JPH0825878B2 - 局所的メトロニダゾール製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、医薬物質メトロニダゾールを含む新規局所
的製剤に関する。

先行技術 メトロニダゾール、すなわち１−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−メチル−５−ニトロイミダゾールは種々の
病気の治療に有効であることが知られている医薬物質で
ある。たとえば、医薬物質は膣トリコモナス及びエント
アメーバ ヒストリティカに対して殺トリコモナス性及
び殺アメーバ性を有し、それらの細菌寄生物によりひき
おこされる影響に有用である。メトロニダゾールはまた
酒 のような皮膚病、褥瘡性潰瘍（ベッド又は圧力の傷）、
静脈の潰瘍、及び糖尿病性の足の潰瘍を含む嫌気性バク
テリアによる潰瘍、及び手術後の敗血症のようなその他
の嫌気性バクテリアによる影響の（経口的及び局所的治
療の双方の）治療において有効であることが報告されて
いる。メトロニダゾールは口周辺の皮膚炎にも有効であ
ることが報告されている。

医薬物質の経口的投薬は種々の病気の治療に用いられ
るけれども、酒 のような慢性の病気の場合の長期にわたる医薬物質の経
口投薬はある種の望ましくない副作用を伴ない、全ての
器官系が不必要に高い医薬物質濃度となる可能性があ
る。全身の抗生物質による治療に伴なう公知の問題には
胃腸の苦痛及び膣炎が含まれる。従って、皮膚病の治療
には局所的治療の方が一般的には好ましい。（1985年４
月のDermatology News“酒 に関する実際的なアドバイス（Practical Advice offer
ed on Rosaces）”参照）。

特定の病気に対する医薬物質の効力は、医薬物質と混
合する賦形剤の影響を非常に受けることが知られてい
る。メトロニダゾールの局所的配合物の配合における困
難の一は、医薬物質が水及びその他のいくつかの溶媒中
において安定性が低いために生ずる。従って、酒 の治療用の現在までに記載されている局所的製剤は一般
的にクリーム（水中油エマルジョン）又は軟膏（石油ゼ
リーを基剤とする配合物）である。これらの製剤におい
ては、医薬物質を油相に溶解させる。

以前赤瘡と呼ばれていた酒 は、主として鼻、ほお、及び額に紅斑、丘疹、膿疱、し
ゅさ鼻、及び毛細管拡張症を含む症状を繰返す、主とし
て成分をおかす慢性の皮膚病である。酒 の治療に使用するメトロニダゾールを含む局所的製剤
は、一般的にオイル、ある種の界面活性剤及び乳化剤、
及び／又は面皰、痙瘡を誘発する及び／又は皮膚に刺激
を与えることが見い出されているその他の成分を含む。
（フルトン）（Fulton）らによるAmer.Acad.of Dermato
logy第10巻第１号第96乃至105頁（1984年１月）参
照）。従って、そのような製剤で治療された患者は、し
ばしば皮膚の刺激痛、心地のよくない乾燥、及び“刺す
ような”又は“燃えるような”感じを含む皮膚の問題を
経験する。更に、医薬物質は一般にそのような製剤の油
相中に溶解しているか分散しているのでそのような製剤
は医薬物質が細胞膜が移動するのを抑制するため医薬物
質の比活量を減少させてしまう。そのような効果は、た
とえばニールセン・ピー（Nielsen P）によるBritish
J.of Dermatology第108巻327乃至332頁（1983年）に記
載されている。

従って、先行技術の問題を回避する局所的用途に適す
るメトロニダゾールを含む皮膚病製剤が相変わらず要求
されている。そのような皮膚病製剤は、酒 及び口周辺の皮膚炎を含むある種の皮膚炎のような皮膚
の病気の治療に有用であろう。

発明の要約 本発明によれば、局所的治療用の水性ゲル配合物は実
質的にａ）治療学的に有効量のメトロニダゾール、ｂ）
前記メトロニダゾールの溶解度を増大させかつ前記配合
物のゲル化をひきおこすのに有効な量のポリカルボキシ
ル化ビニルポリマー、及びｃ）水性溶媒を含む。医薬物
質は水性媒体中に溶解させた場合には生物学的有効性が
増大するので、単一相水性ゲルは先行技術のオイルを基
剤とする製剤に比べてメトロニダゾールの比活量が大き
い。配合物はにきびを誘発する刺激性の成分を含まない
ので、皮膚の病気の治療において先行技術の製薬を使用
する際に伴なって生ずる問題を回避する。本発明の水性
ゲルは、酒 及びその他の痙瘡状態及びある種の皮膚炎のような皮膚
の病気の治療に特に適する性質を有する。

発明の詳細な説明 医薬物質が単一相の水性ゲル中に溶解している、実質
的にオイルを含まないメトロニダゾールの水性製剤を開
示する。皮膚の病気の治療におけるそのような水性製剤
の利点は前述のとおりであるが、以下に更に詳細に記載
する。

病気にかかった皮膚に使用する局所的製剤を開発する
際には、賦形剤（基剤）中における医薬物質の熱力学的
活量、医薬物質の賦形剤からの放出速度、皮膚の種類及
び状態、及び成分の過敏化及び刺激の可能性のような種
々の面が局所的皮膚病製剤の治療学上の効力に影響を及
ぼしうる因子となる。もとのままの角質層を有する、病
気にかかっていない皮膚の場合、医薬物質の細胞膜浸透
は制御される。従って、医薬物質が表皮細胞膜を移動す
るのを促進させるためには、医薬物質の賦形剤中におけ
る熱力学的活量は大きいことが望ましい（賦形剤に対す
る親和性は低いことが望ましい）。病気にかかった皮膚
においては、医薬物質の賦形剤からの放出速度が一般に
患者の細胞への浸透速度を決定する。従って、医薬物質
を溶解させ、拡散抵抗の低い賦形剤が好ましい。一般に
賦形剤中の医薬物質の濃度、及び飽和度が最大の生物学
的有効性に関して局所的放出を最適化する際の重要な配
合物因子であると考えられる。

酒 （及びその他の痙瘡状態）及びある種の皮膚炎において
は、局所的製剤は通常正常な領域及び病気にかかった領
域の双方に使用される。従って、治療は病気にかかった
組織に軽減効果を及ぼし、正常な領域に病気が拡大する
ことを防ぐような予防効果を有することが望ましい。そ
れ故、最も望ましい賦形剤及びそのような条件下の製剤
は熱力学的活量が高く（細胞膜浸透の速度が速く）賦形
剤からの放出速度が速い医薬物質を含むべきである。メ
トロニダゾールの水性製剤は前述の基準に合格するであ
ろう。しかしながら、メトロニダゾールは水（及び数種
のその他の溶媒）中において溶解度が低いので、酒 の治療用のメトロニダゾール製剤は水性よりむしろオイ
ルをベースとするものが開発されてきた。

本発明の製剤においては、メトロニダゾールを高分子
量のポリカルボキシル化ビニルポリマーの水性溶液に溶
解させる。ポリマーは、医薬物質と水を混合した時に水
中における医薬物質の溶解度を増大させるばかりでな
く、配合物に望ましい粘性のゲル化したコンシステンシ
ーを付与する。本発明のゲル（水が95％以上の製剤）は
必要なメトロニダゾール濃度を有するので、有効な局所
的放出のための熱力学的活量及び医薬物質の生物学的有
効性を有する。本発明のゲルはまた以下に記載するよう
に必要な治療学的活性を有する。従って、本発明は、酒 、その他の痙瘡状態（たとえば尋常性痙瘡、ステロイド
痙瘡、球状痙瘡、又は小結節のう胞性痙瘡（nodulocyst
ic acne））又はある種の皮膚炎（たとえば、口周辺の
皮膚炎又は脂漏性皮膚炎）のような皮膚の病気に苦しむ
ヒトの予防又は治療の方法を提供する。

粘性のゲル化賦形剤はまた皮膚病用のクリーム製剤に
時々生ずるような医薬の“たまり”及び“流れ”、たと
えば顔のしわへのたまりを最小化する。クリームが局所
的に過剰になると問題になる紅斑や刺激をひきおこしう
る。本発明の水性ゲルは、医薬物質がクリーム又は水溶
液状で使用される際に一般的に期待される程度より治療
の制御が容易で、治療される領域上の医薬物質の一様な
分布を十分に保持できる。

理想的な賦形剤は、一定時間持続する最小の治療学的
有効量、又はわずかにそれを越える量だけ医薬物質が連
続的に細胞に放出される医薬物質の“持続的放出”系と
して有利に機能する。この医薬物質を賦形剤から放出す
る様式は、皮膚に使用した直後は必要な治療学的量より
多いが、その後すぐに低下して治療学的に有効ではない
量の医薬物質を放出する賦形剤より好ましい。本発明の
水性ゲルは持続的放出系として機能するが、先行技術の
製剤は一般的に一定時間比較的一定の治療学的有効量の
医薬物質を持続的に放出しない。

ポリマーは、親水性で、遊離カルボキシル基及び高い
塩基結合能を有し、塩基で中和した時に一様なコンシス
テンシーのゲルを形成し、生成ゲル中のメトロニダゾー
ルの溶解度の増大に有効であればいずれも適するポリマ
ーである。本発明の配合物に使用するのに好ましいポリ
マーは高分子量のポリカルボキシル化ビニルポリマーで
あり、ポリアクリル酸ポリマーが特に好ましい。ポリマ
ーの分子量は望ましくは約1,250,000乃至3,000,000であ
る。適するポリアクリル酸ポリマーには、限定するわけ
ではないがオハイオ州シンシナッチノ（Cincinatti）の
ビー・エフ・グッドリッチ（B.F.Goodrich）から、Carb
opol 934、940及び941という商標名で市販されているも
のが含まれる。本発明に使用するにはCarbopol 940が特
に好ましいポリマーである。

ポリマーは、水中における医薬物質の溶解度を増大さ
せ、配合物のゲル化をひきおこし、かつ局所的製剤に望
ましい粘性のコンシステンシーを付与するのに十分な量
存在する。メトロニダゾール製剤は約0.2乃至約7.0重量
％のポリマーを含むのが有利であり、好ましくは約0.5
乃至約1.5重量％、最も好ましくは約0.6重量％のポリマ
ーを含む。

これらのポリマーの水溶液は、塩基で中和するとゲル
を形成することが知られている。Carbopolのようなポリ
マーのゲル化を促進するのに使用される水溶性塩基に
は、有機アミン（とりわけメチルアミン及びエチルアミ
ンのようなアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリア
ルキルアミン、アルカノールアミン、及びジアルカノー
ルアミン）及びアンモニアの水溶液のような無機塩基が
含まれる。本発明の製剤に添加される医薬物質であるメ
トロニダゾールは、水溶液中の酸性ポリマーを所望の程
度に部分的に中和し、ゲル化を促進するのに十分塩基性
である。

メトロニダゾールは配合物に有効量使用する。医薬物
質の実際の濃度は治療する病気の種類及び程度に依存し
て変化しうるし、医薬物質の使用目的が治療か予防かで
変化しうる。製剤は約0.1乃至約1.5重量％のメトロニダ
ゾールを含むのが有利であり、好ましくは約0.25乃至約
1.0重量％、最も好ましくは約0.75重量％のメトロニダ
ゾールを含む。

製剤はまた任意に“浸透増強剤”、すなわち、活性な
医薬物質の患者の皮膚又は組織への浸透を促進する製剤
を含みうる。そのような浸透増強剤には、限定するつも
りはないがジメチルスルホキシド（DMSO）及びプロピレ
ングリコールが含まれ、後者の方が好ましい。製剤は約
1.0乃至約50重量％の前記浸透増強剤を含むのが有利で
あり、好ましくは約２乃至約５重量％、最も好ましくは
約３重量％の前記浸透増強剤を含む。

貯蔵中に製剤中でイーストやカビのような細菌が生長
するのを抑制するのに有効な量の防腐剤も任意に製剤に
含まれうる。いかなる従来の防腐剤も使用しうるが、パ
ラベンが好ましい。メチルパラベンとプロピルパラベン
の混合物が防腐剤として特に有効であることが見い出さ
れた。最も好ましくは製剤は約0.08重量％のメチルパラ
ベンと約0.02重量％のプロピルパラベンを含む。

エチレンジアミン四酢酸（EDTA）又はその塩の一は一
般に皮膚病製剤に添加されるが、任意に本発明の配合物
に配合しうる。EDTAは製剤中に存在しうるある種の金属
とキレートを形成する。このことは、金属不純物を含む
製剤と不都合に反応する患者がいるので有用である。ED
TAはまたpHの低い（たとえばpH3.5乃至約5.4）配合物に
生じうる望ましくない“褐色化”を抑制するであろう。
本発明の製剤は約0.01乃至約0.1重量％、好ましくは約
0.05重量％のEDTAを含むのが有利である。

本発明の製剤の最終的なpHは、生理学的に適合する範
囲内で変化しうる。最終pHは、生理学的に適合した（す
なわち、生物組織に害を与えない）酸性pHであるのが有
利である。pHは好ましくは約３乃至約6.9であり、最も
好ましくは約４乃至５である。水溶液のpHを調整するの
にいかなる適する方法も使用しうる。最終pHが所望の値
となるように水酸化ナトリウム（Na OH）を製剤に添加
するのが有利である。本発明のゲル製剤は、好ましい範
囲内で酸性のpHより中性に近づいたpHの方が粘性である
（すなわち、ゲル中のポリマーがたとえばNa OHで中和
されればされるほど粘性が増大する）。

前述の成分はいかなる順序及び方法でも混合でき、所
望のコンシステンシー及びpHの単一相水性ゲルにメトロ
ニダゾールを溶解（及び分散）させた製剤を製造しう
る。本発明の製剤の適する調整法の一は、ポリマーの水
溶液（“部分A"と呼ぶ）の調製を含む。この溶液は蒸留
水中にポリマーを含むのが有利である。メトロニダゾー
ルを含む“部分B"を調製する。部分Ａ及びＢを混合する
と配合物はゲル化する。任意の浸透増強剤及び防腐剤は
好ましくは部分Ｂに含まれる。製剤にEDTAを添加する場
合には、部分Ａに含まれるのが好ましい。次いで、たと
えばNa OHの添加によりpHを所望の値に調整する。

得られた均質のゲルは、にきび及び痙瘡を誘発し皮膚
を刺激する成分を含まないで前述の有利な性質を有し、
膜への拡散が増大されたためにメトロニダゾールの比活
量が大きくて、かつ賦形剤からの放出が大きく（その結
果少量の医薬物質で治療上の効力が増大する）、更に医
薬物質の望ましくないたまりや流れを防ぐ望ましいコン
システンシーを有する。医薬物質の溶解性を増大させる
ためのある種の皮膚病製剤にみい出される高濃度の皮膚
乾燥成分（たとえばアルコール及びアセトン）も回避さ
れる。そのような成分は高濃度では患者の皮膚を過度に
乾燥させる可能性があり、望ましくないことに薄片がは
がれおちたり不快となったりする可能性がある。

本発明のメトロニダゾール製剤の治療学上の効力は以
下の例に示される。これらの例は本発明を限定するつも
りはなく説明するつもりである。医薬物質の効力に悪影
響を及ぼさない製剤の変種は当業者には明らかであり、
本発明の範囲内である。たとえば、得られる製剤が前述
の望ましい性質（にきびを誘発せず、比活量が大きい
等）を保持するかぎり、着色剤、直射日光遮断剤等のよ
うな別の成分を製剤に含みうる。

医薬物質１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル
−５−ニトロイミダゾール及び種々のその誘導体は、本
明細書において参考にしている米国特許第2,944,061号
に記載されている。本明細書に使用されている“メトロ
ニダゾール”という用語は、１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−５−ニトロイミダゾールばかりでな
く、前述のようなゲル製剤に溶解させ、局所的に使用し
た時に治療学的活性を有する医薬物質の類似物及び誘導
体も含むことを意味する。

実施例 Ｉ 30kgバッチの本発明の製剤を以下のようにして調製し
た。0.18kgのCarbopol 940（製剤の最終重量の0.6重量
％）を、15gのEDTA＝ナトリウム＝水和物を含む16.5lの
蒸留水に溶解させた。十分な量の10％Na OHを添加してp
Hを約５とした。この高分子水溶液を“部分A"と呼ん
だ。“部分B"は、0.9kgのプロピレングリコール（最終
重量の３重量％）を24gのメチルパラベン（最終重量の
0.08重量％）、6.0gのプロピルパラベン（最終重量の0.
02重量％）と混合し、0.225kgのメトロニダゾールを50
℃に保持した11.4lの蒸留水に溶かした液に添加するこ
とにより調製した。次いで部分Ａ及びＢを十分混合する
と製剤がゲル化した。次いで冷たいNa OHの水溶液を用
いて最終pHを5.25に調整し、蒸留水を添加すると所望の
30kgの最終重量となった。Na OH及び水を十分混合する
と粘性のゲルとなった。

実施例 II 実施例Ｉにおいて調製したメトロニダゾールを含む水
性ゲル製剤の酒 の治療における陽性の臨床効力を示すために無作為の二
重盲偽薬対照臨床試験を実施した。研究は酒 の治療を以前に受けていない患者及び従来の方法で治療
してきた患者について実施した。治療してきた場合、こ
の研究の開始時の少くとき21日前に患者の治療は停止し
た。各患者には顔の一方にメトロニダゾールを含むゲル
製剤を、もう一方にはメトロニダゾールを含まないゲル
製剤（偽薬）を使用した。従ってこの研究においては各
患者は患者自身の対照標準として奉仕した。

治療の効力は、以下の表に示す時点において６つの異
なる種類、つまり炎症性の障害の低下（丘疹及び膿
疱）、紅斑、刺すような感じ、もえるような感じ、かゆ
み及び乾燥について等級づけした。デーダは以下の表に
示す。

第Ｉ−Ａ表は、活性（すなわち、メトロニダゾール治
療）及び偽薬治療側に関する基準線からの炎症性の障害
の低下率（％）を示す。炎症状の障害は活性治療側では
46.7乃至59.9％低下したが、偽薬治療側では悪化が示さ
れた。医薬物質治療の最終時にはメトロニダゾール及び
偽薬治療側の炎症状の障害の差は82.6％となった。

第Ｉ−Ｂ表は、活性及び偽薬治療側の紅斑の平均値を
示す。基準線の値と比較すると、活性側の臨検２、３、
４及び５、及び偽薬側の臨検３及び４において統計的に
重要な差異が見い出された。活性及び偽薬側の値は臨検
３、４及び５において非常に異なっていた。紅斑の低下
は治療側及び偽薬側において同一時点で共に基準線から
統計的に有意に見られたが、メトロニダゾール治療側の
方が偽薬側より一層低下した。

第II−Ａ表は活性及び偽薬治療側の刺すような感じの
平均値を示す。基準線の値と比較すると、活性及び偽薬
側の臨検３、４及び５において統計的に重要な差が見い
出された。活性及び偽薬側の値には重要な差異はなかっ
た。

第II−Ｂ表は活性及び偽薬治療側のもえるような感じ
の平均値を示す。基準線の値と比較すると活性及び偽薬
側のすべての臨検（２、３、４、５）において統計的に
重要な差が見い出された。活性及び偽薬側の値には重要
な差異はなかった。

第II−Ｃ表は活性及び偽薬治療側のかゆみの平均値を
示す。基準線の値と比較すると活性及び偽薬側のすべて
の臨検（２、３、４、５）において統計的に重要な差が
見い出された。活性及び偽薬側の値には重要な差異はな
かった。

第II−Ｄ表は活性及び偽薬治療側の乾燥の平均値を示
す。基準線の値と比較すると活性側の臨検３、４及び
５、及び偽薬側の臨検４及び５において重要な差が見い
出された。活性及び偽薬側の値には重要な差異はなかっ
た。

第II−Ａ、II−Ｂ、II−Ｃ及びII−Ｄ表は、局所的な
耐薬力データにおける予期せぬ劇的な改良を示す。この
データは、医薬物質又は偽薬治療前及び治療中における
顔の両側の刺すような感じ、もえるような感じ、かゆみ
及び乾燥に関する患者の主観的な評価を表わす。データ
は病気に伴う併発症に対する患者の知覚が劇的に（統計
的に有意に）改良されたことを示す。両側が同程度に改
良されたので（統計的に有意差は見いだせなかった）、
改良は明らかにゲル製薬自体から生ずる。

このデータは赤瘡の治療に関してゲル製薬中のメトロ
ニダゾールの効力を確認すると共に、ゲル製薬の独特な
治療学的効果を示す。

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】水性ゲル配合物の形の局所的使用のための
   皮膚病製剤であって、実質的にａ）治療学的に有効量の
   メトロニダゾール、ｂ）前記メトロニダゾールの溶解度
   を増大させかつ前記配合物のゲル化をひきおこすのに有
   効な量のポリカルボキシル化ビニルポリマー、ｃ）水性
   溶媒、及びｄ）２乃至５重量％の浸透増強剤を含み、面
   皰及び痙瘡を誘発したり、刺激したり、皮膚を乾燥させ
   たりする成分を実質的に含まない製剤。
2. 【請求項２】前記メトロニダゾールの濃度が0.1乃至1.5
   重量％である請求項（１）記載の製剤。
3. 【請求項３】前記メトロニダゾールの濃度が0.25乃至1.
   0重量％である請求項（２）記載の製剤。
4. 【請求項４】前記メトロニダゾールの濃度が0.75重量％
   である請求項（３）記載の製剤。
5. 【請求項５】前記ポリマーが0.2乃至7.0重量％存在する
   請求項（１）記載の製剤。
6. 【請求項６】前記ポリマーが0.5乃至1.5重量％存在する
   請求項（５）記載の製剤。
7. 【請求項７】前記ポリマーが0.6重量％存在する請求項
   （６）記載の製剤。
8. 【請求項８】前記ポリマーが親水性の高分子量ポリカル
   ボキシル化ビニルポリマーである請求項（１）記載の製
   剤。
9. 【請求項９】前記ポリマーがポリアクリル酸ポリマーで
   ある請求項（８）記載の製剤。
10. 【請求項１０】前記ポリマーの分子量が1,250,000乃至
    3,000,000ダルトンである請求項（９）記載の製剤。
11. 【請求項１１】有効量のエチレンジアミン四酢酸（EDT
    A）を更に含む請求項（１）記載の製剤。
12. 【請求項１２】前記浸透増強剤の濃度が３重量％である
    請求項（１）記載の製剤。
13. 【請求項１３】前記浸透増強剤がDMSO又はプロピレング
    リコールである請求項（１）記載の製剤。
14. 【請求項１４】有効量の防腐剤を更に含む請求項（１）
    記載の製剤。
15. 【請求項１５】前記防腐剤が一種以上のパラベンを含む
    請求項（14）記載の製剤。
16. 【請求項１６】前記防腐剤が0.08重量％のメチルパラベ
    ンと0.02重量％のプロピルパラベンを含む請求項（15）
    記載の製剤。
17. 【請求項１７】前記配合物のpHが生理学的に適合した酸
    性pHである請求項（１）記載の製剤。
18. 【請求項１８】前記pHが３乃至6.9である請求項（17）
    記載の製剤。
19. 【請求項１９】前記pHが４乃至５である請求項（18）記
    載の製剤。
20. 【請求項２０】前記水性溶媒が蒸留水である請求項
    （１）記載の製剤。