JPH08268906A - 肺線維症予防剤 - Google Patents
肺線維症予防剤Info
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- JPH08268906A JPH08268906A JP7100489A JP10048995A JPH08268906A JP H08268906 A JPH08268906 A JP H08268906A JP 7100489 A JP7100489 A JP 7100489A JP 10048995 A JP10048995 A JP 10048995A JP H08268906 A JPH08268906 A JP H08268906A
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- Japan
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- hgf
- fibrosis
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 肺線維症の予防に有用な薬剤を提供すること
を目的とする。 【構成】 本発明の肺線維症予防剤は、ＨＧＦ（Hepato
cyte Growth Factor, 肝細胞増殖因子）を有効成分とし
て含有することからなる。本発明の肺線維症予防剤の有
効成分であるＨＧＦは、肺線維症の発症を抑制でき、肺
線維症を予防することができる。特に間質性肺炎から進
展する肺線維症を効果的に予防することができる。
を目的とする。 【構成】 本発明の肺線維症予防剤は、ＨＧＦ（Hepato
cyte Growth Factor, 肝細胞増殖因子）を有効成分とし
て含有することからなる。本発明の肺線維症予防剤の有
効成分であるＨＧＦは、肺線維症の発症を抑制でき、肺
線維症を予防することができる。特に間質性肺炎から進
展する肺線維症を効果的に予防することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は肺線維症の予防剤に関す
る。より詳細には、ＨＧＦ(Hepatocyte Growth Factor)
を有効成分として含有する肺線維症予防剤に関する。
る。より詳細には、ＨＧＦ(Hepatocyte Growth Factor)
を有効成分として含有する肺線維症予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】肺線維症は、肺内にびまん性の線維増殖
をきたし、咳嗽、息切れ、びまん性の肺陰影、拘束性換
気障害、拡散障害、低酸素血症などを示す病態をいう。
この病態は、間質性肺炎から移行するもので、多くは間
質性肺炎が前段階となりうる。間質性肺炎の予後は不良
で肺線維症へと移行するものが多く、肺線維症に移行す
れば発症から４年以内に約半数が死亡する。ここで、間
質性肺炎とは、一般に肺胞領域の間質（肺胞壁や呼吸細
気管支周囲の間質）を病変の主座とする疾患をいう。間
質性肺炎の病因としては以下に示すものが知られてい
る。 ・原因が不明のもの １．特発性間質性肺炎 ２．閉塞性細気管支炎性間質性肺炎（ＢＩＰ） ３．剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ） ４．類リンパ球性間質性肺炎（ＬＩＰ） ５．巨細胞性間質性肺炎 ・原因が明らかなもの １．無機じん：アスベスト、シリカ、タルク、ベリリウ
ム等 ２．薬物（医原性間質性肺炎）：抗癌・免疫抑制剤（ペ
プロマイシン、ブレオマイシン、シクロフォスファン、
ニトロソウレア、インターフェロン等）、抗生物質・化
学療法剤（セフェム、テトラサイクリン等）、金製剤等 ３．その他の物理・化学的物質：Ｘ線、コバルト、酵
素、パラコート、水銀蒸気、パークロロエチレン等 ４．感染性：ウイルス、マイコプラズマ、弱毒細菌等 ５．肉芽腫性間質性肺炎：外因性アレルギー性肺胞炎
（農夫肺症、サトウキビ肺症、鳥飼育者肺症等）等 ６．膠原病（膠原病性間質性肺炎）：進行性全身性硬化
症、慢性関節リウマチ、多発筋炎／皮膚筋炎、混合性結
合組織病、全身性エリテマトーデス等 ７．代謝障害性疾患：尿毒症肺等
をきたし、咳嗽、息切れ、びまん性の肺陰影、拘束性換
気障害、拡散障害、低酸素血症などを示す病態をいう。
この病態は、間質性肺炎から移行するもので、多くは間
質性肺炎が前段階となりうる。間質性肺炎の予後は不良
で肺線維症へと移行するものが多く、肺線維症に移行す
れば発症から４年以内に約半数が死亡する。ここで、間
質性肺炎とは、一般に肺胞領域の間質（肺胞壁や呼吸細
気管支周囲の間質）を病変の主座とする疾患をいう。間
質性肺炎の病因としては以下に示すものが知られてい
る。 ・原因が不明のもの １．特発性間質性肺炎 ２．閉塞性細気管支炎性間質性肺炎（ＢＩＰ） ３．剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ） ４．類リンパ球性間質性肺炎（ＬＩＰ） ５．巨細胞性間質性肺炎 ・原因が明らかなもの １．無機じん：アスベスト、シリカ、タルク、ベリリウ
ム等 ２．薬物（医原性間質性肺炎）：抗癌・免疫抑制剤（ペ
プロマイシン、ブレオマイシン、シクロフォスファン、
ニトロソウレア、インターフェロン等）、抗生物質・化
学療法剤（セフェム、テトラサイクリン等）、金製剤等 ３．その他の物理・化学的物質：Ｘ線、コバルト、酵
素、パラコート、水銀蒸気、パークロロエチレン等 ４．感染性：ウイルス、マイコプラズマ、弱毒細菌等 ５．肉芽腫性間質性肺炎：外因性アレルギー性肺胞炎
（農夫肺症、サトウキビ肺症、鳥飼育者肺症等）等 ６．膠原病（膠原病性間質性肺炎）：進行性全身性硬化
症、慢性関節リウマチ、多発筋炎／皮膚筋炎、混合性結
合組織病、全身性エリテマトーデス等 ７．代謝障害性疾患：尿毒症肺等
【０００３】一方、ＨＧＦは気管支上皮細胞のラベリン
グインデックスを上昇させ細胞増殖に係わっているこ
と、また肺胞の上皮細胞の増殖を促進し、肺障害を修復
することが知られている（特開平６−１７２２０７号公
報）。
グインデックスを上昇させ細胞増殖に係わっているこ
と、また肺胞の上皮細胞の増殖を促進し、肺障害を修復
することが知られている（特開平６−１７２２０７号公
報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の従来の
課題を解決するものである。即ち、本発明の目的は、新
規な肺線維症予防剤の提供にある。
課題を解決するものである。即ち、本発明の目的は、新
規な肺線維症予防剤の提供にある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は前記課題を解決
するためになされたものであり、その要旨は、（１）Ｈ
ＧＦを有効成分として含有することを特徴とする肺線維
症予防剤、（２）間質性肺炎から肺線維症への進展を予
防する上記（１）記載の肺線維症予防剤、及び、（３）
間質性肺炎が特発性間質性肺炎、医原性間質性肺炎又は
膠原病性間質性肺炎である上記（２）記載の肺線維症予
防剤に関する。
するためになされたものであり、その要旨は、（１）Ｈ
ＧＦを有効成分として含有することを特徴とする肺線維
症予防剤、（２）間質性肺炎から肺線維症への進展を予
防する上記（１）記載の肺線維症予防剤、及び、（３）
間質性肺炎が特発性間質性肺炎、医原性間質性肺炎又は
膠原病性間質性肺炎である上記（２）記載の肺線維症予
防剤に関する。
【０００６】本発明に使用されるＨＧＦとしては、医薬
として使用できる程度に精製されたものであれば、種々
の方法で精製されたものを用いることができる。ＨＧＦ
の精製方法としては、各種の方法が知られている。例え
ば、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジなどの哺乳動物の肝
臓、脾臓、肺臓、骨髄、脳、腎臓、胎盤等の臓器、血小
板、白血球等の血液細胞や血漿、血清などから抽出、精
製して得ることができる(FEBS Letters, 224, 312, 198
7、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5844, 1989など
を参照)。また、ＨＧＦを産生する初代培養細胞や株化
細胞を培養し、培養物（培養上清、培養細胞等）から分
離精製してＨＧＦを得ることもできる。或いは遺伝子工
学的手法により、ＨＧＦをコードする遺伝子を適切なベ
クターに組み込み、これを適当な宿主に挿入して形質転
換し、この形質転換体の培養上清から目的とする組換え
ＨＧＦを得ることができる(例えば、Nature, 342, 440,
1989、特開平５−１１１３８３号公報、Biochem. Biop
hys. Res. Commun., 163, 967, 1989など参照)。上記の
宿主細胞は特に限定されず、従来からの遺伝子工学的手
法で用いられている各種の宿主細胞、例えば大腸菌、枯
草菌、酵母、糸状菌、植物又は動物細胞などを用いるこ
とができる。
として使用できる程度に精製されたものであれば、種々
の方法で精製されたものを用いることができる。ＨＧＦ
の精製方法としては、各種の方法が知られている。例え
ば、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジなどの哺乳動物の肝
臓、脾臓、肺臓、骨髄、脳、腎臓、胎盤等の臓器、血小
板、白血球等の血液細胞や血漿、血清などから抽出、精
製して得ることができる(FEBS Letters, 224, 312, 198
7、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5844, 1989など
を参照)。また、ＨＧＦを産生する初代培養細胞や株化
細胞を培養し、培養物（培養上清、培養細胞等）から分
離精製してＨＧＦを得ることもできる。或いは遺伝子工
学的手法により、ＨＧＦをコードする遺伝子を適切なベ
クターに組み込み、これを適当な宿主に挿入して形質転
換し、この形質転換体の培養上清から目的とする組換え
ＨＧＦを得ることができる(例えば、Nature, 342, 440,
1989、特開平５−１１１３８３号公報、Biochem. Biop
hys. Res. Commun., 163, 967, 1989など参照)。上記の
宿主細胞は特に限定されず、従来からの遺伝子工学的手
法で用いられている各種の宿主細胞、例えば大腸菌、枯
草菌、酵母、糸状菌、植物又は動物細胞などを用いるこ
とができる。
【０００７】より具体的には、ＨＧＦを生体組織から抽
出精製する方法としては、例えば、ラットに四塩化炭素
を腹腔内投与し、肝炎状態にしたラットの肝臓を摘出し
て粉砕し、Ｓ−セファロース、ヘパリンセファロースな
どのゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等の通常
の蛋白質精製法にて精製することができる。また、遺伝
子組換法を用い、ヒトＨＧＦのアミノ酸配列をコードす
る遺伝子を、ウシパピローマウイルスＤＮＡなどのベク
ターに組み込んだ発現ベクターによって動物細胞、例え
ば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、マウ
スＣ１２７細胞、サルＣＯＳ細胞などを形質転換し、そ
の培養上清より得ることができる。かくして得られたＨ
ＧＦは、ＨＧＦと実質的に同効である限り、そのアミノ
酸配列の一部が欠失又は他のアミノ酸により置換されて
いたり、他のアミノ酸配列が一部挿入されていたり、Ｎ
末端及び／又はＣ末端に１又は２以上のアミノ酸が結合
していたり、或いは糖鎖が同様に欠失又は置換されてい
てもよい。
出精製する方法としては、例えば、ラットに四塩化炭素
を腹腔内投与し、肝炎状態にしたラットの肝臓を摘出し
て粉砕し、Ｓ−セファロース、ヘパリンセファロースな
どのゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等の通常
の蛋白質精製法にて精製することができる。また、遺伝
子組換法を用い、ヒトＨＧＦのアミノ酸配列をコードす
る遺伝子を、ウシパピローマウイルスＤＮＡなどのベク
ターに組み込んだ発現ベクターによって動物細胞、例え
ば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、マウ
スＣ１２７細胞、サルＣＯＳ細胞などを形質転換し、そ
の培養上清より得ることができる。かくして得られたＨ
ＧＦは、ＨＧＦと実質的に同効である限り、そのアミノ
酸配列の一部が欠失又は他のアミノ酸により置換されて
いたり、他のアミノ酸配列が一部挿入されていたり、Ｎ
末端及び／又はＣ末端に１又は２以上のアミノ酸が結合
していたり、或いは糖鎖が同様に欠失又は置換されてい
てもよい。
【０００８】本発明の予防剤は、肺線維症を予防する。
本発明の対象となる好ましい疾患としては、間質性肺炎
から進展する肺線維症が挙げられ、特に好ましくは、特
発性間質性肺炎、医原性間質性肺炎又は膠原病性間質性
肺炎から進展する肺線維症が挙げられる。
本発明の対象となる好ましい疾患としては、間質性肺炎
から進展する肺線維症が挙げられ、特に好ましくは、特
発性間質性肺炎、医原性間質性肺炎又は膠原病性間質性
肺炎から進展する肺線維症が挙げられる。
【０００９】本発明の予防剤は、ヒトの他、哺乳動物
（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ等）
における間質性肺炎の治療、予防に適用される。
（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ等）
における間質性肺炎の治療、予防に適用される。
【００１０】本発明の予防剤は種々の製剤形態（例え
ば、液剤、固形剤、カプセル剤等）をとりうるが、一般
的には有効成分であるＨＧＦのみ又はそれと慣用の担体
と共に注射剤、吸入剤、坐剤又は経口剤とされる。当該
注射剤は常法により調製することができ、例えば、ＨＧ
Ｆを適切な溶剤（例えば、滅菌された水、緩衝液、生理
食塩水等）に溶解した後、フィルター等で濾過して滅菌
し、次いで無菌的な容器に充填することにより調製する
ことができる。注射剤中のＨＧＦ含量としては、通常
０．０００２〜０．２（ｗ／ｖ％）程度、好ましくは
０．００１〜０．１（ｗ／ｖ％）程度に調整される。ま
た、経口薬としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤、軟又は硬カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロ
ップ剤などの剤形に製剤化され、これらの製剤は製剤化
の常法に準じて調製することができる。坐剤も慣用の基
剤（例えば、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチ
ン、マクロゴール、ウィテップゾル等）を用いた製剤上
の常法によって調製することができる。また、吸入剤も
製剤上の常法手段に準じて調製することができる。製剤
中のＨＧＦ含量は、剤形、適用疾患などに応じて適宜調
製することができる。
ば、液剤、固形剤、カプセル剤等）をとりうるが、一般
的には有効成分であるＨＧＦのみ又はそれと慣用の担体
と共に注射剤、吸入剤、坐剤又は経口剤とされる。当該
注射剤は常法により調製することができ、例えば、ＨＧ
Ｆを適切な溶剤（例えば、滅菌された水、緩衝液、生理
食塩水等）に溶解した後、フィルター等で濾過して滅菌
し、次いで無菌的な容器に充填することにより調製する
ことができる。注射剤中のＨＧＦ含量としては、通常
０．０００２〜０．２（ｗ／ｖ％）程度、好ましくは
０．００１〜０．１（ｗ／ｖ％）程度に調整される。ま
た、経口薬としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤、軟又は硬カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロ
ップ剤などの剤形に製剤化され、これらの製剤は製剤化
の常法に準じて調製することができる。坐剤も慣用の基
剤（例えば、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチ
ン、マクロゴール、ウィテップゾル等）を用いた製剤上
の常法によって調製することができる。また、吸入剤も
製剤上の常法手段に準じて調製することができる。製剤
中のＨＧＦ含量は、剤形、適用疾患などに応じて適宜調
製することができる。
【００１１】製剤化に際して、好ましくは安定化剤が添
加される。安定化剤としては、例えば、アルブミン、グ
ロブリン、ゼラチン、グリシン、マンニトール、グルコ
ース、デキストラン、ソルビトール、エチレングルコー
ルなどが挙げられる。更に、本発明の製剤は製剤化に必
要な添加物、例えば、賦形剤、溶解補助剤、酸化防止
剤、無痛化剤、等張化剤等を含んでもよい。液状製剤と
した場合は凍結保存、又は凍結乾燥等により水分を除去
して保存するのが望ましい。凍結乾燥製剤は、使用時に
注射用蒸留水などを加え、再溶解して使用される。
加される。安定化剤としては、例えば、アルブミン、グ
ロブリン、ゼラチン、グリシン、マンニトール、グルコ
ース、デキストラン、ソルビトール、エチレングルコー
ルなどが挙げられる。更に、本発明の製剤は製剤化に必
要な添加物、例えば、賦形剤、溶解補助剤、酸化防止
剤、無痛化剤、等張化剤等を含んでもよい。液状製剤と
した場合は凍結保存、又は凍結乾燥等により水分を除去
して保存するのが望ましい。凍結乾燥製剤は、使用時に
注射用蒸留水などを加え、再溶解して使用される。
【００１２】本発明の予防剤は、その製剤形態に応じた
適当な投与経路により投与され得る。例えば、注射剤の
形態にして静脈、動脈、皮下、筋肉内などに投与するこ
とができる。その投与量は、患者の症状、年齢、体重な
どにより適宜調整されるが、通常ＨＧＦとして０．０５
ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇであ
り、これを１日１回ないし数回に分けて投与するのが適
当である。
適当な投与経路により投与され得る。例えば、注射剤の
形態にして静脈、動脈、皮下、筋肉内などに投与するこ
とができる。その投与量は、患者の症状、年齢、体重な
どにより適宜調整されるが、通常ＨＧＦとして０．０５
ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇであ
り、これを１日１回ないし数回に分けて投与するのが適
当である。
【００１３】
【発明の効果】本発明の予防剤は、肺線維症の発症を抑
えることができ、肺線維症を予防することができる。
えることができ、肺線維症を予防することができる。
【００１４】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施れによりなんら限定さ
れるものではない。
明するが、本発明はこれらの実施れによりなんら限定さ
れるものではない。
【００１５】実施例１方 法 Ｃ５７ＢＬ／６ 雌マウス８−１２週令体重１８−２２
ｇを使用した。マウスをブレオマイシン（以下、ＢＬ
Ｍという）とＨＧＦを同時投与した群（ＨＧＦ投与
群）、ＢＬＭのみを投与した群（対照群）の２群に分
け、ＢＬＭによる薬剤性肺傷害に対するＨＧＦの抑制効
果を比較検討した。投与方法及び試験方法の詳細並びに
結果を下記に示す。
ｇを使用した。マウスをブレオマイシン（以下、ＢＬ
Ｍという）とＨＧＦを同時投与した群（ＨＧＦ投与
群）、ＢＬＭのみを投与した群（対照群）の２群に分
け、ＢＬＭによる薬剤性肺傷害に対するＨＧＦの抑制効
果を比較検討した。投与方法及び試験方法の詳細並びに
結果を下記に示す。
【００１６】ＢＬＭ投与法 ＢＬＭはａｌｚａ社製浸透圧性ミニポンプ モデル2001
を用い、マウス１匹に対してＢＬＭ １００ｍｇ／ｋｇ
を投与した。ａｌｚａ社製浸透圧性ミニポンプモデル20
01は１週間持続的にポンプ内の薬液を排出する性能を有
している。ＢＬＭは生理食塩水を溶媒として、浸透圧性
ミニポンプによる薬液総投与量２００μｌが、マウスに
対してＢＬＭが上記の投与量となるように溶解した。チ
オペンタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与に
より全身麻酔したマウスの背部を剃毛・切開し、背部皮
下組織を剥離し、このＢＬＭ溶液を浸透圧性ミニポンプ
に注入し、ミニポンプをマウス皮下に留置し１週間持続
的にＢＬＭ皮下投与を行った。
を用い、マウス１匹に対してＢＬＭ １００ｍｇ／ｋｇ
を投与した。ａｌｚａ社製浸透圧性ミニポンプモデル20
01は１週間持続的にポンプ内の薬液を排出する性能を有
している。ＢＬＭは生理食塩水を溶媒として、浸透圧性
ミニポンプによる薬液総投与量２００μｌが、マウスに
対してＢＬＭが上記の投与量となるように溶解した。チ
オペンタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与に
より全身麻酔したマウスの背部を剃毛・切開し、背部皮
下組織を剥離し、このＢＬＭ溶液を浸透圧性ミニポンプ
に注入し、ミニポンプをマウス皮下に留置し１週間持続
的にＢＬＭ皮下投与を行った。
【００１７】ＨＧＦ投与法 ＨＧＦはａｌｚａ社製浸透圧性ミニポンプ モデル1007D
を使用し、マウス１匹当りヒト組換えＨＧＦ５０μｇを
投与した。ミニポンプ モデル1007Dも１週間の持続薬液
排出能を持つ。ＨＧＦは生理食塩水を溶媒とし、ミニポ
ンプ容量１００μｌ当りＨＧＦ５０μｇとなるよう溶解
し、同溶液をミニポンプに注入した。チオペンタールナ
トリウム麻酔下にマウスを開腹し、腹腔内にミニポンプ
を挿入しＨＧＦを連続１週間腹腔内投与した。
を使用し、マウス１匹当りヒト組換えＨＧＦ５０μｇを
投与した。ミニポンプ モデル1007Dも１週間の持続薬液
排出能を持つ。ＨＧＦは生理食塩水を溶媒とし、ミニポ
ンプ容量１００μｌ当りＨＧＦ５０μｇとなるよう溶解
し、同溶液をミニポンプに注入した。チオペンタールナ
トリウム麻酔下にマウスを開腹し、腹腔内にミニポンプ
を挿入しＨＧＦを連続１週間腹腔内投与した。
【００１８】試験方法 ＨＧＦ投与群・対照群ともに投与開始２週及び４週後に
チオペンタールナトリウム腹腔内投与による麻酔下に開
胸し、胸部下大静脈より脱血し屠殺し、肺を摘出した。
次ぎに左肺を１０％ホルマリンを用い４８時間陰圧下に
固定し、矢状断標本をパラフィンに包埋した。このパラ
フィンブロックよりマイクロトームにて厚さ３μｍの組
織切片を作成し、elastica-Masson染色を行い、病理組
織学的検討を行った。
チオペンタールナトリウム腹腔内投与による麻酔下に開
胸し、胸部下大静脈より脱血し屠殺し、肺を摘出した。
次ぎに左肺を１０％ホルマリンを用い４８時間陰圧下に
固定し、矢状断標本をパラフィンに包埋した。このパラ
フィンブロックよりマイクロトームにて厚さ３μｍの組
織切片を作成し、elastica-Masson染色を行い、病理組
織学的検討を行った。
【００１９】組織所見をより客観的に検討するため、As
hcroftのスコアー(Ashcroft T et al.:Simple method o
f estimating severity of pulmonary fibrosis on a n
umerical scale. J Clin Pathol 41(4): 467-70, 1988)
とポイントカウンティング法(Snider GJ et al.: Chron
ic interstitial pulmonary fibrosis produced in ham
sters by endotracheal bleomycin Am Rev Respir Dis
117: 1099-1108, 1978)にて肺組織傷害の定量的評価を
試みた。Aschroftのスコアーは肺組織標本において、顕
微鏡下１００倍の倍率にて各視野毎に肺の線維化の程度
を軽度から重度に０−８の段階に分けスコアー化し、全
視野をスコアリングしてスコアの平均により肺全体の線
維化程度を評価する方法である。ポイントカウンティン
グ法は肺組織標本において、顕微鏡下２００倍の倍率に
て、接眼レンズに１００ｘ１００の格子を装着し、その
うち５ポイント選び、各視野についてこの５ポイントご
とに線維化があるかどうか評価する。また選択された各
ポイントを、胸膜下領域(subpleura region)、血管周囲
領域(perivascular region)、細気管支周囲領域(peribr
onchiolar region)、肺胞領域(alveolar region)の４領
域に分類し、それぞれについて集計し、それぞれの領域
の全カウント数に対する線維化を示したカウントの割合
で表している。
hcroftのスコアー(Ashcroft T et al.:Simple method o
f estimating severity of pulmonary fibrosis on a n
umerical scale. J Clin Pathol 41(4): 467-70, 1988)
とポイントカウンティング法(Snider GJ et al.: Chron
ic interstitial pulmonary fibrosis produced in ham
sters by endotracheal bleomycin Am Rev Respir Dis
117: 1099-1108, 1978)にて肺組織傷害の定量的評価を
試みた。Aschroftのスコアーは肺組織標本において、顕
微鏡下１００倍の倍率にて各視野毎に肺の線維化の程度
を軽度から重度に０−８の段階に分けスコアー化し、全
視野をスコアリングしてスコアの平均により肺全体の線
維化程度を評価する方法である。ポイントカウンティン
グ法は肺組織標本において、顕微鏡下２００倍の倍率に
て、接眼レンズに１００ｘ１００の格子を装着し、その
うち５ポイント選び、各視野についてこの５ポイントご
とに線維化があるかどうか評価する。また選択された各
ポイントを、胸膜下領域(subpleura region)、血管周囲
領域(perivascular region)、細気管支周囲領域(peribr
onchiolar region)、肺胞領域(alveolar region)の４領
域に分類し、それぞれについて集計し、それぞれの領域
の全カウント数に対する線維化を示したカウントの割合
で表している。
【００２０】肺内コラーゲン量は右肺のヒドロキシプロ
リン量によって検討した。マウスを屠殺後右肺を摘出
し、ジエチルエーテルにて４８時間以上脱水乾燥し、ホ
モジェナイズし、６Ｎ塩酸１ｍｌを加え１１０℃にて２
４時間加水分解を行った。試料はＨＰＬＣ法にてヒドロ
キシプロリン量を定量した。マウスは各群・各週とも３
匹づつ使用し実験を行った。統計処理は、2 level nest
ed ANOVA及びANOVAを用いた。
リン量によって検討した。マウスを屠殺後右肺を摘出
し、ジエチルエーテルにて４８時間以上脱水乾燥し、ホ
モジェナイズし、６Ｎ塩酸１ｍｌを加え１１０℃にて２
４時間加水分解を行った。試料はＨＰＬＣ法にてヒドロ
キシプロリン量を定量した。マウスは各群・各週とも３
匹づつ使用し実験を行った。統計処理は、2 level nest
ed ANOVA及びANOVAを用いた。
【００２１】結 果 ＢＬＭによる肺傷害によるマウスの肺の変化とＨＧＦ同
時投与による肺傷害の抑制効果を病理組織学的に検討し
た。図１に正常なマウス（図１ａ）、対照群としたＢＬ
Ｍ単独投与群及びＨＧＦとＢＬＭ同時投与群（ＨＧＦ投
与群）の２週目及び４週目の肺の組織標本を示す。ＢＬ
Ｍ単独投与２週では（図１ｂ）、肺胞組織は全体として
は構築を保持していたが、胸膜下に所々線維化とそれに
伴う気腔の消失を認め、一部では線維域が近傍の肺静脈
枝に連なっていた。また、線維域及びその周囲ではＩＩ
型細胞、泡沫マクロファージ及び少数のリンパ球が散在
して認められた。このように、胸膜直下の線維化が著名
で、肺胞構造の破壊がみられるが、蜂か肺としての変化
は認められなかった。ＨＧＦ投与群２週目（図１ｃ）で
は、胸膜下に線維化を生じているところもあるが、大部
分は正常構造を呈していた。また線維化部もその程度
は、ＢＬＭ単独投与群と比較して軽く、泡沫マクロファ
ージの出現も少なかった。このように、部分的に胸膜下
に線維化が認められるが軽度であり、大部分は正常の肺
胞構造を呈していた。
時投与による肺傷害の抑制効果を病理組織学的に検討し
た。図１に正常なマウス（図１ａ）、対照群としたＢＬ
Ｍ単独投与群及びＨＧＦとＢＬＭ同時投与群（ＨＧＦ投
与群）の２週目及び４週目の肺の組織標本を示す。ＢＬ
Ｍ単独投与２週では（図１ｂ）、肺胞組織は全体として
は構築を保持していたが、胸膜下に所々線維化とそれに
伴う気腔の消失を認め、一部では線維域が近傍の肺静脈
枝に連なっていた。また、線維域及びその周囲ではＩＩ
型細胞、泡沫マクロファージ及び少数のリンパ球が散在
して認められた。このように、胸膜直下の線維化が著名
で、肺胞構造の破壊がみられるが、蜂か肺としての変化
は認められなかった。ＨＧＦ投与群２週目（図１ｃ）で
は、胸膜下に線維化を生じているところもあるが、大部
分は正常構造を呈していた。また線維化部もその程度
は、ＢＬＭ単独投与群と比較して軽く、泡沫マクロファ
ージの出現も少なかった。このように、部分的に胸膜下
に線維化が認められるが軽度であり、大部分は正常の肺
胞構造を呈していた。
【００２２】投与後４週目では、ＢＬＭ投与群（図１
ｄ）においては、胸膜下を中心に強い線維化が生じ、線
維化域は大型楔状の病巣を形成し部分的に蜂か肺構造を
呈していた。胸膜から離れた部位では正常部分も認めた
が、血管周囲・気道周囲では、胸膜下と同様に線維化が
生じているところも存在した。線維化の周囲では、泡沫
マクロファージの浸潤が目立った。このように、胸膜下
から肺葉の中軸部を走る気道・血管の周囲まで連続的に
広汎な線維化生じており、正常な肺胞構造はほとんど認
められない。それに対してＨＧＦ投与群（図１ｅ）で
は、胸膜下に所々楔状の線維化が生じているが、その程
度はＢＬＭ単独投与と比較すると軽く、蜂か肺様の構造
を呈している部分も少なかった。しかし、その周囲では
泡沫マクロファージが多数認められた。気道・血管周囲
でも線維化は軽度であった。このように、胸膜下には楔
状の線維化が認められるが、その範囲は肺葉中軸に及ぶ
ものではなく、表層に留まっている。胸膜から離れた部
位では、肺胞壁の肥厚や炎症性細胞浸潤も認められなか
った。病理組織学的には、投与後２週目・４週目ともに
対照群としたＢＬＭ単独投与群に比べＨＧＦ投与群にお
いて肺傷害及び線維化の抑制が認められた。
ｄ）においては、胸膜下を中心に強い線維化が生じ、線
維化域は大型楔状の病巣を形成し部分的に蜂か肺構造を
呈していた。胸膜から離れた部位では正常部分も認めた
が、血管周囲・気道周囲では、胸膜下と同様に線維化が
生じているところも存在した。線維化の周囲では、泡沫
マクロファージの浸潤が目立った。このように、胸膜下
から肺葉の中軸部を走る気道・血管の周囲まで連続的に
広汎な線維化生じており、正常な肺胞構造はほとんど認
められない。それに対してＨＧＦ投与群（図１ｅ）で
は、胸膜下に所々楔状の線維化が生じているが、その程
度はＢＬＭ単独投与と比較すると軽く、蜂か肺様の構造
を呈している部分も少なかった。しかし、その周囲では
泡沫マクロファージが多数認められた。気道・血管周囲
でも線維化は軽度であった。このように、胸膜下には楔
状の線維化が認められるが、その範囲は肺葉中軸に及ぶ
ものではなく、表層に留まっている。胸膜から離れた部
位では、肺胞壁の肥厚や炎症性細胞浸潤も認められなか
った。病理組織学的には、投与後２週目・４週目ともに
対照群としたＢＬＭ単独投与群に比べＨＧＦ投与群にお
いて肺傷害及び線維化の抑制が認められた。
【００２３】病理組織学的な肺傷害の程度をより客観的
に判定するためAshcroftのスコアーとポイントカウンテ
ィング法による数値化による比較を行った。図２に投与
開始後２週目と４週目のAshcroftのスコアーを示す。２
週目、４週目ともＨＧＦ投与群が対照群より低値を示
し、線維化が抑制されていることを示している。４週目
ではＡＮＯＶＡにて有意水準５％で両群間に有意の差を
認めた。図３は４週目におけるポイントカウンティング
法による比較である。胸膜下領域、血管周囲領域、細気
管支周囲領域、肺胞領域の各領域ともＨＧＦ投与群が対
照群より線維化の割合が少なく、2 level nested ANOVA
で両群間に５％の有意水準で差を認めた。
に判定するためAshcroftのスコアーとポイントカウンテ
ィング法による数値化による比較を行った。図２に投与
開始後２週目と４週目のAshcroftのスコアーを示す。２
週目、４週目ともＨＧＦ投与群が対照群より低値を示
し、線維化が抑制されていることを示している。４週目
ではＡＮＯＶＡにて有意水準５％で両群間に有意の差を
認めた。図３は４週目におけるポイントカウンティング
法による比較である。胸膜下領域、血管周囲領域、細気
管支周囲領域、肺胞領域の各領域ともＨＧＦ投与群が対
照群より線維化の割合が少なく、2 level nested ANOVA
で両群間に５％の有意水準で差を認めた。
【００２４】図４は右肺のヒドロキシプロリン量によっ
て示された肺内コラーゲン量である。各群とも経時的に
コラーゲン量は増加しており、２週・４週ともＨＧＦ投
与群が対照群より低値を示し、ＨＧＦ投与群のほうがよ
り線維化の程度が低いことを示唆していた。
て示された肺内コラーゲン量である。各群とも経時的に
コラーゲン量は増加しており、２週・４週ともＨＧＦ投
与群が対照群より低値を示し、ＨＧＦ投与群のほうがよ
り線維化の程度が低いことを示唆していた。
【図１】ＢＬＭ（ブレオマイシン）又はＨＧＦ＋ＢＬＭ
を投与されたマウスの肺の病理組織標本（生物の形態）
の写真である。図中、ａはマウスの正常肺の病理組織標
本；ｂはＢＬＭ単独投与２週目の病理組織標本；ｃはＨ
ＧＦ・ＢＬＭ同時投与２週目の病理組織標本；ｄはＢＬ
Ｍ単独投与４週目の病理組織標本；ｅはＨＧＦ・ＢＬＭ
同時投与４週目の病理組織標本である。
を投与されたマウスの肺の病理組織標本（生物の形態）
の写真である。図中、ａはマウスの正常肺の病理組織標
本；ｂはＢＬＭ単独投与２週目の病理組織標本；ｃはＨ
ＧＦ・ＢＬＭ同時投与２週目の病理組織標本；ｄはＢＬ
Ｍ単独投与４週目の病理組織標本；ｅはＨＧＦ・ＢＬＭ
同時投与４週目の病理組織標本である。
【図２】投与開始後２週目と４週目のAshcroftのスコア
ーを示す図である。
ーを示す図である。
【図３】投与開始後４週目におけるポイントカウンティ
ング法による比較を示す図である。
ング法による比較を示す図である。
【図４】ヒドロキシプロリン量によって示された肺内コ
ラーゲン量を示す図である。
ラーゲン量を示す図である。
Claims (3)
- 【請求項１】 ＨＧＦを有効成分として含有すること
を特徴とする肺線維症予防剤。 - 【請求項２】 間質性肺炎から肺線維症への進展を予
防する請求項１記載の肺線維症予防剤。 - 【請求項３】 間質性肺炎が特発性間質性肺炎、医原
性間質性肺炎又は膠原病性間質性肺炎である請求項２記
載の肺線維症予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7100489A JPH08268906A (ja) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | 肺線維症予防剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7100489A JPH08268906A (ja) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | 肺線維症予防剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006041405A Division JP2006131649A (ja) | 2006-02-17 | 2006-02-17 | 肺線維症予防剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08268906A true JPH08268906A (ja) | 1996-10-15 |
Family
ID=14275354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7100489A Pending JPH08268906A (ja) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | 肺線維症予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08268906A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007528366A (ja) * | 2004-03-09 | 2007-10-11 | 株式会社 東北テクノアーチ | 肺胞分化又は再生誘導剤 |
| WO2009116257A1 (ja) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | 日東電工株式会社 | 肺線維症処置剤 |
| US9408864B2 (en) | 2010-08-05 | 2016-08-09 | Nitto Denko Corporation | Composition for regenerating normal tissue from fibrotic tissue |
| US9914983B2 (en) | 2012-12-20 | 2018-03-13 | Nitto Denko Corporation | Apoptosis-inducing agent |
| US9976142B2 (en) | 2014-04-02 | 2018-05-22 | Nitto Denko Corporation | Targeting molecule and a use thereof |
| US10080737B2 (en) | 2014-04-07 | 2018-09-25 | Nitto Denko Corporation | Polymer-based hydrotropes for hydrophobic drug delivery |
-
1995
- 1995-03-31 JP JP7100489A patent/JPH08268906A/ja active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007528366A (ja) * | 2004-03-09 | 2007-10-11 | 株式会社 東北テクノアーチ | 肺胞分化又は再生誘導剤 |
| US7838494B2 (en) | 2004-03-09 | 2010-11-23 | Tohoku Technoarch Co., Ltd. | Differentiation- or regeneration-inducing agent for alveoli |
| WO2009116257A1 (ja) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | 日東電工株式会社 | 肺線維症処置剤 |
| KR20150143880A (ko) | 2008-03-17 | 2015-12-23 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 폐섬유증 치료제 |
| EP3025731A1 (en) | 2008-03-17 | 2016-06-01 | Nitto Denko Corporation | Therapeutic agent for fibroid lung |
| US10098953B2 (en) | 2008-03-17 | 2018-10-16 | Nitto Denko Corporation | Therapeutic agent for fibroid lung |
| US9408864B2 (en) | 2010-08-05 | 2016-08-09 | Nitto Denko Corporation | Composition for regenerating normal tissue from fibrotic tissue |
| US9926561B2 (en) | 2010-08-05 | 2018-03-27 | Nitto Denko Corporation | Composition for regenerating normal tissue from fibrotic tissue |
| US9914983B2 (en) | 2012-12-20 | 2018-03-13 | Nitto Denko Corporation | Apoptosis-inducing agent |
| US9976142B2 (en) | 2014-04-02 | 2018-05-22 | Nitto Denko Corporation | Targeting molecule and a use thereof |
| US10080737B2 (en) | 2014-04-07 | 2018-09-25 | Nitto Denko Corporation | Polymer-based hydrotropes for hydrophobic drug delivery |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20050413 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20050413 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20050418 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20051219 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080325 |