JPH0827022A - ドーパミン遊離促進剤 - Google Patents
ドーパミン遊離促進剤Info
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- JPH0827022A JPH0827022A JP6160052A JP16005294A JPH0827022A JP H0827022 A JPH0827022 A JP H0827022A JP 6160052 A JP6160052 A JP 6160052A JP 16005294 A JP16005294 A JP 16005294A JP H0827022 A JPH0827022 A JP H0827022A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrapeptide
- dopamine
- pro
- release promoter
- dopamine release
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- Granted
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】Tyr Pro Val Proで示されるテトラペプチド及
び／又は該テトラペプチドに薬理学的に許容される塩が
結合したテトラペプチド化合物を有効成分として含有す
るドーパミン遊離促進剤。 【効果】前記ドーパミン遊離促進剤は、副作用が少な
く、高い安定性及び安全性を兼ね備え、有効にドーパミ
ンの遊離を促進させることができるので、非経口的投与
方法によりパーキンソン病等の神経症治療薬として有用
である。
び／又は該テトラペプチドに薬理学的に許容される塩が
結合したテトラペプチド化合物を有効成分として含有す
るドーパミン遊離促進剤。 【効果】前記ドーパミン遊離促進剤は、副作用が少な
く、高い安定性及び安全性を兼ね備え、有効にドーパミ
ンの遊離を促進させることができるので、非経口的投与
方法によりパーキンソン病等の神経症治療薬として有用
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、脳神経疾患治療薬とし
て有用なドーパミン遊離促進剤に関する。
て有用なドーパミン遊離促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】中枢神経系の中でドーパミン作動性ニュ
ーロンは、ドーパミンを神経伝達物質としている。ドー
パミンは、ニューロン内でアミノ酸であるＬ−チロシン
より中間物質Ｌ−ドーパを経て生合成され、神経終末で
あるシナプス小胞内に貯蔵される。インパルスがシナプ
ス小胞内に到達すると、小胞よりドーパミンが放出さ
れ、シナプス膜上のレセプターに結合することで情報の
伝達及びその調節が行なわれると考えられる。
ーロンは、ドーパミンを神経伝達物質としている。ドー
パミンは、ニューロン内でアミノ酸であるＬ−チロシン
より中間物質Ｌ−ドーパを経て生合成され、神経終末で
あるシナプス小胞内に貯蔵される。インパルスがシナプ
ス小胞内に到達すると、小胞よりドーパミンが放出さ
れ、シナプス膜上のレセプターに結合することで情報の
伝達及びその調節が行なわれると考えられる。
【０００３】ドーパミン作動性ニューロンの細胞体は、
神経中枢の２つの部分、すなわち黒質と被蓋に存在して
おり、これらの細胞体は線条体に投射されるが、この部
分は運動系を調節している重要な部分であり、その部位
にドーパミンが欠損するとパーキンソン病の硬直と震え
が起きる。
神経中枢の２つの部分、すなわち黒質と被蓋に存在して
おり、これらの細胞体は線条体に投射されるが、この部
分は運動系を調節している重要な部分であり、その部位
にドーパミンが欠損するとパーキンソン病の硬直と震え
が起きる。
【０００４】また、前脳辺縁系にもドーパミンが送られ
ているが、その部位は情動と関係しており、その活動部
分と分裂病が関係していると言われている。従来は、パ
ーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドーパが用いられて
いるが、長期間の使用により耐性が現れるという問題が
ある。
ているが、その部位は情動と関係しており、その活動部
分と分裂病が関係していると言われている。従来は、パ
ーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドーパが用いられて
いるが、長期間の使用により耐性が現れるという問題が
ある。
【０００５】最近、アミン、アミノ酸系神経伝達物質
（古典的伝達物質）の他に、ペプチド系の神経伝達物質
が存在することが明らかになっている。このうちモルヒ
ネ様の薬理作用を有し、オピオイド受容体に結合する一
群のペプチドをオピオイドペプチドと総称する。これら
のうち、メチオニン-エンケファリン、β-エンドルフィ
ン、ダイノルフィンは、神経末梢に作用してアセチルコ
リン、ノルアドレナリン等の神経伝達物質の遊離を抑制
し、鎮痛作用を示すと考えられている。このようにオピ
オイドペプチドについては、作用効果が明らかになりつ
つあるが、パーキンソン病治療効果を有するペプチドに
ついての報告はこれまでなされていない。
（古典的伝達物質）の他に、ペプチド系の神経伝達物質
が存在することが明らかになっている。このうちモルヒ
ネ様の薬理作用を有し、オピオイド受容体に結合する一
群のペプチドをオピオイドペプチドと総称する。これら
のうち、メチオニン-エンケファリン、β-エンドルフィ
ン、ダイノルフィンは、神経末梢に作用してアセチルコ
リン、ノルアドレナリン等の神経伝達物質の遊離を抑制
し、鎮痛作用を示すと考えられている。このようにオピ
オイドペプチドについては、作用効果が明らかになりつ
つあるが、パーキンソン病治療効果を有するペプチドに
ついての報告はこれまでなされていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、パー
キンソン病疾患治療薬として有用であるドーパミン作動
性ニューロンで生産され、神経伝達物質として作用する
ドーパミンを遊離させるドーパミン遊離促進剤を提供す
ることにある。
キンソン病疾患治療薬として有用であるドーパミン作動
性ニューロンで生産され、神経伝達物質として作用する
ドーパミンを遊離させるドーパミン遊離促進剤を提供す
ることにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、Tyr Pr
o Val Proで示されるテトラペプチド及び／又はTyr Pro
Val Proに薬理学的に許容される塩が結合したテトラペ
プチド化合物を有効成分として含有するドーパミン遊離
促進剤が提供される。
o Val Proで示されるテトラペプチド及び／又はTyr Pro
Val Proに薬理学的に許容される塩が結合したテトラペ
プチド化合物を有効成分として含有するドーパミン遊離
促進剤が提供される。
【０００８】以下本発明を更に詳細に説明する。本発明
において有効成分として用いるテトラペプチドは、Tyr
Pro Val Proであって、更にTyr Pro Val Proに薬理学的
に許容される塩が結合したテトラペプチド化合物を用い
ることもできる。該薬理学的に許容される塩としては、
ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウ
ム塩等の金属塩；塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付
加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、リンゴ酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機
酸付加塩；アンモニウム塩、アルギニン塩等の塩基性化
合物との塩等が挙げられる。
において有効成分として用いるテトラペプチドは、Tyr
Pro Val Proであって、更にTyr Pro Val Proに薬理学的
に許容される塩が結合したテトラペプチド化合物を用い
ることもできる。該薬理学的に許容される塩としては、
ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウ
ム塩等の金属塩；塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付
加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、リンゴ酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機
酸付加塩；アンモニウム塩、アルギニン塩等の塩基性化
合物との塩等が挙げられる。
【０００９】前記テトラペプチドを調製するには、ペプ
チド合成に通常用いる公知の方法により得ることがで
き、液相合成法、固相合成法の何れでも良い。具体的に
は例えば、ペプチド結合の任意の位置で二分される二種
のフラグメントの一方に相当する反応性カルボキシル基
を有する原料と、他方のフラグメントに相当する反応性
アミノ酸基を有する原料をペプチド合成の常套手段で縮
合させて、ペプチドを延長させる。次いで生成物のＣ末
端α−カルボキシル基及びＮ−末端α−アミノ基の保護
基を同時に又は段階的に除去する。またアミノ酸に保護
基が付いている場合には、その保護基を脱離することに
より製造し得る。原料の反応に関与すべきでない官能基
の保護及び保護基、並びにその保護基の脱離、反応に関
与する官能基の活性化等も、また公知の手段から適宜選
択することができる。
チド合成に通常用いる公知の方法により得ることがで
き、液相合成法、固相合成法の何れでも良い。具体的に
は例えば、ペプチド結合の任意の位置で二分される二種
のフラグメントの一方に相当する反応性カルボキシル基
を有する原料と、他方のフラグメントに相当する反応性
アミノ酸基を有する原料をペプチド合成の常套手段で縮
合させて、ペプチドを延長させる。次いで生成物のＣ末
端α−カルボキシル基及びＮ−末端α−アミノ基の保護
基を同時に又は段階的に除去する。またアミノ酸に保護
基が付いている場合には、その保護基を脱離することに
より製造し得る。原料の反応に関与すべきでない官能基
の保護及び保護基、並びにその保護基の脱離、反応に関
与する官能基の活性化等も、また公知の手段から適宜選
択することができる。
【００１０】前記ペプチド結合を行なう際の反応温度
は、ペプチド結合形成反応に使用されうることが知られ
ている範囲から適宜選択される。即ち通常は約−２０℃
〜３０℃の範囲から適宜選択することができる。
は、ペプチド結合形成反応に使用されうることが知られ
ている範囲から適宜選択される。即ち通常は約−２０℃
〜３０℃の範囲から適宜選択することができる。
【００１１】このようにして製造されたテトラペプチド
の精製は、反応終了後にペプチドの分離精製に通常用い
られる手段、例えば抽出、分配、再沈澱、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー等によって精製することができ
る。
の精製は、反応終了後にペプチドの分離精製に通常用い
られる手段、例えば抽出、分配、再沈澱、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー等によって精製することができ
る。
【００１２】前記テトラペプチド又は薬理学的に許容さ
れる塩が結合したテトラペプチド化合物は、例えば通常
１００℃前後の加熱においても安定であって、物質とし
て安定であるので、生理食塩水溶液中に保存することが
できる他、マンニトール、ソルビトール等を添加して凍
結乾燥アンプルとして製剤化し、ドーパミン遊離促進剤
として使用する際に溶解することもできる。
れる塩が結合したテトラペプチド化合物は、例えば通常
１００℃前後の加熱においても安定であって、物質とし
て安定であるので、生理食塩水溶液中に保存することが
できる他、マンニトール、ソルビトール等を添加して凍
結乾燥アンプルとして製剤化し、ドーパミン遊離促進剤
として使用する際に溶解することもできる。
【００１３】本発明のドーパミン遊離促進剤は、前記テ
トラペプチド遊離体、塩基塩又は酸付加塩等としての薬
理学的に許容される塩が結合したものとして投与するこ
とができ、その投与形態は、主として非経口的、例えば
静脈注射、皮下注射、脳室内投与あるいは脊髄内投与等
によって行なうことができる。
トラペプチド遊離体、塩基塩又は酸付加塩等としての薬
理学的に許容される塩が結合したものとして投与するこ
とができ、その投与形態は、主として非経口的、例えば
静脈注射、皮下注射、脳室内投与あるいは脊髄内投与等
によって行なうことができる。
【００１４】本発明のドーパミン遊離促進剤の有効投与
量は、前記テトラペプチド遊離体の量に換算して、一般
に体重１Ｋｇ当たり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲が適当で
ある。更に詳述すれば、投与量は対象疾患、症状、投与
方法等により適宜選択することができ、例えばパーキン
ソン病等の神経症患者に対して投与する場合には、１回
投与量として、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重程
度を、１〜３回／日程度投与するのが適当である。
量は、前記テトラペプチド遊離体の量に換算して、一般
に体重１Ｋｇ当たり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲が適当で
ある。更に詳述すれば、投与量は対象疾患、症状、投与
方法等により適宜選択することができ、例えばパーキン
ソン病等の神経症患者に対して投与する場合には、１回
投与量として、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重程
度を、１〜３回／日程度投与するのが適当である。
【００１５】本発明のドーパミン遊離促進剤の非毒性を
確認するために、該促進剤１０ｍｇを生理食塩水に溶解
し、BALB/Cマウス（雄、n=5、１０週齢、体重２５ｇ）
の尾静脈より投与した。その結果２４時間経過後もマウ
スには何の変化も認められず、１か月飼育後も正常であ
った。従って本発明のドーパミン遊離促進剤には毒性は
みられない。
確認するために、該促進剤１０ｍｇを生理食塩水に溶解
し、BALB/Cマウス（雄、n=5、１０週齢、体重２５ｇ）
の尾静脈より投与した。その結果２４時間経過後もマウ
スには何の変化も認められず、１か月飼育後も正常であ
った。従って本発明のドーパミン遊離促進剤には毒性は
みられない。
【００１６】
【発明の効果】本発明のドーパミン遊離促進剤は、副作
用が少なく、高い安定性及び安全性を兼ね備え、有効に
ドーパミンの遊離を促進させることができるので、非経
口的投与方法によりパーキンソン病等の神経症治療薬と
して有用である。
用が少なく、高い安定性及び安全性を兼ね備え、有効に
ドーパミンの遊離を促進させることができるので、非経
口的投与方法によりパーキンソン病等の神経症治療薬と
して有用である。
【００１７】
【実施例】以下実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
発明はこれらに限定されるものではない。
【００１８】
【合成例１】Tyr Pro Val Proの合成及び精製 Boc Pro O-ポリスチレン-1％ジビニルベンゼンコポリマ
ー０．５mmol（Bocはターシャリーブチルオキシカルボ
ニルを示す）を出発材料としてBoc法に従い、以下の方
法によりペプチド鎖の延長を行なった。
ー０．５mmol（Bocはターシャリーブチルオキシカルボ
ニルを示す）を出発材料としてBoc法に従い、以下の方
法によりペプチド鎖の延長を行なった。
【００１９】反応器に出発原料であるBoc Pro樹脂を入
れ、酢酸３０ｍｌで前記樹脂を３回洗浄した後、１Ｎ塩
酸／氷酢酸溶液を３０ｍｌ加え、３０分間振盪してBoc
基を除去した。続いて酢酸、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）にて、それぞれ３０ｍｌで
３回づつ樹脂を洗浄した。次に１０％トリエチルアミン
／ＤＭＦ溶液を３０ｍｌ加え１０分間中和反応した後に
ＤＭＦ及び塩化メチレンで洗浄した。次いで４ｍｍｏｌ
のBoc Val／塩化メチレン溶液２０ｍｌを加え、振盪に
より樹脂内に十分浸透させた。１０分後に４ｍｍｏｌ
Ｎ，Ｎ−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／
塩化メチレン溶液を２ｍｌ加え、２時間振盪しカップリ
ング反応を行なった。塩化メチレン及びエタノール３０
ｍｌで洗浄し過剰の未反応物及び不純物を除いた。以上
の操作でProに１個のアミノ酸(Val)を結合させた。続い
て以上の操作に準じて、Boc Valの代わりにBoc Pro、Boc
Tyr(BrZ)(BrZは２-ブロモベンジルカルボニルを示す)
を用いてペプチド鎖を延長した。以上の操作によって、
Tyr(BrZ) Pro Val Pro樹脂が合成された。得られた樹脂
を１Ｎトリエチルアミン／エタノール溶液５０ｍｌに懸
濁させ、室温で１７時間撹拌混合させた。濾液と洗液を
集め減圧濃縮してTyr(BrZ) Pro Val Proの結晶を得た。
結晶を０．１Ｎ ＮａＯＨ２０ｍｌで処理することによ
りTyrの保護基BrZを除去した。中和後石油エーテルを加
え再結晶させ、これを濾紙上で石油エーテルにより洗浄
した後、風乾して４０ｍｇの結晶を得た（収率１７
％）。得られた生成物を０．１％トリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）溶液に溶解し、分取ＯＤＳカラム（商品名「ＹＭ
Ｃ Ｒ−ＯＤＳ−５」、４０×３００ｍｍ：山村化学社
製）を用いて再度精製し目的物のテトラペプチドの純品
３６．５ｍｇを得た。得られた目的物は、薄層クロマト
グラフィーにおいてワンスポットを示した。この際展開
溶媒は、ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：１、薄層
プレートは、商品名「シリカゲル６０」（メルク社
製）、目的物のＲｆは０．４、精製物の性状は白色結晶
性粉末であった。また以下に示すアミノ酸分析及び質量
分析結果も合成が完了していることを示した。
れ、酢酸３０ｍｌで前記樹脂を３回洗浄した後、１Ｎ塩
酸／氷酢酸溶液を３０ｍｌ加え、３０分間振盪してBoc
基を除去した。続いて酢酸、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）にて、それぞれ３０ｍｌで
３回づつ樹脂を洗浄した。次に１０％トリエチルアミン
／ＤＭＦ溶液を３０ｍｌ加え１０分間中和反応した後に
ＤＭＦ及び塩化メチレンで洗浄した。次いで４ｍｍｏｌ
のBoc Val／塩化メチレン溶液２０ｍｌを加え、振盪に
より樹脂内に十分浸透させた。１０分後に４ｍｍｏｌ
Ｎ，Ｎ−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／
塩化メチレン溶液を２ｍｌ加え、２時間振盪しカップリ
ング反応を行なった。塩化メチレン及びエタノール３０
ｍｌで洗浄し過剰の未反応物及び不純物を除いた。以上
の操作でProに１個のアミノ酸(Val)を結合させた。続い
て以上の操作に準じて、Boc Valの代わりにBoc Pro、Boc
Tyr(BrZ)(BrZは２-ブロモベンジルカルボニルを示す)
を用いてペプチド鎖を延長した。以上の操作によって、
Tyr(BrZ) Pro Val Pro樹脂が合成された。得られた樹脂
を１Ｎトリエチルアミン／エタノール溶液５０ｍｌに懸
濁させ、室温で１７時間撹拌混合させた。濾液と洗液を
集め減圧濃縮してTyr(BrZ) Pro Val Proの結晶を得た。
結晶を０．１Ｎ ＮａＯＨ２０ｍｌで処理することによ
りTyrの保護基BrZを除去した。中和後石油エーテルを加
え再結晶させ、これを濾紙上で石油エーテルにより洗浄
した後、風乾して４０ｍｇの結晶を得た（収率１７
％）。得られた生成物を０．１％トリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）溶液に溶解し、分取ＯＤＳカラム（商品名「ＹＭ
Ｃ Ｒ−ＯＤＳ−５」、４０×３００ｍｍ：山村化学社
製）を用いて再度精製し目的物のテトラペプチドの純品
３６．５ｍｇを得た。得られた目的物は、薄層クロマト
グラフィーにおいてワンスポットを示した。この際展開
溶媒は、ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：１、薄層
プレートは、商品名「シリカゲル６０」（メルク社
製）、目的物のＲｆは０．４、精製物の性状は白色結晶
性粉末であった。また以下に示すアミノ酸分析及び質量
分析結果も合成が完了していることを示した。
【００２０】目的物のアミノ酸分析を、６Ｎ塩酸により
１５０℃、１時間の条件で行なった結果、分析モル比は
プロリン：バリン：チロシンが２．０１：１．００：
１．００であった。また質量分析（FABMS)の結果は、
（Ｍ＋Ｈ+)＝４５７であった。この結果得られた目的物
は、Tyr-Pro-Val-Proであることが判った。
１５０℃、１時間の条件で行なった結果、分析モル比は
プロリン：バリン：チロシンが２．０１：１．００：
１．００であった。また質量分析（FABMS)の結果は、
（Ｍ＋Ｈ+)＝４５７であった。この結果得られた目的物
は、Tyr-Pro-Val-Proであることが判った。
【００２１】
【実施例１】脳微小透析（ブレイン・マイクロダイアリシス）法によ
る投与 この実施例は、Ungerstedt,U.及びHallstrom,A.の方法
（Life Sci.,41,861-864(1987))に準じて以下のとおり
行なった。
る投与 この実施例は、Ungerstedt,U.及びHallstrom,A.の方法
（Life Sci.,41,861-864(1987))に準じて以下のとおり
行なった。
【００２２】８週齢のウイスター系ラット（体重２９０
ｇ前後）の腹腔内に、ペントバルビタールを投与（約
３．５ｍｇ／１００ｇ体重）して麻酔した。次いでラッ
ト頭部の毛を刈った後、頭部を固定して頭皮を１．５〜
２ｃｍ切開し、頭蓋骨を露出させ完全に止血を確認した
後、PaxionsとWatsonのマップ（PaxionsとWatson,C.,ed
s.:The Rat Brain in StereotaxicCoodinates,Second E
di.(1986),Academic Press.Inc.)に従い、線条体にガイ
ドカニューレ（商品名「Ｇ−８」（株）エイコム製）を
埋め込み、デンタルセメントを用いて頭蓋骨に固定し
た。手術後数時間から数日間ラットの回復を待った。次
にマイクロインジェクションプローブ付き透析プローブ
（商品名「MI-BDP-I-803K」（株）エイコム製）をガイ
ドカニューレに沿って差し込み、リンガー液をシリンジ
ポンプ（商品名「EP-60」（株）エイコム製）にて流速
２μｌ／分で還流させた。合成例１で調製したテトラペ
プチド、並びに対照化合物としてのVal Pro Tyr Pro(VP
YP)、Tyr Pro Tyr Pro(YPYP)、Ile Pro Pro(IPP)、Val
Pro Pro(VPP)をそれぞれサンプルとして、マイクロイン
ジェクションプローブにて脳内に直接投与（１００ｐｍ
ｏｌ／１０μｌリンガー液)した。還流後の液は、オー
トインジェクター（商品名「ＡＳ−１０」（株）エイコ
ム製）のループに集め、２０分毎に高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）に送り、分離後、電気化学検出器
（商品名「ＣＢ−１００」（株）エイコム製）でカテコ
ール類を検出した。結果を表１に示す。
ｇ前後）の腹腔内に、ペントバルビタールを投与（約
３．５ｍｇ／１００ｇ体重）して麻酔した。次いでラッ
ト頭部の毛を刈った後、頭部を固定して頭皮を１．５〜
２ｃｍ切開し、頭蓋骨を露出させ完全に止血を確認した
後、PaxionsとWatsonのマップ（PaxionsとWatson,C.,ed
s.:The Rat Brain in StereotaxicCoodinates,Second E
di.(1986),Academic Press.Inc.)に従い、線条体にガイ
ドカニューレ（商品名「Ｇ−８」（株）エイコム製）を
埋め込み、デンタルセメントを用いて頭蓋骨に固定し
た。手術後数時間から数日間ラットの回復を待った。次
にマイクロインジェクションプローブ付き透析プローブ
（商品名「MI-BDP-I-803K」（株）エイコム製）をガイ
ドカニューレに沿って差し込み、リンガー液をシリンジ
ポンプ（商品名「EP-60」（株）エイコム製）にて流速
２μｌ／分で還流させた。合成例１で調製したテトラペ
プチド、並びに対照化合物としてのVal Pro Tyr Pro(VP
YP)、Tyr Pro Tyr Pro(YPYP)、Ile Pro Pro(IPP)、Val
Pro Pro(VPP)をそれぞれサンプルとして、マイクロイン
ジェクションプローブにて脳内に直接投与（１００ｐｍ
ｏｌ／１０μｌリンガー液)した。還流後の液は、オー
トインジェクター（商品名「ＡＳ−１０」（株）エイコ
ム製）のループに集め、２０分毎に高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）に送り、分離後、電気化学検出器
（商品名「ＣＢ−１００」（株）エイコム製）でカテコ
ール類を検出した。結果を表１に示す。
【００２３】前記ＨＰＬＣの分析条件は、ポンプ：「Ｌ
−４０００Ｗ」（柳本製作所製）、 検出器：電気化学検出器（商品名「ＣＢ−１０」（株）
エイコム製）、 Reference Electrode Ag/AgCl(商品名「ＷＥ−３Ｇ」
（株）エイコム製）、 カラム：ＯＤＳ（商品名「Eicompak MA-5 ODS」（株）
エイコム製）、 移動相：０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ３．９）（１２
％メタノール、１６０ｍｇ／Ｌ、１−オクタンスルホン
酸ナトリウム、２０ｍＭ ＥＤＴＡ・２Ｎａ（ＥＤＴＡ
はエチレンジアミンテトラ四酢酸を示す）を含む）で行
なった。
−４０００Ｗ」（柳本製作所製）、 検出器：電気化学検出器（商品名「ＣＢ−１０」（株）
エイコム製）、 Reference Electrode Ag/AgCl(商品名「ＷＥ−３Ｇ」
（株）エイコム製）、 カラム：ＯＤＳ（商品名「Eicompak MA-5 ODS」（株）
エイコム製）、 移動相：０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ３．９）（１２
％メタノール、１６０ｍｇ／Ｌ、１−オクタンスルホン
酸ナトリウム、２０ｍＭ ＥＤＴＡ・２Ｎａ（ＥＤＴＡ
はエチレンジアミンテトラ四酢酸を示す）を含む）で行
なった。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【実施例２】合成例１で調製したTyr Pro Val Pro ３μ
ｍｏｌを含むリンガー液を、実施例１と同様に、頭部に
プローブを埋め込んだ８週齢のウイスター系ラット（体
重２５０ｇ前後）に、尾静脈から投与した。投与後一定
期間おきにプローブ内のドーパミン濃度を実施例１と同
様にＨＰＬＣで定量した。その結果を図１に示す。図１
の結果より本発明のペプチド投与区は、対照区（リンガ
ー液）に比べて６０分後の脳内ドーパミン量を１．３倍
に高めたことが判る。
ｍｏｌを含むリンガー液を、実施例１と同様に、頭部に
プローブを埋め込んだ８週齢のウイスター系ラット（体
重２５０ｇ前後）に、尾静脈から投与した。投与後一定
期間おきにプローブ内のドーパミン濃度を実施例１と同
様にＨＰＬＣで定量した。その結果を図１に示す。図１
の結果より本発明のペプチド投与区は、対照区（リンガ
ー液）に比べて６０分後の脳内ドーパミン量を１．３倍
に高めたことが判る。
【００２６】
配列番号：１ 配列の長さ：４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【図１】図１は、実施例２における、対照区とテトラペ
プチド投与区の経時的な脳内ドーパミン濃度の変化を示
すチャートである。
プチド投与区の経時的な脳内ドーパミン濃度の変化を示
すチャートである。
Claims (1)
- 【請求項１】 Tyr Pro Val Proで示されるテトラペプ
チド及び／又はTyr Pro Val Proに薬理学的に許容され
る塩が結合したテトラペプチド化合物を有効成分として
含有するドーパミン遊離促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16005294A JP3538453B2 (ja) | 1994-07-12 | 1994-07-12 | ドーパミン遊離促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16005294A JP3538453B2 (ja) | 1994-07-12 | 1994-07-12 | ドーパミン遊離促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0827022A true JPH0827022A (ja) | 1996-01-30 |
| JP3538453B2 JP3538453B2 (ja) | 2004-06-14 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16005294A Expired - Fee Related JP3538453B2 (ja) | 1994-07-12 | 1994-07-12 | ドーパミン遊離促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3538453B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000229854A (ja) * | 1999-02-15 | 2000-08-22 | Ito En Ltd | 虚血性神経細胞死治療・予防用脳室内投与剤、血管性痴呆症治療・予防用脳室内投与剤、並びに脳内手術時投与剤 |
| US7257867B2 (en) | 2004-04-28 | 2007-08-21 | Newfrey Llc | Clip for attaching two members |
-
1994
- 1994-07-12 JP JP16005294A patent/JP3538453B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000229854A (ja) * | 1999-02-15 | 2000-08-22 | Ito En Ltd | 虚血性神経細胞死治療・予防用脳室内投与剤、血管性痴呆症治療・予防用脳室内投与剤、並びに脳内手術時投与剤 |
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| Publication number | Publication date |
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| JP3538453B2 (ja) | 2004-06-14 |
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