JPH08253480A - １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体 - Google Patents
１，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 新規な１，６−ナフチリドンカルボン酸誘導
体、これらの製造方法、これらが入っている抗菌組成物
および餌添加剤、並びに上記活性化合物を製造するため
の新規な中間体を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） で表される化合物、これらの薬学的に利用可能な水和物
もしくは酸付加塩、或いはこれらの基となるナフチリド
ンカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀お
よびグアニジニウム塩類。化合物の具体的一例を示す
と、７，８−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸になる。
体、これらの製造方法、これらが入っている抗菌組成物
および餌添加剤、並びに上記活性化合物を製造するため
の新規な中間体を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） で表される化合物、これらの薬学的に利用可能な水和物
もしくは酸付加塩、或いはこれらの基となるナフチリド
ンカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀お
よびグアニジニウム塩類。化合物の具体的一例を示す
と、７，８−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸になる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な１，６−ナ
フチリドンカルボン酸誘導体、これらの製造方法、これ
らが入っている抗菌組成物および餌添加剤、並びに上記
活性化合物を製造するための新規な中間体に関する。
フチリドンカルボン酸誘導体、これらの製造方法、これ
らが入っている抗菌組成物および餌添加剤、並びに上記
活性化合物を製造するための新規な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】この種類の１，６−ナフチリドンカルボ
ン酸が抗菌活性を示すことは既に開示されている。この
例をドイツ特許第３０３３１５７Ａ１号、ドイツ特許第
２６２６５７４号、特開昭５０−１１１０９６号、特開
昭５０−１１１０８０号、特開昭５０−１０８２９４
号、特開昭５０−１０８２７７号、特開昭５０−１０８
２７６号、特開昭５０−０７６０９３号、特開昭５０−
１０６９７４号およびドイツ特許第２３６２５５３号な
どの中に見付け出すことができる。８−フルオロ置換
１，６−ナフチリドン類がＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、３０（１９
９３）、８５５に記述されている。
ン酸が抗菌活性を示すことは既に開示されている。この
例をドイツ特許第３０３３１５７Ａ１号、ドイツ特許第
２６２６５７４号、特開昭５０−１１１０９６号、特開
昭５０−１１１０８０号、特開昭５０−１０８２９４
号、特開昭５０−１０８２７７号、特開昭５０−１０８
２７６号、特開昭５０−０７６０９３号、特開昭５０−
１０６９７４号およびドイツ特許第２３６２５５３号な
どの中に見付け出すことができる。８−フルオロ置換
１，６−ナフチリドン類がＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、３０（１９
９３）、８５５に記述されている。
【０００３】
【発明の構成】ここに、ラセミ化合物の形態か或はエナ
ンチオマー的に純粋な化合物としての一般式（Ｉ）
ンチオマー的に純粋な化合物としての一般式（Ｉ）
【０００４】
【化１５】
【０００５】［式中、Ｒ1は、任意にヒドロキシル、ハ
ロゲンまたはＣ1−Ｃ3−アルコキシで置換されていても
よい直鎖もしくは分枝Ｃ1−Ｃ4−アルキルを表すか、或
は任意にＣ1−Ｃ3−アルキルまたはハロゲンで置換され
ていてもよいＣ3−Ｃ6−シクロアルキルを表すか、或は
Ｃ2−Ｃ4−アルケニルを表すか、或は更にＣ1−Ｃ3−ア
ルコキシ、アミノ、１から３個の炭素原子を有するモノ
アルキルアミノ、アルキル基当たり１から３個の炭素原
子を有するジアルキルアミノを表すか、或は任意にハロ
ゲンで１から３回置換されていてもよいフェニルを表
し、Ｒ2は、水素、任意にヒドロキシル、メトキシ、ア
ミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されて
いてもよい１から４個の炭素原子を有するアルキルを表
すか、或は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）−メチルを表し、Ｘ1は、水素、ハ
ロゲン、アミノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表
し、Ｚは、構造
ロゲンまたはＣ1−Ｃ3−アルコキシで置換されていても
よい直鎖もしくは分枝Ｃ1−Ｃ4−アルキルを表すか、或
は任意にＣ1−Ｃ3−アルキルまたはハロゲンで置換され
ていてもよいＣ3−Ｃ6−シクロアルキルを表すか、或は
Ｃ2−Ｃ4−アルケニルを表すか、或は更にＣ1−Ｃ3−ア
ルコキシ、アミノ、１から３個の炭素原子を有するモノ
アルキルアミノ、アルキル基当たり１から３個の炭素原
子を有するジアルキルアミノを表すか、或は任意にハロ
ゲンで１から３回置換されていてもよいフェニルを表
し、Ｒ2は、水素、任意にヒドロキシル、メトキシ、ア
ミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されて
いてもよい１から４個の炭素原子を有するアルキルを表
すか、或は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）−メチルを表し、Ｘ1は、水素、ハ
ロゲン、アミノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表
し、Ｚは、構造
【０００６】
【化１６】
【０００７】で表される基を表し、ここで、Ｒ3は、水
素、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ6、ヒドロキシルメチルま
たは−ＣＨ2−ＮＲ5Ｒ6を表し、ここで、Ｒ5は、水素、
任意にヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ3−
アルキルを表すか、或はアルコキシ部分中に１から４個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表すか、或
はＣ1−Ｃ3−アシルを表し、そしてＲ6は、水素または
メチルを表し、Ｒ4は、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ1−Ｃ
3−アルキルまたはシクロプロピルを表し、Ｒ4’は、水
素またはメチルを表し、Ａは、Ｃ−Ｒ7を表し、ここ
で、Ｒ7は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメ
チル、ビニル、エチニル、ヒドロキシルまたはメトキシ
を表すか、或はＲ1と一緒になって構造
素、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ6、ヒドロキシルメチルま
たは−ＣＨ2−ＮＲ5Ｒ6を表し、ここで、Ｒ5は、水素、
任意にヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ3−
アルキルを表すか、或はアルコキシ部分中に１から４個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表すか、或
はＣ1−Ｃ3−アシルを表し、そしてＲ6は、水素または
メチルを表し、Ｒ4は、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ1−Ｃ
3−アルキルまたはシクロプロピルを表し、Ｒ4’は、水
素またはメチルを表し、Ａは、Ｃ−Ｒ7を表し、ここ
で、Ｒ7は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメ
チル、ビニル、エチニル、ヒドロキシルまたはメトキシ
を表すか、或はＲ1と一緒になって構造
【０００８】
【化１７】
【０００９】で表されるブリッジを形成していてもよ
い］で表される化合物、これらの薬学的に利用可能な水
和物および酸付加塩、およびこれらの基となるナフチリ
ドンカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀
およびグアニジニウム塩類を見い出した。本発明に従う
化合物は、特にグラム陽性菌範囲で、この種類の構造を
有する公知代表物に比較して高い抗菌作用を示す。
い］で表される化合物、これらの薬学的に利用可能な水
和物および酸付加塩、およびこれらの基となるナフチリ
ドンカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀
およびグアニジニウム塩類を見い出した。本発明に従う
化合物は、特にグラム陽性菌範囲で、この種類の構造を
有する公知代表物に比較して高い抗菌作用を示す。
【００１０】従って、これらはヒトおよび獣医学用薬剤
のための活性化合物として用いるに適切であり、これに
関連して、獣医学用薬剤には治療または細菌感染を防止
する目的で魚を処置することを含む。
のための活性化合物として用いるに適切であり、これに
関連して、獣医学用薬剤には治療または細菌感染を防止
する目的で魚を処置することを含む。
【００１１】式（Ｉ）で表される好適な化合物は、Ｒ1
が、任意にヒドロキシルまたはフッ素で置換されていて
もよいＣ1−Ｃ2−アルキルを表すか、或は任意にフッ素
で置換されていてもよいＣ3−Ｃ5−シクロアルキルを表
すか、或はビニル、アミノ、１から２個の炭素原子を有
するモノアルキルアミノ、アルキル基当たり１から２個
の炭素原子を有するジアルキルアミノを表すか、或は任
意にハロゲンで１から２回置換されていてもよいフェニ
ルを表し、Ｒ2が、水素、任意にアミノまたはジメチル
アミノで置換されていてもよい１から２個の炭素原子を
有するアルキルを表すか、或は（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを表
し、Ｘ1が、水素、フッ素、塩素、アミノ、メチルまた
はトリフルオロメチルを表し、Ｚが、構造
が、任意にヒドロキシルまたはフッ素で置換されていて
もよいＣ1−Ｃ2−アルキルを表すか、或は任意にフッ素
で置換されていてもよいＣ3−Ｃ5−シクロアルキルを表
すか、或はビニル、アミノ、１から２個の炭素原子を有
するモノアルキルアミノ、アルキル基当たり１から２個
の炭素原子を有するジアルキルアミノを表すか、或は任
意にハロゲンで１から２回置換されていてもよいフェニ
ルを表し、Ｒ2が、水素、任意にアミノまたはジメチル
アミノで置換されていてもよい１から２個の炭素原子を
有するアルキルを表すか、或は（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを表
し、Ｘ1が、水素、フッ素、塩素、アミノ、メチルまた
はトリフルオロメチルを表し、Ｚが、構造
【００１２】
【化１８】
【００１３】で表される基を表し、ここで、Ｒ3が、水
素、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ6、ヒドロキシルメチルま
たは−ＣＨ2−ＮＲ5Ｒ6を表し、ここで、Ｒ5が、水素、
任意にヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ2−
アルキルを表すか、或はアルコキシ部分中に１から４個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表すか、或
はＣ1−Ｃ3−アシルを表し、そしてＲ6が、水素または
メチルを表し、Ｒ4が、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ1−Ｃ
3−アルキルまたはシクロプロピルを表し、Ｒ4’が、水
素またはメチルを表し、Ａが、Ｃ−Ｒ7を表し、ここ
で、Ｒ7が、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシルまたはメトキシを表すか、或は
Ｒ1と一緒になって構造
素、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ6、ヒドロキシルメチルま
たは−ＣＨ2−ＮＲ5Ｒ6を表し、ここで、Ｒ5が、水素、
任意にヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ2−
アルキルを表すか、或はアルコキシ部分中に１から４個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表すか、或
はＣ1−Ｃ3−アシルを表し、そしてＲ6が、水素または
メチルを表し、Ｒ4が、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ1−Ｃ
3−アルキルまたはシクロプロピルを表し、Ｒ4’が、水
素またはメチルを表し、Ａが、Ｃ−Ｒ7を表し、ここ
で、Ｒ7が、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシルまたはメトキシを表すか、或は
Ｒ1と一緒になって構造
【００１４】
【化１９】
【００１５】で表されるブリッジを形成していてもよ
い、化合物およびこれらの薬学的に利用可能な水和物お
よび酸付加塩そしてまたこれらの基となるナフチリドン
カルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およ
びグアニジニウム塩類である。
い、化合物およびこれらの薬学的に利用可能な水和物お
よび酸付加塩そしてまたこれらの基となるナフチリドン
カルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およ
びグアニジニウム塩類である。
【００１６】式（Ｉ）で表される特に好適な化合物は、
Ｒ1が、任意にフッ素で置換されていてもよいメチル、
エチル、シクロプロピルを表すか、或は任意にフッ素で
１から２回置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ2
が、水素、メチルまたはエチルを表し、Ｘ1が、水素、
メチルまたはトリフルオロメチルを表し、Ｚが、構造
Ｒ1が、任意にフッ素で置換されていてもよいメチル、
エチル、シクロプロピルを表すか、或は任意にフッ素で
１から２回置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ2
が、水素、メチルまたはエチルを表し、Ｘ1が、水素、
メチルまたはトリフルオロメチルを表し、Ｚが、構造
【００１７】
【化２０】
【００１８】で表される基を表し、ここで、Ｒ3が、水
素、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ6、ヒドロキシルメチルま
たは−ＣＨ2−ＮＲ5Ｒ6を表し、ここで、Ｒ5が、水素、
メチル、アルコキシ部分中に１から４個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニルを表すか、或はＣ1−Ｃ3−ア
シルを表し、そしてＲ6が、水素またはメチルを表し、
Ｒ4が、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ1−Ｃ3−アルキルま
たはシクロプロピルを表し、Ｒ4’が、水素またはメチ
ルを表し、Ａが、Ｃ−Ｒ7を表し、ここで、Ｒ7が、水
素、塩素、フッ素またはメトキシを表すか、或はＲ1と
一緒になって構造
素、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ6、ヒドロキシルメチルま
たは−ＣＨ2−ＮＲ5Ｒ6を表し、ここで、Ｒ5が、水素、
メチル、アルコキシ部分中に１から４個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニルを表すか、或はＣ1−Ｃ3−ア
シルを表し、そしてＲ6が、水素またはメチルを表し、
Ｒ4が、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ1−Ｃ3−アルキルま
たはシクロプロピルを表し、Ｒ4’が、水素またはメチ
ルを表し、Ａが、Ｃ−Ｒ7を表し、ここで、Ｒ7が、水
素、塩素、フッ素またはメトキシを表すか、或はＲ1と
一緒になって構造
【００１９】
【化２１】
【００２０】で表されるブリッジを形成していてもよ
い、化合物およびこれらの薬学的に利用可能な水和物お
よび酸付加塩そしてまたこれらの基となるナフチリドン
カルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およ
びグアニジニウム塩類である。
い、化合物およびこれらの薬学的に利用可能な水和物お
よび酸付加塩そしてまたこれらの基となるナフチリドン
カルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およ
びグアニジニウム塩類である。
【００２１】更に、式（Ｉ）で表される化合物は、式
（ＩＩ）
（ＩＩ）
【００２２】
【化２２】
【００２３】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1およびＡは上で定
義した通りであり、そしてＸ2は、ハロゲン、特にフッ
素または塩素を表す］で表される化合物と式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは上で定義した通りである］で表される化合
物を任意に酸捕捉剤の存在下で反応させると得られるこ
とを見い出した。
義した通りであり、そしてＸ2は、ハロゲン、特にフッ
素または塩素を表す］で表される化合物と式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは上で定義した通りである］で表される化合
物を任意に酸捕捉剤の存在下で反応させると得られるこ
とを見い出した。
【００２４】この反応過程は、例えば１−シクロプロピ
ル−７，８−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸と４−メチル
アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイ
ソインドールを用いる場合、下記の方程式で例示可能で
ある：
ル−７，８−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸と４−メチル
アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイ
ソインドールを用いる場合、下記の方程式で例示可能で
ある：
【００２５】
【化２３】
【００２６】出発化合物として用いる式（ＩＩ）で表さ
れる化合物は、ある場合には公知でありそしてある場合
には新規である。これらは望まれるならばラセミ化合物
としてか、純粋なエナンチオマーとしてか或はジアステ
レオマーとして使用可能である。
れる化合物は、ある場合には公知でありそしてある場合
には新規である。これらは望まれるならばラセミ化合物
としてか、純粋なエナンチオマーとしてか或はジアステ
レオマーとして使用可能である。
【００２７】式（ＩＩ）で表される新規な化合物の例
は、Ｒ1が、任意にフッ素で置換されていてもよいメチ
ル、エチル、シクロプロピルを表すか、或は任意にフッ
素で１から２回置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ2が、水素、メチルまたはエチルを表し、Ｘ1が、水
素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、Ｘ2が、
ハロゲン、好適にはフッ素または塩素を表し、そしてＡ
が、Ｃ−Ｒ7を表し、ここで、Ｒ7が、水素、塩素、フッ
素またはメトキシを表すか、或はＲ1と一緒になって構
造
は、Ｒ1が、任意にフッ素で置換されていてもよいメチ
ル、エチル、シクロプロピルを表すか、或は任意にフッ
素で１から２回置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ2が、水素、メチルまたはエチルを表し、Ｘ1が、水
素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、Ｘ2が、
ハロゲン、好適にはフッ素または塩素を表し、そしてＡ
が、Ｃ−Ｒ7を表し、ここで、Ｒ7が、水素、塩素、フッ
素またはメトキシを表すか、或はＲ1と一緒になって構
造
【００２８】
【化２４】
【００２９】で表されるブリッジを形成していてもよ
い、化合物であるが、但し化合物
い、化合物であるが、但し化合物
【００３０】
【化２５】
【００３１】およびこれらのメチルおよびエチルエステ
ルは除外する。
ルは除外する。
【００３２】更に、式（ＩＶ）
【００３３】
【化２６】
【００３４】［式中、Ｘ1、Ｘ2およびＡは上で定義した
通りである］で表される化合物を製造実施例ＡｇからＡ
ｊの中で例として記述した反応順序で反応させると式
（ＩＩ）で表される化合物が得られることも見い出し
た。化合物
通りである］で表される化合物を製造実施例ＡｇからＡ
ｊの中で例として記述した反応順序で反応させると式
（ＩＩ）で表される化合物が得られることも見い出し
た。化合物
【００３５】
【化２７】
【００３６】を除き、出発化合物として用いる式（Ｉ
Ｖ）で表される化合物は新規である。
Ｖ）で表される化合物は新規である。
【００３７】更に、式（Ｖ）
【００３８】
【化２８】
【００３９】［式中、Ｘは塩素またはフッ素を表す］で
表される化合物を製造実施例ＡａからＡｆの中で例とし
て記述した反応順序で反応させると、Ｘ1が水素を表
し、Ｘ2が塩素を表しそしてＡがＣＦおよびＣＣｌを表
す式（ＩＶ）で表される化合物が得られることも見い出
した。
表される化合物を製造実施例ＡａからＡｆの中で例とし
て記述した反応順序で反応させると、Ｘ1が水素を表
し、Ｘ2が塩素を表しそしてＡがＣＦおよびＣＣｌを表
す式（ＩＶ）で表される化合物が得られることも見い出
した。
【００４０】更に、トリクロロアクリロイルクロライド
を実施例ＩａからＩｄの中で記述した反応順序で反応さ
せると式（ＩＶａ）
を実施例ＩａからＩｄの中で記述した反応順序で反応さ
せると式（ＩＶａ）
【００４１】
【化２９】
【００４２】で表される化合物が得られることも見い出
した。
した。
【００４３】３，３−ジクロロ−２−フルオロアクリロ
イルクロライドとは別に、反応順序ＡｇからＡｊおよび
ＩａからＩｄのための出発化合物は公知である。３，３
−ジクロロ−２−フルオロアクリロイルクロライドは公
知２−フルオロ−１，１，３，３，３−ペンタクロロプ
ロペンの部分加水分解で製造可能であり、これはドイツ
特許出願公開第４ ４０１ ０９９号の主題である。
イルクロライドとは別に、反応順序ＡｇからＡｊおよび
ＩａからＩｄのための出発化合物は公知である。３，３
−ジクロロ−２−フルオロアクリロイルクロライドは公
知２−フルオロ−１，１，３，３，３−ペンタクロロプ
ロペンの部分加水分解で製造可能であり、これはドイツ
特許出願公開第４ ４０１ ０９９号の主題である。
【００４４】出発化合物として用いる式（ＩＩＩ）で表
されるアミン類はヨーロッパ特許第５２０ ２４０号お
よびヨーロッパ特許第５８８ １６６号の中に記述され
ている。キラルアミン類はラセミ化合物としてか或はエ
ナンチオマー的もしくはジアステレオマー的に純粋な化
合物として使用可能である。
されるアミン類はヨーロッパ特許第５２０ ２４０号お
よびヨーロッパ特許第５８８ １６６号の中に記述され
ている。キラルアミン類はラセミ化合物としてか或はエ
ナンチオマー的もしくはジアステレオマー的に純粋な化
合物として使用可能である。
【００４５】（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応［この化合物
（ＩＩＩ）はこれらの塩の形態、例えば塩酸塩などとし
ても使用可能である］を好適には希釈剤、例えばジメチ
ルスルホキサイド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、ス
ルホラン、アセトニトリル、水、アルコール、例えばメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノールまたはグリコールモノメチルエーテルなど、また
はピリジンなどの中で実施する。また、上記化合物の混
合物を使用することも可能である。
（ＩＩＩ）はこれらの塩の形態、例えば塩酸塩などとし
ても使用可能である］を好適には希釈剤、例えばジメチ
ルスルホキサイド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、ス
ルホラン、アセトニトリル、水、アルコール、例えばメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノールまたはグリコールモノメチルエーテルなど、また
はピリジンなどの中で実施する。また、上記化合物の混
合物を使用することも可能である。
【００４６】酸結合剤としては通常の無機および有機酸
結合剤の全部が使用可能である。これらには、好適には
アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、有機
アミン類およびアミジン類が含まれる。特に適切な具体
的化合物はトリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）または過剰量のアミン（ＩＩＩ）である。
結合剤の全部が使用可能である。これらには、好適には
アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、有機
アミン類およびアミジン類が含まれる。特に適切な具体
的化合物はトリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）または過剰量のアミン（ＩＩＩ）である。
【００４７】幅広い範囲内で反応温度を変化させること
ができる。一般的には約０から２００℃、好適には２０
から１４０℃でこの反応を実施する。
ができる。一般的には約０から２００℃、好適には２０
から１４０℃でこの反応を実施する。
【００４８】この反応は大気圧下か或は加圧下で実施可
能である。一般的には約１から１００バール、好適には
１から１０バールの範囲の圧力下でこれを実施する。
能である。一般的には約１から１００バール、好適には
１から１０バールの範囲の圧力下でこれを実施する。
【００４９】本発明に従う方法の実施では、化合物（Ｉ
Ｉ）１モルに対して化合物（ＩＩＩ）を１から１５モ
ル、好適には１から６モル用いる。
Ｉ）１モルに対して化合物（ＩＩＩ）を１から１５モ
ル、好適には１から６モル用いる。
【００５０】この反応を行っている間、適切なアミノ保
護基、例えば第三ブトキシカルボニル基などで遊離アミ
ノ基を保護してもよく、そしてこの反応が終了した後、
適切な酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸などを用
いた処理を行うことでそれを遊離させてもよい（Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｅ４巻、１４４頁
（１９８３）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７３）、４３頁参照）。
護基、例えば第三ブトキシカルボニル基などで遊離アミ
ノ基を保護してもよく、そしてこの反応が終了した後、
適切な酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸などを用
いた処理を行うことでそれを遊離させてもよい（Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｅ４巻、１４４頁
（１９８３）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７３）、４３頁参照）。
【００５１】本発明に従うエステル類は、これらの基と
なるカルボン酸のアルカリ金属塩［望まれるならばこれ
の窒素原子を保護基、例えば第三ブトキシカルボニル基
などで保護しておいてもよい］と適切なハロゲノアルキ
ル誘導体を約０−１００℃、好適には０から５０℃の温
度の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキサ
イドまたはテトラメチル尿素などの中で反応させること
で得られる。
なるカルボン酸のアルカリ金属塩［望まれるならばこれ
の窒素原子を保護基、例えば第三ブトキシカルボニル基
などで保護しておいてもよい］と適切なハロゲノアルキ
ル誘導体を約０−１００℃、好適には０から５０℃の温
度の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキサ
イドまたはテトラメチル尿素などの中で反応させること
で得られる。
【００５２】通常の様式、例えばこのベタインを充分な
量の酸水溶液に溶解させそして水に混和性を示す有機溶
媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはア
セトニトリルなどでその塩を沈澱させることなどで、本
発明に従う化合物の酸付加塩を製造する。また、水中ま
たはグリコールモノメチルエーテルなどの如きアルコー
ル中で等量のベタインと酸を加熱した後この混合物を蒸
発乾固させるか或は沈澱して来た塩を吸引濾別すること
も可能である。薬学的に利用可能な塩類の例は、塩酸、
硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、クエン
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン
酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボニックアシッ
ド（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸または
アスパラギン酸の塩類である。
量の酸水溶液に溶解させそして水に混和性を示す有機溶
媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはア
セトニトリルなどでその塩を沈澱させることなどで、本
発明に従う化合物の酸付加塩を製造する。また、水中ま
たはグリコールモノメチルエーテルなどの如きアルコー
ル中で等量のベタインと酸を加熱した後この混合物を蒸
発乾固させるか或は沈澱して来た塩を吸引濾別すること
も可能である。薬学的に利用可能な塩類の例は、塩酸、
硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、クエン
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン
酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボニックアシッ
ド（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸または
アスパラギン酸の塩類である。
【００５３】本発明に従う化合物のアルカリ金属塩また
はアルカリ土類金属塩は、例えばこのベタインを当量以
下のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸
化物溶液に溶解させ、溶解しなかったベタインを濾過で
除去しそしてその濾液を蒸発乾固させることなどで得ら
れる。薬学的に適切な塩類はナトリウム、カリウムまた
はカルシウムの塩類である。アルカリ金属塩またはアル
カリ土類金属塩を適当な銀塩、例えば硝酸銀などと反応
させると、相当する銀塩が得られる。
はアルカリ土類金属塩は、例えばこのベタインを当量以
下のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸
化物溶液に溶解させ、溶解しなかったベタインを濾過で
除去しそしてその濾液を蒸発乾固させることなどで得ら
れる。薬学的に適切な塩類はナトリウム、カリウムまた
はカルシウムの塩類である。アルカリ金属塩またはアル
カリ土類金属塩を適当な銀塩、例えば硝酸銀などと反応
させると、相当する銀塩が得られる。
【００５４】本発明に従う化合物は強力な抗生作用を示
し、そして毒性が低いにも拘らず、グラム陽性およびグ
ラム陰性微生物（これらには特に、種々の抗生物質、例
えばペニシリン類、セファロスポリン類、アミノグリコ
シド類、スルホンアミド類、テトラシクリン類などおよ
び市販キノロン類に耐性を示すグラム陽性およびグラム
陰性微生物が含まれる）に対して幅広い抗菌スペクトル
を示す。
し、そして毒性が低いにも拘らず、グラム陽性およびグ
ラム陰性微生物（これらには特に、種々の抗生物質、例
えばペニシリン類、セファロスポリン類、アミノグリコ
シド類、スルホンアミド類、テトラシクリン類などおよ
び市販キノロン類に耐性を示すグラム陽性およびグラム
陰性微生物が含まれる）に対して幅広い抗菌スペクトル
を示す。
【００５５】これらは、このような価値有る特性を有す
ることから、薬剤中の化学治療活性化合物として使用可
能でありそして無機および有機材料、例えばポリマー
類、潤滑剤、塗料、繊維、革、紙および木、食糧および
水などの防腐剤として使用可能である。
ることから、薬剤中の化学治療活性化合物として使用可
能でありそして無機および有機材料、例えばポリマー
類、潤滑剤、塗料、繊維、革、紙および木、食糧および
水などの防腐剤として使用可能である。
【００５６】本発明に従う化合物は非常に幅広いスペク
トルの微生物に対して活性を示す。本化合物を用いてグ
ラム陰性およびグラム陽性菌および細菌様微生物を防除
することができ、そしてこのような病原体が引き起こす
病気を防止し、和らげそして／または治癒することがで
きる。
トルの微生物に対して活性を示す。本化合物を用いてグ
ラム陰性およびグラム陽性菌および細菌様微生物を防除
することができ、そしてこのような病原体が引き起こす
病気を防止し、和らげそして／または治癒することがで
きる。
【００５７】本発明に従う化合物は、休止微生物に対し
て強力な作用を示すことで特徴づけられる。休止細菌、
即ち感知できる程の増殖を示さない細菌の場合、本化合
物は強力な殺菌作用を示す。これは、使用量ばかりでな
く死滅速度にも当てはまる。グラム陽性およびグラム陰
性細菌、特に黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコッカス・フ
ァエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌ
ｉｓ）および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌ
ｉ）の場合に上記結果を観察した。
て強力な作用を示すことで特徴づけられる。休止細菌、
即ち感知できる程の増殖を示さない細菌の場合、本化合
物は強力な殺菌作用を示す。これは、使用量ばかりでな
く死滅速度にも当てはまる。グラム陽性およびグラム陰
性細菌、特に黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコッカス・フ
ァエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌ
ｉｓ）および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌ
ｉ）の場合に上記結果を観察した。
【００５８】本発明に従う化合物は、典型的および非典
型的なミコバクテリアおよびヘリコバクター・ピロリ
（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）に対し
て、並びに細菌様微生物、例えばミコプラスマ属および
リケッチア属などに対して特に活性を示す。従って、こ
れらは上記病原体が引き起こす局所感染および全身感染
の予防および化学治療を行うためのヒトおよび獣医学用
薬剤で用いるに特に適切である。
型的なミコバクテリアおよびヘリコバクター・ピロリ
（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）に対し
て、並びに細菌様微生物、例えばミコプラスマ属および
リケッチア属などに対して特に活性を示す。従って、こ
れらは上記病原体が引き起こす局所感染および全身感染
の予防および化学治療を行うためのヒトおよび獣医学用
薬剤で用いるに特に適切である。
【００５９】加うるに、本化合物はまた原虫症（ｐｒｏ
ｔｏｚｏｏｎｏｓｅｓ）およびぜん虫症（ｈｅｌｍｉｎ
ｔｈｏｓｅｓ）の防除で用いるにも特に適切である。
ｔｏｚｏｏｎｏｓｅｓ）およびぜん虫症（ｈｅｌｍｉｎ
ｔｈｏｓｅｓ）の防除で用いるにも特に適切である。
【００６０】本発明に従う化合物は種々の薬学調剤中で
使用可能である。挙げることができる好適な薬学調剤
は、普通の錠剤および被覆錠剤、カプセル、ピル、粒
剤、座薬、液剤、懸濁剤および乳剤、ペースト、軟膏、
ゲル、クリーム、ローション、粉末およびスプレーであ
る。
使用可能である。挙げることができる好適な薬学調剤
は、普通の錠剤および被覆錠剤、カプセル、ピル、粒
剤、座薬、液剤、懸濁剤および乳剤、ペースト、軟膏、
ゲル、クリーム、ローション、粉末およびスプレーであ
る。
【００６１】また、本発明に従う化合物を共有結合でβ
−ラクタム誘導体、例えばセファロスポリン類またはペ
ネメン類などと連結させることでいわゆる二重作用誘導
体を生じさせることも可能である。
−ラクタム誘導体、例えばセファロスポリン類またはペ
ネメン類などと連結させることでいわゆる二重作用誘導
体を生じさせることも可能である。
【００６２】Ｉｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ Ａｇａｒ
（Ｏｘｏｉｄｏ）を用いた一連希釈方法で最小抑制濃度
（ＭＩＣ）を測定した。各試験物質に関して、活性化合
物の含有濃度を各場合とも２倍の希釈倍率で低くして行
った一連の寒天平板を調製した。多点接種装置（Ｄｅｎ
ｌｅｙ）を用いて上記寒天平板に接種した。接種では病
原体の一晩培養物用い、これを、各接種点がコロニー形
成粒子を約１０4個含有するような様式で前以て希釈し
ておいた。この接種した寒天平板を３７℃でインキュベ
ートし、そして約２０時間後に微生物の増殖を読み取っ
た。ＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）は、増殖を裸眼で検出する
ことができなくなる最小活性化合物濃度を示す。
（Ｏｘｏｉｄｏ）を用いた一連希釈方法で最小抑制濃度
（ＭＩＣ）を測定した。各試験物質に関して、活性化合
物の含有濃度を各場合とも２倍の希釈倍率で低くして行
った一連の寒天平板を調製した。多点接種装置（Ｄｅｎ
ｌｅｙ）を用いて上記寒天平板に接種した。接種では病
原体の一晩培養物用い、これを、各接種点がコロニー形
成粒子を約１０4個含有するような様式で前以て希釈し
ておいた。この接種した寒天平板を３７℃でインキュベ
ートし、そして約２０時間後に微生物の増殖を読み取っ
た。ＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）は、増殖を裸眼で検出する
ことができなくなる最小活性化合物濃度を示す。
【００６３】本発明に従う化合物のいくつかが示すＭＩ
Ｃ値を、参照化合物としての７−（３−アミノピロリジ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３０（１９９
３）、８５５）との比較において、以下の表に挙げる。
Ｃ値を、参照化合物としての７−（３−アミノピロリジ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３０（１９９
３）、８５５）との比較において、以下の表に挙げる。
【００６４】
【表１】
【００６５】
中間体の製造実施例Ａ ７，８−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸
【００６６】
【化３０】
【００６７】ａ． ４，５，５−トリクロロ−３−オキ
ソ−４−ペンテン酸エチル ３５ｍＬのエタノールにマグネシウム削りくずを１６．
９ｇ（０．６９５モル）入れ、そしてテトラクロロメタ
ンを３．５ｍＬ用いて反応を開始させる。その後、１１
２ｇ（０．７モル）のマロン酸ジエチルと２８０ｍＬの
トルエンと７５ｍＬのエタノールから成る混合物を温度
が５０−６０℃になるような割合で滴下する。次に、こ
の温度でこの混合物を１時間撹拌する。−１０から−５
℃に冷却した後、７０ｍＬのトルエンにトリクロロアク
リロイルクロライドが１３５．８ｇ（０．７モル）入っ
ている溶液を滴下した後、この混合物を０℃で１時間そ
して室温に温めながら一晩撹拌する。
ソ−４−ペンテン酸エチル ３５ｍＬのエタノールにマグネシウム削りくずを１６．
９ｇ（０．６９５モル）入れ、そしてテトラクロロメタ
ンを３．５ｍＬ用いて反応を開始させる。その後、１１
２ｇ（０．７モル）のマロン酸ジエチルと２８０ｍＬの
トルエンと７５ｍＬのエタノールから成る混合物を温度
が５０−６０℃になるような割合で滴下する。次に、こ
の温度でこの混合物を１時間撹拌する。−１０から−５
℃に冷却した後、７０ｍＬのトルエンにトリクロロアク
リロイルクロライドが１３５．８ｇ（０．７モル）入っ
ている溶液を滴下した後、この混合物を０℃で１時間そ
して室温に温めながら一晩撹拌する。
【００６８】この混合物を氷水に加え、濃硫酸を３５ｍ
Ｌ加えた後、相分離させる。この水相をトルエンで抽出
し、その有機相を一緒にして飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ロータリー
エバポレーターを用いて濃縮を行う。
Ｌ加えた後、相分離させる。この水相をトルエンで抽出
し、その有機相を一緒にして飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ロータリー
エバポレーターを用いて濃縮を行う。
【００６９】その残渣を１．１ｇのｐ−トルエンスルホ
ン酸と一緒に３７０ｍＬの水中で４時間還流下で加熱す
る。これをジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真
空中で溶媒を除去する。
ン酸と一緒に３７０ｍＬの水中で４時間還流下で加熱す
る。これをジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真
空中で溶媒を除去する。
【００７０】収量：１６０ｇ（理論値の９３％） 沸点：１３４−１３６℃（１５ミリバール） ｂ． ４，５，５−トリクロロ−２−エトキシメチレン
−３−オキソ−４−ペンテン酸エチル ３０５ｇ（１．２４モル）の４，５，５−トリクロロ−
３−オキソ−４−ペンテンカルボン酸エチルを２７５ｇ
（１．８６モル）のオルト蟻酸エチルおよび３１６．０
ｇの無水酢酸と一緒に１５０−１６０℃で３時間加熱す
る。全揮発成分を最初に真空中で除去した後、高真空下
１００℃に及んで除去する。
−３−オキソ−４−ペンテン酸エチル ３０５ｇ（１．２４モル）の４，５，５−トリクロロ−
３−オキソ−４−ペンテンカルボン酸エチルを２７５ｇ
（１．８６モル）のオルト蟻酸エチルおよび３１６．０
ｇの無水酢酸と一緒に１５０−１６０℃で３時間加熱す
る。全揮発成分を最初に真空中で除去した後、高真空下
１００℃に及んで除去する。
【００７１】収量：３１２．０ｇ（理論値の８３％） ｃ． ２−アミノメチレン−４，５，５−トリクロロ−
３−オキソ−４−ペンテン酸エチル ６００ｍＬのエタノールに１８０．６ｇ（０．６モル）
の４，５，５−トリクロロ−２−エトキシ−３−オキソ
−４−ペンテン酸エチルを入れた後、温度が１０℃を越
えないような割合で氷冷却しながら濃アンモニア水溶液
（２５％）を９０ｍＬ滴下する。
３−オキソ−４−ペンテン酸エチル ６００ｍＬのエタノールに１８０．６ｇ（０．６モル）
の４，５，５−トリクロロ−２−エトキシ−３−オキソ
−４−ペンテン酸エチルを入れた後、温度が１０℃を越
えないような割合で氷冷却しながら濃アンモニア水溶液
（２５％）を９０ｍＬ滴下する。
【００７２】この混合物に水を１．２Ｌ加え、この混合
物を氷浴中で冷却した後、結晶化して析出して来る生成
物を単離する。この沈澱物をエタノール／水１：２で洗
浄する。
物を氷浴中で冷却した後、結晶化して析出して来る生成
物を単離する。この沈澱物をエタノール／水１：２で洗
浄する。
【００７３】収量：１４３．１ｇ（理論値の８７％） 融点：１０５−１０６℃ ｄ． ５，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ニコチン酸
エチル １３１ｇ（０．４８モル）の２−アミノメチレン−４，
５，５−トリクロロ−３−オキソ−４−ペンテン酸エチ
ルを１，２−ジクロロベンゼンの中に入れて１８０℃で
３時間加熱する。揮発成分を真空下９０℃に及んで除去
した後、高真空下８０℃に及んで除去する。
エチル １３１ｇ（０．４８モル）の２−アミノメチレン−４，
５，５−トリクロロ−３−オキソ−４−ペンテン酸エチ
ルを１，２−ジクロロベンゼンの中に入れて１８０℃で
３時間加熱する。揮発成分を真空下９０℃に及んで除去
した後、高真空下８０℃に及んで除去する。
【００７４】収量：１１６．５ｇ（粗生成物） 融点：９２−９４℃（シクロヘキサンから） ｅ． ５，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ニコチン酸 １１４ｇ（０．４８３モル）の５，６−ジクロロ−４−
ヒドロキシ−ニコチン酸エチルを５８ｇ（１．０３モ
ル）の水酸化カリウムと一緒に１２００ｍＬの水中で還
流下２時間沸騰させる。この混合物を冷却して活性炭と
一緒に撹拌し、濾過した後、その濾液を氷冷却しながら
ｐＨを半濃の塩酸で１にする。沈澱して来る生成物を単
離し、水で洗浄した後、乾燥させる。
ヒドロキシ−ニコチン酸エチルを５８ｇ（１．０３モ
ル）の水酸化カリウムと一緒に１２００ｍＬの水中で還
流下２時間沸騰させる。この混合物を冷却して活性炭と
一緒に撹拌し、濾過した後、その濾液を氷冷却しながら
ｐＨを半濃の塩酸で１にする。沈澱して来る生成物を単
離し、水で洗浄した後、乾燥させる。
【００７５】収量：８４．２ｇ（理論値の８３％） 融点：２０８−２１０℃（分解を伴う） ｆ． ４，５，６−トリクロロニコチノイルクロライド ８４ｇ（０．４０４モル）の５，６−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−ニコチン酸を３８０ｍＬのオキシ塩化燐およ
び１滴のＤＭＦと一緒に還流下でゆっくりと加熱する。
２時間後、オキシ塩化燐を真空中約１００℃で蒸留除去
する。その残渣を氷水の中に入れ、クロロホルムで抽出
し、その抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ロ
ータリーエバポレーターを用いて濃縮を行う。
ドロキシ−ニコチン酸を３８０ｍＬのオキシ塩化燐およ
び１滴のＤＭＦと一緒に還流下でゆっくりと加熱する。
２時間後、オキシ塩化燐を真空中約１００℃で蒸留除去
する。その残渣を氷水の中に入れ、クロロホルムで抽出
し、その抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ロ
ータリーエバポレーターを用いて濃縮を行う。
【００７６】その残渣を２００ｍＬの塩化チオニル中で
３０分間還流下で加熱し、真空中で塩化チオニルを蒸留
除去した後、その残渣を高真空下で直接蒸留する。
３０分間還流下で加熱し、真空中で塩化チオニルを蒸留
除去した後、その残渣を高真空下で直接蒸留する。
【００７７】収量：７８．８ｇ（理論値の７９％） 沸点：９６−９８℃（０．１４ミリバール） 融点：４１−４２℃ ｇ． ２−（４，５，６−トリクロロニコチノイル）酢
酸エチル ３５ｍＬのエタノールにマグネシウム削りくずを１６．
９ｇ（０．７モル）入れ、そしてテトラクロロメタンを
３．５ｍＬ用いて反応を開始させる。その後、１１２ｇ
（０．７モル）のマロン酸ジエチルと２８０ｍＬのトル
エンと７５ｍＬのエタノールから成る混合物を温度が５
０から６０℃になるような割合で滴下する。次に、この
温度でこの混合物を更に１時間撹拌する。
酸エチル ３５ｍＬのエタノールにマグネシウム削りくずを１６．
９ｇ（０．７モル）入れ、そしてテトラクロロメタンを
３．５ｍＬ用いて反応を開始させる。その後、１１２ｇ
（０．７モル）のマロン酸ジエチルと２８０ｍＬのトル
エンと７５ｍＬのエタノールから成る混合物を温度が５
０から６０℃になるような割合で滴下する。次に、この
温度でこの混合物を更に１時間撹拌する。
【００７８】−１０から−５℃で、７０ｍＬのトルエン
に４，５，６−トリクロロニコチノイルクロライドが１
７１．５ｇ（０．７モル）入っている溶液を滴下した
後、この混合物を０℃で１時間そして室温に温めながら
一晩撹拌する。
に４，５，６−トリクロロニコチノイルクロライドが１
７１．５ｇ（０．７モル）入っている溶液を滴下した
後、この混合物を０℃で１時間そして室温に温めながら
一晩撹拌する。
【００７９】この混合物に氷水を加えた後、濃硫酸を３
５ｍＬ滴下する。相分離させた後、その水相を再びジク
ロロメタンで抽出する。その有機相を一緒にして飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた後、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮を行
う。
５ｍＬ滴下する。相分離させた後、その水相を再びジク
ロロメタンで抽出する。その有機相を一緒にして飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた後、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮を行
う。
【００８０】その残渣を１．１ｇのパラ−トルエンスル
ホン酸と一緒に３５０ｍＬの水中で４時間還流下で沸騰
させる。この混合物を冷却してジクロロメタンで抽出
し、その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真
空中で溶媒を除去する。
ホン酸と一緒に３５０ｍＬの水中で４時間還流下で沸騰
させる。この混合物を冷却してジクロロメタンで抽出
し、その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真
空中で溶媒を除去する。
【００８１】収量：１１６．５ｇ（理論値の５６％） 融点：７９−８０℃ ｈ． ２−（４，５，６−トリクロロニコチノイル）−
３−エトキシ−アクリル酸エチル ８７．０ｇ（０．２９モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロニコチノイル）酢酸エチルを５６．２ｇ（０．３
８モル）のオルト蟻酸エチルおよび６５．２ｇの無水酢
酸と一緒に１５０−１６０℃で２時間加熱する。全揮発
成分を最初に真空中で除去した後、高真空下１００℃に
及んで除去する。
３−エトキシ−アクリル酸エチル ８７．０ｇ（０．２９モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロニコチノイル）酢酸エチルを５６．２ｇ（０．３
８モル）のオルト蟻酸エチルおよび６５．２ｇの無水酢
酸と一緒に１５０−１６０℃で２時間加熱する。全揮発
成分を最初に真空中で除去した後、高真空下１００℃に
及んで除去する。
【００８２】収量：９３ｇ（理論値の９０％） ｉ． ２−（４，５，６−トリクロロニコチノイル）−
３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル ９５ｍＬのエタノールに２２．３ｇ（０．０６３モル）
の２−（４，５，６−トリクロロニコチノイル）−３−
エトキシ−アクリル酸エチルを０℃で入れた後、３．６
ｇ（０．０６３モル）のシクロプロピルアミンを滴下す
る。この混合物を室温で２時間撹拌し、水を９５ｍＬ加
え、これを０℃に冷却した後、沈澱して来る生成物を単
離する。
３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル ９５ｍＬのエタノールに２２．３ｇ（０．０６３モル）
の２−（４，５，６−トリクロロニコチノイル）−３−
エトキシ−アクリル酸エチルを０℃で入れた後、３．６
ｇ（０．０６３モル）のシクロプロピルアミンを滴下す
る。この混合物を室温で２時間撹拌し、水を９５ｍＬ加
え、これを０℃に冷却した後、沈澱して来る生成物を単
離する。
【００８３】収量：１７．５ｇ（理論値の７６％） 融点：１２６−１２８℃ ｊ． ７，８−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル １７．５ｇ（０．０４８モル）の２−（４，５，６−ト
リクロロニコチノイル）−３−シクロプロピルアミノ−
アクリル酸エチルを７．７ｇ（０．０５６モル）の炭酸
カリウムと一緒に１００ｍＬのＤＭＦ中で２時間６０℃
で加熱する。この混合物を冷却して氷水を加えた後、生
成物を単離する。
−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル １７．５ｇ（０．０４８モル）の２−（４，５，６−ト
リクロロニコチノイル）−３−シクロプロピルアミノ−
アクリル酸エチルを７．７ｇ（０．０５６モル）の炭酸
カリウムと一緒に１００ｍＬのＤＭＦ中で２時間６０℃
で加熱する。この混合物を冷却して氷水を加えた後、生
成物を単離する。
【００８４】収量：１５ｇ（理論値の９５％） 融点：１９７−１９９℃ ｋ． ７，８−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−
カルボン酸 １４．６ｇ（０．０４５モル）の７，８−ジクロロ−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを５９ｍ
Ｌの酢酸と５９ｍＬの水と５．９ｍＬの濃硫酸から成る
混合物中で２時間還流下で加熱する。この混合物を冷却
して氷水の中に入れ、生成物を単離した後、水で洗浄す
る。
−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−
カルボン酸 １４．６ｇ（０．０４５モル）の７，８−ジクロロ−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを５９ｍ
Ｌの酢酸と５９ｍＬの水と５．９ｍＬの濃硫酸から成る
混合物中で２時間還流下で加熱する。この混合物を冷却
して氷水の中に入れ、生成物を単離した後、水で洗浄す
る。
【００８５】収量：１２．５ｇ（理論値の９２％） 融点：２１５−２１７℃実施例Ｂ ７，８−ジクロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸
【００８６】
【化３１】
【００８７】ａ． ２−（４，５，６−トリクロロニコ
チノイル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）アミ
ノ−アクリル酸エチル ４５ｍＬのエタノールに１０．５７ｇ（０．０３モル）
の２−（４，５，６−トリクロロニコチノイル）−３−
エトキシアクリル酸エチルを０℃で入れた後、４．２ｇ
（０．０３３モル）の２，４−ジフルオロアニリンを滴
下する。この混合物を室温で２時間撹拌し、水を４５ｍ
Ｌ加え、これを０℃に冷却した後、沈澱して来る生成物
を単離する。
チノイル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）アミ
ノ−アクリル酸エチル ４５ｍＬのエタノールに１０．５７ｇ（０．０３モル）
の２−（４，５，６−トリクロロニコチノイル）−３−
エトキシアクリル酸エチルを０℃で入れた後、４．２ｇ
（０．０３３モル）の２，４−ジフルオロアニリンを滴
下する。この混合物を室温で２時間撹拌し、水を４５ｍ
Ｌ加え、これを０℃に冷却した後、沈澱して来る生成物
を単離する。
【００８８】収量：１１．０ｇ（理論値の８４％） 融点：１２８−１３０℃ ｂ． ７，８−ジクロロ−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチル １０．５ｇ（０．０２４モル）の２−（４，５，６−ト
リクロロニコチノイル）−３−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）アミノ−アクリル酸エチルを４．８ｇ（０．０
２８モル）の炭酸カリウムと一緒に５０ｍＬのＤＭＦ中
で一晩室温で撹拌する。この混合物に氷水を加えた後、
生成物を単離する。
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチル １０．５ｇ（０．０２４モル）の２−（４，５，６−ト
リクロロニコチノイル）−３−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）アミノ−アクリル酸エチルを４．８ｇ（０．０
２８モル）の炭酸カリウムと一緒に５０ｍＬのＤＭＦ中
で一晩室温で撹拌する。この混合物に氷水を加えた後、
生成物を単離する。
【００８９】収量：８．７ｇ（理論値の９０％） 融点：１９９−２０１℃ ｃ． ７，８−ジクロロ−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸 ８．６ｇ（０．０２２モル）の７，８−ジクロロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルを２９ｍＬの酢酸と２９ｍＬの水と２．９ｍＬの濃
硫酸から成る混合物の中で２時間還流下で加熱する。こ
の混合物を冷却して氷水の中に入れ、生成物を単離した
後、水で洗浄する。
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸 ８．６ｇ（０．０２２モル）の７，８−ジクロロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルを２９ｍＬの酢酸と２９ｍＬの水と２．９ｍＬの濃
硫酸から成る混合物の中で２時間還流下で加熱する。こ
の混合物を冷却して氷水の中に入れ、生成物を単離した
後、水で洗浄する。
【００９０】収量：７．２ｇ（理論値の８８％） 融点：２０６−２０８℃実施例Ｃ ７，８−ジクロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
【００９１】
【化３２】
【００９２】ａ． ２−（４，５，６−トリクロロニコ
チノイル）−３−エチルアミノ−アクリル酸エチル ４５ｍＬのエタノールに１０．５７ｇ（０．０３モル）
の２−（４，５，６−トリクロロニコチノイル）−３−
エトキシアクリル酸エチルを０℃で入れた後、２．２１
ｍＬ（０．０３３モル）のエチルアミン溶液（７０％）
を滴下する。この混合物を室温で２時間撹拌し、水を４
５ｍＬ加え、これを０℃に冷却した後、沈澱して来る生
成物を単離する。
チノイル）−３−エチルアミノ−アクリル酸エチル ４５ｍＬのエタノールに１０．５７ｇ（０．０３モル）
の２−（４，５，６−トリクロロニコチノイル）−３−
エトキシアクリル酸エチルを０℃で入れた後、２．２１
ｍＬ（０．０３３モル）のエチルアミン溶液（７０％）
を滴下する。この混合物を室温で２時間撹拌し、水を４
５ｍＬ加え、これを０℃に冷却した後、沈澱して来る生
成物を単離する。
【００９３】収量：７．９ｇ（理論値の７５％） 融点：１３３−１３５℃ ｂ． ７，８−ジクロロ−１−エチル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル ７．５ｇ（０．０２４モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロニコチノイル）−３−エチルアミノ−アクリル酸
エチルを３．３７ｇ（０．０２４４モル）の炭酸カリウ
ムと一緒に５０ｍＬのＤＭＦ中で一晩室温で撹拌する。
この混合物に氷水を加えた後、生成物を単離する。
ロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル ７．５ｇ（０．０２４モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロニコチノイル）−３−エチルアミノ−アクリル酸
エチルを３．３７ｇ（０．０２４４モル）の炭酸カリウ
ムと一緒に５０ｍＬのＤＭＦ中で一晩室温で撹拌する。
この混合物に氷水を加えた後、生成物を単離する。
【００９４】収量：６．４ｇ（理論値の８４％） 融点：１２７−１２８℃ ｃ． ７，８−ジクロロ−１−エチル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸 ６．２ｇ（０．０１９６モル）の７，８−ジクロロ−１
−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルを２６ｍＬの酢酸と
２６ｍＬの水と２．６ｍＬの濃硫酸から成る混合物中で
２時間還流下で加熱する。この混合物を冷却して氷水の
中に入れ、生成物を単離した後、水で洗浄する。
ロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸 ６．２ｇ（０．０１９６モル）の７，８−ジクロロ−１
−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルを２６ｍＬの酢酸と
２６ｍＬの水と２．６ｍＬの濃硫酸から成る混合物中で
２時間還流下で加熱する。この混合物を冷却して氷水の
中に入れ、生成物を単離した後、水で洗浄する。
【００９５】収量：５．５ｇ（理論値の９８％） 融点：２１９−２２０℃実施例Ｄ ７，８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸
【００９６】
【化３３】
【００９７】ａ． ２−（４，５，６−トリクロロニコ
チノイル）−３−（４−フルオロフェニル）アミノ−ア
クリル酸エチル ２１ｍＬのエタノールに５．０ｇ（０．０１４モル）の
２−（４，５，６−トリクロロニコチノイル）−３−エ
トキシアクリル酸エチルを０℃で入れた後、１．７ｇ
（０．０１５４モル）の４−フルオロアニリンを滴下す
る。この混合物を室温で２時間撹拌し、水を４５ｍＬ加
え、これを０℃に冷却した後、沈澱して来る生成物を単
離する。この粗生成物を水／エタノール１：１で洗浄す
る。
チノイル）−３−（４−フルオロフェニル）アミノ−ア
クリル酸エチル ２１ｍＬのエタノールに５．０ｇ（０．０１４モル）の
２−（４，５，６−トリクロロニコチノイル）−３−エ
トキシアクリル酸エチルを０℃で入れた後、１．７ｇ
（０．０１５４モル）の４−フルオロアニリンを滴下す
る。この混合物を室温で２時間撹拌し、水を４５ｍＬ加
え、これを０℃に冷却した後、沈澱して来る生成物を単
離する。この粗生成物を水／エタノール１：１で洗浄す
る。
【００９８】収量：４．９ｇ（理論値の８３％） 融点：１２６−１２７℃ ｂ． ７，８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル ４．８ｇ（０．０１２モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロニコチノイル）−３−（４−フルオロフェニル）
アミノ−アクリル酸エチルを１．９ｇ（０．０１３８モ
ル）の炭酸カリウムと一緒に２４ｍＬのＤＭＦ中で一晩
室温で撹拌する。この混合物に氷水を加えた後、生成物
を単離する。この粗生成物をアセトニトリルと一緒に撹
拌する。
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル ４．８ｇ（０．０１２モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロニコチノイル）−３−（４−フルオロフェニル）
アミノ−アクリル酸エチルを１．９ｇ（０．０１３８モ
ル）の炭酸カリウムと一緒に２４ｍＬのＤＭＦ中で一晩
室温で撹拌する。この混合物に氷水を加えた後、生成物
を単離する。この粗生成物をアセトニトリルと一緒に撹
拌する。
【００９９】収量：３．３６ｇ（理論値の７８％） 融点：２１９−２２４℃ ｃ． ７，８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 ３．３ｇ（０．００８７モル）の７，８−ジクロロ−１
−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
を１１．５ｍＬの酢酸と１１．５ｍＬの水と１．１５ｍ
Ｌの濃硫酸から成る混合物中で２時間還流下で加熱す
る。この混合物を冷却して氷水の中に入れ、生成物を単
離した後、水で洗浄する。
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 ３．３ｇ（０．００８７モル）の７，８−ジクロロ−１
−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
を１１．５ｍＬの酢酸と１１．５ｍＬの水と１．１５ｍ
Ｌの濃硫酸から成る混合物中で２時間還流下で加熱す
る。この混合物を冷却して氷水の中に入れ、生成物を単
離した後、水で洗浄する。
【０１００】収量：２．９ｇ（理論値の９４％） 融点：２７４−２７６℃実施例Ｅ ７，８−ジクロロ−１−（２−フルオロエチル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸
【０１０１】
【化３４】
【０１０２】ａ． ２−（４，５，６−トリクロロニコ
チノイル）−３−（２−フルオロエチル）アミノ−アク
リル酸エチル ２２ｍＬのジクロロメタンと８．５ｍＬの水から成る混
合物に５．０ｇ（０．０１４２モル）の２−（４，５，
６−トリクロロニコチノイル）−３−エトキシアクリル
酸エチルおよび１．４ｇ（０．０１４２モル）の塩酸フ
ルオロエチルアミノを０℃で入れた後、１４ｍＬの水中
に１．２ｇの炭酸水素ナトリウムが入っている溶液を滴
下する。この混合物を室温で３時間撹拌し、相分離さ
せ、その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ロ
ータリーエバポレーターを用いて濃縮を行う。
チノイル）−３−（２−フルオロエチル）アミノ−アク
リル酸エチル ２２ｍＬのジクロロメタンと８．５ｍＬの水から成る混
合物に５．０ｇ（０．０１４２モル）の２−（４，５，
６−トリクロロニコチノイル）−３−エトキシアクリル
酸エチルおよび１．４ｇ（０．０１４２モル）の塩酸フ
ルオロエチルアミノを０℃で入れた後、１４ｍＬの水中
に１．２ｇの炭酸水素ナトリウムが入っている溶液を滴
下する。この混合物を室温で３時間撹拌し、相分離さ
せ、その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ロ
ータリーエバポレーターを用いて濃縮を行う。
【０１０３】収量：５．７ｇの粗生成物 ｂ． ７，８−ジクロロ−１−（２−フルオロエチル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル ５．５ｇ（０．０１４８モル）の２−（４，５，６−ト
リクロロニコチノイル）−３−（２−フルオロエチル）
アミノ−アクリル酸エチルを２．４ｇ（０．０１７４モ
ル）の炭酸カリウムと一緒に３０ｍＬのＤＭＦ中で一晩
室温で撹拌する。この混合物に氷水を加えた後、生成物
を単離する。
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル ５．５ｇ（０．０１４８モル）の２−（４，５，６−ト
リクロロニコチノイル）−３−（２−フルオロエチル）
アミノ−アクリル酸エチルを２．４ｇ（０．０１７４モ
ル）の炭酸カリウムと一緒に３０ｍＬのＤＭＦ中で一晩
室温で撹拌する。この混合物に氷水を加えた後、生成物
を単離する。
【０１０４】収量：３．５ｇ（理論値の７１％） 融点：１６８−１６９℃ ｃ． ７，８−ジクロロ−１−（２−フルオロエチル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸 ３．３３ｇ（０．０１モル）の７，８−ジクロロ−１−
（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを１
３ｍＬの酢酸と１３ｍＬの水と１．３ｍＬの濃硫酸から
成る混合物の中で２時間還流下で加熱する。この混合物
を冷却して氷水の中に入れ、生成物を単離した後、水で
洗浄する。
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸 ３．３３ｇ（０．０１モル）の７，８−ジクロロ−１−
（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを１
３ｍＬの酢酸と１３ｍＬの水と１．３ｍＬの濃硫酸から
成る混合物の中で２時間還流下で加熱する。この混合物
を冷却して氷水の中に入れ、生成物を単離した後、水で
洗浄する。
【０１０５】収量：２．７ｇ（理論値の８８％） 融点：２２６−２２８℃実施例Ｆ ７，８−ジクロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
ロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１０６】
【化３５】
【０１０７】ａ． ２−（４，５，６−トリクロロニコ
チノイル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピル］アミノアクリル酸エチル ２７ｍＬのジクロロメタンと１０．８ｍＬの水から成る
混合物に６．３５ｇ（０．０１８モル）の２−（４，
５，６−トリクロロニコチノイル）−３−エトキシアク
リル酸エチルおよび２．０ｇ（０．０１８モル）の塩酸
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミンを
０℃で入れた後、１８ｍＬの水中に１．５ｇの炭酸水素
ナトリウムが入っている溶液を滴下する。この混合物を
室温で４時間撹拌し、相分離させ、その有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターを
用いて濃縮を行う。
チノイル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピル］アミノアクリル酸エチル ２７ｍＬのジクロロメタンと１０．８ｍＬの水から成る
混合物に６．３５ｇ（０．０１８モル）の２−（４，
５，６−トリクロロニコチノイル）−３−エトキシアク
リル酸エチルおよび２．０ｇ（０．０１８モル）の塩酸
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミンを
０℃で入れた後、１８ｍＬの水中に１．５ｇの炭酸水素
ナトリウムが入っている溶液を滴下する。この混合物を
室温で４時間撹拌し、相分離させ、その有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターを
用いて濃縮を行う。
【０１０８】収量：６．６ｇの粗生成物 ｂ． ７，８−ジクロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−
フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル ６．６ｇ（０．０１７モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロニコチノイル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フ
ルオロシクロプロピル］アミノ−アクリル酸エチルを
２．７ｇ（０．０１９モル）の炭酸カリウムと一緒に３
５ｍＬのＤＭＦ中で一晩室温で撹拌する。この混合物に
氷水を加えた後、生成物を単離する。
フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル ６．６ｇ（０．０１７モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロニコチノイル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フ
ルオロシクロプロピル］アミノ−アクリル酸エチルを
２．７ｇ（０．０１９モル）の炭酸カリウムと一緒に３
５ｍＬのＤＭＦ中で一晩室温で撹拌する。この混合物に
氷水を加えた後、生成物を単離する。
【０１０９】収量：４．６ｇ（理論値の７８％） 融点：１９８−２００℃ ｃ． ７，８−ジクロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−
フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ４．４ｇ（０．０１２８モル）の７，８−ジクロロ−１
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルを１４．６ｍＬの酢酸と１４．
６ｍＬの水と１．５ｍＬの濃硫酸から成る混合物中で２
時間還流下で加熱する。この混合物を冷却して氷水の中
に入れ、生成物を単離した後、水で洗浄する。
フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ４．４ｇ（０．０１２８モル）の７，８−ジクロロ−１
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルを１４．６ｍＬの酢酸と１４．
６ｍＬの水と１．５ｍＬの濃硫酸から成る混合物中で２
時間還流下で加熱する。この混合物を冷却して氷水の中
に入れ、生成物を単離した後、水で洗浄する。
【０１１０】収量：３．６ｇ（理論値の８８％） 融点：２０４−２０６℃実施例Ｇ ９−クロロ−３−メチル−６−オキソ−３，６−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−オキサ−３ａ，８−ジアザフェナレン−
５−カルボン酸
ロ−２Ｈ−１−オキサ−３ａ，８−ジアザフェナレン−
５−カルボン酸
【０１１１】
【化３６】
【０１１２】ａ． ２−（４，５，６−トリクロロニコ
チノイル）−３−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）ア
ミノアクリル酸エチル ２１ｍＬのエタノールに５．０ｇ（０．０１４モル）の
２−（４，５，６−トリクロロニコチノイル）−３−エ
トキシアクリル酸エチルを０℃で入れた後、２−アミノ
プロパノールを１．１６ｇ（０．０１５４モル）滴下す
る。この混合物を室温で２時間撹拌し、水を４５ｍＬ加
え、これをジクロロメタンで抽出し、その抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーター
を用いて濃縮を行う。
チノイル）−３−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）ア
ミノアクリル酸エチル ２１ｍＬのエタノールに５．０ｇ（０．０１４モル）の
２−（４，５，６−トリクロロニコチノイル）−３−エ
トキシアクリル酸エチルを０℃で入れた後、２−アミノ
プロパノールを１．１６ｇ（０．０１５４モル）滴下す
る。この混合物を室温で２時間撹拌し、水を４５ｍＬ加
え、これをジクロロメタンで抽出し、その抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーター
を用いて濃縮を行う。
【０１１３】収量：５．３ｇの粗生成物 ｂ． ７，８−ジクロロ−１−（１−ヒドロキシ−２−
プロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル ５．２ｇ（０．０１４モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロニコチノイル）−３−（１−ヒドロキシ−２−プ
ロピル）アミノ−アクリル酸エチルを２．３ｇ（０．０
１６７モル）の炭酸カリウムと一緒に２８ｍＬのＤＭＦ
中で一晩室温で撹拌する。この混合物に氷水を加えた
後、生成物を単離する。その母液をクロロホルムで抽出
した後、ロータリーエバポレーターを用いてその有機相
を濃縮する。この粗生成物をアセトニトリルと一緒に撹
拌する。
プロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル ５．２ｇ（０．０１４モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロニコチノイル）−３−（１−ヒドロキシ−２−プ
ロピル）アミノ−アクリル酸エチルを２．３ｇ（０．０
１６７モル）の炭酸カリウムと一緒に２８ｍＬのＤＭＦ
中で一晩室温で撹拌する。この混合物に氷水を加えた
後、生成物を単離する。その母液をクロロホルムで抽出
した後、ロータリーエバポレーターを用いてその有機相
を濃縮する。この粗生成物をアセトニトリルと一緒に撹
拌する。
【０１１４】収量：２．４２ｇ（理論値の５１％） 融点：１８９−１９２℃ ｃ． ９−クロロ−３−メチル−６−オキソ−３，６−
ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−３ａ，８−ジアザフェナ
レン−５−カルボン酸エチル ２．４２ｇ（０．００７モル）の７，８−ジクロロ−１
−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルを１．１５ｇ（０．００８３モル）の炭酸カリ
ウムと一緒に１４ｍＬのジメチルホルムアミド中で１時
間８０℃で加熱する。氷水を加えた後、沈澱して来た生
成物を単離する。この粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィーで精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
９８：２）。
ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−３ａ，８−ジアザフェナ
レン−５−カルボン酸エチル ２．４２ｇ（０．００７モル）の７，８−ジクロロ−１
−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルを１．１５ｇ（０．００８３モル）の炭酸カリ
ウムと一緒に１４ｍＬのジメチルホルムアミド中で１時
間８０℃で加熱する。氷水を加えた後、沈澱して来た生
成物を単離する。この粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィーで精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
９８：２）。
【０１１５】収量：１．０ｇ（理論値の４６％） 融点：１８５−１８６℃ ｄ． ９−クロロ−３−メチル−６−オキソ−３，６−
ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−３ａ，８−ジアザフェナ
レン−５−カルボン酸 ０．９５ｇ（３．１ミリモル）の９−クロロ−３−メチ
ル−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ
−３ａ，８−ジアザフェナレン−５−カルボン酸エチル
を４ｍＬの酢酸と４ｍＬの水と０．４ｍＬの濃硫酸から
成る混合物中で４時間還流下で加熱する。この混合物を
冷却して氷水の中に入れ、生成物を単離した後、水で洗
浄する。
ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−３ａ，８−ジアザフェナ
レン−５−カルボン酸 ０．９５ｇ（３．１ミリモル）の９−クロロ−３−メチ
ル−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ
−３ａ，８−ジアザフェナレン−５−カルボン酸エチル
を４ｍＬの酢酸と４ｍＬの水と０．４ｍＬの濃硫酸から
成る混合物中で４時間還流下で加熱する。この混合物を
冷却して氷水の中に入れ、生成物を単離した後、水で洗
浄する。
【０１１６】収量：０．６５ｇ（理論値の９４％） 融点：２１８−２２０℃（分解を伴う）実施例Ｈ ７−クロロ−８−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１１７】
【化３７】
【０１１８】ａ． ２−（４，６−ジクロロ−５−フル
オロニコチノイル）−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）アミノ−アクリル酸エチル ３０ｍＬのエタノールに６．７２ｇ（０．０２モル）の
２−（４，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル）
−３−エトキシアクリル酸エチルを０℃で入れた後、１
０ｍＬのエタノール中に２．５８ｇ（０．０２モル）の
２，４−ジフルオロアニリンが入っている溶液を滴下す
る。この混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却し
た後、沈澱して来る生成物を単離する。この粗生成物を
エタノールで洗浄する。
オロニコチノイル）−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）アミノ−アクリル酸エチル ３０ｍＬのエタノールに６．７２ｇ（０．０２モル）の
２−（４，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル）
−３−エトキシアクリル酸エチルを０℃で入れた後、１
０ｍＬのエタノール中に２．５８ｇ（０．０２モル）の
２，４−ジフルオロアニリンが入っている溶液を滴下す
る。この混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却し
た後、沈澱して来る生成物を単離する。この粗生成物を
エタノールで洗浄する。
【０１１９】収量：４．５ｇ（理論値の５５％） 融点：１２５℃ ｂ． ７−クロロ−８−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル ４．２６ｇ（１０ミリモル）の２−（４，６−ジクロロ
−５−フルオロニコチノイル）−３−（２，４−ジフル
オロフェニル）アミノ−アクリル酸エチルを１．６５ｇ
（１２ミリモル）の炭酸カリウムと一緒に２８ｍＬのＤ
ＭＦ中で４時間１００℃で撹拌する。この混合物に氷水
を加えた後、生成物を単離する。
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル ４．２６ｇ（１０ミリモル）の２−（４，６−ジクロロ
−５−フルオロニコチノイル）−３−（２，４−ジフル
オロフェニル）アミノ−アクリル酸エチルを１．６５ｇ
（１２ミリモル）の炭酸カリウムと一緒に２８ｍＬのＤ
ＭＦ中で４時間１００℃で撹拌する。この混合物に氷水
を加えた後、生成物を単離する。
【０１２０】収量：３．５５ｇ（理論値の９３％） 融点：１８６℃ ｃ． ７−クロロ−８−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２．９ｇ（７．６ミリモル）の７−クロロ−８−フルオ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルを１０ｍＬの酢酸と１０ｍＬの水と１ｍＬ
の濃硫酸から成る混合物中で２時間還流下で加熱する。
この混合物を冷却して氷水の中に入れ、生成物を単離し
た後、水で洗浄する。
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２．９ｇ（７．６ミリモル）の７−クロロ−８−フルオ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルを１０ｍＬの酢酸と１０ｍＬの水と１ｍＬ
の濃硫酸から成る混合物中で２時間還流下で加熱する。
この混合物を冷却して氷水の中に入れ、生成物を単離し
た後、水で洗浄する。
【０１２１】収量：２．４ｇ（理論値の９２％） 融点：１７２−１７４℃（分解を伴う）実施例Ｉ ６，７−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸
ドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸
【０１２２】
【化３８】
【０１２３】ａ． エチル４，５，５−トリクロロ−３
−ヒドロキシ−２−（１−イミノ−エチル）−ペンタ−
２，４−ジエノエート １０６８ｍＬのトルエンに３８３．６ｇ（１．９８モ
ル）のトリクロロアクリロイルクロライドを溶解させた
後、１５６．７ｇ（１．９８モル）のピリジンに入れた
２５５．５ｇ（１．９８モル）のアミノクロトン酸エチ
ルを１０℃で滴下する。室温で一晩撹拌した後、この混
合物を６００ｍＬの水で２回洗浄し、その有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥させた後、高真空下で濃縮を行う。
その粗生成物をｎ−ヘキサン中に懸濁させた後、乾燥を
行う。
−ヒドロキシ−２−（１−イミノ−エチル）−ペンタ−
２，４−ジエノエート １０６８ｍＬのトルエンに３８３．６ｇ（１．９８モ
ル）のトリクロロアクリロイルクロライドを溶解させた
後、１５６．７ｇ（１．９８モル）のピリジンに入れた
２５５．５ｇ（１．９８モル）のアミノクロトン酸エチ
ルを１０℃で滴下する。室温で一晩撹拌した後、この混
合物を６００ｍＬの水で２回洗浄し、その有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥させた後、高真空下で濃縮を行う。
その粗生成物をｎ−ヘキサン中に懸濁させた後、乾燥を
行う。
【０１２４】収量：４０６ｇ（理論値の７０％） 融点：８０℃ ｂ． ５，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル
−ニコチン酸エチル １０２．７ｇ（０．３５モル）のエチル４，５，５−ト
リクロロ−３−ヒドロキシ−２−（１−イミノ−エチ
ル）−ペンタ−２，４−ジエノエートを１，２−ジクロ
ロベンゼン中で３時間８０℃で加熱する。揮発成分を高
真空下１００℃に及んで除去する。この残渣をシリカゲ
ル上に置いてジクロロメタンで精製する。
−ニコチン酸エチル １０２．７ｇ（０．３５モル）のエチル４，５，５−ト
リクロロ−３−ヒドロキシ−２−（１−イミノ−エチ
ル）−ペンタ−２，４−ジエノエートを１，２−ジクロ
ロベンゼン中で３時間８０℃で加熱する。揮発成分を高
真空下１００℃に及んで除去する。この残渣をシリカゲ
ル上に置いてジクロロメタンで精製する。
【０１２５】収量：７１．８ｇ（理論値の６５％） ｃ． ５，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル
−ニコチン酸 ３６ｇ（０．１４モル）の５，６−ジクロロ−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−ニコチン酸エチルを２４．２ｇ
（０．４３モル）の水酸化カリウムと一緒に８８ｍＬの
エタノールと１７５ｍＬの水の中に入れて還流下で３０
分間沸騰させる。この混合物を冷却し、氷で冷却しなが
ら半濃の塩酸でｐＨを１にする。沈澱して来る生成物を
単離し、水で洗浄した後、乾燥させる。
−ニコチン酸 ３６ｇ（０．１４モル）の５，６−ジクロロ−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−ニコチン酸エチルを２４．２ｇ
（０．４３モル）の水酸化カリウムと一緒に８８ｍＬの
エタノールと１７５ｍＬの水の中に入れて還流下で３０
分間沸騰させる。この混合物を冷却し、氷で冷却しなが
ら半濃の塩酸でｐＨを１にする。沈澱して来る生成物を
単離し、水で洗浄した後、乾燥させる。
【０１２６】収量：３１．５ｇ（理論値の９８％） 融点：２４０℃ ｄ． ４，５，６−トリクロロ−２−メチル−ニコチノ
イルクロライド ３０．４ｇ（０．１４モル）の５，６−ジクロロ−４−
ヒドロキシ−２−メチルニコチン酸を２６８ｍＬのオキ
シ塩化燐および１滴のＤＭＦと一緒に還流下でゆっくり
と加熱する。２時間後、オキシ塩化燐を真空中約１００
℃で蒸留除去する。その残渣を氷水の中に入れ、ジクロ
ロメタンで抽出し、その抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥させた後、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮を
行う。
イルクロライド ３０．４ｇ（０．１４モル）の５，６−ジクロロ−４−
ヒドロキシ−２−メチルニコチン酸を２６８ｍＬのオキ
シ塩化燐および１滴のＤＭＦと一緒に還流下でゆっくり
と加熱する。２時間後、オキシ塩化燐を真空中約１００
℃で蒸留除去する。その残渣を氷水の中に入れ、ジクロ
ロメタンで抽出し、その抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥させた後、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮を
行う。
【０１２７】その残渣を１６５ｍＬの塩化チオニル中で
３０分間還流下で加熱し、真空中で塩化チオニルを蒸留
除去した後、その残渣を高真空下で直接蒸留する。
３０分間還流下で加熱し、真空中で塩化チオニルを蒸留
除去した後、その残渣を高真空下で直接蒸留する。
【０１２８】収量：２２．９ｇ（理論値の６５％） 沸点：１０３℃（０．６ミリバール） ｅ． ２−（４，５，６−トリクロロ−２−メチルニコ
チノイル）酢酸エチル ２７２ｍＬの無水アセトニトリルにマロン酸モノエチル
カリウムを３１．５５ｇ（０．１８モル）、トリエチル
アミンを１９．２９ｇ（０．１９モル）および塩化マグ
ネシウムを２１．５６ｇ（０．２３モル）入れた後、こ
の混合物を２時間撹拌する。その後、２２．９ｇ（０．
０９モル）の４，５，６−トリクロロ−２−メチルニコ
チノイルクロライドおよび２．３ｇ（０．０２モル）の
トリエチルアミンを室温で滴下した後、この混合物を一
晩撹拌する。この混合物を真空中で濃縮し、その残渣を
１３５ｍＬのトルエン中に取り上げた後、ロータリーエ
バポレーターを用いて濃縮を行う。
チノイル）酢酸エチル ２７２ｍＬの無水アセトニトリルにマロン酸モノエチル
カリウムを３１．５５ｇ（０．１８モル）、トリエチル
アミンを１９．２９ｇ（０．１９モル）および塩化マグ
ネシウムを２１．５６ｇ（０．２３モル）入れた後、こ
の混合物を２時間撹拌する。その後、２２．９ｇ（０．
０９モル）の４，５，６−トリクロロ−２−メチルニコ
チノイルクロライドおよび２．３ｇ（０．０２モル）の
トリエチルアミンを室温で滴下した後、この混合物を一
晩撹拌する。この混合物を真空中で濃縮し、その残渣を
１３５ｍＬのトルエン中に取り上げた後、ロータリーエ
バポレーターを用いて濃縮を行う。
【０１２９】その残渣を再び１３５ｍＬのトルエン中に
取り上げた後、氷冷却しながら１３％濃度の塩酸を１３
０ｍＬ滴下する。この混合物を３０分間撹拌した後、相
分離させる。この水相をトルエンで抽出し、その有機相
を一緒にして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た後、濃縮を行う。
取り上げた後、氷冷却しながら１３％濃度の塩酸を１３
０ｍＬ滴下する。この混合物を３０分間撹拌した後、相
分離させる。この水相をトルエンで抽出し、その有機相
を一緒にして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た後、濃縮を行う。
【０１３０】収量：２９．２ｇ（理論値の１００％） ｆ． ２−（４，５，６−トリクロロ−２−メチルニコ
チノイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチル ２９．２ｇ（０．０９モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロ−２−メチル−ニコチノイル）酢酸エチルを２
０．９ｇ（０．１４１モル）のオルト蟻酸エチルおよび
２３．９ｇ（０．２３モル）の無水酢酸と一緒に１５０
−１６０℃で２時間加熱する。全揮発成分を最初に真空
中で除去した後、高真空下８０℃に及んで除去する。
チノイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチル ２９．２ｇ（０．０９モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロ−２−メチル−ニコチノイル）酢酸エチルを２
０．９ｇ（０．１４１モル）のオルト蟻酸エチルおよび
２３．９ｇ（０．２３モル）の無水酢酸と一緒に１５０
−１６０℃で２時間加熱する。全揮発成分を最初に真空
中で除去した後、高真空下８０℃に及んで除去する。
【０１３１】収量：２７ｇ（理論値の７８％） ｇ． ２−（４，５，６−トリクロロ−２−メチル−ニ
コチノイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸
エチル ９３ｍＬのエタノールに２７ｇ（０．０７モル）の２−
（４，５，６−トリクロロ−２−メチル−ニコチノイ
ル）−３−エトキシ−アクリル酸エチルを０℃で入れた
後、３４ｍＬのエタノールに入れた４．３ｇ（０．０７
モル）のシクロプロピルアミンを滴下する。この混合物
を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却した後、沈澱して
来る生成物を単離して冷エタノールで洗浄する。
コチノイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸
エチル ９３ｍＬのエタノールに２７ｇ（０．０７モル）の２−
（４，５，６−トリクロロ−２−メチル−ニコチノイ
ル）−３−エトキシ−アクリル酸エチルを０℃で入れた
後、３４ｍＬのエタノールに入れた４．３ｇ（０．０７
モル）のシクロプロピルアミンを滴下する。この混合物
を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却した後、沈澱して
来る生成物を単離して冷エタノールで洗浄する。
【０１３２】収量：１４．３ｇ（理論値の５２％） 融点：９５℃ ｈ． ７，８−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル ４．８ｇ（０．０１モル）の２−（４，５，６−トリク
ロロ−２−メチル−ニコチノイル）−３−シクロプロピ
ルアミノ−アクリル酸エチルを２．２ｇ（０．０１６モ
ル）の炭酸カリウムと一緒に４０ｍＬのＤＭＦ中で４時
間１００℃で加熱する。この混合物を冷却して氷水を加
えた後、生成物を単離し、氷水で洗浄した後、乾燥させ
る。
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル ４．８ｇ（０．０１モル）の２−（４，５，６−トリク
ロロ−２−メチル−ニコチノイル）−３−シクロプロピ
ルアミノ−アクリル酸エチルを２．２ｇ（０．０１６モ
ル）の炭酸カリウムと一緒に４０ｍＬのＤＭＦ中で４時
間１００℃で加熱する。この混合物を冷却して氷水を加
えた後、生成物を単離し、氷水で洗浄した後、乾燥させ
る。
【０１３３】収量：３ｇ（理論値の７０％） 融点：１７２℃ ｉ． ７，８−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 ６．２ｇ（０．０１８モル）の７，８−ジクロロ−１−
シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
を６２ｍＬの酢酸と４３ｍＬの水と７．４ｍＬの濃硫酸
から成る混合物中で２時間還流下で加熱する。この混合
物を冷却して氷水の中に入れ、生成物を単離した後、水
で洗浄する。
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 ６．２ｇ（０．０１８モル）の７，８−ジクロロ−１−
シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
を６２ｍＬの酢酸と４３ｍＬの水と７．４ｍＬの濃硫酸
から成る混合物中で２時間還流下で加熱する。この混合
物を冷却して氷水の中に入れ、生成物を単離した後、水
で洗浄する。
【０１３４】収量：４．３ｇ（理論値の７６％） 融点：２１２℃実施例Ｊ ７，８−ジクロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
ロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１３５】
【化３９】
【０１３６】ａ． ２−（４，５，６−トリクロロ−２
−メチル−ニコチノイル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］アミノアクリル酸エチル ２７ｍＬのジクロロメタンと１０．８ｍＬの水から成る
混合物に６．６ｇ（０．０１８モル）の２−（４，５，
６−トリクロロ−２−メチル−ニコチノイル）−３−エ
トキシアクリル酸エチルおよび２．０ｇ（０．０１８モ
ル）の塩酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ルアミンを０℃で入れた後、１８ｍＬの水中に１．５ｇ
の炭酸水素ナトリウムが入っている溶液を滴下する。こ
の混合物を室温で４時間撹拌し、相分離させ、その有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ロータリーエバ
ポレーターを用いて濃縮を行う。
−メチル−ニコチノイル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］アミノアクリル酸エチル ２７ｍＬのジクロロメタンと１０．８ｍＬの水から成る
混合物に６．６ｇ（０．０１８モル）の２−（４，５，
６−トリクロロ−２−メチル−ニコチノイル）−３−エ
トキシアクリル酸エチルおよび２．０ｇ（０．０１８モ
ル）の塩酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ルアミンを０℃で入れた後、１８ｍＬの水中に１．５ｇ
の炭酸水素ナトリウムが入っている溶液を滴下する。こ
の混合物を室温で４時間撹拌し、相分離させ、その有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ロータリーエバ
ポレーターを用いて濃縮を行う。
【０１３７】収量：７．０ｇの粗生成物 ｂ． ７，８−ジクロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−フル
オロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル ７．０ｇ（０．０１７モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロ−２−メチル−ニコチノイル）−３−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］アミノ−アクリ
ル酸エチルを２．８ｇ（０．０２０モル）の炭酸カリウ
ムと一緒に３５ｍＬのＤＭＦ中で一晩室温で撹拌する。
この混合物に氷水を加えた後、生成物を単離する。
オロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル ７．０ｇ（０．０１７モル）の２−（４，５，６−トリ
クロロ−２−メチル−ニコチノイル）−３−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］アミノ−アクリ
ル酸エチルを２．８ｇ（０．０２０モル）の炭酸カリウ
ムと一緒に３５ｍＬのＤＭＦ中で一晩室温で撹拌する。
この混合物に氷水を加えた後、生成物を単離する。
【０１３８】収量：５．１ｇ（理論値の８１％） 融点：１５４−１５５℃ ｃ． ７，８−ジクロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−フル
オロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ４．９ｇ（０．０１３６モル）の７，８−ジクロロ−１
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを１５．５ｍＬの
酢酸と１５．５ｍＬの水と１．５５ｍＬの濃硫酸から成
る混合物中で２時間還流下で加熱する。この混合物を冷
却して氷水の中に入れ、生成物を単離した後、水で洗浄
し、そしてその粗生成物をイソプロパノールと一緒に撹
拌する。
オロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ４．９ｇ（０．０１３６モル）の７，８−ジクロロ−１
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを１５．５ｍＬの
酢酸と１５．５ｍＬの水と１．５５ｍＬの濃硫酸から成
る混合物中で２時間還流下で加熱する。この混合物を冷
却して氷水の中に入れ、生成物を単離した後、水で洗浄
し、そしてその粗生成物をイソプロパノールと一緒に撹
拌する。
【０１３９】収量：２．６ｇ（理論値の５７％） 融点：２０６−２０７℃ 活性化合物の合成実施例１
【０１４０】
【化４０】
【０１４１】１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−メチルアミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ール−２−イル］−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ２６４．５ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シク
ロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を３３４．５ｍｇ（２．
２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−メチル
アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイ
ソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと
３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で６時間還流
下で加熱する。その沈澱物を単離した後、アセトニトリ
ルで洗浄する。
７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−メチルアミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ール−２−イル］−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ２６４．５ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シク
ロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を３３４．５ｍｇ（２．
２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−メチル
アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイ
ソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと
３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で６時間還流
下で加熱する。その沈澱物を単離した後、アセトニトリ
ルで洗浄する。
【０１４２】収量：３３０ｍｇ（理論値の８６％） 融点：２３９−２４０℃（分解を伴う）実施例２
【０１４３】
【化４１】
【０１４４】７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−
カルボン酸 ２６４．５ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シク
ロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を３０３ｍｇ（２．２ミ
リモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−アミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３ｍＬの
アセトニトリルから成る混合物中で窒素下８時間還流下
で加熱する。その沈澱物を単離した後、アセトニトリル
で洗浄する。
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−
カルボン酸 ２６４．５ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シク
ロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を３０３ｍｇ（２．２ミ
リモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−アミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３ｍＬの
アセトニトリルから成る混合物中で窒素下８時間還流下
で加熱する。その沈澱物を単離した後、アセトニトリル
で洗浄する。
【０１４５】収量：３４０ｍｇ（理論値の９２％） 融点：２０４−２０６℃（分解を伴う）実施例３
【０１４６】
【化４２】
【０１４７】７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−１−シク
ロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸 ２６４．５ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シク
ロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０ｍｇ（２．２ミ
リモル）の（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−アミ
ノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルム
アミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒
素下８時間還流下で加熱する。その沈澱物を単離した
後、アセトニトリルで洗浄する。
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−１−シク
ロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸 ２６４．５ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シク
ロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０ｍｇ（２．２ミ
リモル）の（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−アミ
ノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルム
アミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒
素下８時間還流下で加熱する。その沈澱物を単離した
後、アセトニトリルで洗浄する。
【０１４８】収量：２９６ｍｇ（理論値の７７％） 融点：２０４−２０６℃（分解を伴う）実施例４
【０１４９】
【化４３】
【０１５０】８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−メ
チルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド
ロイソインドール−２−イル］−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸 ２９９ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３４．５ｍｇ
（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−
メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムア
ミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素
下４時間還流下で加熱する。その沈澱物を単離した後、
アセトニトリルで洗浄する。
−ジヒドロ−７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−メ
チルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド
ロイソインドール−２−イル］−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸 ２９９ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３４．５ｍｇ
（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−
メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムア
ミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素
下４時間還流下で加熱する。その沈澱物を単離した後、
アセトニトリルで洗浄する。
【０１５１】収量：３８０ｍｇ（理論値の９１％） 融点：２１０−２１２℃（分解を伴う）実施例５
【０１５２】
【化４４】
【０１５３】７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 １．０５ｇ（３．５ミリモル）の７，８−ジクロロ−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１０６３ｇ
（７．７ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−
アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイ
ソインドールと一緒に１１ｍＬのジメチルホルムアミド
と１１ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下
８時間還流下で加熱する。その沈澱物を単離した後、水
と一緒に撹拌する。
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 １．０５ｇ（３．５ミリモル）の７，８−ジクロロ−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１０６３ｇ
（７．７ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−
アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイ
ソインドールと一緒に１１ｍＬのジメチルホルムアミド
と１１ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下
８時間還流下で加熱する。その沈澱物を単離した後、水
と一緒に撹拌する。
【０１５４】収量：１．３５ｇ（理論値の９６％） 融点：１９３−１９５℃（分解を伴う）実施例６
【０１５５】
【化４５】
【０１５６】７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 １．０５ｇ（３．５ミリモル）の７，８−ジクロロ−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１．１７ｇ
（７．７ミリモル）の（３ａα，４β，７β，７ａα）
−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に１１ｍＬのジ
メチルホルムアミドと１１ｍＬのアセトニトリルから成
る混合物中で窒素下６時間還流下で加熱する。その沈澱
物を単離した後、水と一緒に撹拌する。
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 １．０５ｇ（３．５ミリモル）の７，８−ジクロロ−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１．１７ｇ
（７．７ミリモル）の（３ａα，４β，７β，７ａα）
−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に１１ｍＬのジ
メチルホルムアミドと１１ｍＬのアセトニトリルから成
る混合物中で窒素下６時間還流下で加熱する。その沈澱
物を単離した後、水と一緒に撹拌する。
【０１５７】収量：１．２ｇ（理論値の８２％） 融点：２１０−２１２℃（分解を伴う）実施例７
【０１５８】
【化４６】
【０１５９】８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−７−［（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２００ｍｇ（０．６７ミリモル）の７，８−ジクロロ−
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１９０ｍｇ
（１．５ミリモル）の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナンと一緒に１．７ｍＬのジ
メチルホルムアミドと１．７ｍＬのアセトニトリルから
成る混合物中でアルゴン下一晩撹拌する。その沈澱物を
単離した後、アセトニトリルで洗浄する。その粗生成物
をシリカゲルで精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メ
タノール／アンモニア水溶液７５：２０：２５）。
−ジヒドロ−７−［（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナン−８−イル］−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２００ｍｇ（０．６７ミリモル）の７，８−ジクロロ−
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１９０ｍｇ
（１．５ミリモル）の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナンと一緒に１．７ｍＬのジ
メチルホルムアミドと１．７ｍＬのアセトニトリルから
成る混合物中でアルゴン下一晩撹拌する。その沈澱物を
単離した後、アセトニトリルで洗浄する。その粗生成物
をシリカゲルで精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メ
タノール／アンモニア水溶液７５：２０：２５）。
【０１６０】収量：５６ｍｇ（理論値の２１％）実施例８
【０１６１】
【化４７】
【０１６２】８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
７−メチル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２９９ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸を３６０ｍｇ（２．２
ミリモル）の（３ａα，４β，７β，７ａα）−７−メ
チル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチ
ルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合
物中で窒素下９時間還流下で加熱する。その沈澱物を単
離した後、アセトニトリルで洗浄する。この粗生成物を
水と一緒に徹底的に撹拌する。
−ジヒドロ−７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
７−メチル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２９９ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸を３６０ｍｇ（２．２
ミリモル）の（３ａα，４β，７β，７ａα）−７−メ
チル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチ
ルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合
物中で窒素下９時間還流下で加熱する。その沈澱物を単
離した後、アセトニトリルで洗浄する。この粗生成物を
水と一緒に徹底的に撹拌する。
【０１６３】収量：３３０ｍｇ（理論値の７６％） 融点：１９６−１９８℃（分解を伴う）実施例９
【０１６４】
【化４８】
【０１６５】７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
４−アミノ−７−シクロプロピル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２００ｍｇ（０．６７ミリモル）の７，８−ジクロロ−
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を２６０ｍｇ
（１．５モル）の（３ａα，４β，７β，７ａα）−４
−アミノ−７−シクロプロピル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に１．７
ｍＬのジメチルホルムアミドと１．７ｍＬのアセトニト
リルから成る混合物中でアルゴン下９時間還流下で加熱
する。その沈澱物を単離した後、アセトニトリルで洗浄
し、そして水と一緒に撹拌する。
４−アミノ−７−シクロプロピル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２００ｍｇ（０．６７ミリモル）の７，８−ジクロロ−
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を２６０ｍｇ
（１．５モル）の（３ａα，４β，７β，７ａα）−４
−アミノ−７−シクロプロピル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に１．７
ｍＬのジメチルホルムアミドと１．７ｍＬのアセトニト
リルから成る混合物中でアルゴン下９時間還流下で加熱
する。その沈澱物を単離した後、アセトニトリルで洗浄
し、そして水と一緒に撹拌する。
【０１６６】収量：１２５ｍｇ（理論値の４３％） 融点：２２９−２３０℃（分解を伴う）実施例１０
【０１６７】
【化４９】
【０１６８】塩酸７−［（３ａα，４β，７ａα）−４
−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ
イソインドール−２−イル］−８−クロロ−１−シクロ
プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸 ６．１ｇ（０．０１５モル）の７−［（３ａα，４β，
７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−
ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロロ
−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１８０ｍＬ
の半濃塩酸中で完全に溶解するまで加熱する。過剰量の
塩酸を真空中で除去した後、その残渣をアセトニトリル
と一緒に撹拌する。
−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ
イソインドール−２−イル］−８−クロロ−１−シクロ
プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸 ６．１ｇ（０．０１５モル）の７−［（３ａα，４β，
７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−
ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロロ
−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１８０ｍＬ
の半濃塩酸中で完全に溶解するまで加熱する。過剰量の
塩酸を真空中で除去した後、その残渣をアセトニトリル
と一緒に撹拌する。
【０１６９】収量：６．３ｇ（理論値の９６％） 融点：２３８−２４０℃（分解を伴う）実施例１１
【０１７０】
【化５０】
【０１７１】塩酸７−［（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 実施例１０と同様に７−［（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
反応させることで表題の化合物を得る。
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 実施例１０と同様に７−［（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
反応させることで表題の化合物を得る。
【０１７２】融点：１９０−１９２℃（分解を伴う）実施例１２
【０１７３】
【化５１】
【０１７４】［７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−
アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイ
ソインドール−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸］ナトリウム ２４０ｍｇ（０．６ミリモル）の７−［（３ａα，４
β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３０ｍ
Ｌの水と０．６ｍＬ（０．６ミリモル）の１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液中で完全に溶解するまで加熱する。過剰量
の水を真空中で除去した後、その残渣をエタノールと一
緒に撹拌する。
アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイ
ソインドール−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸］ナトリウム ２４０ｍｇ（０．６ミリモル）の７−［（３ａα，４
β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３０ｍ
Ｌの水と０．６ｍＬ（０．６ミリモル）の１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液中で完全に溶解するまで加熱する。過剰量
の水を真空中で除去した後、その残渣をエタノールと一
緒に撹拌する。
【０１７５】収量：２１０ｍｇ（理論値の８４％） 融点：＞３００℃実施例１３
【０１７６】
【化５２】
【０１７７】［７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）
−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸］ナトリ
ウム 実施例１２と同様に７−［（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
反応させることで表題の化合物を得る。
−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸］ナトリ
ウム 実施例１２と同様に７−［（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
反応させることで表題の化合物を得る。
【０１７８】融点：２３０−２３２℃（分解を伴う）実施例１４
【０１７９】
【化５３】
【０１８０】ｐ−トルエンスルホン酸７−［（３ａα，
４β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，
７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−
クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２４０ｍｇ（０．６ミリモル）の７−［（３ａα，４
β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１１４
ｍｇ（０．６ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸と一
緒に３０ｍＬの水の中で完全に溶解するまで加熱する。
水を真空中で除去した後、その生成物を乾燥させる。
４β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，
７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−
クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２４０ｍｇ（０．６ミリモル）の７−［（３ａα，４
β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１１４
ｍｇ（０．６ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸と一
緒に３０ｍＬの水の中で完全に溶解するまで加熱する。
水を真空中で除去した後、その生成物を乾燥させる。
【０１８１】収量：２４０ｍｇ（理論値の７０％） 融点：２９６−２９８℃（分解を伴う）実施例１５
【０１８２】
【化５４】
【０１８３】ｐ−トルエンスルホン酸７−［（３ａα，
４β，７β，７ａα）−４−アミノ−７−メチル−１，
３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸 実施例１４と同様に７−［（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
反応させることで表題の化合物を得る。
４β，７β，７ａα）−４−アミノ−７−メチル−１，
３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸 実施例１４と同様に７−［（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
反応させることで表題の化合物を得る。
【０１８４】融点：２８８−２９０℃（分解を伴う）実施例１６
【０１８５】
【化５５】
【０１８６】臭化水素酸７−［（３ａα，４β，７ａ
α）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロロ−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２４０ｍｇ（０．６ミリモル）の７−［（３ａα，４
β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１００
ｍｇ（０．６ミリモル）の４８％濃度臭化水素酸と一緒
に３０ｍＬの水の中で完全に溶解するまで加熱する。水
を真空中で除去した後、その生成物をエタノールと一緒
に撹拌する。
α）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロロ−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２４０ｍｇ（０．６ミリモル）の７−［（３ａα，４
β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１００
ｍｇ（０．６ミリモル）の４８％濃度臭化水素酸と一緒
に３０ｍＬの水の中で完全に溶解するまで加熱する。水
を真空中で除去した後、その生成物をエタノールと一緒
に撹拌する。
【０１８７】収量：２７０ｍｇ（理論値の７０％） 融点：２３６−２３８℃（分解を伴う）実施例１７
【０１８８】
【化５６】
【０１８９】臭化水素酸７−［（３ａα，４β，７β，
７ａα）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イ
ル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 実施例１６と同様に７−［（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
反応させることで表題の化合物を得る。
７ａα）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イ
ル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 実施例１６と同様に７−［（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
反応させることで表題の化合物を得る。
【０１９０】融点：２２８−２３０℃（分解を伴う）実施例１８
【０１９１】
【化５７】
【０１９２】メタンスルホン酸７−［（３ａα，４β，
７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−
ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロロ
−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２４０ｍｇ（０．６ミリモル）の７−［（３ａα，４
β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を５７．
６ｍｇ（０．６ミリモル）のメタンスルホン酸と一緒に
５ｍＬのメタノール中で５分間還流下で沸騰させる。撹
拌を一晩継続し、メタノールを真空中で除去した後、そ
の生成物をエタノールと一緒に撹拌する。
７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−
ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロロ
−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２４０ｍｇ（０．６ミリモル）の７−［（３ａα，４
β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を５７．
６ｍｇ（０．６ミリモル）のメタンスルホン酸と一緒に
５ｍＬのメタノール中で５分間還流下で沸騰させる。撹
拌を一晩継続し、メタノールを真空中で除去した後、そ
の生成物をエタノールと一緒に撹拌する。
【０１９３】収量：２７０ｍｇ（理論値の９０％） 融点：２２０−２２２℃（分解を伴う）実施例１９
【０１９４】
【化５８】
【０１９５】メタンスルホン酸７−［（３ａα，４β，
７β，７ａα）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３
ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−
イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 実施例１８と同様に７−［（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
反応させることで表題の化合物を得る。
７β，７ａα）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３
ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−
イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 実施例１８と同様に７−［（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
反応させることで表題の化合物を得る。
【０１９６】融点：２１８−２２０℃（分解を伴う）実施例２０
【０１９７】
【化５９】
【０１９８】７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３７２ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
３００ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａ
α）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａα−ヘ
キサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホ
ルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中
で窒素下室温で一晩撹拌する。その沈澱物を単離した
後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３７２ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
３００ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａ
α）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａα−ヘ
キサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホ
ルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中
で窒素下室温で一晩撹拌する。その沈澱物を単離した
後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
【０１９９】収量：４００ｍｇ（理論値の８５％） 融点：２６２−２６３℃（分解を伴う）実施例２１
【０２００】
【化６０】
【０２０１】７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 ３７２ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
３３０ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７
β，７ａα）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３
ａ，４，７，７ａα−ヘキサヒドロイソインドールと一
緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３ｍＬのアセトニ
トリルから成る混合物中で窒素下６０℃で４時間撹拌す
る。この混合物に水を加え、その沈澱物を単離した後、
アセトニトリルと一緒に撹拌する。
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 ３７２ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
３３０ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７
β，７ａα）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３
ａ，４，７，７ａα−ヘキサヒドロイソインドールと一
緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３ｍＬのアセトニ
トリルから成る混合物中で窒素下６０℃で４時間撹拌す
る。この混合物に水を加え、その沈澱物を単離した後、
アセトニトリルと一緒に撹拌する。
【０２０２】収量：４００ｍｇ（理論値の８６％） 融点：２５８−２６０℃（分解を伴う）実施例２２
【０２０３】
【化６１】
【０２０４】８−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ａα，４β，
７ａα）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，
７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−４−
オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３７２ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
３３０ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａ
α）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
α−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメ
チルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混
合物中で窒素下６０℃で４時間撹拌する。その沈澱物を
単離した後、アセトニトリルで洗浄する。
ェニル）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ａα，４β，
７ａα）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，
７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−４−
オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３７２ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を
３３０ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａ
α）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
α−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメ
チルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混
合物中で窒素下６０℃で４時間撹拌する。その沈澱物を
単離した後、アセトニトリルで洗浄する。
【０２０５】収量：４２０ｍｇ（理論値の８６％） 融点：２５４−２５６℃（分解を伴う）実施例２３
【０２０６】
【化６２】
【０２０７】７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−エチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ２８７ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−エ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸を３００ｍｇ（２．２ミリモ
ル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−アミノ−１，
３，３ａ，４，７，７ａα−ヘキサヒドロイソインドー
ルと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３ｍＬのア
セトニトリルから成る混合物中で窒素下６０℃で６時間
撹拌する。この混合物に氷水を加え、その沈澱物を単離
した後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−エチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ２８７ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−エ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸を３００ｍｇ（２．２ミリモ
ル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−アミノ−１，
３，３ａ，４，７，７ａα−ヘキサヒドロイソインドー
ルと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３ｍＬのア
セトニトリルから成る混合物中で窒素下６０℃で６時間
撹拌する。この混合物に氷水を加え、その沈澱物を単離
した後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
【０２０８】収量：３４０ｍｇ（理論値の８７％） 融点：２４４−２４５℃（分解を伴う）実施例２４
【０２０９】
【化６３】
【０２１０】７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２８７ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−エ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸を３３０ｍｇ（２．２ミリモ
ル）の（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−アミノ−
７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａα−ヘキサヒ
ドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムア
ミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素
下６０℃で６時間撹拌する。この混合物に氷水を加え、
その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと一緒に撹拌
する。
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２８７ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−エ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸を３３０ｍｇ（２．２ミリモ
ル）の（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−アミノ−
７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａα−ヘキサヒ
ドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムア
ミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素
下６０℃で６時間撹拌する。この混合物に氷水を加え、
その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと一緒に撹拌
する。
【０２１１】収量：３６０ｍｇ（理論値の８９％） 融点：２３１−２３３℃（分解を伴う）実施例２５
【０２１２】
【化６４】
【０２１３】８−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒド
ロ−７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−メチルアミ
ノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイ
ンドール−２−イル］−４−オキソ−１，６−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 ２８７ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−エ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸を３３０ｍｇ（２．２ミリモ
ル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−メチルアミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａα−ヘキサヒドロイソイン
ドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３ｍＬ
のアセトニトリルから成る混合物中で窒素下６０℃で２
時間撹拌する。その沈澱物を単離した後、アセトニトリ
ルで洗浄する。
ロ−７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−メチルアミ
ノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイ
ンドール−２−イル］−４−オキソ−１，６−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 ２８７ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−エ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸を３３０ｍｇ（２．２ミリモ
ル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−メチルアミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａα−ヘキサヒドロイソイン
ドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３ｍＬ
のアセトニトリルから成る混合物中で窒素下６０℃で２
時間撹拌する。その沈澱物を単離した後、アセトニトリ
ルで洗浄する。
【０２１４】収量：３８０ｍｇ（理論値の９４％） 融点：＞３００℃（分解を伴う）実施例２６
【０２１５】
【化６５】
【０２１６】７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−（シス−２
−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３１７ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を３００ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４
β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７
ａα−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジ
メチルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る
混合物中で窒素下６０℃で２時間撹拌する。この混合物
に氷水を加え、希塩酸でｐＨを７に調整し、その沈澱物
を単離した後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−（シス−２
−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３１７ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を３００ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４
β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７
ａα−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジ
メチルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る
混合物中で窒素下６０℃で２時間撹拌する。この混合物
に氷水を加え、希塩酸でｐＨを７に調整し、その沈澱物
を単離した後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
【０２１７】収量：３１０ｍｇ（理論値の７４％） 融点：２２９−２３０℃（分解を伴う）実施例２７
【０２１８】
【化６６】
【０２１９】７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸 ３１７ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を３３０ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４
β，７β，７ａα）−４−アミノ−７−メチル−１，
３，３ａ，４，７，７ａα−ヘキサヒドロイソインドー
ルと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３ｍＬのア
セトニトリルから成る混合物中で窒素下６０℃で６時間
撹拌する。この混合物に氷水を加え、その沈澱物を単離
した後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸 ３１７ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を３３０ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４
β，７β，７ａα）−４−アミノ−７−メチル−１，
３，３ａ，４，７，７ａα−ヘキサヒドロイソインドー
ルと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３ｍＬのア
セトニトリルから成る混合物中で窒素下６０℃で６時間
撹拌する。この混合物に氷水を加え、その沈澱物を単離
した後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
【０２２０】収量：３３０ｍｇ（理論値の７６％） 融点：２０６−２０８℃（分解を伴う）実施例２８
【０２２１】
【化６７】
【０２２２】８−クロロ−１−（シス−２−フルオロシ
クロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ａα，
４β，７ａα）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イ
ル］−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 ３１７ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を３３０ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４
β，７ａα）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａα−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍ
Ｌのジメチルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルか
ら成る混合物中で窒素下６０℃で２時間撹拌する。その
沈澱物を単離した後、アセトニトリルで洗浄する。
クロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ａα，
４β，７ａα）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イ
ル］−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 ３１７ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を３３０ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４
β，７ａα）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａα−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍ
Ｌのジメチルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルか
ら成る混合物中で窒素下６０℃で２時間撹拌する。その
沈澱物を単離した後、アセトニトリルで洗浄する。
【０２２３】収量：３７０ｍｇ（理論値の８５％） 融点：１９９−２００℃（分解を伴う）実施例２９
【０２２４】
【化６８】
【０２２５】７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−（４−フル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３５３ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３００
ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−
４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａα−ヘキサヒ
ドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムア
ミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素
下６０℃で１０時間撹拌する。この混合物に氷水を加
え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと一緒に
撹拌する。
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−（４−フル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３５３ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３００
ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−
４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａα−ヘキサヒ
ドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムア
ミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素
下６０℃で１０時間撹拌する。この混合物に氷水を加
え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと一緒に
撹拌する。
【０２２６】収量：４１０ｍｇ（理論値の９０％） 融点：２７９−２８０℃（分解を伴う）実施例３０
【０２２７】
【化６９】
【０２２８】７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３５３ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０
ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａα−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍ
Ｌのジメチルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルか
ら成る混合物中で窒素下８０℃で１６時間撹拌する。こ
の混合物に氷水を加え、その沈澱物を単離した後、アセ
トニトリルと一緒に撹拌する。
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３５３ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０
ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａα−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍ
Ｌのジメチルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルか
ら成る混合物中で窒素下８０℃で１６時間撹拌する。こ
の混合物に氷水を加え、その沈澱物を単離した後、アセ
トニトリルと一緒に撹拌する。
【０２２９】収量：４００ｍｇ（理論値の８６％） 融点：２５１−２５３℃（分解を伴う）実施例３１
【０２３０】
【化７０】
【０２３１】８−クロロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ａα，４β，７ａ
α）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３５３ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０
ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−
４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａα−ヘ
キサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホ
ルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中
で窒素下６０℃で１０時間撹拌する。その沈澱物を単離
した後、アセトニトリルで洗浄する。
ル）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ａα，４β，７ａ
α）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３５３ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０
ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−
４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａα−ヘ
キサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホ
ルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中
で窒素下６０℃で１０時間撹拌する。その沈澱物を単離
した後、アセトニトリルで洗浄する。
【０２３２】収量：４１０ｍｇ（理論値の８８％） 融点：２３８−２４０℃（分解を伴う）実施例３２
【０２３３】
【化７１】
【０２３４】塩酸７−［（３ａα，４α，７β）−４−
アミノ−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロイ
ソインドール−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸 １．０５ｇ（３．５ミリモル）の７，８−ジクロロ−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１．６２ｇ
（７．７ミリモル）の（３ａα，４α，７ａβ）−４−
エトキシカルボニルアミノ−１，３，３ａ，４，５，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に１０．５ｍＬ
のジメチルホルムアミドと１０．５ｍＬのアセトニトリ
ルから成る混合物中で窒素下８０℃で８時間撹拌する。
冷却後、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルで撹
拌する。
アミノ−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロイ
ソインドール−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸 １．０５ｇ（３．５ミリモル）の７，８−ジクロロ−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を１．６２ｇ
（７．７ミリモル）の（３ａα，４α，７ａβ）−４−
エトキシカルボニルアミノ−１，３，３ａ，４，５，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に１０．５ｍＬ
のジメチルホルムアミドと１０．５ｍＬのアセトニトリ
ルから成る混合物中で窒素下８０℃で８時間撹拌する。
冷却後、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルで撹
拌する。
【０２３５】この残渣（１．２ｇ）を２５ｍＬの１０％
濃度水酸化カリウム溶液と１２．５ｍＬのエチレングリ
コール中１３０℃で６時間加熱する。この混合物を冷却
してメタノールを２５ｍＬ加えた後、希塩酸を用いてｐ
Ｈを４−５に調整する。沈澱して来る固体を単離し、そ
して再び１７．５ｍＬのメタノールと１７．５ｍＬの水
から成る混合物中に取り上げる。ｐＨを濃塩酸で２−３
に調整し、その固体を単離した後、アセトニトリルと一
緒に撹拌する。
濃度水酸化カリウム溶液と１２．５ｍＬのエチレングリ
コール中１３０℃で６時間加熱する。この混合物を冷却
してメタノールを２５ｍＬ加えた後、希塩酸を用いてｐ
Ｈを４−５に調整する。沈澱して来る固体を単離し、そ
して再び１７．５ｍＬのメタノールと１７．５ｍＬの水
から成る混合物中に取り上げる。ｐＨを濃塩酸で２−３
に調整し、その固体を単離した後、アセトニトリルと一
緒に撹拌する。
【０２３６】収量：６００ｍｇ（理論値の４２％） 融点：２５９−２６０℃（分解を伴う）実施例３３
【０２３７】
【化７２】
【０２３８】７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−１−シクロプロピル−８−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸 ２８２ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３０３ｍｇ
（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−
アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイ
ソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと
３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下８０
℃で６時間撹拌する。この混合物を冷却し、氷水を加
え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと一緒に
撹拌する。
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−１−シクロプロピル−８−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸 ２８２ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３０３ｍｇ
（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−
アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイ
ソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと
３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下８０
℃で６時間撹拌する。この混合物を冷却し、氷水を加
え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと一緒に
撹拌する。
【０２３９】収量：３４０ｍｇ（理論値の８８％） 融点：２５９−２６０℃（分解を伴う）実施例３４
【０２４０】
【化７３】
【０２４１】７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−１−シク
ロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２８２ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０ｍｇ
（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７β，７ａα）
−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメ
チルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混
合物中で窒素下８０℃で６時間撹拌する。この混合物を
冷却し、氷水を加え、その沈澱物を単離した後、アセト
ニトリルと一緒に撹拌する。
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−１−シク
ロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２８２ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０ｍｇ
（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７β，７ａα）
−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメ
チルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混
合物中で窒素下８０℃で６時間撹拌する。この混合物を
冷却し、氷水を加え、その沈澱物を単離した後、アセト
ニトリルと一緒に撹拌する。
【０２４２】収量：３１０ｍｇ（理論値の７７％） 融点：２３０−２３２℃（分解を伴う）実施例３５
【０２４３】
【化７４】
【０２４４】１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−
メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロイソインドール−２−イル］−４−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２８２ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０ｍｇ
（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−
メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムア
ミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素
下８０℃で２時間撹拌する。この混合物を冷却し、氷水
を加え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと一
緒に撹拌する。
４−ジヒドロ−７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−
メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロイソインドール−２−イル］−４−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２８２ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０ｍｇ
（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−
メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムア
ミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素
下８０℃で２時間撹拌する。この混合物を冷却し、氷水
を加え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと一
緒に撹拌する。
【０２４５】収量：２９０ｍｇ（理論値の７２％） 融点：２３１−２３３℃（分解を伴う）実施例３６
【０２４６】
【化７５】
【０２４７】７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−（２−フル
オロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３０５ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３０３ｍ
ｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４
−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ
イソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミド
と３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下８
０℃で４時間撹拌する。この混合物を冷却し、氷水を加
え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと一緒に
撹拌する。
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−（２−フル
オロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３０５ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３０３ｍ
ｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４
−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ
イソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミド
と３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下８
０℃で４時間撹拌する。この混合物を冷却し、氷水を加
え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと一緒に
撹拌する。
【０２４８】収量：３４０ｍｇ（理論値の８３％） 融点：２４１−２４２℃（分解を伴う）実施例３７
【０２４９】
【化７６】
【０２５０】７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３０５ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０ｍ
ｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬ
のジメチルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから
成る混合物中で窒素下８０℃で４時間撹拌する。この混
合物を冷却し、氷水を加え、その沈澱物を単離した後、
アセトニトリルと一緒に撹拌する。
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３０５ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０ｍ
ｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬ
のジメチルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから
成る混合物中で窒素下８０℃で４時間撹拌する。この混
合物を冷却し、氷水を加え、その沈澱物を単離した後、
アセトニトリルと一緒に撹拌する。
【０２５１】収量：３１０ｍｇ（理論値の７３％） 融点：２１２−２１４℃（分解を伴う）実施例３８
【０２５２】
【化７７】
【０２５３】８−クロロ−１−（２−フルオロエチル）
−１，４−ジヒドロ−７−［（３ａα，４β，７ａα）
−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘ
キサヒドロイソインドール−２−イル］−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３０５ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０ｍ
ｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４
−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルム
アミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒
素下８０℃で４時間撹拌する。この混合物を冷却し、氷
水を加え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと
一緒に撹拌する。
−１，４−ジヒドロ−７−［（３ａα，４β，７ａα）
−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘ
キサヒドロイソインドール−２−イル］−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３０５ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−
（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０ｍ
ｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４
−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルム
アミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒
素下８０℃で４時間撹拌する。この混合物を冷却し、氷
水を加え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと
一緒に撹拌する。
【０２５４】収量：３４０ｍｇ（理論値の８０％） 融点：２２０−２２１℃（分解を伴う）実施例３９
【０２５５】
【化７８】
【０２５６】７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−フルオロ−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３５４ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−８−フルオロ
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を３０３ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４
β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメ
チルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混
合物中で窒素下８０℃で４時間撹拌する。この混合物を
冷却し、氷水を加え、その沈澱物を単離した後、アセト
ニトリルと一緒に撹拌する。
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−フルオロ−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３５４ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−８−フルオロ
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を３０３ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４
β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメ
チルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混
合物中で窒素下８０℃で４時間撹拌する。この混合物を
冷却し、氷水を加え、その沈澱物を単離した後、アセト
ニトリルと一緒に撹拌する。
【０２５７】収量：３８０ｍｇ（理論値の８３％） 融点：２６１−２６３℃（分解を伴う）実施例４０
【０２５８】
【化７９】
【０２５９】７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−フル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 ３５４ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−８−フルオロ
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を３３０ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４
β，７β，７ａα）−４−アミノ−７−メチル−１，
３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
と一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３ｍＬのアセ
トニトリルから成る混合物中で窒素下８０℃で４時間撹
拌する。この混合物を冷却し、氷水を加え、その沈澱物
を単離した後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−フル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 ３５４ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−８−フルオロ
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を３３０ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４
β，７β，７ａα）−４−アミノ−７−メチル−１，
３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
と一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３ｍＬのアセ
トニトリルから成る混合物中で窒素下８０℃で４時間撹
拌する。この混合物を冷却し、氷水を加え、その沈澱物
を単離した後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
【０２６０】収量：４１０ｍｇ（理論値の８７％） 融点：１５８−１６２℃（分解を伴う）実施例４１
【０２６１】
【化８０】
【０２６２】８−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ａα，４
β，７ａα）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 １７７ｍｇ（０．５ミリモル）の７−クロロ−８−フル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸を１６７ｍｇ（１．１ミリモル）の（３ａα，
４β，７ａα）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に
１．５ｍＬのジメチルホルムアミドと１．５ｍＬのアセ
トニトリルから成る混合物中で窒素下８０℃で４時間撹
拌する。この混合物を冷却し、氷水を加え、その沈澱物
を単離した後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
フェニル）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ａα，４
β，７ａα）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−
４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 １７７ｍｇ（０．５ミリモル）の７−クロロ−８−フル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸を１６７ｍｇ（１．１ミリモル）の（３ａα，
４β，７ａα）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に
１．５ｍＬのジメチルホルムアミドと１．５ｍＬのアセ
トニトリルから成る混合物中で窒素下８０℃で４時間撹
拌する。この混合物を冷却し、氷水を加え、その沈澱物
を単離した後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
【０２６３】収量：１７０ｍｇ（理論値の７２％） 融点：２０９−２１０℃（分解を伴う）実施例４２
【０２６４】
【化８１】
【０２６５】７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３１３ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３０３
ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−
４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド
ロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミ
ドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下
８０℃で４時間撹拌する。この混合物を冷却し、氷水を
加え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと一緒
に撹拌する。
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−
１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３１３ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３０３
ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−
４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド
ロイソインドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミ
ドと３ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下
８０℃で４時間撹拌する。この混合物を冷却し、氷水を
加え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと一緒
に撹拌する。
【０２６６】収量：３２０ｍｇ（理論値の７７％） 融点：２２５−２２７℃（分解を伴う）実施例４３
【０２６７】
【化８２】
【０２６８】７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−５−メチ
ル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸 ３１２ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０
ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬ
のジメチルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから
成る混合物中で窒素下８０℃で４時間撹拌する。この混
合物を冷却し、氷水を加え、その沈澱物を単離した後、
アセトニトリルと一緒に撹拌する。
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−５−メチ
ル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン
酸 ３１２ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０
ｍｇ（２．２ミリモル）の（３ａα，４β，７β，７ａ
α）−４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒に３ｍＬ
のジメチルホルムアミドと３ｍＬのアセトニトリルから
成る混合物中で窒素下８０℃で４時間撹拌する。この混
合物を冷却し、氷水を加え、その沈澱物を単離した後、
アセトニトリルと一緒に撹拌する。
【０２６９】収量：３２０ｍｇ（理論値の７４％） 融点：１６４−１６６℃（分解を伴う）実施例４４
【０２７０】
【化８３】
【０２７１】８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−５−メチル−７−［（３ａα，４β，７ａ
α）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３１３ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０ｍｇ（２．２
ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−メチルア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３
ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下室温で
一晩撹拌する。その後、氷水を加え、その沈澱物を単離
した後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
−ジヒドロ−５−メチル−７−［（３ａα，４β，７ａ
α）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ３１３ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸を３３０ｍｇ（２．２
ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−メチルア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドールと一緒に３ｍＬのジメチルホルムアミドと３
ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下室温で
一晩撹拌する。その後、氷水を加え、その沈澱物を単離
した後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
【０２７２】収量：３４０ｍｇ（理論値の７９％） 融点：１６５−１６７℃（分解を伴う）実施例４５
【０２７３】
【化８４】
【０２７４】７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−１，４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸 ２３８ｍｇ（０．７５ミリモル）の７，８−ジクロロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸を２３０ｍｇ（１．６５ミリモル）の
（３ａα，４β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３
ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒
に２．２ｍＬのジメチルホルムアミドと２．２ｍＬのア
セトニトリルから成る混合物中で窒素下室温で一晩撹拌
する。その後、氷水を加え、その沈澱物を単離した後、
アセトニトリルと一緒に撹拌する。
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−１，４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸 ２３８ｍｇ（０．７５ミリモル）の７，８−ジクロロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸を２３０ｍｇ（１．６５ミリモル）の
（３ａα，４β，７ａα）−４−アミノ−１，３，３
ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドールと一緒
に２．２ｍＬのジメチルホルムアミドと２．２ｍＬのア
セトニトリルから成る混合物中で窒素下室温で一晩撹拌
する。その後、氷水を加え、その沈澱物を単離した後、
アセトニトリルと一緒に撹拌する。
【０２７５】収量：２３０ｍｇ（理論値の７１％） 融点：２２４−２２６℃（分解を伴う）実施例４６
【０２７６】
【化８５】
【０２７７】７−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２３８ｍｇ（０．７５ミリモル）の７，８−ジクロロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸を２５０ｍｇ（１．６５ミリモル）の
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−アミノ−７−メ
チル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドールと一緒に２．２ｍＬのジメチルホルムアミド
と２．２ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素
下６０℃で３時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、氷
水を加え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと
一緒に撹拌する。
４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸 ２３８ｍｇ（０．７５ミリモル）の７，８−ジクロロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸を２５０ｍｇ（１．６５ミリモル）の
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−アミノ−７−メ
チル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドールと一緒に２．２ｍＬのジメチルホルムアミド
と２．２ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素
下６０℃で３時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、氷
水を加え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリルと
一緒に撹拌する。
【０２７８】収量：１９０ｍｇ（理論値の５９％） 融点：２０８−２１０℃（分解を伴う）実施例４７
【０２７９】
【化８６】
【０２８０】７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−１，４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸 ２４８ｍｇ（０．７５ミリモル）の７，８−ジクロロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を２３０ｍｇ（１．６５
ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−アミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ールと一緒に２．２ｍＬのジメチルホルムアミドと２．
２ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下６０
℃で４時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、その残渣
に氷水を加え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリ
ルと一緒に撹拌する。
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−１，４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸 ２４８ｍｇ（０．７５ミリモル）の７，８−ジクロロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を２３０ｍｇ（１．６５
ミリモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−アミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ールと一緒に２．２ｍＬのジメチルホルムアミドと２．
２ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下６０
℃で４時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、その残渣
に氷水を加え、その沈澱物を単離した後、アセトニトリ
ルと一緒に撹拌する。
【０２８１】収量：２１０ｍｇ（理論値の６５％） 融点：１６４−１６６℃（分解を伴う）実施例４８
【０２８２】
【化８７】
【０２８３】８−クロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−
フルオロシクロプロピル−１，４−ジヒドロ−５−メチ
ル−７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−メチルアミ
ノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイ
ンドール−２−イル］−４−オキソ−１，６−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 ４９６ｍｇ（１．５ミリモル）の７，８−ジクロロ−１
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を５００ｍｇ（３．３ミ
リモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−メチルアミ
ノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイ
ンドールと一緒に４．４ｍＬのジメチルホルムアミドと
４．４ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下
室温で２日間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、氷水を
加え、希塩酸でｐＨを７に調整し、その沈澱物を単離し
た後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
フルオロシクロプロピル−１，４−ジヒドロ−５−メチ
ル−７−［（３ａα，４β，７ａα）−４−メチルアミ
ノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイ
ンドール−２−イル］−４−オキソ−１，６−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 ４９６ｍｇ（１．５ミリモル）の７，８−ジクロロ−１
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を５００ｍｇ（３．３ミ
リモル）の（３ａα，４β，７ａα）−４−メチルアミ
ノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイ
ンドールと一緒に４．４ｍＬのジメチルホルムアミドと
４．４ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下
室温で２日間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、氷水を
加え、希塩酸でｐＨを７に調整し、その沈澱物を単離し
た後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
【０２８４】収量：５５０ｍｇ（理論値の８２％） 融点：１５０−１５２℃（分解を伴う）実施例４９
【０２８５】
【化８８】
【０２８６】８−クロロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−
フルオロシクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−
［（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン−８−イル］−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 ４９６ｍｇ（１．５ミリモル）の７，８−ジクロロ−１
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を４２０ｍｇ（１．５ミ
リモル）の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンと一緒に４．４ｍＬのジメチルホ
ルムアミドと４．４ｍＬのアセトニトリルから成る混合
物中でアルゴン下室温で２日間撹拌する。溶媒を真空中
で除去し、その残渣に水を加え、希塩酸でｐＨを７に調
整し、その沈澱物をジクロロメタンで抽出し、その抽出
液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ロータリーエバ
ポレーターを用いて濃縮を行う。
フルオロシクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−
［（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン−８−イル］−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 ４９６ｍｇ（１．５ミリモル）の７，８−ジクロロ−１
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を４２０ｍｇ（１．５ミ
リモル）の（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンと一緒に４．４ｍＬのジメチルホ
ルムアミドと４．４ｍＬのアセトニトリルから成る混合
物中でアルゴン下室温で２日間撹拌する。溶媒を真空中
で除去し、その残渣に水を加え、希塩酸でｐＨを７に調
整し、その沈澱物をジクロロメタンで抽出し、その抽出
液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ロータリーエバ
ポレーターを用いて濃縮を行う。
【０２８７】収量：５５０ｍｇ（理論値の８７％） 融点：１４７−１４９℃（分解を伴う）実施例５０
【０２８８】
【化８９】
【０２８９】７−［（３ａα，４α，７ａα）−４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−１，４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸 ２４８ｍｇ（０．７５ミリモル）の７，８−ジクロロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を２３０ｍｇ（１．６５
ミリモル）の（３ａα，４α，７ａα）−４−アミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ールと一緒に２．２ｍＬのジメチルホルムアミドと２．
２ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下６０
℃で２時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、氷水を加
え、ｐＨを希塩酸で７に調整し、その沈澱物を単離した
後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール−２−イル］−８−クロロ−１−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−１，４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−
３−カルボン酸 ２４８ｍｇ（０．７５ミリモル）の７，８−ジクロロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸を２３０ｍｇ（１．６５
ミリモル）の（３ａα，４α，７ａα）−４−アミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ールと一緒に２．２ｍＬのジメチルホルムアミドと２．
２ｍＬのアセトニトリルから成る混合物中で窒素下６０
℃で２時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、氷水を加
え、ｐＨを希塩酸で７に調整し、その沈澱物を単離した
後、アセトニトリルと一緒に撹拌する。
【０２９０】収量：２９８ｍｇ（理論値の９０％） 融点：１７９−１８０℃（分解を伴う）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/16 Ｃ０７Ｄ 471/16 498/16 498/16 513/16 513/16 519/00 ３１１ 519/00 ３１１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ヘルマン・ハゲマン ドイツ51375レーフエルクーゼン・カンデ インスキシユトラーセ52 (72)発明者 クラウス・デイーター−ブレム ドイツ45661レクリングハウゼン・エベル ハルトシユトラーセ20 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン152アー
Claims (12)
- 【請求項１】 ラセミ化合物の形態か或はエナンチオマ
ー的に純粋な化合物としての一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は、任意にヒドロキシル、ハロゲンまたは
Ｃ1−Ｃ3−アルコキシで置換されていてもよい直鎖もし
くは分枝Ｃ1−Ｃ4−アルキルを表すか、或は任意にＣ1
−Ｃ3−アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ6−シクロアルキルを表すか、或はＣ2−Ｃ4−
アルケニルを表すか、或は更にＣ1−Ｃ3−アルコキシ、
アミノ、１から３個の炭素原子を有するモノアルキルア
ミノ、アルキル基当たり１から３個の炭素原子を有する
ジアルキルアミノを表すか、或は任意にハロゲンで１か
ら３回置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ2は、
水素、任意にヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチル
アミノまたはジメチルアミノで置換されていてもよい１
から４個の炭素原子を有するアルキルを表すか、或は
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）−メチルを表し、Ｘ1は、水素、ハロゲン、ア
ミノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、Ｚは、
構造 【化２】 で表される基を表し、ここで、Ｒ3は、水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ5Ｒ6、ヒドロキシルメチルまたは−ＣＨ2
−ＮＲ5Ｒ6を表し、ここで、Ｒ5は、水素、任意にヒド
ロキシルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ3−アルキルを
表すか、或はアルコキシ部分中に１から４個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニルを表すか、或はＣ1−Ｃ3
−アシルを表し、そしてＲ6は、水素またはメチルを表
し、Ｒ4は、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ1−Ｃ3−アルキ
ルまたはシクロプロピルを表し、Ｒ4’は、水素または
メチルを表し、Ａは、Ｃ−Ｒ7を表し、ここで、Ｒ7は、
水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、ビニ
ル、エチニル、ヒドロキシルまたはメトキシを表すか、
或はＲ1と一緒になって構造 【化３】 で表されるブリッジを形成していてもよい］で表される
化合物、これらの薬学的に利用可能な水和物もしくは酸
付加塩、或いはこれらの基となるナフチリドンカルボン
酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニ
ジニウム塩類。 - 【請求項２】 Ｒ1が、任意にヒドロキシルまたはフッ
素で置換されていてもよいＣ1−Ｃ2−アルキルを表す
か、或は任意にフッ素で置換されていてもよいＣ3−Ｃ5
−シクロアルキルを表すか、或はビニル、アミノ、１か
ら２個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、アルキ
ル基当たり１から２個の炭素原子を有するジアルキルア
ミノを表すか、或は任意にハロゲンで１から２回置換さ
れていてもよいフェニルを表し、Ｒ2が、水素、任意に
アミノまたはジメチルアミノで置換されていてもよい１
から２個の炭素原子を有するアルキルを表すか、或は
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）−メチルを表し、Ｘ1が、水素、フッ素、塩
素、アミノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｚが、構造 【化４】 で表される基を表し、ここで、Ｒ3が、水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ5Ｒ6、ヒドロキシルメチルまたは−ＣＨ2
−ＮＲ5Ｒ6を表し、ここで、Ｒ5が、水素、任意にヒド
ロキシルで置換されていてもよいＣ1−Ｃ2−アルキルを
表すか、或はアルコキシ部分中に１から４個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニルを表すか、或はＣ1−Ｃ3
−アシルを表し、そしてＲ6が、水素またはメチルを表
し、Ｒ4が、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ1−Ｃ3−アルキ
ルまたはシクロプロピルを表し、Ｒ4’が、水素または
メチルを表し、Ａが、Ｃ−Ｒ7を表し、ここで、Ｒ7が、
水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシルまたはメトキシを表すか、或はＲ1と一緒に
なって構造 【化５】 で表されるブリッジを形成していてもよい、式（Ｉ）で
表される請求項１記載の化合物およびこれらの薬学的に
利用可能な水和物および酸付加塩そしてまたこれらの基
となるナフチリドンカルボン酸のアルカリ金属、アルカ
リ土類金属、銀およびグアニジニウム塩類。 - 【請求項３】 Ｒ1が、任意にフッ素で置換されていて
もよいメチル、エチル、シクロプロピルを表すか、或は
任意にフッ素で１から２回置換されていてもよいフェニ
ルを表し、Ｒ2が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｘ1が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表
し、Ｚが、構造 【化６】 で表される基を表し、ここで、Ｒ3が、水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ5Ｒ6、ヒドロキシルメチルまたは−ＣＨ2
−ＮＲ5Ｒ6を表し、ここで、Ｒ5が、水素、メチル、ア
ルコキシ部分中に１から４個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニルを表すか、或はＣ1−Ｃ3−アシルを表
し、そしてＲ6が、水素またはメチルを表し、Ｒ4が、水
素、直鎖もしくは分枝Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはシクロ
プロピルを表し、Ｒ4’が、水素またはメチルを表し、
Ａが、Ｃ−Ｒ7を表し、ここで、Ｒ7が、水素、塩素、フ
ッ素またはメトキシを表すか、或はＲ1と一緒になって
構造 【化７】 で表されるブリッジを形成していてもよい、式（Ｉ）で
表される化合物およびこれらの薬学的に利用可能な水和
物および酸付加塩そしてまたこれらの基となるナフチリ
ドンカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀
およびグアニジニウム塩類。 - 【請求項４】 式 【化８】 で表される８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−
ジヒドロ−５−メチル−７−［（３ａα，４β，７ａ
α）−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸およびこれ
の薬学的に利用可能な水和物および酸付加塩およびアル
カリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム
塩類。 - 【請求項５】 式（Ｉ）で表される請求項１記載の化合
物の製造方法であって、式（ＩＩ） 【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1およびＡは請求項１で与えた意
味を有し、そしてＸ2は、ハロゲン、特にフッ素または
塩素を表す］で表される化合物と式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは請求項１で与えた意味を有する］で表され
る化合物を任意に酸捕捉剤の存在下で反応させることを
特徴とする方法。 - 【請求項６】 請求項１から４記載の化合物を含有する
薬剤。 - 【請求項７】 請求項１から４記載の化合物を含有する
抗菌組成物。 - 【請求項８】 病気防除における請求項１から４記載化
合物の使用。 - 【請求項９】 細菌感染防除における請求項１から４記
載化合物の使用。 - 【請求項１０】 化合物 【化１０】 およびこれらのメチルおよびエチルエステルを除く式
（ＩＩ） 【化１１】 ［式中、Ｒ1は、任意にフッ素で置換されていてもよい
メチル、エチル、シクロプロピルを表すか、或は任意に
フッ素で１から２回置換されていてもよいフェニルを表
し、Ｒ2は、水素、メチルまたはエチルを表し、Ｘ1は、
水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、Ｘ
2は、ハロゲン、好適にはフッ素または塩素を表し、そ
してＡは、Ｃ−Ｒ7を表し、ここで、Ｒ7は、水素、塩
素、フッ素またはメトキシを表すか、或はＲ1と一緒に
なって構造 【化１２】 で表されるブリッジを形成していてもよい］で表される
化合物。 - 【請求項１１】 ７，８−ジクロロ−１−シクロプロピ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸、７，８−ジクロロ−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸、７，８
−ジクロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸、７，８−
ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸、７，８−ジクロロ−１−（２−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチ
リジン−３−カルボン酸、７，８−ジクロロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン
−３−カルボン酸、９−クロロ−３−メチル−６−オキ
ソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−３ａ，８−
ジアザフェナレン−５−カルボン酸、７−クロロ−８−
フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸、６，７−ジクロロ−１−シクロプロピル
−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸、７，８−ジクロロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］
−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，６
−ナフチリジン−３−カルボン酸、から成る群由来の請
求項１０記載化合物。 - 【請求項１２】 化合物 【化１３】 を除く式（ＩＶ） 【化１４】 ［式中、Ａは、Ｃ−Ｒ7を表し、ここで、Ｒ7は、水素、
ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、エチ
ニル、ヒドロキシルまたはメトキシを表し、Ｘ1は、水
素、ハロゲン、アミノ、メチルまたはトリフルオロメチ
ルを表し、そしてＸ2は、ハロゲン、特にフッ素または
塩素を表す］で表される化合物。
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