JPH08268961A - 抗炎症組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】一般式（Ｉａ）で表わされる、個々の異性
体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体、また
はその製薬学的に許容されうる塩の形態である化合物、
並びに一般式（Ｉ）で表わされる、個々の異性体、異性
体混合物、ラセミ体または光学的対掌体、またはその製
薬学的に許容されうる塩の形態である化合物を抗炎症剤
として含有する医薬組成物。 【効果】本発明により抗炎症活性などを有する化合物が
提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】蛋白質キナーゼＣは、検査さ
れてきているほとんどすべての動物組織および動物細胞
において見出される酵素である。その本質は、アデノシ
ントリホスフェート、カルシウムイオンおよびリン脂質
のコファクターが存在するとき、蛋白質をリン酸化す
る、その能力によって一般に確立され、これらのコファ
クターが存在しないとき活性は大きく減少する。蛋白質
キナーゼＣの活性は、その酵素上の認識部位に特異的に
かつ化学量論的に結合する、ある種の１，２−sn−ジア
シルグリセロールによって実質的に刺激される。これら
のジアシルグリセロールによる蛋白質キナーゼＣの刺激
は、広範な種類のホルモン、神経伝達物質、および他の
生物学的制御因子、例えば、ヒスタミン、バソプレシ
ン、アルファ−アドレナリン作用物質、ドパミン作用物
質、ムスカリンコリン作用物質、血小板活性化因子など
の作用を仲介する、重要な生理学的事象であることが示
された［参照、Ｙ．ニシズカ（Ｎishizuka）、ネイチャ
ー（Ｎature)、308、 693-698 (1984) およびサイエンス
（Ｓcience）、225、 1365-1370 (1984) 、検討のた
め］。

【０００２】

【従来の技術】蛋白質キナーゼＣの生物学的役割は、ま
た、大きい興味が持たれる。なぜなら、ある種の非常に
強力な腫瘍促進物質は、特異的にかつ非常に高い親和性
をもってこの酵素上のジアシルグリセロール結合部位に
結合することによって、この酵素を活性することが発見
されたからである。ジアシルグリセロールに加えて、現
在、この部位に結合する５つの他のクラスの化合物が存
在し、これらには次のものが包含される：ジテルペン、
例えば、ホルボールエステル、インドールアルカロイド
（インドールラクタム）、例えば、テレオシジン、リン
グビアトキシン、およびインドールラクタムＶ、ポリア
セテート、例えば、アプリシアトキシンおよびオシラト
キシン、ジアミノベンジルアルコールのある種の誘導
体、およびブリオスタチンのクラスの巨大環のラクト
ン。ホルボールエステルは強力な腫瘍促進物質として長
い間知られており、テレオシジンおよびアプリシアトキ
シンは、現在、この活性をもつことが知られており、そ
して、追加のクラスの化合物は、蛋白質キナーゼＣのジ
アシルグリセロール部位に結合し、こうしてこの酵素を
活性化する能力に関連する、毒性および腫瘍促進活性を
有することが発見されるであろうと思われる。これらの
因子の他の毒性は、動物に投与したとき、肺の障害およ
び血液要素の深遠な変化、例えば、白血球減少症および
ニューロペニア（neuropenia）を包含する。

【０００３】効力のある腫瘍促進活性に加えて、「ホル
ボイド（phorboids ）」と集合的に呼ぶ、化合物のこれ
らの６つのクラスは、それらの標的酵素の広い分布から
予測されるように、広大な範囲の生物学的活性を示す。
これらの活性のあるものは、腫瘍の促進と同様に、動物
における重要な正常または病理学的プロセスにおける蛋
白質キナーゼＣの参加を示す。こうして、ホルボイドは
効力のある皮膚の炎症因子であり、いくつかの組織にお
ける平滑筋の収縮を引き起こし、免疫系の機能を変化さ
せ、そして種々の他の正常または病理学的応答を発生さ
せるために使用することができる。関連する病気の状
態、例えば、癌の進展、炎症の病気の開始および／また
は維持、高血圧における血管の収縮の役割、喘息におけ
る気管支の収縮の役割、中枢／末梢神経系の病気におけ
るコリン作動、アドレナリン作動およびドパミン作動の
シナプスの役割は、生体内で、ジアシルグリセロールに
よる蛋白質キナーゼＣの刺激によって仲介されることが
でき、ジアシルグリセロールは病理学的因子または状態
によって細胞中で発生する。

【０００４】製薬学的化合物または他の生物活性化合物
を分析するとき、２つの性質を考慮することは有用であ
る：完全なあるいは部分的生物学的結果、例えば、配位
子のその受容体部位からの完全な転移あるいは標準の刺
激によって引き起こされる炎症または喘息の完全な抑制
を誘発する能力として定義される効能；および完全な応
答の５０％を引き起こす薬物の量または濃度（しばしば
ＥＤ₅₀）として定義される効能。所定のクラスの製薬学
的因子の範囲内で、このクラスのすべての個々の構成員
が等しい効能をもつ、すなわち、それらは各々完全な生
物学的作用を発生させることができるが、それらは異な
るを効能をもつことがしばしばある。こうして、このよ
うなクラス内の構造的修飾は所定の結果を達成するため
に必要な量のみに影響を及ぼし、そして修飾された化合
物は、それ以外、一般に同一の中心の生物学的特性を有
する。中心の生物学的特性以外の性質に関して、このよ
うなクラスの構成員の間で、また、差異が存在すること
がある；例えば、このクラスの構成員は副作用または毒
性が異なることがある。

【０００５】数年または数十年にわたって広く使用され
ている、よく知られた薬剤は、広い範囲の最適な治療学
的効能を示す。例えば、アスピリンは、炎症または関節
炎の処置に１日につき多数グラムの量でしばしば投与さ
れ、そして生体外におけるその作用機構の詳細な分析は
ミリモル範囲の濃度が要求されることを示す。対照的
に、ステロイドに基づく局所的抗炎症化合物、例えば、
フルオシノロンアセトニドは、多数千倍以上の効力をも
ち、そしてこれを越えて、ある経口的避妊薬は、マイク
ログラムの範囲で１日投与量を処方される。こうして、
高い効能は一般に薬剤について有利であるが、それは絶
対的要件ではない。

【０００６】数千の高皮膚炎症性および腫瘍促進性のホ
ルボイドは、小さい化学的修飾をなされた多数の例を含
めて、文献に報告されてきている［参照、エバンス（Ｅ
vans）およびソウパー（Ｓoper）、ロイジア（Ｌloidi
a）、４１、１９３−２３３（１９７８）およびそこに
引用されている参考書］。これらのホルボイドの構造を
比較することができ、そしてそれらの炎症および腫瘍促
進に対する活性を効能および効力の相関関係から分析す
ることができる。異なるクラスのホルボイドの構造はク
ラス毎に非常に著しく変化し（参照、構造の比較につい
て課題を解決するための手段を参照）、しかもそれらの
生物学的活性の広い試験はこれらのクラスが一般に非常
の類似した生物学的性質を有することを示した。とく
に、高度に効能をもつジテルペン、インドラクタム、お
よびポリアセテートのクラスの数千の既知のホルボイド
は、非常に少ない例外をもって、皮膚の刺激物質および
腫瘍促進物質として、事実上同一の効能を有するように
思われる［Ｔ．スギムラ（Ｓugimura ）、ガン（Ｇann
）、７３、４９９−５０７（１９８２）］。例外は、
多分毒性または二次パラメーター、例えば、代謝物質の
破壊速度の差のために、刺激活性の短い期間を有し、お
よび／または減少した腫瘍促進活性を示す、わずかの化
合物を包含する。

【０００７】莫大なホルボイドの間の本質的に等しい効
能と対照的に、それらの相対的効力は、炎症および促進
の試験において測定して、および多数の他の生体内およ
び生体外の系において測定して、広い範囲を包含する。
化合物の例は、ほぼ等しい、非常に高い効能を有する、
ジテルペン、インドラクタム、およびホルボイドにおい
て見出すことができる。同時に、これらのクラスの各々
において、効能を区別しない有意の構造的変化を有する
が、１０倍ないし１００，０００倍以上の効能の減少を
事実生ずる化合物が存在する［参照、例えば、ドリード
ガー（Ｄriedger ）およびブランバーグ（Ｂlumberg
）、癌の研究（Ｃancer Ｒes．）、３７、３２５７
−３２６５（１９７７）、癌の研究（Ｃancer Ｒe
s．）、３９、７１４−７１９（１９７９）］。こうし
て、すべてのこれらの化合物は、一般に同一の生物学的
結果を達成することができ、そして単に所定の結果を得
るために使用しなくてはならない量において異なるだけ
であるように思われる。

【０００８】生化学的性質の生体外測定は、種々のホル
ボイドの性質を比較するための、なおいっそう感受性の
方法を提供する。例えば、放射線標識したホルボイド、
例えば、［³ Ｈ］ホルボイド１２，１３−ジブチレート
または［³ Ｈ］リングビアトキシッシンを使用して、蛋
白質キナーゼＣ上のジアシルグリセロール結合部位のた
めの競争配位子としての試験化合物の効能を測定するこ
とができる。あるいは、［³²Ｐ］アデノシントリホスフ
ェートから標準受容体基質、例えば、ヒストンＨ１の中
への放射性ホスフェートの蛋白質キナーゼＣ仲介組込み
を刺激する、所定のホルボイドの能力を測定することが
できる。この性質の試験は、所定のホルボイド作用物質
の間の効能の１０，０００，０００倍以上の差を明らか
にする［ダン（Ｄunn ）およびブランバーグ（Ｂlumber
g ）、癌の研究（Ｃancer Ｒes.)、４３、４６３２−
４６３７（１９８３) 、表１] 。

【０００９】ホルボイド作用物質に関するこれらの基本
的データは重要な考察である。なぜなら、これらの従来
知られたホルボイド、ことにジテルペン、インドラクタ
ム、ポリアセテート、およびブリオスタチンの間の構造
的差は、一般に、毒性作用物質としてのそれらの効能に
影響を及ぼさず、事実広い種類の構造的変化はこれに関
して許容されるという概念を、それらが強調するからで
ある。このような変化は、一般に、効力のみを変化さ
せ、それらがそれらの毒性を保持するので、治療学的実
用性をもつ因子を提供しない。

【００１０】ホルボイドの構造における多少の小さい変
化、例えば、ホルボール系列における４−ベータから４
−アルファへの立体化学的変化は不活性な化合物を生ず
ることが知られおり、そして、事実、ジテルペンの骨格
構造のあるものはヒドロキシ基を有し、このヒドロキシ
基は炎症活性が観察されるようにするためにはエステル
化しなくてはならない。しかしながら、これの不活性化
合物は既知のホルボイドの間で数が非常にすくなく、そ
してそれらについて治療学的実用性は立証されていな
い。

【００１１】ホルボールエステル、インドラクタム、ポ
リアセテート、ジアミノベンジルアルコール、およびブ
リオスタチンは、一般に、植物、かび、および藻類中に
見出されるか、あるいは合成的由来である。それらは世
界の多くの部分において見出されるが、通常それらと接
触する人間は少ないと考えられる。対照的に、ジアシル
グリセロールは、ある種の赤血球を除外して、事実上す
べてのタイプの動物細胞の機能の一部であり、こうして
ジアシルグリセロールによる蛋白質キナーゼＣの望まし
くない活性化はヒトの病気において非常に広い役割を有
することがある。

【００１２】こうして、ジアシルグリセロールの特定の
薬理学的拮抗剤として作用することによって蛋白質キナ
ーゼＣの活性化を遮断できる、新しい化合物は、動物お
よび人間における広い種類の病気の予防および処置にお
いて価値ある因子であろう。各々が異なる生物学的役割
を有する、異なる形態の蛋白質キナーゼＣが存在しう
る。１つの形態の刺激は望ましくない結果、例えば、炎
症または癌の発生に導くことがあり、これに対してこの
酵素の他の形態の刺激は有益な作用、例えば、炎症の阻
止あるいは有用な生物調節因子、例えば、ホルモンおよ
びインターフェロンの分泌を生ずるであろう。

【００１３】その上、ジアシルグリセロール結合部位と
蛋白質キナーゼＣとの間の正確な相関関係は完全には調
査されてきておらず、そしていくつかの差、例えば、ジ
アシルグリセロールおよび他のホルボイドについて示差
的親和性をもつ結合部位が存在しうる。事実、種々の組
織および細胞のタイプにおいてホルボイド結合部位のい
くつかの明確なクラスについて発表された証拠が存在す
る［ダン( Ｄunn ）およびブランバーグ( Ｂlumberg)、
上を参照］。しかしながら、この研究において、これら
の明確なクラスについての親和性にいて最も明瞭な差を
示す配位子でさえ、１０〜１００の解離定数のファクタ
ーによって選択的であるだけである。こうして、１つの
有用ジアシルグリセロール標的部位を選択的に活性化で
きるが、他の有害なジアシルグリセロール標的部位を活
性化できない、他の新しい化合物は、また、炎症の予防
または処置のために価値ある因子であろう。

【００１４】従来知られたホルボイドそれら自体を使用
するか、あるいは既知のホルボイドの構造を修飾すると
いう早期の努力は、有用な化合物の生産において成功し
てきていない。

【００１５】ある時期において、毒性の、炎症および腫
瘍促進性化合物のいくつか、例えば、ホルボール１２−
チグリエート１３−デカノエート、メゼレイン、リング
ビアトキシンおよびアピリシアトキシはマウスのモデル
の試験において抗白血病活性を有することが示された。
しかしながら、これらの化合物のすべては極端に毒性で
あり、そして癌の疑いのある因子（cancer suspect
agent ）であり、こうしてそれらをヒト治療因子として
の考察から排除する。

【００１６】ガノング（Ｇnong）ら［プロシーディング
ス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシ
ズ（Ｐroc ．Ｎatl ．Ａcad ．Ｓci．）、８３、１１８
４−１１８８（１９８６）］は、１系列のジアシルグリ
セロールを試験し、そして標準作用物質１，２−ジオク
タノイルグリセロールに対するその系列の拮抗活性を発
見しなかった。この研究において試験したいくつかの化
合物をジアシルグリセロール分子のヒドロキシメチル部
分において修飾し、そしてこれらの修飾は、１，２−ジ
オクタノイルグリセロールの作用活性と区別できない、
活性の損失または活性の弱化のみを生成したことは、と
くに注意するに値する。これらのヒドロキシメチル修飾
化合物はこれらの試験において拮抗物質であなく、そし
て実用性は発見されなかった。同様に、チールマン（Ｔ
hielmann）およびヘッカー（Hecker）［Ｆorsch ．Ｋre
bsforsch．Ｖol．ＶＩＩ、pp．１７１−１７９（１９６
９）、ニューヨーク：シャッタウエル］は、彼らの研究
において、ホルボール１２，１３−ジデカノエート上の
ヒドロキシメチルのヒドロキシ基を水素または塩素で置
換したとき、生物学的活性の完全な損失のみを発見し
た。シュミット（Ｓchmidt）およびヘッカー（Ｈecker)
［Ｈ．レットレ（Ｌettre ) およびＧ．ワグナー（Ｗag
ner ）（編）、アクツエレ・プロブレム・アウス・デム
・ゲビエト・デル・カンセロロギー（Ａktuelle Ｐro
bleme aus dem Ｇebiet der Ｃancerologie ）、Ｖ
ol．ＩＩＩ、第３回ハイデルベルグ・シンポジウム、p
p．９８−１０８、ベルリン：スプリンガ−・フェルラ
ーグ、１９７１］は、また、ホルボール１２，１３−ジ
デカノエートのヒドロキシメチルのカルボン酸への酸化
は使用したアッセイにおいて活性の完全な損失を起こす
ことを発見した。

【００１７】既知のホルボイドのヒドロキシメチル基
（発明の要約において詳述する）は、ヘッカー（Ｈecke
r)［カルシノゲネシス（Ｃarcinogenesis)、Ｖol．２、
スラガ（Ｓlaga）、シバク（Ｓivak）およびボウトウェ
ル（Ｂoutwell ）編、レイベン・プレス（Ｒaven Ｐre
ss）、ニューヨーク、１９７８、pp．１１−４８および
その中に引用されている参考書］が詳述しているよう
に、生物学的活性のために要求されると考えられてき
た。事実、ホルボールエステル中の２０−ヒドロキシル
の置換は「生物学的活性の完全な損失を生ずる」と、そ
この中に述べられている。他の研究において、ヒドロキ
シメチルのヒドロキシ基（炭素２４に位置する）をイン
ドラクタムＶ中の塩素または水素で置換すると、腫瘍促
進物質の非常に毒性のテレオシジンのクラスの作用物質
の活性より弱いが、それ以外区別されえない、作用物質
の活性をもつ化合物を生ずる［イリエ（Ｉrie ）、イン
ターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉn
t．Ｊ．Ｃancer ）、３６、４８５−４８８（１９８
５）］。

【００１８】シュミット（Ｓchmidt）およびヘッカー
（Ｈecker ）［カルシノゲネシス（Ｃarcinogenesis
）、Ｖol．７、Ｅ．ヘッカー（Ｈecker)ら編、レイベ
ン・プレス（Ｒaven Ｐress）、ニューヨーク、１９８
２、pp．５７−６３］は、標準のホルボイド作用物質の
腫瘍促進物質ホルボール１２−ミリステート１３−アセ
テート（ＰＭＡ）による腫瘍促進を阻止する、１系列の
ジテルペンホルボイドの能力を研究した。低い投与量に
おいて、ホルボールのある短鎖エステル誘導体はＰＭＡ
による腫瘍促進を遮断することができることを、彼らは
発見した。しかしながら、低い投与量で拮抗物質として
活性である化合物のすべては、また、より高い投与量に
おいて、それら自体非常に効能のある皮膚刺激物質であ
り、そしてそれらのほとんどは、また、腫瘍促進活性を
もつことが知られている。こうして、これらの短鎖エス
テルは、なお、毒性の炎症および腫瘍促進活性を有し、
こうして治療的価値をもたない。この用途において、ま
た、ホルボール１２−エステル、すなわち、ホルボール
１２−ミリステートは、ＰＭＡ誘導腫瘍促進の拮抗物質
として活性をもたないことが記載された。テイルマン
（Ｔheilmann）およびヘッカー（Ｈecker)（上を参照）
は、また、ホルボール１２−デカノエートおよびホルボ
ール１２−ミリステートが用いた官能的試験において不
活性であることを発見し、そして活性な化合物を得るた
めには１３−ＯＨをエステル化しなくてはならないと述
べた。

【００１９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ヒドロキシ
メチル含有ホルボイドの毒性作用を遮断しかつ従来入手
可能であったホルボイドの毒性を欠く、ホルボイド誘導
体に関する。非常に広範な構造のこれらのホルボイド誘
導体は、抗炎症剤、抗癌剤および抗白血病剤、抗喘息剤
および抗高血圧剤として、生体内免疫機能調節剤とし
て、リンホカイン、例えば、インターフェロンおよびイ
ンタールーキンの生産の刺激剤として、はげ、とくに頭
皮のはげの毛の成長の刺激剤として、いくつかの病理学
的状態のための中枢神経系に薬剤として、および寄生体
の抑制を達成するための生体異物として、実用性を有す
る。これらの化合物の無毒および蛋白質キナーゼＣ拮抗
作用に関連する構造的特徴は、主として、毒性を有する
親化合物の各々に見出されるヒドロキシメチルまたは１
−ヒドロキシエチル基に関係する。後者の化学的基の特
定の修飾は無毒の抗炎症性化合物を生ずるが、親構造の
他の部分の非常に広範な種類の変化のいずれも、効能の
変化以外の、誘導体の全体の生物学的性質へ非常に顕著
に劣る作用を有さず、これらの親はジテルペン、インド
ールアルカノイド、ポリアセテート、ジアミノベンジル
アルコール誘導体、アプリシアトキシン、およびブリオ
スタチノイドを包含するが、これらに限定されない。本
発明は、また、ホルボイド受容体のサブタイプを区別す
る新規な化合物を提供し、相対的結合活性は１０，００
０倍以上で異なる。

【００２０】従来知られたホルボイドの構造の比較は、
下に示すように本発明にとって決定的である特徴を明ら
かにする。

【００２１】

【課題を解決するための手段】

典型的なジテルペン型のホルボイド作用物質

【００２２】

【化３】

【００２３】ホルボール１２−ミリステート１３−アセ
テート（ＰＭＡ）

【００２４】

【化４】

【００２５】ホルボール１２−レチノエート１３−アセ
テート

【００２６】

【化５】

【００２７】インゲノール３−テトラデカノエート

【００２８】

【化６】

【００２９】シナプトレプシス因子Ｋ１

【００３０】

【化７】

【００３１】ピメレラ因子Ｐ２

【００３２】

【化８】

【００３３】ダフノプシス因子Ｒ６ 典型的なジテルペン型ホルボイド作用物質

【００３４】

【化９】

【００３５】メゼレイン

【００３６】

【化１０】

【００３７】シンプレキシン

【００３８】

【化１１】

【００３９】ピメレア因子Ｓ７

【００４０】

【化１２】

【００４１】グニジマクリン

【００４２】

【化１３】

【００４３】デス−（環Ａ）−ホルボール１２−ミリス
テート１３−アセテート 典型的なインドラクタム型ホルボイド作用物質

【００４４】

【化１４】

【００４５】テレシジンＢ４

【００４６】

【化１５】

【００４７】インドラクタムＶ

【００４８】

【化１６】

【００４９】リングビアトキシンＡ

【００５０】

【化１７】

【００５１】ブラストマイセチンＡ 典型的なジアミノベンジルアルコール型作用物質

【００５２】

【化１８】

【００５３】３−アセチルアミノ−５−（Ｎ−デシル−
Ｎ−メチルアミノ）ベンジルアルコール

【００５４】

【化１９】

【００５５】６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキ
シメチルインドール 典型的なジアシルグリセロール型ホルボイド作用物質

【００５６】

【化２０】

【００５７】Ｒ１＝オレオイル、Ｒ２＝アセチル、Ｒ１
＝ステアロイル、Ｒ２＝アラキドノイル、Ｒ１＝Ｒ２＝
オクタノイル 典型的なポリアセテート型ホルボイド作用物質

【００５８】

【化２１】

【００５９】Ｒ＝ＨまたはＢＲ （アプリシアトキシンおよびそのデブロモ、ブロモ、お
よびジブロモ誘導体） 典型的なブリオスタチン型ホルボイド作用物質

【００６０】

【化２２】

【００６１】ブリオスタチン１

【００６２】

【化２３】

【００６３】ブリオスタチン２ 描かれたホルボイドは極めて広範な構造的要素を有し、
ただし各々はヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエ
チル基（構造の各々において破線のボックスで示す）を
含有するという１つの例外を有する、ことが理解できる
であろう。各場合において、描かれたホルボイドは最高
の効力のその特定の構造的クラスに入り、そしてクラス
の内で、ジテルペン、インドラクタムおよびポリアセテ
ートはことの高い効能をもつ構成員である。

【００６４】ホルボイドのすべてのクラスに共通のヒド
ロキシメチルおよび１−ヒドロキシエチルの特徴は、本
発明の主要な焦点である。一般に、本発明のホルボイド
誘導体は、式： Ｐ−Ｇ によって表され、式中、Ｐは親化合物から形式的に誘導
される基を表わし、前記化合物は、 a 、ジアシルグリセロール型受容体に可逆的にまたは不
可逆的に結合し、および／または b 、任意の形態の酵素蛋白質キナーゼＣを活性化し、そ
して c 、炭素原子に結合したヒドロキシメチルまたは１−ヒ
ドロキシエチル基を含有し、そしてＧは、i ）ヒドロキ
シメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに親化
合物の炭素原子に一重結合または二重結合しているか、
あるいはii）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエ
チル基が親化合物において結合している炭素原子に近接
する炭素原子に一重結合または二重結合している基であ
り、そして親化合物のヒドロキシメチルまたは１−ヒド
ロキシエチル基は存在しないかあるいはＧで置換されて
いる。

【００６５】さらに詳しくは、本発明の化合物は、式： Ｐ₀ −Ｓ₀ −Ｅ₀ で表され、これはホルボイド「親化合物」の基を描き、
式中、Ｐ₀ は部分Ｓ₀ Ｅ₀ によって修飾されている。

【００６６】一般に、親化合物は、 a 、ジアシルグリセロール型受容体に可逆的にまたは不
可逆的に結合し、および／または b 、任意の形態の酵素蛋白質キナーゼＣを活性化し、そ
して c 、炭素原子に結合したヒドロキシメチルまたは１−ヒ
ドロキシエチル基を含有する、Ｓ₀ −Ｅ₀ は、 i ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の
代わりに親化合物Ｐ₀の炭素原子に一重結合または二重
結合しているか、あるいは ii）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基が
親化合物において結合している炭素原子に近接する炭素
原子に一重結合または二重結合している、部分である。

【００６７】Ｓ₀-Ｅ₀ 部分において、Ｓ₀ は、直線で計
数して少なくとも２個であるが６個以下の原子によって
Ｐ₀ およびＥ₀ を分離し、そして酸素、窒素およびイオ
ウ、リン原子または１２個までのハロゲン原子から選択
される１〜６個の異種原子を含有する、原子の飽和また
は不飽和の直鎖または分枝鎖であり、ただし原子の合計
数は約３５を越えず、そしてＥ₀ は飽和または単一にあ
るいは多数に不飽和の基からなり、前記基は８個までの
炭素原子および必要に応じて１〜１２個のハロゲン原
子、１〜４個の酸素、窒素およびイオウから独立に選択
された異種原子および１個のリン原子を含有する。Ｓ₀
Ｅ₀ は、一緒になって、ヒドロキシメチルまたは１−ヒ
ドロキシエチル基の代わりに親化合物Ｐ₀ の炭素原子に
一重結合または二重結合した、水素、ハロゲン、または
ケトンの酸素原子、またはヒドロキシ、アミンまたはチ
オール基であることもできる。

【００６８】

【発明の実施の形態】ホルボイドのすべての６つのクラ
スは、共通の１つの構造的要素を有する。これらのクラ
スのプロトタイプの構成員の各々は、ヒドロキシメチル
または１−ヒドロキシエチル基を有する。本発明のホル
ボイ誘導体の設計は、ヒドロキシメチル基および１−ヒ
ドロキシエチル基を含有するホルボイドの生物学的活性
に必要であると従来考えられてきたこれらの基を、非常
に広範な性質の他の置換基で置換でき、得られる化合物
は、両者とも、ヒドロキシメチル含有ホルボイドの毒性
作用を遮断し、そして従来入手可能であったホルボイド
に関連する毒性の性質を欠くという発見に基づく。こう
して、これらの新規な化合物は、例えば、抗炎症剤とし
て実用性をもつ。ヒドロキシメチル基または１−ヒドロ
キシエチル基の置換は非常に特異的であり、かつ生物学
的性質における極端な深遠な変化に導くが、新規な化合
物の残部における広い範囲の構造的変更は、それらの抗
炎症剤活性の実施質的に損失しないで許容されうる。

【００６９】本発明のホルボイド誘導体は、一般に、
式： Ｐ−Ｇ によって表わされる。この式は、基Ｐ、親化合物から誘
導される、を描き、この化合物は、 a 、ジアシルグリセロール型受容体に可逆的にまたは不
可逆的に結合し、および／または b 、任意の形態の酵素蛋白質キナーゼＣを活性化し、そ
して c 、炭素原子に結合したヒドロキシメチルまたは１−ヒ
ドロキシエチル基を含有し、そしてＧは、i ）ヒドロキ
シメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに親化
合物の炭素原子に一重結合または二重結合しているか、
あるいはii）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエ
チル基が親化合物において結合している炭素原子に近接
する炭素原子に一重結合または二重結合している基であ
り、そして親化合物のヒドロキシメチルまたは１−ヒド
ロキシエチル基は存在しないかあるいはＧで置換されて
いる。

【００７０】さらに詳しくは、本発明のホルボイド誘導
体は、式： Ｐ₀ −Ｓ₀ −Ｅ₀ で表わされる。この式は、基Ｐ₀ 、Ｓ₀ −Ｅ₀ に結合し
た、親のヒドロキシメチル含有ホルボイド化合物から形
式的に誘導される、Ｐ₀ は、ヒドロキシメチル（または
同等の１−ヒドロキシエチル）基を含有し、そしてジア
シルグリセロール型受容体に可逆的にまたは不可逆的に
結合し、および／または任意の形態の酵素蛋白質キナー
ゼＣを活性化する化合物から形式的に誘導される基を表
す。Ｐ₀ は、また、下に列挙する６つのクラスのいずれ
からのホルボイドから形式的に誘導されることができ
る： ｉ）蛋白質キナーゼＣのジテルペノイド活性化剤、 ｉｉ）インドール、インデン、ベンゾフラン、またはベ
ンゾチオフェンのクラスの蛋白質キナーゼＣの芳香族複
素環の活性化剤、 ｉｉｉ）蛋白質キナーゼＣのポリアセテート誘導活性化
剤、 ｉｖ）ジアシルグリセロールまたはジアシルオキシブタ
ノールのクラスの蛋白質キナーゼＣ、 ｖ）ジアミノベンジルアルコールのクラスの蛋白質キナ
ーゼＣの活性化剤、および ｖｉ）ブリオスタチンのクラスの蛋白質キナーゼＣ。こ
れらのホルボイドのすべては、それらの毒性の生物学的
活性、例えば、マウスの耳について測定した炎症活性の
ために必要であることが知られているヒドロキシメチル
または１−ヒドロキシエチルを含有する。

【００７１】Ｓ₀ −Ｅ₀ は、 i ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の
代わりに親化合物Ｐ₀の炭素原子に一重結合または二重
結合しているか、あるいはii）ヒドロキシメチルまたは
１−ヒドロキシエチル基が親化合物において結合してい
る炭素原子に近接する炭素原子に一重結合または二重結
合している、部分である。

【００７２】このＳ₀-Ｅ₀ 部分において、Ｓ₀ は、直線
で計数して少なくとも２個であるが６個以下の原子によ
ってＰ₀ およびＥ₀ を分離し、そして酸素、窒素および
イオウ、リン原子または１２個までのハロゲン原子から
選択される１〜６個の異種原子を含有する、原子の飽和
または不飽和の直鎖または分枝鎖であり、ただし原子の
合計数は約３５を越えず、そしてＥ₀ は飽和または単一
にあるいは多数に不飽和の基からなり、前記基は８個ま
での炭素原子および必要に応じて１〜１２個のハロゲン
原子、１〜４個の酸素、窒素およびイオウから独立に選
択された異種原子および１個のリン原子を含有する。Ｓ
₀ Ｅ₀ は、一緒になって、ヒドロキシメチルまたは１−
ヒドロキシエチル基の代わりに親化合物Ｐ₀ の炭素原子
に一重結合または二重結合した、水素、ハロゲン、また
はケトンの酸素原子、またはヒドロキシ、アミンまたは
チオール基であることもできる。

【００７３】好ましい実施態様において、本発明のホル
ボイド誘導体は、次のように表される： Ｐx −Ｓx −Ｅ₁ 式中、Ｐx はＰ₁-Ｐ₆ と表示する６つの異なるクラスか
ら選択することができ、そして次のように定義され、そ
してＳx は下に定義する６つの異なる構造から選択さ
れ、そしてＥ₁ は下に定義するとおりである。

【００７４】Ｐ₁ 、Ｐ₂ 、Ｐ₃ 、Ｐ₄ 、Ｐ₅ およびＰ₆
は、既知のホルボイドの６つのクラスの各々からの化合
物を表し、そして下の式によって定義される。Ｐ₁ は、
個々の異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対
照体、またはその製薬学的に許容されうる塩の形態であ
る、式：

【００７５】

【化２４】

【００７６】の基であり、式中、Ａ¹ およびＡ² は、水
素および直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽
和、不飽和および／または芳香族の、炭素および／また
は異種原子を含有する基から個々に選択されることがで
き、前記基は３４個以下の炭素原子、２４個以下のハロ
ゲン原子および６個以下の酸素、窒素およびイオウから
選択される異種原子を有し、あるいはＡ¹ およびＡ
² は、一緒になって、５員または６員の炭素環または複
素環の環を完成し、前記環は１または２以上の直鎖状ま
たは分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和および
／または芳香族の、炭素および／または異種原子を含有
する基によって置換されていてもよく、前記基は、一緒
になって、合計３０個以下の炭素原子、２４個以下のハ
ロゲン原子および６個以下の酸素、窒素およびイオウか
ら選択される異種原子を含有し、Ａ³ は７員の炭素環の
環を完成する３個の原子の鎖であり、前記鎖は１または
２以上の直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽
和、不飽和および／または芳香族の、炭素および／また
は異種原子を含有する基によって置換されていてもよ
く、前記基は、一緒になって、Ｓ₀ Ｅ₀ を排除して、７
個以下の炭素原子、４個以下のハロゲン原子および５個
以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子
を含有し、ただし、Ｓ₀ Ｅ₀ を含めて、Ａ³ の中央の炭
素原子は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたは
２−ヒドロキシ−２−プロピルで置換されていず、Ａ⁴
は６員または７員の炭素環または複素環の環（ベータ立
体配置で炭素原子９または１０に接続している）を完成
し、前記環は１または２以上の直鎖状または分枝鎖状、
環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
の、炭素および／または異種原子を含有する基によって
置換されていてもよく、前記１または２以上の基は、そ
れら自体で１または２つの環および／またはＡ¹ 、Ａ²
と一緒になったとき、１〜５つの追加の環、一緒になっ
てＡ¹ およびＡ² によって形成される環、および／また
は炭素原子９への結合を完成してもよく、前記基は、一
緒になって、４０個以下の炭素原子、２４個以下のハロ
ゲン原子および１０個以下の酸素、窒素およびイオウか
ら選択される異種原子を含有し、Ｊ¹ は、水素、フルオ
ロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、メチル、エチル、ビニ
ル、エチニル、プロパルギル、シアノ、メトキシ、エト
キシ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、２
−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、アセ
トキシ、プロパノイルオキシ、アセチル、プロパノイ
ル、ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパノイル
オキシ、３−ヒドロキシプロパノイルオキシ、アセトア
ミド、プロパンアミド、ヒドロキシアセトアミド、２−
ヒドロキシプロパンアミド、または３−ヒドロキシプロ
パンアミドから選択され、（それらの各々はベータ位置
に存在しなくてはならない）、あるいはＪ¹ は、Ａ¹ 、
Ａ² 、またはＡ¹ およびＡ² と一緒になって形成された
環と一緒になって、３〜７員の置換または非置換の炭素
環または複素環の環を完成し、Ｊ² は水素、メチル、エ
チル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ビニル、
エチニル、アリル、プロパルギル、n −プロピルおよび
イソ−プロピルから選択され、ただしＰ₁ がホルボール
１２，１３−ジアルカノイル部分であるとき、Ｓ₀ Ｅ₀
はカルボキシ、カルボアルデヒド、カルボアルデヒド−
２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンまたはアルカノイ
ルオキシ−メチレンであることはできず、そしてただし
Ｐ₁ がホルボール１２，１３−ジ−Ｏ−アセチル部分で
あるとき、Ｓ₀Ｅ₀ はシアノまたはアルドキシムである
ことができない。

【００７７】Ｐ₂ は、個々の異性体、異性体混合物、ラ
セミ体または光学的対照体、またはその製薬学的に許容
されうる塩の形態である、式：

【００７８】

【化２５】

【００７９】の基であり、式中、Ｂ¹ は６員の炭素環ま
たは複素環の環を完成し、前記環は直鎖状または分枝鎖
状、環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳
香族の、炭素および／または異種原子を含有する基によ
って置換されていてもよく、前記基は、一緒になって、
４０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子およ
び９個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異
種原子を含有し、前記基は結合して１〜３つの追加の環
を形成してもよく、Ｂ² は酸素、イオウ、スルホキシ
ド、スルホン、および炭素原子または窒素原子から選択
され、前記原子は直鎖状または分枝鎖状、環状または非
環状、飽和、不飽和および／または芳香族の、炭素およ
び／または異種原子を含有する基によって置換されてい
てもよく、前記基は１５個以下の炭素原子、２４個以下
のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素およびイオ
ウから選択される異種原子を有し、そして前記Ｂ2 はＢ
1 に連結して追加の炭素環または複素環の環を形成する
ことができ、Ｂ³ は２個の炭素原子の鎖であり、前記鎖
は１または２以上の直鎖状または分枝鎖状、環状または
非環状、飽和、不飽和および／または芳香族の、炭素お
よび／または異種原子を含有する基によって置換されて
いてもよく、前記基は、一緒になるが、Ｓ₀ Ｅ₀ を除外
して、８個以下の炭素原子、６個以下のハロゲン原子お
よび６個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される
異種原子を含有し、ただし、Ｓ₀ Ｅ₀ を含めて、下に定
義するＫ² に結合する炭素原子は、−−−ＣＨ₂ ＯＨ、
−−−ＣＨＣＨ₃ ＯＨまたは−−ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ＯＨ
を有さず、Ｋ¹ は水素であるか、あるいは直鎖状または
分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和および／ま
たは芳香族の、炭素および／または異種原子を含有する
基であり、前記基は１５個以下の炭素原子、１８個以下
のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素およびイオ
ウから選択される異種原子を含有し、そしてＫ¹ はＢ²
またはＢ³ またはＢ² およびＢ³ の両者に連結して１ま
たは２以上の追加の炭素環および／または複素環の環を
形成することができ、Ｋ² は酸素、イオウ、−−ＮＫ⁶
−−または−−−ＣＫ⁶ Ｋ⁷ −−から選択され、ここで
Ｋ６は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、フルオロ、
n −プロピル、アリルまたはプロパルギルであり、そし
てＫ⁷ は水素、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチルまたはシアノであり、Ｋ³ およびＫ⁴ は、同一
であるかあるいは異なることができ、そして、各々、水
素であるか、あるいは直鎖状または分枝鎖状、環状また
は非環状、飽和、不飽和および／または芳香族の、炭素
および／または異種原子を含有する基であり、Ｋ³ およ
びＫ⁴ は、一緒になって、１８個以下の炭素原子、２４
個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素およ
びイオウから選択される異種原子を含有し、Ｋ⁵ は酸
素、イオウ、スルホキシド、スルホンまたは−−ＮＫ⁸
−−、−−ＮＯＫ⁸ −−または−−−−ＣＫ⁸ Ｋ⁹ −−
−−から選択され、ここでＫ⁸ は水素であるか、あるい
は直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不
飽和および／または芳香族の、炭素および／または異種
原子を含有する基であり、前記基は３０個以下の炭素原
子、２４個以下のハロゲン原子および８個以下の酸素、
窒素およびイオウから選択される異種原子を含有し、そ
してＫ⁹ は水素、メチル、エチル、n −プロピル、ヒド
ロキシ、ハロゲン、アリル、プロパルギル、シアノまた
はトリフルオロメチルであり、ただしＢ¹ が非置換の炭
素環の環を完成し、かつＢ² が−−−ＮＨ−−−であ
り、かつＫ¹ が水素であり、かつＫ² が−−−ＮＨ−−
−であり、かつＫ³ がアルファ位置における−−−ＣＨ
（ＣＨ₃ ）₂ であり、かつＫ⁴ が水素であり、かつＫ⁵
が−−−Ｎ（ＣＨ₃ ）−−−であるとき、Ｂ³ およびＳ
₀ Ｅ₀ は、一緒になって、

【００８０】

【化２６】

【００８１】（式中、Ｋ¹⁰はアルキルまたはアルカノイ
ルである）ではない。

【００８２】Ｐ₃ は、個々の異性体、異性体混合物、ラ
セミ体または光学的対照体、またはその製薬学的に許容
されうる塩の形態である、式：

【００８３】

【化２７】

【００８４】の基であり、式中、Ｌ¹ 、Ｌ² およびＬ³
は、個々に、窒素または置換または非置換の炭素から選
択され、Ｄ¹ およびＤ² は、各々、結合であるか、ある
いは置換または非置換の炭素原子であることができ、Ｄ
¹ はＬ¹ 、Ｌ² またはＬ¹ およびＬ² の両者に連結し
て、追加の融合した炭素環および／または複素環の置換
または非置換の環を形成することができ、そしてＤ² は
Ｌ¹ 、Ｌ² またはＬ¹ およびＬ² の両者に連結して、追
加の融合した炭素環および／または複素環の置換または
非置換の環を形成することができ、Ｄ³ およびＤ⁴ の各
々は、異種原子含官能性基であり、前記異種原子は酸
素、窒素およびイオウから選択され、Ｄ³ はＬ¹ 、Ｌ²
またはＬ¹ およびＬ² の両者に連結して、追加の融合し
た置換または非置換の炭素環および／または複素環の環
を形成することができ、そしてＤ⁴ はＬ¹ 、Ｌ² または
Ｌ¹ およびＬ² の両者に連結して、追加の融合した置換
または非置換の炭素環および／または複素環の環を形成
することができ、ただしＤ¹ およびＤ³ は一緒になっ
て、そしてＤ² およびＤ⁴ は一緒になって、両者とも、
０または１個の介在炭素原子によって芳香族核から分離
された少なくとも１個の酸素、窒素またはイオウ原子を
含み、そしてＬ⁴ およびＬ⁵ は直鎖状または分枝鎖状、
環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
の、炭素および／または異種原子を含有する基であり、
前記基は、一緒になって、約２〜４０個の炭素原子、２
４個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素お
よびイオウから選択される異種原子を含有し、ただしＳ
₀ Ｅ₀ はヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル
基であることはできない。

【００８５】Ｐ₄ は、個々の異性体、異性体混合物、ラ
セミ体または光学的対照体、またはその製薬学的に許容
されうる塩の形態である、式：

【００８６】

【化２８】

【００８７】の基であり、式中、Ｖ¹ は結合であるか、
炭素原子であり、前記炭素原子は水素、メチルおよびハ
ロゲンから個々に選択される置換基を有し、Ｖ² および
Ｖ³ は、個々に、酸素、イオウ、スルホキシドおよび−
−−ＮＶ⁴−−−から選択され、ここでＶ⁴ は水素また
は３０個以下の炭素原子を含有する炭化水素基であり、
Ｆ¹ およびＦ² は直鎖状または分枝鎖状、環状または非
環状、飽和、不飽和および／または芳香族の、炭素およ
び／または異種原子を含有する基であり、前記基は、一
緒になって、１０〜４０個の炭素原子、２４個以下のハ
ロゲン原子および８個以下の酸素、窒素およびイオウか
ら選択される異種原子を含有し、Ｆ³ は水素であるか、
あるいはメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ビニル、エチニ
ル、アリルおよびプロパルギルから選択される置換基で
あり、Ｆ⁴ およびＦ⁵ は、各々、水素であるか、あるい
は、一緒になって４０個以下の炭素原子および２４個以
下のハロゲン原子を含有する炭化水素またはハロゲン化
炭化水素であることができ、ただしＶ⁴ 、Ｆ¹ 、Ｆ² 、
Ｆ⁴ およびＦ⁵ は、一緒になって、５０個以下の炭素原
子を含有し、そしてただしＳ₀ Ｅ₀ は水素、メチル、ク
ロロメチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、非
置換カルボキシアミド、１−ヒドロキシエチルまたはア
ルカノイルオキシメチレンであることができない。

【００８８】Ｐ₅ は、個々の異性体、異性体混合物、ラ
セミ体または光学的対照体、またはその製薬学的に許容
されうる塩の形態である、式：

【００８９】

【化２９】

【００９０】の基であり、式中、Ｕ¹ およびＵ² は、独
立に、水素、アジド、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-7 ア
ルコキシ、Ｃ_1-7 アルケノキシ、チオール、Ｃ_1-7 アル
カノイル、Ｃ_1-7 飽和または不飽和アルキルおよびシア
ノから選択されるか、あるいはＵ¹ およびＵ² は、一緒
になって、エポキシ基を形成する酸素原子であるか、あ
るいは不飽和結合を形成する追加の結合であることがで
き、Ｕ³ は水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12ア
ルケニル、Ｃ_1-12アルキニル、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ
_1-12アルケノキシ、Ｃ_1-12アルキノキシ、およびアリー
ルまたはＣ_7-12アラルキルから選択され、ここでアリー
ル基はニトロ、ハロゲン、シアノおよび／またはジ低級
アルキルアミノ基によって置換されることができ、Ｕ⁴
−Ｕ⁶ は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
アミノ、ジ低級アルキルアミノ、Ｃ_1-7 飽和または不飽
和アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-7 飽和または不飽和アル
コキシ、Ｃ_1-7 カルボアルコキシ、Ｃ_1-7 アルカノイル
オキシおよびアジドから選択され、そしてＵ⁷ は水素、
Ｃ_1-7 飽和または不飽和アルキル、およびＣ_1-7 飽和ま
たは不飽和アルカノイルから選択され、ただしＳ₀ Ｅ₀
がヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたはアセ
トキシメチレンであるとき、Ｓ₀ Ｅ₀ はＣ２９に結合す
ることができない。

【００９１】Ｐ₆ は、個々の異性体、異性体混合物、ラ
セミ体または光学的対照体、またはその製薬学的に許容
されうる塩の形態である、式：

【００９２】

【化３０】

【００９３】の基であり、式中、Ｗ¹ は水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、Ｃ_1-5 アルコキシ、Ｃ_1-5 アルカノイ
ルオキシおよびシアノから選択され、Ｗ² はオキソ、水
素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-7 アルキル、Ｃ_1-7 アル
コキシ、Ｃ_1-7 アルカノイルオキシおよびハロゲンから
選択され、Ｗ³ −Ｗ⁵ は、各々、水素であるか、あるい
は直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不
飽和および／または芳香族の、炭素および／または異種
原子を含有する基であり、前記基は３０個以下の炭素原
子、２４個以下のハロゲン原子および８個以下の酸素、
窒素およびイオウから選択される異種原子を含有し、そ
してＷ⁴ およびＷ⁵ は、一緒になって、追加の炭素環ま
たは複素環の環を形成することができ、Ｗ⁶ は、水素で
あるか、あるいは直鎖状または分枝鎖状、環状または非
環状、飽和、不飽和および／または芳香族の、炭素およ
び／または異種原子を含有する基であり、前記基は１５
個以下の炭素原子、１２個以下のハロゲン原子および５
個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原
子を含有し、そしてＷ⁶は、Ｗ⁴ およびＷ⁵ と一緒にな
って、追加の炭素環または複素環の環を形成することが
でき、ただしＳ₀ Ｅ₀ がヒドロキシメチルまたはヒドロ
キシエチルであるとき、Ｓ₀ Ｅ₀ はＣ２５に結合するこ
とができない。

【００９４】Ｓx はＳ₁ 、Ｓ₂ 、Ｓ₃ 、Ｓ₄ 、Ｓ₅ およ
びＳ₆ と表示される原子の広い範囲の接続鎖を表すこと
ができる。驚くべきことには、これらの鎖は性質が疎水
性であることができ、わずかな極性すなわち異種の原子
が存在することがあり、ハロゲン置換であることがで
き、あるいはいくつかの極性原子、例えば、酸素、窒
素、および／またはイオウを多数の化学的基中に含有す
ることができ、そして得られる化合物は本発明において
記載する拮抗性質を示す。

【００９５】Ｓ₁ は、一重結合または二重結合である
か、あるいは式：

【００９６】

【化３１】

【００９７】の原子の鎖であり、式中、a 、b 、d 、e
およびg は、独立に、０〜３であることができ、c およ
びf は、独立に、０または１であり、（a ＋b ＋c ＋d
＋e ＋f ＋g ）の合計は少なくとも１であるが、６以下
であり、そしてc およびf の両者が１であるとき、（d
＋e ）の合計は少なくとも１でなくてはならず、Ｒ₁ ¹〜
Ｒ₁ ¹² は、同一であるかあるいは異なることができ、そ
して、各々、水素であるか、飽和または不飽和の、単一
にまたは多数に不飽和の、直鎖状または分枝鎖状の非環
式置換基であり、前記基は６個以下の炭素原子、９個以
下のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素およびイ
オウから選択される異種原子を含有し、ここで任意の置
換基について、酸素、窒素およびイオウ原子は官能基中
に位置しなくてはならず、前記官能基はヒドロキシ、ア
ミノ、ヒドロキシルアミン、第三アミンオキシド、シッ
フの塩基、ヒドラジン、チオール、ニトロ、ニトロソ、
オキシム、アジド、エーテル、アセタール、ケタール、
チオエーテル、アルデヒド、ケト、ヒドラゾン、カルボ
キシ、エステル、アミド、シアノ、ヒドラジド、カーボ
ネート、カルバメート、尿素、イソ尿素、カルボキシア
ミジジン、イミデート、グアニジン、チオエステル、チ
オアミド、チオカーボネート、ジチオカーボネート、チ
オカルバメート、ジチオカルバメート、チオ尿素、イソ
チオ尿素、チオイミデート、ニトログアニジン、シアノ
グアニジン、およびキサンテートから選択され、Ｒ₁ ¹ま
たはＲ₁ ²は、ジテルペノイド部分への不飽和結合を完成
する追加の結合であることができ、置換基Ｒ₁ ¹−Ｒ₁ ¹²
の１つは、下に定義するＧ¹ であることができ、ただし
この置換基は０または１個の介在原子によってジテルペ
ノイド部分から分離される炭素原子に結合しており、Ｒ
₁ ¹¹ またはＲ₁ ¹² は、Ｅ₁ への追加の結合であり、これ
によって不飽和結合を完成することができ、置換基Ｒ₁ ¹
−Ｒ₁ ¹² の１つは、Ｓ₁ 鎖を有するＰx 中の原子に、あ
るいはそれに隣接するＰx 中の原子に結合して、飽和、
不飽和の、または芳香族、炭素環または複素環の４〜８
構成員の環を形成することができ、前記環はＯ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ₂ 、ＣＯ、＝Ｎ−およびＮＨから選択される１
〜４個の同一または異なる環異種構成員を含有してもよ
く、前記環は任意の炭素および／またはＮＨの構成員上
で１〜４つの同一または異なる置換基で置換されていて
もよく、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メトキ
シ、エトキシ、メチル、エチル、シアノ、アジド、ニト
ロ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル、ＣＦ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＳＨ、Ｓ
ＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＣＦ₃ 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ
₃ 、ＣＯＣＨ₃ 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜
４個の炭素原子を含有するモノ−またはジアルキルアミ
ノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキ
シアミド、１〜４個の炭素原子を含有するＮ−アルキル
化カルボキシアミド、ヒドロキシアセチルおよびヒドロ
キシアセトキシから選択され、ＸおよびＸ’は下に定義
する通りであり、ただし、すべての置換基Ｒ₁ ¹〜Ｒ₁ ¹²
およびすべての構成成分ＸおよびＸ’について、炭素原
子の合計は１０個以下であり、ハロゲン原子の合計は１
２個以下であり、酸素原子の合計は４個以下であり、窒
素原子の合計は４個以下であり、イオウ原子の合計は３
個以下であり、酸素、窒素、およびイオウ原子の合計は
８個以下であり、−−ＯＨ基の合計は３以下であり、−
−ＮＨ₂ 基の合計は２以下であり、−−ＳＨ基の合計は
２以下であり、−−ＯＨ、−−ＳＨおよび−−ＮＨ₂ 基
の合計は４以下である。

【００９８】Ｓ₂ は、式：

【００９９】

【化３２】

【０１００】の原子の鎖であり、式中、h 、i 、k 、m
、p 、およびq は、独立に、０〜３であることがで
き、j およびn は、独立に、０または１であり、j およ
びn の両者が１でありかつl が０であるとき、（k ＋m
）の合計は少なくとも１でなくてはならず、n およびl
が１でありかつo が０であるとき、（p ＋q ）の合計
は少なくとも１でなくてはならず、（l ＋o ）の合計は
１〜３であり、そして（h ＋i ＋j ＋k ＋２l ＋m ＋n
＋２o ＋p ＋q ）の合計は少なくとも１であるが、７以
下であり、Ｒ₂ ¹〜Ｒ₂ ¹² は、同一であるかあるいは異な
ることができ、そして、各々、水素であるか、飽和また
は不飽和の、単一にまたは多数に不飽和の、直鎖状また
は分枝鎖状の非環式置換基であり、前記基は６個以下の
炭素原子、９個以下のハロゲン原子および６個以下の酸
素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有
し、ここで任意の置換基について、酸素、窒素およびイ
オウ原子は官能基中に位置しなくてはならず、前記官能
基はヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミン、第三ア
ミンオキシド、シッフの塩基、ヒドラジン、チオール、
ニトロ、ニトロソ、オキシム、アジド、エーテル、アセ
タール、ケタール、チオエーテル、アルデヒド、ケト、
ヒドラゾン、カルボキシ、エステル、アミド、シアノ、
ヒドラジド、カーボネート、カルバメート、尿素、イソ
尿素、カルボキシアミジジン、イミデート、グアニジ
ン、チオエステル、チオアミド、チオカーボネート、ジ
チオカーボネート、チオカルバメート、ジチオカルバメ
ート、チオ尿素、イソチオ尿素、チオイミデート、ニト
ログアニジン、シアノグアニジン、およびキサンテート
から選択され、Ｒ₂ ¹またはＲ₂ ²は、ジテルペノイド部分
への不飽和結合を完成する追加の結合であることがで
き、置換基Ｒ₂ ¹−Ｒ₂ ¹² の１つは、下に定義するＧ₁ で
あることができ、ただし前記置換基は０または１個の介
在原子によってジテルペノイド部分から分離される炭素
原子に結合しており、Ｒ₂ ¹¹ またはＲ₂ ¹² は、Ｅ₁ への
追加の結合であり、これによって不飽和結合を完成する
ことができ、置換基Ｒ₂ ¹−Ｒ₂ ¹² の１つは、Ｓ₂ 鎖を有
するＰx 中の原子に、あるいはそれに隣接するＰx 中の
原子に結合して、飽和、不飽和の、または芳香族、炭素
環または複素環の４〜８構成員の環を形成することがで
き、前記環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、ＣＯ、＝Ｎ−およ
びＮＨから選択される１〜４個の同一または異なる環異
種構成員を含有してもよく、前記環は任意の炭素および
／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異なる
置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロゲ
ン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチ
ル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、Ｃ
Ｆ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₃ 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキ
シ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−また
はジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含有
するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシアセ
チルおよびヒドロキシアセトキシから選択され、Ｘおよ
びＸ’およびＹおよびＹ’は下に定義する通りであり、
ただし、すべての置換基Ｒ₂ ¹〜Ｒ₂ ¹² およびＸ、Ｘ’、
Ｙ、およびＹ’中に含まれるすべての置換基について、
一緒になるが、ジテルペノイド部分の原子を排除して、
炭素原子の合計は１０個以下であり、ハロゲン原子の合
計は１２個以下であり、酸素原子の合計は４個以下であ
り、窒素原子の合計は４個以下であり、イオウ原子の合
計は３個以下であり、酸素、窒素、およびイオウ原子の
合計は８個以下であり、−−ＯＨ基の合計は３以下であ
り、−−ＮＨ₂ 基の合計は２以下であり、−−ＳＨ基の
合計は２以下であり、−−ＯＨ、−−ＳＨおよび−−Ｎ
Ｈ₂ 基の合計は４以下である。

【０１０１】Ｓ₃ は、式：

【０１０２】

【化３３】

【０１０３】の原子の鎖であり、式中、r 、s 、u 、y
、a ’、およびb ’は、独立に、０〜３であることが
でき、（t ＋z ）は０または１であり、（v ＋w ＋x ）
の合計は１であり、（y ＋z ＋a ’＋b ’）の合計は少
なくとも１であり、そして（r ＋s ＋２t ＋u ＋２v ＋
３w ＋４x ＋y ＋２z ＋a ’＋b ’）の合計は少なくと
も１であるが、７以下であり、Ｒ₃ ¹〜Ｒ₃ ¹² は、同一で
あるかあるいは異なることができ、そして、各々、水素
であるか、飽和または不飽和の、単一にまたは多数に不
飽和の、直鎖状または分枝鎖状の非環式置換基であり、
前記基は６個以下の炭素原子、９個以下のハロゲン原子
および６個以下の酸素、窒素およびイオウから選択され
る異種原子を含有し、ここで任意の置換基について、酸
素、窒素およびイオウ原子は官能基中に位置しなくては
ならず、前記官能基はヒドロキシ、アミノ、チオール、
ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、アルデヒ
ド、ケト、カルボキシ、エステル、アミド、シアノ、カ
ーボネート、カルバメート、尿素、イソ尿素、カルボキ
シアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミ
ド、チオカーボネート、チオカルバメート、チオ尿素、
ニトログアニジン、シアノグアニジン、およびキサンテ
ートから選択され、Ｒ₃ ¹またはＲ₃ ²は、ジテルペノイド
部分への不飽和結合を完成する追加の結合であることが
でき、置換基Ｒ₃ ¹−Ｒ₃ ¹² の１つは、下に定義するＧ₁
であることもでき、ただし前記置換基は０または１個の
介在原子によってジテルペノイド部分から分離される炭
素原子に結合しており、Ｒ₃ ¹¹ またはＲ₃ ¹² は、Ｅ₁ へ
の追加の結合であり、これによって不飽和結合を完成す
ることができ、置換基Ｒ₃ ¹−Ｒ₃ ¹² の１つは、Ｓ₃ 鎖を
有するＰx 中の原子に、あるいはそれに隣接するＰx 中
の原子に結合して、飽和、不飽和の、または芳香族、炭
素環または複素環の４〜８構成員の環を形成することが
でき、前記環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、ＣＯ、＝Ｎ−お
よびＮＨから選択される１〜４個の同一または異なる環
異種構成員を含有してもよく、前記環は任意の炭素およ
び／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異な
る置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロゲ
ン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチ
ル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、Ｃ
Ｆ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＣＦ
₃ 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₃ 、ＣＨ＝Ｏ、
アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモ
ノ−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチ
ルアセトアミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原
子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロ
キシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択さ
れ、Ｙ、Ｙ’、Ｚ¹ 、Ｚ² 、およびＺ³ は下に定義する
通りであり、ただし、すべての置換基Ｒ₃ ¹〜Ｒ₃ ¹² およ
びＹ、Ｙ’、Ｚ¹ 、Ｚ² 、およびＺ³ 中に含まれるすべ
ての置換基について、一緒になるが、ジテルペノイド部
分の原子を排除して、炭素原子の合計は１０個以下であ
り、ハロゲン原子の合計は１２個以下であり、酸素原子
の合計は４個以下であり、窒素原子の合計は４個以下で
あり、イオウ原子の合計は３個以下であり、酸素、窒
素、およびイオウ原子の合計は８個以下であり、−−Ｏ
Ｈ基の合計は３以下であり、−−ＮＨ₂ 基の合計は２以
下であり、−−ＳＨ基の合計は２以下であり、−−Ｏ
Ｈ、−−ＳＨおよび--ＮＨ₂基の合計は４以下である。

【０１０４】Ｓ₄ は、式：

【０１０５】

【化３４】

【０１０６】の原子の鎖であり、式中、c ’、d ’，e
’、h ’、およびi ’は、独立に、０〜３であること
ができ、f ’およびg ’は、独立に、０または１であ
り、（c ’＋d ’＋e ’＋f ’＋g ’＋h ’＋i ’）の
合計は、少なくとも１であるが、５以下であり、Ｒ₄ ¹〜
Ｒ₄ ¹² は、同一であるかあるいは異なることができ、そ
して、各々、水素であるか、飽和または不飽和の、単一
にまたは多数に不飽和の、直鎖状または分枝鎖状の非環
式置換基であり、前記基は６個以下の炭素原子、９個以
下のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素およびイ
オウから選択される異種原子を含有し、ここで任意の置
換基について、酸素、窒素およびイオウ原子は官能基中
に位置しなくてはならず、前記官能基はヒドロキシ、ア
ミノ、チオール、ニトロ、アジド、エーテル、チオエー
テル、アルデヒド、ケト、カルボキシ、エステル、アミ
ド、シアノ、カーボネート、カルバメート、尿素、イソ
尿素、カルボキシアミジジン、グアニジン、チオエステ
ル、チオアミド、チオカーボネート、チオカルバメー
ト、チオ尿素、ニトログアニジン、シアノグアニジン、
およびキサンテートから選択され、Ｒ₄ ¹またはＲ₄ ²は、
ジテルペノイド部分への不飽和結合を完成する追加の結
合であることができ、置換基Ｒ₄ ¹−Ｒ₄ ¹² の１つは、下
に定義するＧ₁ であることができ、ただし前記置換基は
０または１個の介在原子によってジテルペノイド部分か
ら分離される炭素原子に結合しており、Ｒ₄ ¹¹ またはＲ
₄ ¹² は、Ｅ₁ への追加の結合であり、これによって不飽
和結合を完成することができ、置換基Ｒ₄ ¹−Ｒ₄ ¹² の１
つは、Ｓ₄ 鎖を有するＰx 中の原子に、あるいはそれに
隣接するＰx 中の原子に結合して、飽和、不飽和の、ま
たは芳香族、炭素環または複素環の４〜８構成員の環を
形成することができ、前記環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、
ＣＯ、＝Ｎ−およびＮＨから選択される１〜４個の同一
または異なる環異種構成員を含有してもよく、前記環は
任意の炭素および／またはＮＨの構成員上で１〜４つの
同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記
置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、
メチル、エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−
プロピル、ＣＦ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣ
Ｈ₃ 、ＳＣＦ₃ 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣ
Ｈ₃ 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素
原子を含有するモノ−またはジアルキルアミノ、アセト
アミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキシアミド、
１〜４個の炭素原子を含有するＮ−アルキル化カルボキ
シアミド、ヒドロキシアセチルおよびヒドロキシアセト
キシから選択され、Ｍ、Ｍ’、およびＱは下に定義する
通りであり、ただし、すべての置換基Ｒ₄ ¹〜Ｒ₄ ¹² およ
びすべての構成成分Ｍ、Ｍ’、およびＱについて、一緒
になるが、ジテルペノイド部分の原子を排除して、炭素
原子の合計は１０個以下であり、ハロゲン原子の合計は
１２個以下であり、酸素原子の合計は４個以下であり、
窒素原子の合計は４個以下であり、イオウ原子の合計は
３個以下であり、酸素、窒素、およびイオウ原子の合計
は８個以下であり、−−ＯＨ基の合計は３以下であり、
−−ＮＨ₂ 基の合計は２以下であり、−−ＳＨ基の合計
は２以下であり、−−ＯＨ、−−ＳＨおよび−−ＮＨ₂
基の合計は４以下である。

【０１０７】Ｓ₅ は、式：

【０１０８】

【化３５】

【０１０９】の原子の鎖であり、式中、j ’、k ’，m
’、q ’、およびs ’は、独立に、０〜３であること
ができ、l ’またはr ’は、各々、０または１である
が、（l ’＋r ’）の合計は１または２でなくてはなら
ず、n ’またはp ’は、各々、０または１であるが、
（n ’＋p ’）の合計は１または２でなくてはならず、
o ’の値は０〜２であることができ、（n ’＋p ’）の
合計が１でありかつl ’が０であるとき、q ’は少なく
とも１でなくてはならず、（n ’＋p ’）の合計が１で
ありかつr ’が０であるとき、m ’は少なくとも１でな
くてはならず、そして（j ’＋k ’＋l ’＋m ’＋n ’
＋o ’＋p ’＋q ’＋r ’＋s ’）の合計は、少なくと
も１であるが、５以下であり、Ｒ₅ ¹〜Ｒ₅ ¹² は、同一で
あるかあるいは異なることができ、そして、各々、水素
であるか、飽和または不飽和の、単一にまたは多数に不
飽和の、直鎖状または分枝鎖状の非環式置換基であり、
前記基は６個以下の炭素原子、９個以下のハロゲン原子
および５個以下の酸素、窒素およびイオウから選択され
る異種原子を含有し、ここで任意の置換基について、酸
素、窒素およびイオウ原子は官能基中に位置しなくては
ならず、前記官能基はヒドロキシ、アミノ、チオール、
ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、アルデヒ
ド、ケト、カルボキシ、エステル、アミド、シアノ、カ
ーボネート、カルバメート、尿素、イソ尿素、カルボキ
シアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミ
ド、チオカーボネート、チオカルバメート、チオ尿素、
ニトログアニジン、シアノグアニジン、およびキサンテ
ートから選択され、Ｒ₅ ¹またはＲ₅ ²は、ジテルペノイド
部分への不飽和結合を完成する追加の結合を構成するこ
とができ、置換基Ｒ₅ ¹−Ｒ₅ ¹² の１つは、下に定義する
Ｇ₁ を表わしてもよく、ただし前記置換基は０または１
個の介在原子によってジテルペノイド部分から分離され
る炭素原子に結合しており、Ｒ₅ ¹¹ またはＲ₅ ¹² は、Ｅ
₁ への追加の結合を構成し、これによって不飽和結合を
完成することができ、置換基Ｒ₅ ¹−Ｒ₅ ¹² の１つは、Ｓ
₅ 鎖を有するＰx 中の原子に、あるいはそれに隣接する
Ｐx 中の原子に結合して、飽和、不飽和の、または芳香
族、炭素環または複素環の４〜８構成員の環を形成する
ことができ、前記環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、ＣＯ、＝
Ｎ−およびＮＨから選択される１〜４個の同一または異
なる環異種構成員を含有してもよく、前記環は任意の炭
素および／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一また
は異なる置換基で置換されていてもよく、前記置換基は
ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、
エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピ
ル、ＣＦ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、
ＳＣＦ₃ 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₃ 、ＣＨ
＝Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有
するモノ−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ
−メチルアセトアミド、カルボキシアミド、１〜４個の
炭素原子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、
ヒドロキシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選
択され、Ｑ、Ｑ’、Ｘ、Ｘ’、およびＹは下に定義する
通りであり、ただし、すべての置換基Ｒ₅ ¹〜Ｒ₅ ¹² およ
びすべての構成成分Ｑ、Ｑ’、Ｘ、Ｘ’、およびＹにつ
いて、一緒になるが、ジテルペノイド部分の原子を排除
して、炭素原子の合計は１０個以下であり、ハロゲン原
子の合計は１２個以下であり、酸素原子の合計は４個以
下であり、窒素原子の合計は４個以下であり、イオウ原
子の合計は３個以下であり、酸素、窒素、およびイオウ
原子の合計は８個以下であり、−−ＯＨ基の合計は３以
下であり、−−ＮＨ₂ 基の合計は２以下であり、−−Ｓ
Ｈ基の合計は２以下であり、−−ＯＨ、−−ＳＨおよび
−−ＮＨ₂ 基の合計は４以下である。

【０１１０】Ｓ₆ は、式：

【０１１１】

【化３６】

【０１１２】の原子の鎖であり、式中、t ’、u ’，v
’、w ’、x ’、y ’、z ’およびa ”は、各々、０
または１であることができ、（t ’＋u ’＋v ’＋２w
’＋x ^' ＋２y ’＋z ’＋a ”）の合計は０〜２でな
くてはならず、b ”、d ”、e ”、f ”、h ”、j ”お
よびk ”は、各々独立に、０または１であることがで
き、c ”、g ”、i ”、およびl ”は、各々独立に、０
〜３であることができ、d ”およびj ”の両者が１であ
るとき、（q ”＋i ”）の合計は少なくとも１でなくて
はならず、j ”またはk ”のいずれかが１であるとき、
l ”は少なくとも１でなくてはならず、b ”が１である
とき、（c ”＋g ”＋h ”＋i ”＋l ”）の合計は少な
くとも１でなくてはならず、d ”が１であるとき、（g
”＋h ”＋i ”＋l ”）の合計は少なくとも１でなく
てはならず、そして（t ’＋u ’＋v ’＋２w ’＋x ’
＋２y ’＋z ’＋a ”＋b ”＋c ”＋d ”＋e ”＋２f
”＋g ”＋２h ”＋i ”＋j ”＋k ”＋l ”）の合計
は０〜５でなくてはならず、Ｒ₆ ¹〜Ｒ₆ ¹² は、同一であ
るかあるいは異なることができ、そして、各々、水素で
あるか、飽和または不飽和の、単一にまたは多数に不飽
和の、直鎖状または分枝鎖状の非環式置換基であり、前
記基は６個以下の炭素原子、９個以下のハロゲン原子お
よび５個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される
異種原子を含有し、ここで任意の置換基について、酸
素、窒素およびイオウ原子は官能基中に位置しなくては
ならず、前記官能基はヒドロキシ、アミノ、チオール、
ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、アルデヒ
ド、ケト、カルボキシ、エステル、アミド、シアノ、カ
ーボネート、カルバメート、尿素、イソ尿素、カルボキ
シアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミ
ド、チオカーボネート、チオカルバメート、チオ尿素、
ニトログアニジン、シアノグアニジン、およびキサンテ
ートから選択され、Ｒ₆ ¹またはＲ₆ ²は、ジテルペノイド
部分への不飽和結合を完成する追加の結合を構成するこ
とができ、置換基Ｒ₆ ³またはＲ₆ ⁴は、下に定義するＧ₂
への追加の結合を構成し、こうして不飽和の結合を完成
することができ、置換基Ｒ₆ ⁵またはＲ₆ ⁶は、下に定義す
るＧ₂ への追加の結合を構成し、こうして、a ”が０で
あるとき、不飽和の結合を完成することができ、置換基
Ｒ₆ ¹−Ｒ₆ ⁴の１つは、下に定義するＧ₁ であることがで
き、 Ｒ₆ ¹¹ またはＲ₆ ¹² は、Ｅ₁ への追加の結合を構
成し、これによって不飽和結合を完成することができ、
置換基Ｒ₆ ¹−Ｒ₆ ⁴の１つは、Ｓ₆ ５鎖を有するＰx 中の
原子に、あるいはそれに隣接するＰx 中の原子に結合し
て、飽和、不飽和の、または芳香族、炭素環または複素
環の４〜８構成員の環を形成することができ、前記環は
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、ＣＯ、＝Ｎ−およびＮＨから選
択される１〜３個の同一または異なる環異種構成員を含
有してもよく、前記環は任意の炭素および／またはＮＨ
の構成員上で１〜４つの同一または異なる置換基で置換
されていてもよく、前記置換基はハロゲン、ヒドロキ
シ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、シアノ、ア
ジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ₃ 、ＯＣ
Ｆ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＣＦ₃ 、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₃ 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキ
シ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−また
はジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含有
するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシアセ
チルおよびヒドロキシアセトキシから選択され、Ｑ、
Ｑ’、Ｑ”、Ｑ’”、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ、Ｙ’、およ
びＺ⁴ は下に定義する通りであり、ただし、すべての置
換基Ｒ₆ ¹〜Ｒ₆ ¹² およびすべての構成成分Ｑ、Ｑ’、
Ｑ”、Ｑ’”、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ、Ｙ’、Ｚ⁴ 、およ
びＧ² について、一緒になるが、ジテルペノイド部分の
原子を排除して、炭素原子の合計は１２個以下であり、
ハロゲン原子の合計は１２個以下であり、酸素原子の合
計は５個以下であり、窒素原子の合計は４個以下であ
り、イオウ原子の合計は３個以下であり、酸素、窒素、
およびイオウ原子の合計は８個以下であり、−−ＯＨ基
の合計は３以下であり、−−ＮＨ₂ 基の合計は２以下で
あり、−−ＳＨ基の合計は２以下であり、−−ＯＨ、−
−ＳＨおよび−−ＮＨ₂ 基の合計は４以下であり、Ｘ、
Ｘ’、Ｘ”は、同一であるかあるいは異なることがで
き、そして

【０１１３】

【化３７】

【０１１４】から選択され、式中Ｒx¹およびＲx²は、独
立に、水素であることができ、Ｒx¹〜Ｒx⁵は、同一であ
るかあるいは異なることができ、そして、各々、飽和ま
たは不飽和の、単一にまたは多数に不飽和の、直鎖状ま
たは分枝鎖状の非環式置換基であり、前記基は１〜６個
の炭素原子、８個以下のハロゲン原子および４個以下の
酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有
し、ここで任意の置換基について、酸素原子は合計３個
以下であり、窒素原子は合計２個以下であり、そしてイ
オウ原子は合計１個または０個であり、前記異種原子は
官能基中に位置しなくてはならず、前記官能基はヒドロ
キシ、アミノ、チオール、ニトロ、アジド、エーテル、
チオエーテル、アルデヒド、ケト、カルボキシ、エステ
ル、アミド、シアノ、カルバメート、尿素、カルボキシ
アミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミド、
チオカルバメート、チオ尿素、ニトログアニジン、およ
びシアノグアニジンから選択され、Ｒx¹は、ジテルペノ
イド部分への追加の結合を表わし、こうして不飽和結合
を完成することができ、置換基Ｒx¹−Ｒx⁵の１つは、下
に定義するＧ¹ を表わしてもよく、ただしこの置換基は
０または１個の介在原子によって親Ｐx から分離される
炭素原子に結合しており、置換基Ｒx¹−Ｒx⁵の１つは、
Ｘ、Ｘ’、および／またはＸ”を含有する鎖を有するＰ
x 中の原子に、あるいはそれに隣接するＰx 中の原子に
結合して、飽和、不飽和の、または芳香族、炭素環また
は複素環の４〜８構成員の環を形成することができ、前
記環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、ＣＯ、＝Ｎ−およびＮＨ
から選択される１〜３個の他の同一または異なる環異種
構成員を含有してもよく、前記環は任意の炭素および／
またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異なる置
換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロゲン、
ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、シ
アノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ₃ 、
ＯＣＦ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＣＦ₃ 、Ｃ
ＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₃ 、ＣＨ＝Ｏ、アセト
キシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−ま
たはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセ
トアミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含
有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシア
セチルおよびヒドロキシアセトキシから選択される。

【０１１５】ＹおよびＹ’は、同一であるかあるいは異
なることができ、そして

【０１１６】

【化３８】

【０１１７】から選択され、式中、Ｒy¹およびＲy²（シ
スまたはトランス）は、同一であるかあるいは異なるこ
とができ、そして、各々、水素であるか、あるいは飽和
または不飽和の、単一にまたは多数に不飽和の、直鎖状
または分枝鎖状の非環式置換基であり、前記基は６個以
下の炭素原子、９個以下のハロゲン原子および４個以下
の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含
有し、ここで任意の置換基について、酸素原子は合計３
個以下であり、窒素原子は合計２個以下であり、そして
イオウ原子は合計１個または０個であり、前記異種原子
は官能基中に位置しなくてはならず、前記官能基はヒド
ロキシ、アミノ、チオール、ニトロ、アジド、エーテ
ル、チオエーテル、アルデヒド、ケト、カルボキシ、エ
ステル、アミド、シアノ、カルバメート、尿素、カルボ
キシアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミ
ド、チオカルバメート、チオ尿素、ニトログアニジン、
およびシアノグアニジンから選択され、Ｒy³およびＲy⁴
（シスまたはトランス）は、同一であるかあるいは異な
ることができ、そして、各々、水素であるか、あるいは
飽和または不飽和の、単一にまたは多数に不飽和の、直
鎖状または分枝鎖状の非環式置換基であり、前記基は６
個以下の炭素原子、９個以下のハロゲン原子および４個
以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子
を含有し、ここで任意の置換基について、酸素原子は合
計３個以下であり、窒素原子は合計２個以下であり、そ
してイオウ原子は合計１個または０個であり、前記異種
原子は官能基中に位置しなくてはならず、前記官能基は
ヒドロキシ、アミノ、チオール、ニトロ、アジド、エー
テル、チオエーテル、アルデヒド、ケト、カルボキシ、
エステル、アミド、シアノ、カルバメート、尿素、カル
ボキシアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオア
ミド、チオカルバメート、チオ尿素、ニトログアニジ
ン、およびシアノグアニジンから選択され、ただしＲy
３およびＲy ４のいずれもハロゲン原子単独であること
ができず、置換基Ｒy¹−Ｒy⁴の１つは、下に定義するＧ
¹ を表わしてもよく、ただしこの置換基は０または１個
の介在原子によってジテルペノイド部分から分離される
炭素原子に結合しており、そして置換基Ｒy¹−Ｒy⁴の１
つは、Ｙおよび／またはＹ’を含有する鎖を有するＰx
中の原子に、あるいはそれに隣接するＰx 中の原子に結
合して、飽和、不飽和の、または芳香族、炭素環または
複素環の４〜８構成員の環を形成することができ、前記
環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、ＣＯ、＝Ｎ- およびＮＨか
ら選択される１〜４個の同一または異なる環異種構成員
を含有してもよく、前記環は任意の炭素および／または
ＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異なる置換基で
置換されていてもよく、前記置換基はハロゲン、ヒドロ
キシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、シアノ、
アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエ
チル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ₃ 、ＯＣＦ
₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＣＦ₃ 、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₃ 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキ
シ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−また
はジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含有
するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシアセ
チルおよびヒドロキシアセトキシから選択される。

【０１１８】Ｚ¹ は

【０１１９】

【化３９】

【０１２０】から選択され、式中、Ｒz¹は水素、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6 ハロゲン化アルキル、Ｃ_1-6 アシル、
Ｃ_1-6 ハロゲン化アシル、Ｃ_1-6 モノヒドロキシアシル
およびＣ_2-6 ヒドロキシアルキルから選択される飽和ま
たは不飽和の置換基、シクロヘキシル、またはフェニル
またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは
メチル、エチル、メトキシ、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、および／またはハロゲンによって置換され
ていてもよく、あるいはＲz¹は親Ｐx への追加の結合を
構成し、こうして不飽和の結合を完成することができ、
Ｒz²は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ハロゲン化アルキ
ル、Ｃ_1-6 アシル、Ｃ_1-6 ハロゲン化アシル、Ｃ_1-6 モ
ノヒドロキシアシルおよびＣ_2-6 ヒドロキシアルキルか
ら選択される飽和または不飽和の置換基、シクロヘキシ
ル、またはフェニルまたはベンジルであり、前記フェニ
ルまたはベンジルはメチル、エチル、メトキシ、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、および／またはハロ
ゲンによって置換されていてもよく、Ｒz³は、独立に、
上にＲz²について特定した意味を有することができ、Ｒ
z⁴は、独立に、上にＲz¹について特定した意味を有する
ことができ、Ｒz⁵は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ヒド
ロキシアルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6 ヒドロキシ
アルコキシ、Ｃ_1-6 ハロゲン化アルキルから選択される
飽和または不飽和の置換基、またはフェニルまたはベン
ジルであることができ、前記フェニルまたはベンジルは
メチル、エチル、メトキシ、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、および／またはハロゲンによって置換され
ていてもよく、Ｒz⁶は、独立に、上にＲz⁵について特定
した意味を有することができ、置換基Ｒz¹−Ｒz⁶の１つ
はＺ¹ を含有する鎖を有するＰx 中の原子に、あるいは
それに隣接するＰx 中の原子に結合して、飽和、不飽和
の、または芳香族、炭素環または複素環の４〜８構成員
の環を形成することができ、前記環はＯ、Ｓ、＝Ｎ−お
よびＮＨから選択される１〜３個の他の同一または異な
る環異種構成員を含有してもよく、前記環は任意の炭素
および／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または
異なる置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハ
ロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エ
チル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１
−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、
ＣＦ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＣ
Ｆ₃ 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₃ 、ＣＨ＝
Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有す
るモノ−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−
メチルアセトアミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭
素原子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒ
ドロキシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択
され、ただし置換基Ｒz¹−Ｒz⁶の１つのみは置換または
非置換のフェニルまたはベンジルであることができる。

【０１２１】Ｚ² は、

【０１２２】

【化４０】

【０１２３】から選択され、式中、Ｒz⁷は、独立に、上
にＲz¹について特定した意味を有することができ、Ｒz⁸
は水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ハロゲン化アルキル、
Ｃ_2-6 ヒドロキシアルキル（ここでヒドロキシル基はア
セチル調製プロピオニルエステルにエテル化されること
ができる）から選択される飽和または不飽和の置換基、
シクロヘキシル、またはフェニルまたはベンジルであ
り、前記フェニルまたはベンジルはメチル、エチル、メ
トキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、および
／またはハロゲンによって置換されていてもよく、Ｒz⁹
は、独立に、上にＲz⁸について特定した意味を有するこ
とができ、Ｒz¹⁰ は、独立に、上にＲz⁷について特定し
た意味を有することができ、Ｒz¹¹ は水素、Ｃ_1-6 アル
キル、Ｃ_1-6 ハロゲン化アルキル、Ｃ_1-6 アシルから選
択される飽和または不飽和の置換基、シクロヘキシル、
またはフェニルまたはベンジルであり、前記フェニルま
たはベンジルはメチル、エチル、メトキシ、ニトロ、シ
アノ、トリフルオロメチル、および／またはハロゲンに
よって置換されていてもよく、Ｒz¹² およびＲz¹³ は、
独立に、上にＲz²について特定した意味を有することが
でき、Ｒz¹⁴ −Ｒz¹⁶ は、独立に、上にＲz¹¹ について
特定した意味を有することができ、Ｒz¹⁷ −Ｒz²⁰ は、
独立に、水素またはＣ_1-4 アルキル；Ｃ_1-4 アルコキ
シ；Ｃ_1-4 アルキルチオ、フェノキシまたはチオフェノ
キシ、前記基はメチル、ハロゲン、および／またはニト
ロによって置換されていてもよい；またはアミノ、前記
アミノはＣ_1-4 アルキルによって一または二置換されて
いてもよく、あるいはシアノ、ニトロ、またはフェニル
によって一置換されていてもよく、前記フェニルはハロ
ゲンおよび／またはニトロによって置換されていてもよ
い；から選択される置換基であることができ、Ｒz¹⁸ −
Ｒz¹⁹ は、独立に、--Ｏ--、−−Ｓ−−、または−−Ｎ
Ｒz²¹ であることができ、ここでＲz²¹ は水素、Ｃ_1-4
アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−n
−プロピル、２−アセトキシエチル、または２−アセト
キシ−n −プロピルであることができ、置換基Ｒz⁷−Ｒ
z¹⁷ 、Ｒz²⁰ またはＲz²¹ の１つは、Ｚ² を含有する鎖
を有するＰx 中の原子に、あるいはそれに隣接するＰx
中の原子に結合して、飽和、不飽和の、または芳香族、
炭素環または複素環の４〜８構成員の環を形成すること
ができ、前記環はＯ、Ｓ、＝Ｎ−およびＮＨから選択さ
れる１〜３個の他の同一または異なる環異種構成員を含
有してもよく、前記環は任意の炭素および／またはＮＨ
の構成員上で１〜４つの同一または異なる置換基で置換
されていてもよく、前記置換基はハロゲン、ヒドロキ
シ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、シアノ、ア
ジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ₃ 、ＯＣ
Ｆ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＣＦ₃ 、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₃ 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキ
シ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−また
はジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含有
するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシアセ
チルおよびヒドロキシアセトキシから選択され、Ｒz⁷−
Ｒz²¹ の１つのみは置換または非置換のフェニルまたは
ベンジルを構成または有することができる。

【０１２４】Ｚ³ は、

【０１２５】

【化４１】

【０１２６】から選択され、式中、Ｒz²² およびＲz²⁵
は、独立に、上にＲz¹¹ について特定した意味を有する
ことができ、Ｒz²³ およびＲz²⁴ は、独立に、上にＲz⁸
について特定した意味を有することができ、Ｒz²² また
はＲz²⁵ は、Ｚ² を含有する鎖を有するＰx 中の原子
に、あるいはそれに隣接するＰx 中の原子に結合して、
飽和、不飽和の、または芳香族、炭素環または複素環の
４〜８構成員の環を形成することができ、前記環はＯ、
Ｓ、＝Ｎ−およびＮＨから選択される１〜３個の他の同
一または異なる環異種構成員を含有してもよく、前記環
はその炭素および／またはＮＨの構成員上で１〜４つの
同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記
置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、
メチル、エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ- ２-
プロピル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣ
Ｈ₃ 、ＳＣＦ₃ 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃、ＣＯＣ
Ｈ₃ 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素
原子を含有するモノ−またはジアルキルアミノ、アセト
アミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキシアミド、
１〜４個の炭素原子を含有するＮ−アルキル化カルボキ
シアミド、ヒドロキシアセチルおよびヒドロキシアセト
キシから選択され、ただしＲz²² −Ｒz²⁵ の最大１つは
置換または非置換のフェニルまたはベンジルを構成また
は有することができる。

【０１２７】Ｚ⁴ およびＺ⁴ ’は、独立に、

【０１２８】

【化４２】

【０１２９】であることができ、式中、Ｒz²⁶ は、水素
であるか、あるいは飽和または不飽和の、単一にまたは
多数に不飽和の、直鎖状または分枝鎖状の非環式置換基
であり、前記基は１〜６個の炭素原子、８個以下のハロ
ゲン原子および４個以下の酸素、窒素およびイオウから
選択される異種原子を含有し、ここで前記置換基におい
て、酸素原子は合計３個以下であり、窒素原子は合計２
個以下であり、そしてイオウ原子は合計１個または０個
であり、前記異種原子は官能基中に位置し、前記官能基
はヒドロキシ、アミノ、チオール、ニトロ、アジド、エ
ーテル、チオエーテル、アルデヒド、ケト、カルボキ
シ、エステル、アミド、シアノ、カルバメート、尿素、
カルボキシアミジジン、グアニジン、チオエステル、チ
オアミド、チオカルバメート、チオ尿素、ニトログアニ
ジン、およびシアノグアニジンから選択され、Ｒz²⁶ は
親Ｐx またはＧ² のいずれかへの結合を構成し、こうし
て不飽和結合を完成することができ、Ｒz²⁶ は、Ｓ₆ 鎖
を有するＰx 中の原子に、あるいはそれに隣接するＰx
中の原子に結合して、飽和、不飽和の、または芳香族、
炭素環または複素環の４〜６構成員の環を形成すること
ができ、前記環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、ＣＯ、＝Ｎ−
およびＮＨから選択される１〜３個の同一または異なる
環異種構成員を含有してもよく、前記環はその炭素およ
び／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異な
る置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロゲ
ン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチ
ル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、Ｃ
Ｆ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＣＦ
₃ 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₃ 、ＣＨ＝Ｏ、
アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモ
ノ−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチ
ルアセトアミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原
子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロ
キシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択され
る。

【０１３０】Ｚ⁵ およびＺ⁵ ’は、独立に、

【０１３１】

【化４３】

【０１３２】であることができ、式中、Ｒz²⁷ は水素、
Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6 ハロゲン化アルキル、Ｃ_1-6 ア
シル、Ｃ_1-6 ハロゲン化アシル、Ｃ_1-6 モノヒドロキシ
アシル、およびＣ_2-6 ヒドロキシアルキルから選択され
る飽和または不飽和の置換基、シクロヘキシル、または
フェニルまたはベンジルであり、前記フェニルまたはベ
ンジルはメチル、エチル、メトキシ、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、および／またはハロゲンによって
置換されていてもよく、あるいはＲz²⁷ は親Ｐx または
Ｇ² への追加の結合を構成し、こうして不飽和の結合を
完成することができ、Ｒz²⁸ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、
Ｃ_1-6 ハロゲン化アルキル、Ｃ_1-6 アシル、Ｃ_1-6 ハロ
ゲン化アシル、Ｃ_1-6 モノヒドロキシアシルおよびＣ
_2-6 ヒドロキシアルキルから選択される飽和または不飽
和の置換基、シクロヘキシル、またはフェニルまたはベ
ンジルであり、前記フェニルまたはベンジルはメチル、
エチル、メトキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、および／またはハロゲンによって置換されていても
よく、あるいはＲz²⁸ は親Ｐx またはＧ² への追加の結
合を構成し、こうして不飽和の結合を完成することがで
き、Ｒz²⁹ は、独立に、上にＲz²⁷ について特定した意
味を有することができ、Ｒz³⁰ は、独立に、上にＲz¹に
ついて特定した意味を有することができる。

【０１３３】ＭおよびＭ’は、独立に、

【０１３４】

【化４４】

【０１３５】であることができ、式中、Ｒ_M ¹ およびＲ
_M ² は、同一であるかあるいは異なることができ、そし
て、各々、飽和または不飽和の、単一にまたは多数に不
飽和の、直鎖状または分枝鎖状の非環式置換基であり、
前記基は１〜６個の炭素原子、８個以下のハロゲン原子
および４個以下の酸素、窒素およびイオウから選択され
る異種原子を含有し、ここで任意の置換基について、酸
素原子は合計３個以下であり、窒素原子は合計２個以下
であり、そしてイオウ原子は合計１個または０個であ
り、前記異種原子は官能基中に位置し、前記官能基はヒ
ドロキシ、アミノ、チオール、ニトロ、アジド、エーテ
ル、チオエーテル、アルデヒド、ケト、カルボキシ、エ
ステル、アミド、シアノ、カルバメート、尿素、カルボ
キシアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミ
ド、チオカルバメート、チオ尿素、ニトログアニジン、
およびシアノグアニジンから選択され、Ｒ_M ¹ は親Ｐx
への追加の結合を構成し、こうして不飽和結合を完成す
ることができ、Ｒ_M ¹ またはＲ_M ² は、下に定義するＧ
¹ を表わすことができ、ただし前記置換基は０または１
個の介在原子である親Ｐx から分離された原子に結合し
ており、Ｒ_M ¹ またはＲ_M ² は、Ｍおよび／またはＭ’
を含有する鎖を有するＰx 中の原子に、あるいはそれに
隣接するＰx 中の原子に結合して、飽和、不飽和の、ま
たは芳香族、炭素環または複素環の５〜８構成員の環を
形成することができ、前記環はＯ、Ｓ、ＣＯ、＝Ｎ−お
よびＮＨから選択される１〜４個の同一または異なる環
異種構成員を含有してもよく、前記環はその炭素および
／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異なる
置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロゲ
ン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチ
ル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、Ｃ
Ｆ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＣＦ
₃ 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₃ 、ＣＨ＝Ｏ、
アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモ
ノ−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチ
ルアセトアミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原
子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロ
キシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択され
る。

【０１３６】Ｑ−Ｑ”’は、独立に、 ＝Ｏ ＝Ｓ ＝Ｎ−Ｒ_Q ¹ ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_Q ² であることができ、式中、Ｒ_Q ¹ およびＲ_Q ² は、同一
であるかあるいは異なることができ、そして、各々、飽
和または不飽和の、単一にまたは多数に不飽和の、直鎖
状または分枝鎖状の非環式置換基であり、前記基は１〜
６個の炭素原子、８個以下のハロゲン原子および４個以
下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子を
含有し、ここで任意の置換基について、酸素原子は合計
３個以下であり、窒素原子は合計２個以下であり、そし
てイオウ原子は合計１個または０個であり、前記異種原
子は官能基中に位置しなくてはならず、前記官能基はヒ
ドロキシ、アミノ、チオール、ニトロ、アジド、エーテ
ル、チオエーテル、アルデヒド、ケト、カルボキシ、エ
ステル、アミド、シアノ、カルバメート、尿素、カルボ
キシアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミ
ド、チオカルバメート、チオ尿素、ニトログアニジン、
およびシアノグアニジンから選択され、Ｒ_Q ¹ は、下に
定義するＧ¹ を表わすことができ、ただし前記置換基は
０または１個の介在原子によって親Ｐx から分離された
原子に結合しており、Ｒ_Q ¹ は、Ｑおよび／またはＱ’
を含有する鎖を有するＰx 中の原子に、あるいはそれに
隣接するＰx 中の原子に結合して、飽和、不飽和の、ま
たは芳香族、炭素環または複素環の５〜８構成員の環を
形成することができ、前記環はＯ、Ｓ、ＣＯ、＝Ｎ−お
よびＮＨから選択される１〜４個の同一または異なる環
異種構成員を含有してもよく、前記環はその炭素および
／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異なる
置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロゲ
ン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチ
ル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、Ｃ
Ｆ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＣＦ
₃ 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₃ 、ＣＨ＝Ｏ、
アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモ
ノ−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチ
ルアセトアミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原
子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロ
キシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択さ
れ、Ｇ¹ は、飽和、不飽和の、または芳香族、炭素環ま
たは複素環の４〜８構成員の環を構成し、前記環はＯ、
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、ＣＯ、＝Ｎ−およびＮＨから選択さ
れる１〜４個の同一または異なる環異種構成員を含有し
てもよく、前記環はその炭素および／またはＮＨの構成
員上で１〜４つの同一の置換基で置換されていてもよ
く、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エ
トキシ、メチル、エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒ
ドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シエチル、２- ヒドロキシ- ２- プロピル、ＣＦ₃ 、Ｏ
ＣＦ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＣＦ₃ 、ＣＯ
ＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₃、ＣＨ＝Ｏ、アセトキ
シ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−また
はジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含有
するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシアセ
チルおよびヒドロキシアセトキシから選択され、Ｇ
² は、飽和、不飽和の、または芳香族、炭素環または複
素環の４〜８構成員の環を構成し、前記環はＯ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ₂ 、ＣＯ、＝Ｎ−およびＮＨから選択される１
〜４個の同一または異なる環異種構成員を含有してもよ
く、前記環はその炭素および／またはＮＨの構成員上で
１〜４つの同一の置換基で置換されていてもよく、前記
置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、
メチル、エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ₃ 、ＯＣ
Ｆ₃ 、ＳＨ、ＳＣＨ₃ 、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＣＦ₃ 、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₃、ＣＨ＝Ｏ、アセトキ
シ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−また
はジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含有
するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシアセ
チルおよびヒドロキシアセトキシから選択され、前記環
は一重結合または二重結合によって隣接原子に直接接続
することができ、Ｅ₁ は＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯ
Ｈ、＝Ｎ−ＮＨ₂ 、水素、ハロゲン、−−ＯＨ、−−Ｓ
Ｈ、−−ＮＨ₂ 、−−ＮＨ−−ＮＨ₂ 、−−Ｎ₃ 、−−
ＮＯ、−−ＮＯ₂ 、−−ＮＨＯＨ、−−ＯＮＨ₂ から選
択されるか、あるいは

【０１３７】

【化４５】

【０１３８】から選択され、式中、Ｔ¹ は−−Ｏ−−、
−−Ｓ−−、および−−ＮＨ−−から選択され、 Ｔ²
は＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ−−Ｒ_E ⁶ から選択され、こ
こでＲ_E ⁶ は水素、シアノ、またはニトロであることが
でき、Ｔ³ は水素、−−ＯＨ、−−ＮＨ₂ 、−−ＳＨ、
−−Ｎ₃ 、−−ＮＨ−、−ＮＨ₂ 、および−−ＮＨ−−
ＯＲ_E ⁷ であり、ここでＲ_E ⁷ は水素、Ｃ_1-3 アルキ
ル、またはＣ_1-3 アシルであることができ、Ｒ_E ¹ は水
素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、シア
ノ、アジド、−−ＮＨ₂ 、−−ＮＨ−−ＯＨ、−−Ｓ
Ｈ、−−Ｏ−−ＮＨ₂ 、−−ＮＨ−−ＮＨ₂ 、−−Ｔ¹
−−Ｃ＝Ｔ² −−Ｔ³ 、および−−Ｃ＝Ｔ² −−Ｔ³ か
ら選択され、Ｒ_E ² およびＲ_E ³ は、独立に、水素、−
−Ｃ＝Ｔ² −−Ｔ³ 、シアノ、ニトロ、アジド、および
ハロゲンから選択され、そしてＲ_E ⁴ およびＲ_E ⁵ は、
独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｃ＝Ｔ
² −−Ｔ³ 、−−Ｔ¹ −−Ｃ＝Ｔ² −−Ｔ³ 、および−
−ＣＲ_E ¹ Ｒ_E ² Ｒ_E ³ から選択される。

【０１３９】前述の化合物に加えて、われわれは、ま
た、通常の完全なヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキ
シエチル基をもち、かつＣ₁₂に水素以外の少なくとも１
つの置換基およびＣ₁₃にアルファの立体配置でヒドロキ
シ、アミノ、チオール、ヒドロキシメチル、メルカプト
メチル、アミノメチル、２−ヒドロキシエチル、カルボ
キシ、非置換カルボキシアミノ、または非置換アミノカ
ルボニル基を有するジテルペンのクラスは、抗炎症剤と
して有用な性質を示すことを発見した。こうして、この
非常に異常な場合において、ヒドロキシメチル以外の位
置におけるジテルペン部分におけるわずかな変化は、生
物学的性質の非常に実質的なかつ有用な変化に導く。こ
れは、ジテルペン、例えば、ホルボール１２−デカノエ
ート、１２−ドデカノエートおよび１２−ミリステート
が生物学的に不活性であるという信念と対照的であり、
そしてそれはヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエ
チル基と前炎症活性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒ
ｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ）との通常の関連づけと対照的で
ある。

【０１４０】即ち、本発明には次の態様が含まれる。 （１） 一般式（Ｉａ）、

【０１４１】

【化４６】

【０１４２】式中、Ａ¹ およびＡ² は、水素および直鎖
状または分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和お
よび／または芳香族の、炭素および／または異種原子を
含有する基から個々に選択されることができ、前記基は
３４個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子およ
び６個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異
種原子を有し；あるいはＡ¹ およびＡ² は、一緒になっ
て、５員または６員の炭素環または複素環の環を完成
し、前記環は１または２以上の直鎖状または分枝鎖状、
環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
の、炭素および／または異種原子を含有する基によって
置換されていてもよく、前記基は、一緒になって、合計
３０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子およ
び６個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異
種原子を含有し；Ａ³ は７員の炭素環の環を完成する３
個の原子の鎖であり、前記鎖は１または２以上の直鎖状
または分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和およ
び／または芳香族の、炭素および／または異種原子を含
有する基によって置換されていてもよく、前記基は、一
緒になって、Ｓ₀ Ｅ₀ を除く部分として、７個以下の炭
素原子、４個以下のハロゲン原子および５個以下の酸
素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有す
るが、ただし、Ｓ₀ Ｅ₀ を除く部分としては、Ａ³ の中
央の炭素原子は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
または２−ヒドロキシ−２−プロピルで置換されていな
い；Ａ⁴ は６員の炭素環または複素環の環（β立体配置
で炭素原子９に接続している）を完成し、前記環は、Ａ
⁴ に単結合または二重結合によって結合した、１または
２以上の直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽
和、不飽和および／または芳香族の、炭素および／また
は異種原子を含有する基によって置換されていてもよ
く、前記１または２以上の基は、それら自体により１ま
たは２つの追加の環および／またはＡ¹ 、Ａ² と一緒に
なったとき１〜３つの追加の環、Ａ¹ およびＡ² が一緒
になって形成される環、および／または炭素原子９への
結合を完成してもよく、前記基は、一緒になって、４０
個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および１
０個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種
原子を含有し、そしてＡ⁴ は炭素原子１２において水
素、ヒドロキシ、β−エトキシ、β−ベンゾイルオキ
シ、β−［２^, −メチル−アミノベンゾイルオキシ、ま
たはケト基以外の少なくとも１つの置換基、および炭素
原子１３においてα立体配置のヒドロキシ、アミノ、チ
オール、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、アミノ
メチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシ、非置換カ
ルボキシアミド、または非置換アミノカルボニルオキシ
を有し；Ｊ¹ は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ、メチル、エチル、ビニル、エチニル、プロパル
ギル、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、
３−ヒドロキシプロピル、アセトキシ、プロパノイルオ
キシ、アセチル、プロパノイル、ヒドロキシアセチル、
２−ヒドロキシプロパノイルオキシ、３−ヒドロキシプ
ロパノイル、アセトアミド、プロパンアミド、ヒドロキ
シアセトアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、また
は３−ヒドロキシプロパンアミドから選択され、（それ
らの各々はβ位置に存在しなくてはならない）、あるい
はＪ¹ は、Ａ¹ 、Ａ² 、またはＡ¹ およびＡ² と一緒に
なって形成された環と一緒になって、３〜７員の置換ま
たは非置換の炭素環または複素環の環を完成し；Ｊ² は
水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ
エチル、ビニル、エチニル、アリル、プロパルギル、n
−プロピルおよびイソ−プロピルから選択され；Ｓ₀ Ｅ
₀ は、一緒になって、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルを含む
が、但し該化合物がホルボール１２−エステルである場
合は、ホルボール１２−ｎ−アルカノイルエステル、ホ
ルボール１２−アルケノイルエステル、ホルボール１２
−［２^, −メチルブタノエート］またはホルボール１２
−（１２^, −Ｎ−ダンシルアミノドデカエート）ではな
い；で表わされる、個々の異性体、異性体混合物、ラセ
ミ体または光学的対掌体、またはその製薬学的に許容さ
れうる塩の形態である化合物、 （２） Ａ³ の中央の炭素原子がＳ₀ Ｅ₀ によって置換
されている前記（１）記載の化合物、 （３） i ）ホルボール１２−［４−（９，１０−ジヒ
ドロフェナントレン−２）−ブチレート］、 ii）ホルボール１２−（２，４−ジフルオロフェニルア
セテート）、 iii ）ホルボール１２−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾエート］、 iv）ホルボール１２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニルアセテート］、 v ）ホルボール１２−（４−n −ヘキシルベンゾエー
ト）、 vi）ホルボール１２−（３，５−ジメトキシフェニルア
セテート）、および vii ）ホルボール１２−（４−フェニルベンゾエート）
から成る群より選択される前記（２）記載の化合物、 （４） 一般式（Ｉ）、

【０１４３】

【化４７】

【０１４４】式中、Ａ¹ およびＡ² は、水素および直鎖
状または分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和お
よび／または芳香族の、炭素および／または異種原子を
含有する基から個々に選択されることができ、前記基は
３４個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子およ
び６個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異
種原子を有し；あるいはＡ¹ およびＡ² は、一緒になっ
て、５員または６員の炭素環または複素環の環を完成
し、前記環は１または２以上の直鎖状または分枝鎖状、
環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
の、炭素および／または異種原子を含有する基によって
置換されていてもよく、前記基は、一緒になって、合計
３０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子およ
び６個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異
種原子を含有し；Ａ³ は７員の炭素環の環を完成する３
個の原子の鎖であり、前記鎖は１または２以上の直鎖状
または分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和およ
び／または芳香族の、炭素および／または異種原子を含
有する基によって置換されていてもよく、前記基は、一
緒になって、Ｓ₀ Ｅ₀ を除く部分として、７個以下の炭
素原子、４個以下のハロゲン原子および５個以下の酸
素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有す
るが、ただし、Ｓ₀ Ｅ₀ を除く部分としては、Ａ³ の中
央の炭素原子は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
または２−ヒドロキシ−２−プロピルで置換されていな
い；Ａ⁴ は６員の炭素環または複素環の環（β立体配置
で炭素原子９に接続している）を完成し、前記環は、Ａ
⁴ に単結合または二重結合によって結合した、１または
２以上の直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽
和、不飽和および／または芳香族の、炭素および／また
は異種原子を含有する基によって置換されていてもよ
く、前記１または２以上の基は、それら自体により１ま
たは２つの追加の環および／またはＡ¹ 、Ａ² と一緒に
なったとき１〜３つの追加の環、Ａ¹ およびＡ² が一緒
になって形成される環、および／または炭素原子９への
結合を完成してもよく、前記基は、一緒になって、４０
個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および１
０個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種
原子を含有し、そしてＡ⁴ は炭素原子１２において水素
またはヒドロキシ以外の少なくとも１つの置換基、およ
び炭素原子１３においてα立体配置のヒドロキシ、アミ
ノ、チオール、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、
アミノメチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシ、非
置換カルボキシアミド、または非置換アミノカルボニル
オキシを有し；Ｊ¹ は、水素、フルオロ、クロロ、ヒド
ロキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アル
キルアミノ、メチル、エチル、ビニル、エチニル、プロ
パルギル、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロ
メチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピ
ル、３−ヒドロキシプロピル、アセトキシ、プロパノイ
ルオキシ、アセチル、プロパノイル、ヒドロキシアセチ
ル、２−ヒドロキシプロパノイルオキシ、３−ヒドロキ
シプロパノイル、アセトアミド、プロパンアミド、ヒド
ロキシアセトアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、
または３−ヒドロキシプロパンアミドから選択され、
（それらの各々はβ位置に存在しなくてはならない）、
あるいはＪ¹ は、Ａ¹ 、Ａ² 、またはＡ¹ およびＡ² と
一緒になって形成された環と一緒になって、３〜７員の
置換または非置換の炭素環または複素環の環を完成し；
Ｊ² は水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチル、ビニル、エチニル、アリル、プロパルギ
ル、n −プロピルおよびイソ−プロピルから選択され；
Ｓ₀ Ｅ₀ は、一緒になって、ヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルを
含む；で表わされる、個々の異性体、異性体混合物、ラ
セミ体または光学的対掌体、またはその製薬学的に許容
されうる塩の形態である化合物を抗炎症剤として含有す
る医薬組成物、 （５） さらに、生理学的に許容される製剤担体を含有
してなる前記（４）記載の医薬組成物。

【０１４５】本発明の化合物は、価値ある薬理学的性質
をもつことが発見された。それらは、ヒトおよび獣医学
において、炎症を遮断し、癌細胞の増殖を遮断し、そし
て血栓崩壊活性の生成を誘発する。これらの作用は、例
えば、確立された作用物質、例えば、ＰＭＡおよびイオ
ノホアー（ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ）Ａ２３１８７による標
準のマウス耳炎症試験を用いることによって、分化の誘
発による培養におけるヒト癌細胞の増殖の阻止によっ
て、および培養した細胞におけるフィブリン溶解の測定
によって立証することが出来る。

【０１４６】化合物は、また、ある場合において、拮抗
剤または蛋白質キナーゼＣとして、他の場合において、
蛋白質キナーゼＣの非炎症性作用物質として、そして蛋
白質キナーゼＣおよび／またはホルボイド受容体のため
の選択的配位子として、選択作用を示す。

【０１４７】こうして、これらの化合物は、抗炎症、抗
乾癬、抗癌、抗潰瘍、抗高血圧、抗喘息、抗関節炎、抗
自己免疫、抗侵害受容、抗寄生体、抗アメーバ、抗ＨＴ
ＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶウイルス複製、および蛋白質キナ
ーゼＣの病理学的参加が見いだされる他の用途のような
用途において、病態整理学的状態および病気の状態の防
止のための物質として使用できる。

【０１４８】さらに、本発明の化合物のうちで無毒の作
用物質は、所望の病理学的結果、例えば、インターフェ
ロンの解放、インタリューキンの誘発、腫瘍壊死因子の
産生、免疫系の刺激および／または再構成、インスリン
の分泌、インスリン血症の活性、創傷の治癒の促進、中
枢神経系における改良、例えば、記憶および学習および
アルズヘイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）の病気の症候ま
たは進行の阻止、および蛋白質キナーゼＣの所望の作用
が見いだされる他の用途を達成するために使用できる。

【０１４９】受容体のサブタイプおよび／または蛋白質
キナーゼＣのサブタイプの選択的配位子として、本発明
の化合物は、また、蛋白質キナーゼＣの役割の研究のた
めの実験因子としておよび／または重要な生物学的プロ
セスおよびヒトおよび獣の病気におけるホルボイド受容
体として非常に価値ある用途を有する。こうして、それ
らの価値は、分泌の作用物質および拮抗物質がなかでも
アドレナリン作用、ドパミン作用、オピエート、ベンゾ
ジアゼピン、コリン作用、およびセオニン作用の受容体
系において演じた重要な役割に類似する方法で、生体外
および生体内の研究のための薬理学的道具としてそれら
の用途を拡張する。

【０１５０】さらに、化合物は生体外の診断において
（例えば、蛋白質キナーゼＣのためのアッセイにおい
て）使用できる。それらは、また、他の薬物の製造にお
ける中間体として、例えば、本発明において記載するよ
うに有用である。本発明の化合物は、一般に、動物に投
与され、動物は魚類、鳥類、およびヒトを含む動物を包
含するが、これらに限定されない。

【０１５１】本発明の薬理学的に活性な化合物は、生薬
の薬学の普通の方法にしたがって加工して、患者、例え
ば、ヒトを含む哺乳動物への投与のための薬剤を製造す
ることができる。

【０１５２】本発明の化合物は、活性化合物と悪く反応
しない、普通の賦形剤、例えば、非経口的、腸内（例え
ば、経口）または局所的適用に適する製薬学的に許容さ
れうる有機または無機の担体物質と混合して使用でき
る。適当な製薬学的に許容されうる担体は、次のものを
包含するが、これらに限定されない：水、塩溶液、アル
コール、アラビアゴム、植物性油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例
えば、ラクトース、アミロースまたは澱粉、スアリン酸
マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香料
油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドンなど。製剤は滅菌することができ、
そして、必要に応じて、活性化合物と悪く反応しない補
助剤、例えば、滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、浸透圧に影響を及ぼす塩類、緩衝剤、着色剤、香味
および／または芳香物質などと混合することができる。
それらは、また、必要に応じて、他の活性剤、例えば、
代謝の分解を減少するために、酵素阻害剤と組み合わせ
ることができる。

【０１５３】非経口的適用のため、注射可能な無菌溶
液、好ましくは油状または水性の溶液、ならびに懸濁
液、乳濁液、または移植体、座薬を包含する、は特に適
当である。アンプルは便利な単位投与剤である。

【０１５４】腸内の適用のため、錠剤、糖剤、液体、
滴、座薬、またはカプセル剤は特に適する。シロップ、
エリキシルなどは、甘味剤添加した賦形剤を使用すると
き、使用できる。

【０１５５】持続解放性または直接解放性の組成物、例
えば、リボソームまたは活性化合物を示差的に分解性の
被膜で、例えば、マイクロカプセル化、多被膜によって
保護されたものなどを配合することができる。また、新
規化合物を凍結乾燥し、そして、例えば、注射のための
生成物の調製のために、得られた凍結乾燥物を使用でき
る。

【０１５６】局所的適用のため、非噴霧性形態、局所的
適用と適合性の担体を含みかつ局所的適用と適合性の流
動性をもちかつ好ましくは水より大きい動力学粘度をも
つ、粘性ないし半固体または固体の形態をもちいる。適
当な配合物は、次のものを包含するが、これらに限定さ
れない：溶液、懸濁液、乳濁液、クリーム、軟膏、粉
末、リニメント、軟膏( ｓａｌｖｅ)、エアゾールなど。
これらは、必要に応じて、滅菌するか、あるいは補助
剤、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤、または
浸透圧に影響を及ぼすための塩類などと混合する。局所
的投与のため、また、活性成分を、好ましくは、固体ま
たは液体の担体物質と組み合わせて、スクイーズボトル
中に包装するか、あるいは加圧した揮発性の、通常気体
の推進剤、例えば、フレオンと混合した、噴霧可能なエ
アゾール調製物は適当である。

【０１５７】一般に、本発明の化合物は、単位投与につ
き製薬学的に許容されうる担体中に０．０１〜１０００
ｍｇを含む単位投与形態で分散される。それらは局所的
配合物中に約０．０１〜１０重量％の濃度で混入され
る。 特定の場合における活性化合物の実際の好ましい
量は、利用する特定の化合物、配合する特定の組成物、
適用の方法、および処置される特定の位置および器官に
従って変化するであろう。所定の宿主のための投与量
は、普通の考察、例えば、主題化合物および既知の薬剤
の示差的活性の慣用の比較によって、例えば、適当な慣
用の薬理学的プロトコルによって決定できる。

【０１５８】本発明の化合物の合成のための出発物質
は、ジテルペン［Ｒ．シュミット（Ｓｃｈｍｉｔ）およ
びＥ．ヘッカー（Ｈｅｃｋｅｒ）、フォルトシュリッテ
Ｄ．ヘミー・オルガニッシェル・ナツールストッフェ
（ＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅＤ． Ｃｈｅｍｉｅ Ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｒ Ｎａｔｕｒｓｔｏｆｆｆｅ）、３
１、３７７−４６７（１９７４）およびＦ．Ｊ．エバン
ス（Ｅｖａｎｓ）およびＣ．Ｊ．ソウパー（Ｓｏｐｅ
ｒ）、ロイジア（Ｌｌｏｙｄｉａ）、４１、１９３−２
３３（１９７８）、およびその中に引用されている参考
書］、およびインドールアルカロイドおよびアプリシア
トキシン［Ｔ．スギムラ、ガン（Ｇａｎｎ）、７３、４
９９−５０７（１９８２）、およびその中に引用されて
いる参考書］について文献に記載されているようにし
て、広範な種類の天然の源のいずれからも得ることがで
きる。さらに、ジテルペン、インドールアルカロイド、
ジアシルグリセロール、およびジアミノベンジルアルコ
ール化合物は新たに合成によって得ることができる［参
照、Ｙ．エンドーら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．、３２、３５８−３６１（１９８４）、テトラヘド
ロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４２、５９０５−５
９２４（１９８６）、およびその中に引用されている参
考書；Ｐ．Ａ．ウェンダー（Ｗｅｎｄｅｒ）、アメリカ
ン・ケミカル・ソサイアティー・ナショナル・ミーティ
ング（Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍ
ｅｅｔｉｎｇ）、シカゴ、ＩＬ、１９８５年９月９日、
アブストラクト（Ａｂｓｔｒａｃｔ）＃７、およびＰ．
Ａ．ウェンダー（Ｗｅｎｄｅｒ）ら、プロシーディング
ス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシ
ズ( Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｏｌ．Ａｃａ．Ｓｃｉ.)、 ８３、
４２１４−４２１８（１９８６）］。

【０１５９】ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエ
チル基を含有する出発物質が与えられると、ヒドロキシ
メチルまたは１−ヒドロキシエチル基を修飾して本発明
の化合物を生成する手段は、合成有機化学における当業
者にとって明らかである。ヒドロキシメチルまたは１−
ヒドロキシエチル基は、ある種の好ましい方法を使用し
て、分子の他の領域がいったん適当に保護されたら、修
飾することができる。ホルボイド核がいったん保護され
たら、ヒドロキシメチル／１−ヒドロキシエチルは、例
えば、置換または非置換のアルルキル、アリール、また
はアラルキルイソシアネートと、触媒、例えば、ジブチ
ルスズジラウレートの存在下に反応させることによっ
て、非常におだやかな条件下に便利にキャップ（ｃａ
ｐ）することができる。得られる化合物は、それらを誘
導したホルボイドの毒性の炎症活性を欠き、そしてそれ
ら自体抗炎症活性をもつ。

【０１６０】ヒドロキシ基のハロゲンまたは偽ハロゲン
への転化は、それ自体抗炎症化合物を提供するばかりで
なく、かつまた非常に広い範囲の親核物質による得られ
る親電子物質の置換を許す。特定の例は、次のとおりで
あるが、これらに限定されない：アンモニア、メチルア
ミン、シアン化ナトリウム、Ｎ−メチル−２−ヒドロキ
シエチルアミン、１［Ｈ］−テトラゾールとの反応、ま
たは２−メルカプトエタノール、３−メルカプトエタノ
ールまたは２−ヒドロキシメチルフェノールのナトリウ
ム塩との反応。多くの変更は、有機化学の標準の教科
書、例えば、Ｊ．マーチ（Ｍａｒｃｈ）、アドバンスド
・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版、ウイリ
ー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃ
ｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９８５に記載されてい
るように、期待することができる。

【０１６１】ヒドロキシメチル基のヒドロキシ基がアリ
リック（ａｌｌｙｌｉｃ）であるホルボイド、例えば、
ホルボール、インゲノール、およびレシニフェロノール
について、ヒドロキシのクロロによる、好ましくはブロ
モまたはヨードによる置換は、親電子物質の存在下の活
性化亜鉛との反応により便利に類似体化することができ
る化合物を生成し、親電子物質の例は、アルデヒド、ケ
トン、エポキシド、またはオクセタンであるが、これら
に限定されない；得られる化合物はもとのヒドロキシ基
とそれが結合していたメチレンとの間に挿入された１ま
たは２以上のメチレンを有する。これの例示は、２０−
デオキシ−２０−クロロホルボール１２−ミリステート
１３−アセテートと過剰のホルムアルデヒドおよび過剰
の亜鉛との、テトラヒドロフランおよび飽和アンモニウ
ム溶液の存在下の、激しく撹拌しながらの２４時間の反
応であろう。得られる２０−ホモホルボール１２−ミリ
ステート１３−アセテートは、ヒドロキシメチル基の代
わりにＣ６に結合した２−ヒドロキシエチル基を有し、
そしてすぐれた抗炎症活性を有する。

【０１６２】あるいは、問題のヒドロキシ基をアルデヒ
ドまたはケト基に酸化し、次いでウィッティヒ（Ｗｉｔ
ｔｉｇ）化学を経て反応させて、多くのキャッピング基
によって停止された連鎖延長化合物を得ることができ
る。とくに、１２，１３−エステルは、トリメチルシリ
ルトリフルオロメタンスルホネートを使用して４および
９ヒドロキシ基において選択的に保護し、次いで二酸化
マンガンと反応させて保護されたアルデヒドを得ること
ができる。後者の化合物は、首尾よく、強いウィッティ
ヒ試薬、例えば、２−ヒドロキシエチリデントリフェニ
ルホスホランのリチウム塩で処理し、次いでテトラブチ
ルアンモニウムフルオライドで脱プロトン化して、対応
する連鎖延長２０，２１−ジデヒドロ−２１，２２−ジ
ブロモホルボールジエステルを得ることができる。

【０１６３】適当なホルボイドのヒドロキシメチル基を
この分野においてよく知られた方法によりカルボン酸の
レベルに酸化することができ、そしてこのカルボン酸基
を縮合反応によってある数の任意の方法、例えば、アシ
ルハラドまたは活性エステル、例えば、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステルへの転化によって活性化するこ
とができる。次いで、得られる活性化されたカルボキシ
ルは簡単なまたは多官能性エステル、アミド、またはチ
オエステル誘導体に、それぞれ、アルコール、アミン、
またはチオールとの反応により、単独でまたは縮合触媒
の存在下に容易に転化することができる。例えば、４−
カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドール
は、アセトニトリル／塩化メチレンの懸濁液中で、１当
量のジデシルシクロヘキシルカーボジイミドおよび１当
量のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させることに
より、そのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルに転
化させることができる。生成物のＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステルを精製し、次いで３−アミノ−１，２
−プロパンジオールとテトラヒドロフラン中で反応させ
て、４−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルカーボジ
イミド）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドールを
得る。

【０１６４】上に引用した文献に記載されているよう
に、明らかな適用を用いて、全体の合成の方法を使用す
ると、親化合物を、ジテルペン、インドラクタム、ジア
シルグリセロール、およびジアミノベンジルアルコール
記載されてにおいて、合成化学において確立された技術
によって、特別に修飾して、ヒドロキシメチルまたは１
−ヒドロキシエチル基に変更を含み、そして抗炎症活性
を有する修飾された親化合物の構造を得ることができ
る。

【０１６５】本発明の化合物の合成をさらに例示するた
めに、修飾したインドラクタム、１，２，４，５，６，
８−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−（１−メチルエチ
ル）−３Ｈ−ピロロ（４，３，２−ｇｈ）−１，４−ベ
ンゾジアゾニン−３−オンは、Ｎ−ＢＯＣ−４−ニトロ
トリプトファノール［Ｙ．エンドーら、テトラヘドロン
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４２、５９０５−５９２
４（１９８６）］から合成化学における通常の知識をも
つ者にとって明らかないくつかの方法を適用することに
よって調製することができる。例えば、Ｎ−ＢＯＣ−４
−ニトロトリプトファノールの調製は、フェニルセレニ
ウム誘導体を水素化トリプトフェニルスズによる還元
［Ｄ．クライブ（Ｃｌｉｖｅ）ら、ケミカル・コミュニ
ケーションズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａ
ｔｉｏｎｓ）、４１−４２（１９７８）］によって、あ
るいはメシレート誘導体のトリエチルホウ水素化リチウ
ムによる還元［Ｒ．Ｗ．ホルダー（Ｈｏｌｄｅｒ）およ
びＭ．Ｇ．マッツロ（Ｍａｔｔｕｒｏ）、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）、４２、２１６６−２１６８（１９７７）］に
よって、あるいはいくつかの他の方法によって達成する
ことができる。デオキシ誘導体から、合成はヒドロキシ
誘導体について、Ｙ．エンドーら、上を参照、が記載す
る方法で進行させることができる。詳しくは、得られる
置換インドリルバリンメチルエステルを加水分解し、そ
して得られる酸をＮ−スクシミジルエステルに転化す
る。ＢＯＣ基を酸性条件下に開裂させると、ラクタムへ
の環化は直接起こって、すべての４種類の立体異性体、
すなわち、２Ｒ，５Ｒ−、２Ｒ，５Ｓ−、２Ｓ，５Ｓ
−、および２Ｓ，５Ｒ−１，２，４，５，６，８−ヘキ
サヒドロ−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−３
Ｈ−ピロロ（４，３，２−ｇｈ）−１，４−ベンゾジア
ゾニン−３−オンが生成する。これらの立体異性体は、
合成を光学的に活性なＮ−ＢＯＣ−４−ニトロトリプト
ファノールを使用して開始することによって、あるいは
対掌体選択的カラムのパッキングのクロマトグラフィー
によって混合物から分離することによって、別々にえる
ことができる［Ｄ．アームストロング（Ａｒｍｓｔｒｏ
ｎｇ）、アナリティカル・ケミストリー：Ａｎａｌｙｔ
ｉｃａｌＣｈｅｍ.)、５９、８４−９１Ａ（１９８
７)]。同様に、さらに修飾されたインドラクタム、１−
（１−オキソエチル）−１，２，４，５，６，８−ヘキ
サヒドロ−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−３
Ｈ−ピロロ（４，３，２−ｇｈ）−１，４−ベンゾジア
ゾニン−３−オンを調製することができる。詳しくは、
Ｎ−ＢＯＣ−４−ニトロデオキシトリプトファノールを
炭素担持パラジウムの存在下に水素化すると、Ｎ
（２’）−ＢＯＣ−４−アミノデオキシトリプトファノ
ールが得られるであろう。この化合物をブロモ酢酸メチ
ルでアルキル化すると、Ｎ−［３−Ｎ−ＢＯＣ−２−ア
ミノプロピル）−４−インドリル］グリシンメチルエス
テルが得られる［Ｙ．エンドーら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．、３０、３４５７−３４６０（１９８
２）］。この物質を塩化ブタノイルで炭酸カリウムまた
はピリジンの存在下にアシル化すると、Ｎ−ブタノイル
−Ｎ−［３−Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノプロピル）−４−
インドリル］グリシンメチルエステが得られるであろ
う。この後者の物質は、Ｙ．エンドーら、上を参照、
（１９８６）の方法を適用することによって、１−（１
−オキソブチル）−１，２，４，５，６，８−ヘキサヒ
ドロ−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−３Ｈ−
ピロロ（４，３，２−ｇｈ）−１，４−ベンゾジアゾニ
ン−３−オンに転化することができる。対掌体、５Ｒ−
および５Ｓ−は、上に記載したように光学的に活性な方
法を使用して開始することによって、あるいは、また、
上に記載したように最後の段階でクロマトグラフィーに
より分離することによって、別々に得ることができる。

【０１６６】

【実施例】本発明を次の実施例によってさらに説明す
る。

【０１６７】実施例１ １ｇのナトリウム金属を５０ｍｌのメタノール中に溶解
し、そして０．０４４ｍｌのこの溶液を試験管中に入れ
た。次いで、２．６３ｇの蒸留した２−メルカプトエタ
ノールを５０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、そして
０．０４４ｍｌのこの溶液を試験管に添加する。次い
で、２０−デオキシ−２０−クロロホルボール１２，１
３−ブチレートをキャップをした窒素フアッシュした試
験管中の０．２５ｍｌのアセトニトリル中に溶解した。
次いで、この後者の溶液をメトキシド／メルカプトエタ
ノール溶液で急速に処理した。沈澱が直ちに形成した。
７分後、反応混合物から溶媒を除去し、そして１ｍｌの
水および１滴の酢酸で処理した。この残留物を水と酢酸
エチルとの間に分配し、次いで有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥した。シリカゲルの調製用液体クロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶離すると、
９．５ｍｇの２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシ
エチルチオ）ホルボール１２，１３−ブチレートが得ら
れ、これは結晶化することができなかった。

【０１６８】実施例２ 実施例１からの反応混合物をさらにシリカゲルの調製用
液体クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
で溶離すると、５．７ｍｇの２０−デオキシ−２０−
（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボール１２−ブチレ
ートが得られ、この化合物はより極性の化合物であっ
た。この化合物は結晶化することができなかった。

【０１６９】実施例３ １ｍｌのアセトニトリル中の０．１ｇの２０−デオキシ
−２０−クロロホルボール１２−ミリステート１３−ア
セテートに、１０ｍｌのアセトニトリル中の２４６ｍｇ
の２−メルカプトエタノールおよび４３６mgの２，４，
６−コリジンを添加し、次いで０．２ｍｌのアセトニト
リルおよび０．１ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル中の
５０ｍｇのジイソプロピルエチルアミンを添加した。１
０分後、この反応混合物を０．２５ｍｌのメタノール中
の０．１０７ミリモルのナトリウムメトキシドおよび
０．２２５ミリモルの２−メルカプトエタノールで処理
した。５分後、ナトリウムメトキシド／２−メルカプト
エタノールの比率を２倍にした。１０分後、反応を２滴
の酢酸および０．５ｍｌの水の添加によって停止させ
た。有機物質を酢酸エチル中に抽出し、水で１回洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を０．１０
７ミリモル除去した後、組成残留物をシリカゲルの調製
用液体クロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢
酸エチル６０／４０で溶離した。生成物は高い純度の２
０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホ
ルボール１２−ミリステート１３−アセテートであっ
た。この化合物は結晶化することができなかった。

【０１７０】実施例４ ２５ｍｇの２０−デオキシ−２０−クロロホルボール１
２−ミリステート１３−アセテートを０．２ｍｌのエチ
レングリコールおよび０．２ｍｌのアセトニトリル中に
溶解した。この溶液を２０ｍｌのエチレングリコール中
の２００ｍｇのナトリウム金属の溶液の０．１３ｍｌで
４０分かけて処理した。反応混合物を水と酢酸エチルと
の間に分配し、そして分離した有機物質を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。酢酸エチルを除去した後、粗製の２０−
デオキシ−２０−クロロホルボール１２−ミリステート
０．８ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、０．３１ｍｌ
の２−メルカプトエタノール、０．５ｍｌのアセトニト
リルおよび０．５ｍｌメタノール中の１％のナトリウム
の溶液の０．１８ｍｌで処理した。４０分後、追加のメ
タノール中の１％のナトリウムの０．０４ｍｌを添加し
た。１０分後、１滴の酢酸後添加によって反応を停止さ
せた。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルとｐＨ８
のリン酸カリウムとの間で分配した。有機物質を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を除去した後、シリカゲルの調
製用液体クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エ
チル４５／５５で溶離した。生成物、３７ｍｇの２０−
デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボ
ール１２−ミリステートは、結晶化することができなか
った。

【０１７１】実施例５ ２５ｍｇの２０−デオキシ−２０−クロロホルボール１
２−ミリステート１３−アセテートを０．４ｍｌのアセ
トニトリル中に溶解した。これに、１ｍｌのアセトニト
リル中の２９．６ｍｇの２−（メチルアミノ）エタノー
ルの溶液の０．１ｍｌを添加した。７０分後、追加の
０．１mlの同一溶液を添加した。さらに７０分後、０．
２ｍｌの同一溶液をさらに添加した。６．６時間の合計
の反応時間後、反応混合物を４ｍｌの塩化メチレンで希
釈し、シリカゲルの調製用液体クロマトグラフィーにか
け、塩化メチレン／メタノール９２／８で溶離し、次い
でシリカゲルでさらに精製し、塩化メチレン／メタノー
ル９６／４で溶離した。生成物、２０−デオキシ−２０
−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］ホルボー
ル１２−ミリステート１３−アセテート、１４ｍｇ、は
結晶化できなかった。

【０１７２】実施例６、７および８ １００ｍｇの１２，１３−ビス（２，４−ジフルオロフ
ェニルアセテート）を１．５ｍｌの塩化メチレン中に溶
解し、そしてこの溶液を０℃に設定した。次いで、０．
５ｍｌの塩化メチレン中の２６．２ｍｇの三フッ化ジエ
チルアミノイオウを１分かけて滴々添加した。４０分
後、さらに０．２ｍｌの三フッ化ジエチルアミノイオウ
を添加した。さらに１０分後、反応混合物２ｍｌのｐＨ
８のリン酸カリウム緩衝液とともに震盪し、次いで有機
物質を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。反応
を２回反復し、一緒にした生成物から溶媒を分離し、１
０ｍｌの酢酸エチル中に取り、底にシリカの層、中央に
硫酸ナトリウムの層および上に塩化ナトリウムを含有す
る漏斗を通して吸引した。漏斗を５０ｍｌの酢酸エチル
で洗浄した後、一緒にした溶離液から溶媒を除去し、そ
してヘキサン／酢酸エチル８５／１５の溶媒混合物を使
用する調製用液体クロマトグラフィーに反復してかけ
た。生成物は２０−デオキシ−２０−フルオロホルボー
ル１２，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセ
テート）、４０ｍｇ；１２−ベータ，１３−ビス（２，
４−ジフルオロフェニルアセトキシ）−４，９−ジヒド
ロキシ−１，６（２０），７−チグリアトリエン−３−
オン、２５ｍｇ；および１２−ベータ，１３−ビス
（２，４−ジフルオロフェニルアセトキシ）−４，９−
ジヒドロキシ−７−フルオロ−１，６（２０），７−チ
グリアデン−３−オン、４０ｍｇであり、これらのいず
れも結晶化することができなかった。

【０１７３】実施例９ ５１５ｍｇの４−カルボメトキシ−６−（Ｎ−デカノイ
ルアミノ）インドール［ウェンダー（Ｗｅｎｄｅｒ）
ら、ＰＮＡＳ、８３、４２１４−４２１８（１９８６）
の方法によって調製した］を、６０ｍｌのテトラヒドフ
ラン中に溶解した。この溶液を水中の１ＮのＫＯＨの３
ｍｌおよびまた５ｍｌのメタノールで処理した。この混
合物を８０℃に３２時間加熱した。この期間の間、さら
に２．５ｍｌの１ＮのＫＯＨを２つの部分で添加した。
次いで、この混合物を水で希釈し、そして濃塩酸で酸性
化した。次いで、この混合物を塩化メチレンで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して
３００ｍｇの４−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルア
ミノ）インドールを得た（６０％の収率）。融点２４８
−２５０℃。

【０１７４】実施例１０ １００ｍｌのアセトニトリル、１０ｍｌの塩化メチレン
および１０mlのテトラヒドロフラン中の４７０ｍｇの４
−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドー
ルおよび４２７ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドの
懸濁液を調製した。この懸濁液を磁気撹拌棒で激しく撹
拌しながら、２０ｍｌのアセトニトリル中の５４０ｍｇ
のジシクロヘキシルカーボジイミドの溶液を１時間かけ
てゆっくり添加した。この混合物を７２時間激しく撹拌
した。次いで、それを真空濃縮し、そして酢酸エチルで
希釈した。得られる混合物を濾過しておびただしい沈澱
を除去した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして濃縮した。得られる混合物をヘキサン／酢酸
エチル５０：５０で処理し、次いで濾過すると、６００
ｍｇの４−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）
インドールＮ−スクシンイミジルエステル、融点１５４
−１５５℃、が得られた。

【０１７５】実施例１１ ２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の８９ｍｇの３−アミ
ノ−１，２−プロパンジオールの溶液に、１３６ｍｇの
４−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インド
ールＮ−スクシンイミジルエステルを添加した。真空濃
縮後、この混合物をシリカゲルの調製用液体クロマトグ
ラフィーで精製し、そして塩化メチレン／メタノール９
２：８で溶離した。生成物、１３５ｍｇの４−（Ｎ−
２，３−ジヒドロキシプロピルカーボジイミド−６−
（Ｎ−デカノイルアミノ）インドールをメタノール−塩
化メチレンから結晶化した、融点１３９−１４１℃。

【０１７６】実施例１２ ２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１１３ｍｇのトリエ
チルアミンの溶液に、まず、８６ｍｇの２−アミノエタ
ンチオール塩酸塩を添加し、次いで１３９ｍｇの４−カ
ルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドールＮ
−スクシンイミジルエステルを添加した。この溶液を４
８時間撹拌し、次いで真空濃縮した。シリカゲルおよび
塩化メチレン／メタノール９６：４を使用する調製用液
体クロマトグラフィーによって精製すると、２種類の生
成物が得られた。速い溶離生成物、２３ｍｇの４−（２
−メルカプトエチルカルボキシアミド）−６−（Ｎ−デ
カノイルアミノ）インドールが得られた、２００−２０
５℃で分解。後の溶離生成物、２２ｍｇの４−（Ｓ−ア
ミノエチルチオカルボキシ）−６−（Ｎ−デカノイルア
ミノ）インドールが得られた、融点１９２−１９３℃。

【０１７７】実施例１３ ２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１４５ｍｇの４−カ
ルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドールＮ
−スクシンイミジルエステルの溶液に、１０３ｍｇのピ
ペリジンメタノールを添加した。この溶液を５日間還流
加熱し、そのときさらに１００ｍｇのピペリジンメタノ
ールを添加し、そしてさらに１日加熱を続けた。次い
で、この溶液を真空濃縮し、シリカゲルおよび塩化メチ
レン／イソプロピルアルコール（９３：７）を使用する
液体クロマトグラフィーによって精製した。このように
して、２１ｍｇの４−（２−ヒドロキシメチルピペリジ
ノカルボニル−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドー
ル、融点１２６−１２９℃、が得られた。

【０１７８】実施例１４ １００ｍｇのホルボール１２−ミリステート１３−アセ
テートを１mlのテトラヒドロフラン中に溶解した。この
溶液に、１１．５マイクロリットルのメチルイソシアネ
ートを添加し、その直後２０マイクロリットルのテトラ
ヒドロフラン中のジブチルスズジラウレートの１０重量
％の溶液の２０マイクロリットルを添加した。３時間
後、さらに１１．５マイクロリットルのメチルイソシア
ネートを添加した。６時間後、３０マイクロリットルの
反応溶液をシリカゲルの板ＰＬＣに適用し、そしてヘキ
サン／酢酸エチル４６／５４で展開した。Ｒｆ０．４に
おける帯を剥がし、そして生成物をシリカゲルからアセ
トンで溶離した。窒素の流れ中で溶媒を除去すると、ホ
ルボール１２−ミリステート１３−アセテート２０−メ
チルカルバメートをガラス様固体として分光分析および
バイオアッセイのために得た。

【０１７９】実施例１５ ８８ｍｇの２０−デオキシ−２０−クロロホルボール１
２−ミリステート１３−アセテートを０．５ｍｌのテト
ラヒドロフラン中に溶解した。これに、０．１５ｍｌの
飽和水性塩化アンモニウム、０．１５ｍｌの３７％のホ
ルマリン溶液、および５０ｍｇの亜鉛ダスト（３２５メ
ッシュ以下）を添加した。反応混合物にふたをし、そし
て２４時間激しく震盪した。この時間の終わりにおい
て、反応混合物をｐＨ８リン酸塩緩衝液と酢酸エチルと
の間で分配した。酢酸エチル相を窒素の流れ中で２ｍｌ
に体積を減少し、そしてシリカゲルのＰＬＣ板に適用
し、そしてヘキサン／酢酸エチル４６／５４で展開し
た。Ｒｆ０．４５における帯を剥がし取り、そして生成
物シリカゲルの粉末からアセトンで溶離した。アセトン
を除去すると、３．０ｍｇの２０−ホモホルボール１２
−ミリステート１３−アセテートをガラス様固体として
分光分析およびバイオアッセイのために得た。

【０１８０】実施例１６ ０．００５ｍｌのアセトンにつき３００ピコモルの標準
の化合物のホルボール１２−ミリステート１３−アセテ
ートの原溶液を調製した。この溶液を使用して、実施例
３において調製した２０−デオキシ−２０−（２−ヒド
ロキシエチルチオ）−ホルボール１２−ミリステート１
３−アセテートの４倍希釈物を調製し、４〜６４，００
０ピコモル／０．００５ｍｌの範囲の後者の濃度を包含
させた。これらの溶液を使用して、マウスの右の耳の内
側に適用し、次いで耳の炎症／紅班を１−４８時間の間
観察することによって後者化合物の抗炎症活性を立証し
た。ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート誘
導炎症の阻止は、阻害物質の中程度および高い濃度にお
いて観察された。

【０１８１】同様な方法において、次の他の化合物の抗
炎症活性が立証された：ホルボール１２−ミリステー
ト、ホルボール１２，１３−ジアセテート、２０−デオ
キシ−２０−クロロホルボール１２−ミリステート１３
−アセテート、２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキ
シエチルチオ）ホルボール１２，１３−ジブチレート、
２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）
ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート、２０
−デオキシ−２０−［（２−ヒドロキシエチル）メチル
アミノ］ホルボール１２−ミリステート１３−アセテー
ト、２０−デオキシ−２０−フルオロホルボール１２，
１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセテー
ト）、１２−ベータ，１３−ビス（２，４−ジフルオロ
フェニルアセトキシ）−４，９−ジヒドロキシ−１，６
（２０），７−チグリアトリエン−３−オン、１２−ベ
ータ，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセト
キシ）−４，９−ジヒドロキシ−７−フルオロ−１，６
（２０），７−チグリアジエン−３−オン、２０−デオ
キシ−２０−ヒドロキシメチルホルボール１２−ミリス
テート１３−アセテート、およびホルボール１２−ミリ
ステート１３−アセテート２０−メチルカルバメート。

【０１８２】同様な方法において、次の他の化合物の抗
炎症活性も立証され得る：１２，２０−ジデオキシ−２
０−クロロホルボール１２−アンゲレート、２０−デオ
キシ−２０−ブロモホルボール１２−ミリステート１３
−アセテート、２０−デオキシ−２０−ヨードホルボー
ル１２−ミリステート１３−アセテート、２０−デオキ
シ−２０−クロロホルボール１２，１３−ビス（２，４
−ジフルオロフェニルアセテート）、２０−デオキシ−
２０−フルオロホルボール１２，１３−ビス（２，４−
ジフルオロフェニルアセテート）、および２０−デオキ
シ−２０−シアノホルボール１２−ミリステート１３−
アセテート。

【０１８３】２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシ
エチルチオ）ホルボール１２−ブチレート、２０−デオ
キシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボール
１２，１３−ジブチレート、２０−デオキシ−２０−
［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］ホルボール
１２−ミリステート１３−アセテート、２０−デオキシ
−２０−（３−ヒドロキシエチルチオ）ホルボール１
２，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセテー
ト）、２０−デオキシ−２０−アミノホルボール１２−
ミリステート１３−アセテート、および２０−デオキシ
−２０−Ｎ−メチルアミノホルボール１２−ミリステー
ト１３−アセテート。

【０１８４】２０−デオキシ−２０−（１−ヒドロキシ
エチル）ホルボール１２−ミリステート１３−アセテー
ト、２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチル）
ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート、２０
−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチル）ホルボー
ル１２，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセ
テート）、および１２，２０−ジデオキシ−２０−（２
−ヒドロキシエチルチオ）ホルボール１３−アセテー
ト。

【０１８５】ホルボール１２−ミリステート１３−アセ
テート２０−メチルカルバメート、ホルボール１２−ミ
リステート１３−アセテート２０−エチルカルバメー
ト、ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート２
０−n −プロピルカルバメート、およびホルボール１２
−ミリステート１３−アセテート２０−n −ブチルカル
バメート。

【０１８６】テレオシジン２０−メチルカルバメート、
テレオシジン２０−n −ブチルカルバメート、リングビ
アトキシンＡ２０−メチルカルバメート、およびリング
ビアトキシンＡ２４−n −ブチルカルバメート。

【０１８７】ホルボール１２−ミリステート１３−アセ
テート２０−（２−ヒドロキシメチルフェニル）エーテ
ル、および２０−デオキシ−２０−（１−テトラゾリ
ル）ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート。

【０１８８】１−（１−オキソブチル）−１，２，４，
５，６，８−ヘキサヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピロロ
（４，３，２−gh）−１，４−ベンゾジアゾニン−３−
オン、および１，２，４，５，６，８−ヘキサヒドロ−
５−メチル−２−（１−メチルエチル）−３Ｈ−ピロロ
（４，３，２−gh）−１，４−ベンゾジアゾニン−３−
オン。

【０１８９】アピシアトキシン２０−メチルエーテル３
０−メチルカルバメート、アピシアトキシン２０−アセ
テート３０−メチルカルバメート、およびアピシアトキ
シン２０，３０−ビス（メチルカルバメート）。

【０１９０】ブリオタチン１の２６−メチルカルバメー
ト、およびブリオタチン１の２６−ｎ−ブチルカルバメ
ート。

【０１９１】４−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル
カルボキシアミド）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）イ
ンドール、４−（Ｎ−２−メルカプトエチルカルボキシ
アミド）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドール、
および４−（Ｓ−２−アミノエチルチオールカルボキ
シ）−６−（デカノイルアミノ）インドール。

【０１９２】Ｒ，Ｓ−４−（２−ヒドロキシメチルピペ
リジノカルボニル）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）イ
ンドール、Ｒ−４−（２−ヒドロキシメチルピペリジノ
カルボニル）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドー
ル、およびＳ−４−（２−ヒドロキシメチルピペリジノ
カルボニル）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドー
ル。

【０１９３】３−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−
１，２−プロピレンビス−n −ヘキシルカルバメート、
および３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２−
プロピレンビス−n −ヘキシルカルバメート。

【０１９４】グリセロール１−オレエート２−アセテー
ト３−メチルカルバメート、グリセロール１−オレエー
ト２−アセテート３−n −ブチルカルバメート、グリセ
ロール１，２−ジオクタノエート３−メチルカルバメー
ト、およびグリセロール１，２−ジオクタノエート３−
n −ブチルカルバメート。

【０１９５】

【発明の効果】本発明により抗炎症活性などを有する化
合物が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＤＹ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＤＹ ＡＥＡ ＡＥＡ 31/22 ＡＣＢ 31/22 ＡＣＢ 31/365 ＡＥＤ 31/365 ＡＥＤ 31/395 ＡＣＤ 31/395 ＡＣＤ 31/40 ＡＢＥ 31/40 ＡＢＥ 31/41 ＡＣＬ 31/41 ＡＣＬ 31/655 ＡＢＵ 31/655 ＡＢＵ Ｃ０７Ｃ 69/608 Ｃ０７Ｃ 69/608 69/65 69/65 69/76 9546−4Ｈ 69/76 Ｚ 9546−4Ｈ Ａ 219/06 219/06 229/50 229/50 233/43 9547−4Ｈ 233/43 255/45 255/45 271/08 271/08 323/22 323/22 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 209/14 209/14 257/04 257/04 Ｅ 401/06 ２０９ 401/06 ２０９ 487/06 9271−4Ｃ 487/06 493/18 493/18 493/22 493/22 521/00 521/00

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉａ）、 【化１】 式中、 Ａ¹ およびＡ² は、水素および直鎖状または分枝鎖状、
   環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
   の、炭素および／または異種原子を含有する基から個々
   に選択されることができ、前記基は３４個以下の炭素原
   子、２４個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、
   窒素およびイオウから選択される異種原子を有し；ある
   いはＡ¹ およびＡ² は、一緒になって、５員または６員
   の炭素環または複素環の環を完成し、前記環は１または
   ２以上の直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽
   和、不飽和および／または芳香族の、炭素および／また
   は異種原子を含有する基によって置換されていてもよ
   く、前記基は、一緒になって、合計３０個以下の炭素原
   子、２４個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、
   窒素およびイオウから選択される異種原子を含有し；Ａ
   ³ は７員の炭素環の環を完成する３個の原子の鎖であ
   り、前記鎖は１または２以上の直鎖状または分枝鎖状、
   環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
   の、炭素および／または異種原子を含有する基によって
   置換されていてもよく、前記基は、一緒になって、Ｓ₀
   Ｅ₀ を除く部分として、７個以下の炭素原子、４個以下
   のハロゲン原子および５個以下の酸素、窒素およびイオ
   ウから選択される異種原子を含有するが、ただし、Ｓ₀
   Ｅ₀ を除く部分としては、Ａ³ の中央の炭素原子は、ヒ
   ドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキ
   シ−２−プロピルで置換されていない；Ａ⁴ は６員の炭
   素環または複素環の環（β立体配置で炭素原子９に接続
   している）を完成し、前記環は、Ａ⁴ に単結合または二
   重結合によって結合した、１または２以上の直鎖状また
   は分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和および／
   または芳香族の、炭素および／または異種原子を含有す
   る基によって置換されていてもよく、前記１または２以
   上の基は、それら自体により１または２つの追加の環お
   よび／またはＡ¹ 、Ａ² と一緒になったとき１〜３つの
   追加の環、Ａ¹ およびＡ² が一緒になって形成される
   環、および／または炭素原子９への結合を完成してもよ
   く、前記基は、一緒になって、４０個以下の炭素原子、
   ２４個以下のハロゲン原子および１０個以下の酸素、窒
   素およびイオウから選択される異種原子を含有し、そし
   てＡ⁴ は炭素原子１２において水素、ヒドロキシ、β−
   エトキシ、β−ベンゾイルオキシ、β−［２^, −メチル
   −アミノベンゾイルオキシ、またはケト基以外の少なく
   とも１つの置換基、および炭素原子１３においてα立体
   配置のヒドロキシ、アミノ、チオール、ヒドロキシメチ
   ル、メルカプトメチル、アミノメチル、２−ヒドロキシ
   エチル、カルボキシ、非置換カルボキシアミド、または
   非置換アミノカルボニルオキシを有し；Ｊ¹ は、水素、
   フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ低級アル
   キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メチル、エチル、
   ビニル、エチニル、プロパルギル、シアノ、メトキシ、
   エトキシ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチ
   ル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピ
   ル、アセトキシ、プロパノイルオキシ、アセチル、プロ
   パノイル、ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパ
   ノイルオキシ、３−ヒドロキシプロパノイル、アセトア
   ミド、プロパンアミド、ヒドロキシアセトアミド、２−
   ヒドロキシプロパンアミド、または３−ヒドロキシプロ
   パンアミドから選択され、（それらの各々はβ位置に存
   在しなくてはならない）、あるいはＪ¹ は、Ａ¹ 、
   Ａ² 、またはＡ¹ およびＡ² と一緒になって形成された
   環と一緒になって、３〜７員の置換または非置換の炭素
   環または複素環の環を完成し；Ｊ² は水素、メチル、エ
   チル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ビニル、
   エチニル、アリル、プロパルギル、n −プロピルおよび
   イソ−プロピルから選択され；Ｓ₀ Ｅ₀ は、一緒になっ
   て、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは２
   −ヒドロキシ−２−プロピルを含むが、但し該化合物が
   ホルボール１２−エステルである場合は、ホルボール１
   ２−ｎ−アルカノイルエステル、ホルボール１２−アル
   ケノイルエステル、ホルボール１２−［２^, −メチルブ
   タノエート］またはホルボール１２−（１２^, −Ｎ−ダ
   ンシルアミノドデカエート）ではない；で表わされる、
   個々の異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対
   掌体、またはその製薬学的に許容されうる塩の形態であ
   る化合物。
2. 【請求項２】 Ａ³ の中央の炭素原子がＳ₀ Ｅ₀ によっ
   て置換されている請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 i ）ホルボール１２−［４−（９，１０
   −ジヒドロフェナントレン−２）−ブチレート］、 ii）ホルボール１２−（２，４−ジフルオロフェニルア
   セテート）、 iii ）ホルボール１２−［３，５−ビス（トリフルオロ
   メチル）ベンゾエート］、 iv）ホルボール１２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
   チル）フェニルアセテート］、 v ）ホルボール１２−（４−n −ヘキシルベンゾエー
   ト）、 vi）ホルボール１２−（３，５−ジメトキシフェニルア
   セテート）、および vii ）ホルボール１２−（４−フェニルベンゾエート）
   から成る群より選択される請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）、 【化２】 式中、 Ａ¹ およびＡ² は、水素および直鎖状または分枝鎖状、
   環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
   の、炭素および／または異種原子を含有する基から個々
   に選択されることができ、前記基は３４個以下の炭素原
   子、２４個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、
   窒素およびイオウから選択される異種原子を有し；ある
   いはＡ¹ およびＡ² は、一緒になって、５員または６員
   の炭素環または複素環の環を完成し、前記環は１または
   ２以上の直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽
   和、不飽和および／または芳香族の、炭素および／また
   は異種原子を含有する基によって置換されていてもよ
   く、前記基は、一緒になって、合計３０個以下の炭素原
   子、２４個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、
   窒素およびイオウから選択される異種原子を含有し；Ａ
   ³ は７員の炭素環の環を完成する３個の原子の鎖であ
   り、前記鎖は１または２以上の直鎖状または分枝鎖状、
   環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
   の、炭素および／または異種原子を含有する基によって
   置換されていてもよく、前記基は、一緒になって、Ｓ₀
   Ｅ₀ を除く部分として、７個以下の炭素原子、４個以下
   のハロゲン原子および５個以下の酸素、窒素およびイオ
   ウから選択される異種原子を含有するが、ただし、Ｓ₀
   Ｅ₀ を除く部分としては、Ａ³ の中央の炭素原子は、ヒ
   ドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキ
   シ−２−プロピルで置換されていない；Ａ⁴ は６員の炭
   素環または複素環の環（β立体配置で炭素原子９に接続
   している）を完成し、前記環は、Ａ⁴ に単結合または二
   重結合によって結合した、１または２以上の直鎖状また
   は分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和および／
   または芳香族の、炭素および／または異種原子を含有す
   る基によって置換されていてもよく、前記１または２以
   上の基は、それら自体により１または２つの追加の環お
   よび／またはＡ¹ 、Ａ² と一緒になったとき１〜３つの
   追加の環、Ａ¹ およびＡ² が一緒になって形成される
   環、および／または炭素原子９への結合を完成してもよ
   く、前記基は、一緒になって、４０個以下の炭素原子、
   ２４個以下のハロゲン原子および１０個以下の酸素、窒
   素およびイオウから選択される異種原子を含有し、そし
   てＡ⁴ は炭素原子１２において水素またはヒドロキシ基
   以外の少なくとも１つの置換基、および炭素原子１３に
   おいてα立体配置のヒドロキシ、アミノ、チオール、ヒ
   ドロキシメチル、メルカプトメチル、アミノメチル、２
   −ヒドロキシエチル、カルボキシ、非置換カルボキシア
   ミド、または非置換アミノカルボニルオキシを有し；Ｊ
   ¹ は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、
   モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メチ
   ル、エチル、ビニル、エチニル、プロパルギル、シア
   ノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、２−ヒ
   ドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロ
   キシプロピル、アセトキシ、プロパノイルオキシ、アセ
   チル、プロパノイル、ヒドロキシアセチル、２−ヒドロ
   キシプロパノイルオキシ、３−ヒドロキシプロパノイ
   ル、アセトアミド、プロパンアミド、ヒドロキシアセト
   アミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、または３−ヒ
   ドロキシプロパンアミドから選択され、（それらの各々
   はβ位置に存在しなくてはならない）、あるいはＪ
   ¹ は、Ａ¹ 、Ａ² 、またはＡ¹ およびＡ² と一緒になっ
   て形成された環と一緒になって、３〜７員の置換または
   非置換の炭素環または複素環の環を完成し；Ｊ² は水
   素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエ
   チル、ビニル、エチニル、アリル、プロパルギル、n −
   プロピルおよびイソ−プロピルから選択され；Ｓ₀ Ｅ₀
   は、一緒になって、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
   エチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルを含む；で
   表わされる、個々の異性体、異性体混合物、ラセミ体ま
   たは光学的対掌体、またはその製薬学的に許容されうる
   塩の形態である化合物を抗炎症剤として含有する医薬組
   成物。
5. 【請求項５】 さらに、生理学的に許容される製剤担体
   を含有してなる請求項４記載の医薬組成物。