであり、ここでＰｈはフェニルまたはトリルを表わ
    し、およびＡ’はアルキルまたはフルオロアルキル、ま
    たはＯＨの反応性エステルまたは容易に求核置換される
    脱離基を表わし、 Ｒ1およびＱは前記と同じ意味を有する］で示される化
    合物を、式Ｖ： Ｒ2−Ｈ Ｖ ［式中、Ｒ2は前記と同じ意味を有する］で示される１
    級または２級アミノ化合物と反応させるか、または式Ｖ
    Ｉ： 【化５】 ［式中、ＹおよびＹ’は同一または異なっていてもよ
    く、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−Ａ’、Ｏ−ＣＯ
    −Ｐｈ、Ｏ−ＳＯ2−Ａ’、Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ、（ここで
    Ｐｈはフェニルまたはトリルを表わし、およびＡ’はア
    ルキルまたはフルオロアルキルを表わす）、またはＯＨ
    の反応性エステルまたは容易に求核置換される脱離基を
    表わし、およびＲ1は前記と同じ意味を有する］で示さ
    れる化合物を、式ＶＩＩ： Ｒ2−Ｑ−ＮＨ2 ＶＩＩ ［式中、Ｒ2およびＱは前記と同じ意味を有する］で示
    されるアミンと反応させるか、一個またはそれ以上の水
    素原子の代わりに一個またはそれ以上の還元される基、
    および／または一個またはそれ以上の付加的なＣ−Ｃお
    よび／またはＣ−Ｎ結合を有する式Ｉに相当する化合物
    を還元剤で処理するか、一個またはそれ以上の水素原子
    の代わりに一個またはそれ以上の加溶媒分解される基を
    有する式Ｉで示される化合物を加溶媒分解剤で処理する
    か、および／または基Ｒ1を任意に別の基Ｒ1に変換させ
    る、例えばＯＡ基を解裂してＯＨ基を生成させるとか、
    および／またはＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡ基を別の
    官能基に変換するか、および／または得られた式Ｉの塩
    基または酸を酸または塩基と処理しその塩の一つに変換
    させることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示さ
    れるインドールピペリジン誘導体およびそれらの塩の製
    造方法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
    および／またはその生理学的に許容される塩が少なくと
    も一つの固体、液体または半液体の賦形剤または補助剤
    と一緒になって適切な投与形態にされることを特徴とす
    る医薬製剤の製造方法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
    の少なくとも一つおよび／またはその生理学的に許容さ
    れる塩の少なくとも一つを含有することを特徴とする医
    薬製剤。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
    またはその生理学的に許容される塩の薬剤の製造のため
    の使用。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
    またはその生理学的に許容される塩の疾病抑制のための
    使用。
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