JPH0827050A - ビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体の合成方法並びにビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体を用いたＦｕｓｃｏｌおよびＵｐｉａｌの合成方法 - Google Patents
ビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体の合成方法並びにビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体を用いたＦｕｓｃｏｌおよびＵｐｉａｌの合成方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】α，β−不飽和エステルのシス体あるいはトラ
ンス体と2-cyclohexenone誘導体のエノラートとを付加
環化反応させてビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体を合成
する方法、並びに光学的活性ビシクロ[2.2.2]オクタン
誘導体を用いたFuscolおよびUpialの合成方法。 【効果】光学的活性ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体を
効果的に合成し、様々な天然物合成の原料として利用で
きる。FuscolおよびUpialは、局所抗炎症作用をもって
いる。
ンス体と2-cyclohexenone誘導体のエノラートとを付加
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誘導体を用いたFuscolおよびUpialの合成方法。 【効果】光学的活性ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体を
効果的に合成し、様々な天然物合成の原料として利用で
きる。FuscolおよびUpialは、局所抗炎症作用をもって
いる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、ビシクロ[2.2.2]オ
クタン誘導体の合成方法並びにビシクロ[2.2.2]オクタ
ン誘導体を用いたＦuscolおよびＵpialの合成方法に関
する。
クタン誘導体の合成方法並びにビシクロ[2.2.2]オクタ
ン誘導体を用いたＦuscolおよびＵpialの合成方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】これまで植物、動物、菌類等の生物から
多数の生理活性を有する有機化合物（天然物）が発見さ
れ、広く利用されており、例えば、医薬品として使用さ
れている化合物の大部分は、天然物そのものか、天然物
を先導化合物として化学合成された化合物である。近年
の合成化学の進歩にはめざましいものがあり、複雑な構
造を持つ天然物の全合成も可能となってきてはいるが、
天然物の化学構造は多岐多様にわたっており、どんな化
合物でも自由自在にかつ効率的に合成できる状態からは
ほど遠いといのが現状である。特に、サリドマイド事件
以後、光学活性化合物の対掌体間で生理活性が極端に異
なる場合があることが強く認識され、対掌体の一方のみ
をいかに選択的に合成するかが重要な問題となっている
等、この分野における未開発な部分は非常に多い。こう
した天然物の合成に、ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体
の特性（コンホメーションがリジットであるため、官能
基の立体的選択的導入が容易である）を生かす方法がい
くつか報告されているが、光学的に活性なビシクロ[2.
2.2]オクタン誘導体が、天然物合成の原料として使用さ
れた例は極めて少ない。これは、適切な官能基を備えた
光学活性ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体の効果的かつ
実用的合成法が欠如していることに起因している。
多数の生理活性を有する有機化合物（天然物）が発見さ
れ、広く利用されており、例えば、医薬品として使用さ
れている化合物の大部分は、天然物そのものか、天然物
を先導化合物として化学合成された化合物である。近年
の合成化学の進歩にはめざましいものがあり、複雑な構
造を持つ天然物の全合成も可能となってきてはいるが、
天然物の化学構造は多岐多様にわたっており、どんな化
合物でも自由自在にかつ効率的に合成できる状態からは
ほど遠いといのが現状である。特に、サリドマイド事件
以後、光学活性化合物の対掌体間で生理活性が極端に異
なる場合があることが強く認識され、対掌体の一方のみ
をいかに選択的に合成するかが重要な問題となっている
等、この分野における未開発な部分は非常に多い。こう
した天然物の合成に、ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体
の特性（コンホメーションがリジットであるため、官能
基の立体的選択的導入が容易である）を生かす方法がい
くつか報告されているが、光学的に活性なビシクロ[2.
2.2]オクタン誘導体が、天然物合成の原料として使用さ
れた例は極めて少ない。これは、適切な官能基を備えた
光学活性ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体の効果的かつ
実用的合成法が欠如していることに起因している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記のような実状に鑑
み、本発明は、光学的活性ビシクロ[2.2.2]オクタン誘
導体の新しい合成方法を提供することをその目的とする
ものである。また、本発明は、光学的活性ビシクロ[2.
2.2]オクタン誘導体を用いたＦuscolおよびＵpialの合
成方法を提供することをその目的とするものである。
み、本発明は、光学的活性ビシクロ[2.2.2]オクタン誘
導体の新しい合成方法を提供することをその目的とする
ものである。また、本発明は、光学的活性ビシクロ[2.
2.2]オクタン誘導体を用いたＦuscolおよびＵpialの合
成方法を提供することをその目的とするものである。
【０００４】
【問題を解決するための手段】上記の目的を達成するた
めに、本発明は、α,β-不飽和エステルのシス体あるい
はトランス体と2-cyclohexenone 誘導体のエノラートと
を付加環化反応させてビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体
を合成したものであり、2-cyclohexenone 誘導体のエノ
ラートについては、例えば、α,β-不飽和エノンのリチ
ウムエノラートやα位にメチル基を有するケトンを使用
すればよい。また、本発明に係るビシクロ[2.2.2]オク
タン誘導体を用いたＦuscolの合成方法は、ケトンのオ
レフィンメチルへの変換、ジオキソラン環のポテンシャ
ルを利用したメトキシカルボニル基のエピメリ化などに
よりビシクロ[2,2,2]オクタン誘導体を合成し、次いで
その二重結合を酸化的に切断した後、メチルケトンの異
性化、ジオキソラン環の除去などにより1,1,2,4-四置換
シクロヘキサン誘導体とし、側鎖の延長を行ないＦusco
lを合成するものである。さらに、本発明に係るビシク
ロ[2.2.2]オクタン誘導体を用いたＵpialの合成方法
は、ビシクロ[2,2,2]オクタン誘導体を、四員環を含む
三環性化合物に誘導し、酸あるいは塩基による環開裂を
行ないビシクロ[3,3,1]ノナン系化合物を得た後、アリ
ル酸化、メチル基の立体選択的導入を行ない、次いでジ
ホルマートに誘導後、還元的環化反応させ、しかる後、
官能基変換を行ないＵpialを合成するものである。
めに、本発明は、α,β-不飽和エステルのシス体あるい
はトランス体と2-cyclohexenone 誘導体のエノラートと
を付加環化反応させてビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体
を合成したものであり、2-cyclohexenone 誘導体のエノ
ラートについては、例えば、α,β-不飽和エノンのリチ
ウムエノラートやα位にメチル基を有するケトンを使用
すればよい。また、本発明に係るビシクロ[2.2.2]オク
タン誘導体を用いたＦuscolの合成方法は、ケトンのオ
レフィンメチルへの変換、ジオキソラン環のポテンシャ
ルを利用したメトキシカルボニル基のエピメリ化などに
よりビシクロ[2,2,2]オクタン誘導体を合成し、次いで
その二重結合を酸化的に切断した後、メチルケトンの異
性化、ジオキソラン環の除去などにより1,1,2,4-四置換
シクロヘキサン誘導体とし、側鎖の延長を行ないＦusco
lを合成するものである。さらに、本発明に係るビシク
ロ[2.2.2]オクタン誘導体を用いたＵpialの合成方法
は、ビシクロ[2,2,2]オクタン誘導体を、四員環を含む
三環性化合物に誘導し、酸あるいは塩基による環開裂を
行ないビシクロ[3,3,1]ノナン系化合物を得た後、アリ
ル酸化、メチル基の立体選択的導入を行ない、次いでジ
ホルマートに誘導後、還元的環化反応させ、しかる後、
官能基変換を行ないＵpialを合成するものである。
【０００４】
【実施例】本発明者は、表１に示すように、抗生物質th
ienamysin合成研究の過程でＤ−mannitolより選択的に
導けるα,β-不飽和エステル（Ｚ）-２あるいは（Ｅ）-
２に対しbenzylamineを低温（-78℃）で反応させるとＭ
ichael付加が起こりアミノエステル３が高選択的に得ら
れることを見出した。
ienamysin合成研究の過程でＤ−mannitolより選択的に
導けるα,β-不飽和エステル（Ｚ）-２あるいは（Ｅ）-
２に対しbenzylamineを低温（-78℃）で反応させるとＭ
ichael付加が起こりアミノエステル３が高選択的に得ら
れることを見出した。
【表１】 アミンの付加が選択的に進行するのはα、β-不飽和エ
ステル（Ｚ）-２および（Ｅ）-２がいずれも、表２に示
すように、２Aで示すコンホメーションをとって
ステル（Ｚ）-２および（Ｅ）-２がいずれも、表２に示
すように、２Aで示すコンホメーションをとって
【表２】 おり、立体障害の少ない上面からアミンが攻撃したと考
えられる。またこの結果は、（Ｚ）−２あるいは（Ｅ）
-２と２-Ｃyclohexenone 誘導体４のエノラートとを用
い付加環化反応を行えば光学活性ビシクロ[2.2.2]オク
タン誘導体の合成が可能であることを意味する。すなわ
ち、（Ｚ）-２を用いα,β-不飽和エノン４のリチウム
エノラートとの連続Ｍichael反応を行えば、エノラート
はbenzilamineの付加の場合と同様 （Ｚ）−２Aで示し
たコンホメーションを取る（Ｚ）-２の上面から（エノ
ラートのリチウムと（Ｚ）-２のカルボメトキシ基の酸
素とがキレーションを形成しつつ）接近し、Ａのような
遷移状態を経て５を優先的に与え，（Ｅ）-２と４の連
続Ｍichael反応では遷移状態Ｂを経由し６を与えると予
想される。そこで、まずシス体（Ｚ）-２と４ａ（Ｒ＝
ＯＣＨ2ＯＣＨ3）のリチウムエノラートを反応させる
と、表３に示すように、ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導
体５ａが単一生成物として得られた。
えられる。またこの結果は、（Ｚ）−２あるいは（Ｅ）
-２と２-Ｃyclohexenone 誘導体４のエノラートとを用
い付加環化反応を行えば光学活性ビシクロ[2.2.2]オク
タン誘導体の合成が可能であることを意味する。すなわ
ち、（Ｚ）-２を用いα,β-不飽和エノン４のリチウム
エノラートとの連続Ｍichael反応を行えば、エノラート
はbenzilamineの付加の場合と同様 （Ｚ）−２Aで示し
たコンホメーションを取る（Ｚ）-２の上面から（エノ
ラートのリチウムと（Ｚ）-２のカルボメトキシ基の酸
素とがキレーションを形成しつつ）接近し、Ａのような
遷移状態を経て５を優先的に与え，（Ｅ）-２と４の連
続Ｍichael反応では遷移状態Ｂを経由し６を与えると予
想される。そこで、まずシス体（Ｚ）-２と４ａ（Ｒ＝
ＯＣＨ2ＯＣＨ3）のリチウムエノラートを反応させる
と、表３に示すように、ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導
体５ａが単一生成物として得られた。
【表３】 得られた化合物が５ａで示す立体配置を持つことは、こ
れにＭeＯＨ中触媒量の酸を作用させるとラクトンケタ
ール７を与えることから確認した。この高い立体選択制
は、エノンのβ位の置換基を換えても変化せず、４ｂ
（Ｒ＝ＯＭｅ）、４ｃ（Ｒ＝Ｈ）及び４ｄ（Ｒ＝Ｍｅ）
を用いた場合それぞれ５ｂ、５ｃ及び５ｄを単一の立体
異性体として高収率で与えた。一方、トランス体（Ｚ）
−２と４ａのリチウムエノラートとの反応では、環化成
績体６及び９が３.５：１の選択性を持って生成した。
６及び９の立体配置は、立体配置の確定した５ａと化学
的に関連づけることにより決定した。なお、２と４との
連続Ｍichael反応がキレーションを形成して進行するこ
とは、表４に示すように、キレーションを形成し得ない
ジエン10と（Ｚ）−２あるいは（Ｅ）-２とのＤiels-Ａ
lder反応では高い立体選択性が見られないことからも支
持される。
れにＭeＯＨ中触媒量の酸を作用させるとラクトンケタ
ール７を与えることから確認した。この高い立体選択制
は、エノンのβ位の置換基を換えても変化せず、４ｂ
（Ｒ＝ＯＭｅ）、４ｃ（Ｒ＝Ｈ）及び４ｄ（Ｒ＝Ｍｅ）
を用いた場合それぞれ５ｂ、５ｃ及び５ｄを単一の立体
異性体として高収率で与えた。一方、トランス体（Ｚ）
−２と４ａのリチウムエノラートとの反応では、環化成
績体６及び９が３.５：１の選択性を持って生成した。
６及び９の立体配置は、立体配置の確定した５ａと化学
的に関連づけることにより決定した。なお、２と４との
連続Ｍichael反応がキレーションを形成して進行するこ
とは、表４に示すように、キレーションを形成し得ない
ジエン10と（Ｚ）−２あるいは（Ｅ）-２とのＤiels-Ａ
lder反応では高い立体選択性が見られないことからも支
持される。
【表４】 興味深いことに、この連続Ｍichael反応はケトンのα位
にメチル基を有する１４を用いると立体選択性が大きく
変化する。表５に示すように、１４と（Ｚ）-２との連
続Ｍichael反応は、予想外のビシクロ[2.2.2]オクタン
誘導体１６を主生成物 として与え（15:16＝1:3)、１４
と（Ｅ）-２との反応は先ほど副生成物であった９に相
当する１８を優先して与える（17:18＝1:12）。
にメチル基を有する１４を用いると立体選択性が大きく
変化する。表５に示すように、１４と（Ｚ）-２との連
続Ｍichael反応は、予想外のビシクロ[2.2.2]オクタン
誘導体１６を主生成物 として与え（15:16＝1:3)、１４
と（Ｅ）-２との反応は先ほど副生成物であった９に相
当する１８を優先して与える（17:18＝1:12）。
【表５】 １４と（Ｚ）-２との反応における立体選択性の劇的な
変化は次のように説明できる。この場合、遷移状態Ｃ
（４と（Ｚ）-２との反応で好ましいとされたＡに相当
する遷移状態）は、（Ｅ）-２のジオキソラン環の酸素
と１４のケトンのα位の新たに導入されたメチル基との
間の立体的反発により不安定となり、（Ｅ）-２が
（Ｅ）-２Ｂで示すコンホメーションを取る遷移状態Ｄ
を経て１８を主生成物として与えたものと考えられる
（表６）。
変化は次のように説明できる。この場合、遷移状態Ｃ
（４と（Ｚ）-２との反応で好ましいとされたＡに相当
する遷移状態）は、（Ｅ）-２のジオキソラン環の酸素
と１４のケトンのα位の新たに導入されたメチル基との
間の立体的反発により不安定となり、（Ｅ）-２が
（Ｅ）-２Ｂで示すコンホメーションを取る遷移状態Ｄ
を経て１８を主生成物として与えたものと考えられる
（表６）。
【表６】 また、１４と（Ｅ）-２との反応は表７ に示した経路で
進行していると考えられ、この事実は、これまで曖昧で
あったこのタイプの反応がＤiels-Ａlder型の協奏的反
応ではなく、段階的に進行する連続Ｍichael反応である
ことを示している。
進行していると考えられ、この事実は、これまで曖昧で
あったこのタイプの反応がＤiels-Ａlder型の協奏的反
応ではなく、段階的に進行する連続Ｍichael反応である
ことを示している。
【表７】 このように種々の光学活性ビシクロ[2.2.2]オクタン誘
導体の合成が可能になったが、この環化反応と環切断反
応とを組み合わせると、さらに応用範囲が広がる。たと
えば、ビシクロ[2.2.2] オクタン誘導体IのＣ-Ｃ結合の
一つを切断すれば、シクロヘキサン誘導体IIが形成さ
れ、分子内に３員環を有するIIIの波線部を切断すれば
光学活性なビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体IVができる
（表８）。
導体の合成が可能になったが、この環化反応と環切断反
応とを組み合わせると、さらに応用範囲が広がる。たと
えば、ビシクロ[2.2.2] オクタン誘導体IのＣ-Ｃ結合の
一つを切断すれば、シクロヘキサン誘導体IIが形成さ
れ、分子内に３員環を有するIIIの波線部を切断すれば
光学活性なビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体IVができる
（表８）。
【表８】 同様にVI、VIII、Xのようなビシクロ環化合物もでき
る。したがって、この方法を活用すれば、これらの環構
造を含む数多くの天然物を光学活性体として作ることが
可能となる（表９）。
る。したがって、この方法を活用すれば、これらの環構
造を含む数多くの天然物を光学活性体として作ることが
可能となる（表９）。
【表９】 以下に、ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体を用いた海産
ジテルペノイドfuscolの全合成及び海産セスキテルペノ
イドupialの全合成について述べる。
ジテルペノイドfuscolの全合成及び海産セスキテルペノ
イドupialの全合成について述べる。
【０００４】
Ｆuscolの全合成 Ｆuscolはカリブ海産の八方サンゴ Eunicea fusca から
見いだされたジテルペノイドである。その骨格（ロバン
骨格）はエレマン骨格にプレニル鎖がさらに結合したも
ので、陸棲生物由来の天然物には見られない（表10）。
見いだされたジテルペノイドである。その骨格（ロバン
骨格）はエレマン骨格にプレニル鎖がさらに結合したも
ので、陸棲生物由来の天然物には見られない（表10）。
【表10】 また、最近、同種の八方サンゴからfuscol と共に見出
されたfuscol のアラビノース配糖体であるfuscoside
Ｂは、顕著な局所抗炎症作用を示すことから注目されて
いる。Fuscol 及びfuscoside Ｂの構造は、それぞれ１
９及び２５と報告されているが、Ｃ-１及びＣ-２位の相
対配置（１Ｒ，２Ｒ）が明らかにされているのみでＣ-
４位の立体配置及び分子全体の絶対配置は未決定であ
る。また、ロバン型ジテルペノイドの全合成に関する報
告もこれまでない。本発明者は、先に合成した光学活性
ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体を用いfuscol の立体選
択的な合成法を開発に成功し、その立体配置を決定し
た。Ｆuscolは1,1,2,4-四置換シクロヘキサン誘導体で
あるが、これらの置換基をいかに立体制御して形成する
かが問題となる。このような四置換シクロヘキサン誘導
体の結合形式としてはXI-XIVの４種がある（表11）。
されたfuscol のアラビノース配糖体であるfuscoside
Ｂは、顕著な局所抗炎症作用を示すことから注目されて
いる。Fuscol 及びfuscoside Ｂの構造は、それぞれ１
９及び２５と報告されているが、Ｃ-１及びＣ-２位の相
対配置（１Ｒ，２Ｒ）が明らかにされているのみでＣ-
４位の立体配置及び分子全体の絶対配置は未決定であ
る。また、ロバン型ジテルペノイドの全合成に関する報
告もこれまでない。本発明者は、先に合成した光学活性
ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体を用いfuscol の立体選
択的な合成法を開発に成功し、その立体配置を決定し
た。Ｆuscolは1,1,2,4-四置換シクロヘキサン誘導体で
あるが、これらの置換基をいかに立体制御して形成する
かが問題となる。このような四置換シクロヘキサン誘導
体の結合形式としてはXI-XIVの４種がある（表11）。
【表11】 これらはいずれもビシクロ[2.2.2]オクテン誘導体ｃよ
り合成可能と考えた。すなわち、ｃ の二重結合を酸化
的に切断すればXIに相当する ｄ が得られ、ｄのケトン
カルボニルのα位をエピメリ化すれば、XIIに相当する
ｅ が合成できる。また、ｃ のＲ2をエピメリ化した
後、同様の操作を行なえばXIIIに相当するg およびXIV
に相当する ｈ が合成できる（表12）。
り合成可能と考えた。すなわち、ｃ の二重結合を酸化
的に切断すればXIに相当する ｄ が得られ、ｄのケトン
カルボニルのα位をエピメリ化すれば、XIIに相当する
ｅ が合成できる。また、ｃ のＲ2をエピメリ化した
後、同様の操作を行なえばXIIIに相当するg およびXIV
に相当する ｈ が合成できる（表12）。
【表12】 Fuscolの合成にあたっては、軟体サンゴに含まれるβ-e
lemen(28)と同じ１Ｒ,２Ｒ，４Ｓの絶対配置を有する１
９を標的化合物とし、上記のことを考慮し表13に示す合
成計画をたてた。
lemen(28)と同じ１Ｒ,２Ｒ，４Ｓの絶対配置を有する１
９を標的化合物とし、上記のことを考慮し表13に示す合
成計画をたてた。
【表13】 これは、先に合成した５ｄを原料に用いて、ケトンのオ
レフィンメチルへの変換、ジオキソラン環のポテンシャ
ルを利用したメトキシカルボニル基のエピメリ化などに
よりビシクロ[2,2,2]オクタン誘導体ｉとし、次いでｉ
の二重結合を酸化的に切断してｊ とした後、メチルケ
トンの異性化、ジオキソラン環の除去などにより1,1,2,
4-四置換シクロヘキサン誘導体ｋとし、側鎖の延長を行
ない１９とするものである。合成計画の ｉ に相当する
オレフィン２９は次のように合成した。まず、５ｄのケ
トンをエノールホスホナートとした後、これに0.1当量
のＮｉ(acac)2存在下ヨウ化メチルマグネシウムを反応
させ２８とした（表14）。
レフィンメチルへの変換、ジオキソラン環のポテンシャ
ルを利用したメトキシカルボニル基のエピメリ化などに
よりビシクロ[2,2,2]オクタン誘導体ｉとし、次いでｉ
の二重結合を酸化的に切断してｊ とした後、メチルケ
トンの異性化、ジオキソラン環の除去などにより1,1,2,
4-四置換シクロヘキサン誘導体ｋとし、側鎖の延長を行
ない１９とするものである。合成計画の ｉ に相当する
オレフィン２９は次のように合成した。まず、５ｄのケ
トンをエノールホスホナートとした後、これに0.1当量
のＮｉ(acac)2存在下ヨウ化メチルマグネシウムを反応
させ２８とした（表14）。
【表14】 次いで２８にＤＭＳＯ−ＴＭＦ中触媒量のt-ＢｕＯＫを
作用させるとメトキシカルボニル基が容易に異性化し、
ほぼ定量的に２９を与えた。合成された２９の二重結合
はピリジン存在化オゾン酸化すると収率良く切断され、
合成計画のｊに相当する３０が合成できた。ケトアルデ
ヒド３０にＣＨ2Ｉ2−Ｚn−ＡlＭe3を作用させるとアル
デヒドのみ選択的に反応し、３１が得られた。メチルケ
トン３１の異性化はＮaＯＭeを作用させることにより行
なわれ、Ｃ−１，Ｃ−２及びＣ−４位に望む不斉中心を
持つ３２が得られた。不斉中心の形成に利用した３２
の、１,３-ジオキソランは、カルボキシル基とした後、
Ｂarton法により除去され、ここに合成計画の ｃ に相
当する光学活性な四置換シクロヘキサン誘導体３４が合
成できた。Ｃ−２位のイソプロペニル基は、３４のケト
ンをケタールとして保護した後、エステル部をメチルケ
トンとし、これにＬombarｄo試薬を作用させることによ
り形成された。残った問題点である側鎖部の増炭による
標的化合物への変換は次のように行なった。まず３５の
ケタールを酸加水分解し３６とした後、超音波照射下Ｒ
eformatsky反応を行ないＣ−２ユニットを導入し、生じ
た３級水酸基をアセチル化し、これにＤＢＵを作用さ
せ、α,β-不飽和エステル３７を得た。生成物のＥ-Ｚ
比は４.６：１であった。これらを分離後、主生成物Ｅ
体についてエステル部をアルデヒドに導き、Ｈorner-Ｅ
mmons試薬を作用させ３８として、これに過剰量のＭeＬ
iを作用させたところ１９が収率良く合成できた。合成
した１９の物理データは比旋光度の符号を含め天然物fu
scolのそれと一致し、ここにfuscolの全合成が完成する
とともに、fuscolの絶対配置を含めた構造を１９（１
Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）と確定できた。
作用させるとメトキシカルボニル基が容易に異性化し、
ほぼ定量的に２９を与えた。合成された２９の二重結合
はピリジン存在化オゾン酸化すると収率良く切断され、
合成計画のｊに相当する３０が合成できた。ケトアルデ
ヒド３０にＣＨ2Ｉ2−Ｚn−ＡlＭe3を作用させるとアル
デヒドのみ選択的に反応し、３１が得られた。メチルケ
トン３１の異性化はＮaＯＭeを作用させることにより行
なわれ、Ｃ−１，Ｃ−２及びＣ−４位に望む不斉中心を
持つ３２が得られた。不斉中心の形成に利用した３２
の、１,３-ジオキソランは、カルボキシル基とした後、
Ｂarton法により除去され、ここに合成計画の ｃ に相
当する光学活性な四置換シクロヘキサン誘導体３４が合
成できた。Ｃ−２位のイソプロペニル基は、３４のケト
ンをケタールとして保護した後、エステル部をメチルケ
トンとし、これにＬombarｄo試薬を作用させることによ
り形成された。残った問題点である側鎖部の増炭による
標的化合物への変換は次のように行なった。まず３５の
ケタールを酸加水分解し３６とした後、超音波照射下Ｒ
eformatsky反応を行ないＣ−２ユニットを導入し、生じ
た３級水酸基をアセチル化し、これにＤＢＵを作用さ
せ、α,β-不飽和エステル３７を得た。生成物のＥ-Ｚ
比は４.６：１であった。これらを分離後、主生成物Ｅ
体についてエステル部をアルデヒドに導き、Ｈorner-Ｅ
mmons試薬を作用させ３８として、これに過剰量のＭeＬ
iを作用させたところ１９が収率良く合成できた。合成
した１９の物理データは比旋光度の符号を含め天然物fu
scolのそれと一致し、ここにfuscolの全合成が完成する
とともに、fuscolの絶対配置を含めた構造を１９（１
Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）と確定できた。
【０００４】
Ｕpialの全合成 Ｕpialは、1980年Ｓcheuerらによって海綿 Dysidea fra
gilis より単離され、ビシクロ[3,3,1]ノナン環にγ−
ラクトン、ホルミルメチル基などが組み込まれた特異な
構造を持つセスキテルペノイドである。この化合物の絶
対配置はＴaschnerらによる(-)-upial （upial の対掌
体）の合成により決定されている。本発明者は、upial
についても先に得たビシクロ[2,2,2]オクタン誘導体を
用い環開裂反応を利用すれば光学活性体として合成でき
ると考え、表15に示すルートによる２３の合成を計画し
た。
gilis より単離され、ビシクロ[3,3,1]ノナン環にγ−
ラクトン、ホルミルメチル基などが組み込まれた特異な
構造を持つセスキテルペノイドである。この化合物の絶
対配置はＴaschnerらによる(-)-upial （upial の対掌
体）の合成により決定されている。本発明者は、upial
についても先に得たビシクロ[2,2,2]オクタン誘導体を
用い環開裂反応を利用すれば光学活性体として合成でき
ると考え、表15に示すルートによる２３の合成を計画し
た。
【表15】 この合成ルートは、まず１８を四員環を含む三環性化合
物に誘導し、酸あるいは塩基による環開裂を行ないビシ
クロ[3,3,1]ノナン系化合物 ｍ を得た後、アリル酸
化、メチル基の立体選択的導入により ｎ とし、これを
ジホルマート３９に誘導後、還元的環化反応により４０
を得、最後に官能基変換を行ないupialとするものであ
る。この合成計画において、鍵反応の一つとなるジホル
マート３９の還元的環化反応はupial合成の最終段階近
くで行なうこと、また，このタイプの反応はこれまで知
られていないことから、この反応については、まず２-c
yclohexenone(4c)より容易に合成される４２をモデル化
合物として用い検討した。その結果、４２にＴＨＦ中Ｈ
ＭＰＡ存在下ＳmＩ2を作用させると円滑に環化反応が進
行し、ヘミケタール４３を与えることがわかった（表1
6）。
物に誘導し、酸あるいは塩基による環開裂を行ないビシ
クロ[3,3,1]ノナン系化合物 ｍ を得た後、アリル酸
化、メチル基の立体選択的導入により ｎ とし、これを
ジホルマート３９に誘導後、還元的環化反応により４０
を得、最後に官能基変換を行ないupialとするものであ
る。この合成計画において、鍵反応の一つとなるジホル
マート３９の還元的環化反応はupial合成の最終段階近
くで行なうこと、また，このタイプの反応はこれまで知
られていないことから、この反応については、まず２-c
yclohexenone(4c)より容易に合成される４２をモデル化
合物として用い検討した。その結果、４２にＴＨＦ中Ｈ
ＭＰＡ存在下ＳmＩ2を作用させると円滑に環化反応が進
行し、ヘミケタール４３を与えることがわかった（表1
6）。
【表16】 ここで開発された反応は５員環ジホルマートや７員環ジ
ホルマートにも適用できる（表17）。
ホルマートにも適用できる（表17）。
【表17】 合成計画のＩに相当する５０は次のように合成した。ま
ず、１８を ＬiＡiＨ4で還元しジオールとした後、１級
水酸基を選択的にトシル化、２級水酸基をＰＤＣ酸化し
て４８とした（表18）。
ず、１８を ＬiＡiＨ4で還元しジオールとした後、１級
水酸基を選択的にトシル化、２級水酸基をＰＤＣ酸化し
て４８とした（表18）。
【表18】 これに、t-ＢｕＯＫをＴＨＦ−ＤＭＦ中作用させると速
やかに閉環し、三環性化合物４９が得られ、これは容易
にメシラート５０に導かれた。得られた５０に塩酸を反
応させたところ、アセトニド及びメトキシメチル基の加
水分解に続き期待するＣ-３位、Ｃ-９位間のＣ-Ｃ結合
開裂反応が進行し、ヘミケタール５１が得られた。５１
はＮaＩＯ4酸化により相当するケトアルデヒドとした
後、液安還元、ベンジル化したところ、upialの環状構
造であるビシクロ[3,3,1]ノナン環を有する５２が合成
できた。オレフィン５２のアリル酸化は、ギ酸−ジオキ
サン混合溶媒中ＳeＯ2を作用させるとほぼ定量的にアリ
ルホルマート５３を与えた。５３はメタノール中アンモ
ニアを作用させ、アリルアルコールとした後、酸化して
エノン５４とした。５４の（ＣＨ3）2ＣuＬiによる１,
４-付加反応は完全に立体選択的に進行し、Ｃ-７位に望
むβ配置のメチル基をもつ５５が合成できた。５５のケ
トンはＮaＢＨ3ＣＮにより立体選択的に還元され、Ｃ-
９位にα配置の水酸基をもつ５６を単一生成物として与
えた。ＵpialのＣ-１１位に存在するexo-オレフィンの
形成は、５６の水酸基のメトキシメチル化、ベンジル基
の還元的除去、生じた５７の１級水酸基の選択的チオフ
ェニル化、mＣＰＢＡ酸化、加熱により行なわれ、５８
を収率良く得ることができた。５８は２工程を経てケト
アルコール５９とした後、これに臭化ビニルマグネシウ
ムを作用させ６０とし、これをホルミル化した６１をジ
オキサン中ギ酸と反応させたところジホルマート３９が
得られた。問題の３９の還元的環化反応はＴＨＦ−ＨＭ
ＰＡ（２：１）混合溶媒中３当量のＳmＩ2を室温で反応
させた場合、最も良い結果を与え、ヘミアセタール４０
が７５％の収率で得られた。４０より標的化合物への変
換はラクトン６２を経て達成された。２３の物理データ
は upial のそれと一致し、ここに天然型の光学活性な
upial の合成が完成した。尚、α,β-不飽和エステル２
を使用する連続Ｍichael反応は、carvoneのように置換
基の多いシクロヘキセノン誘導体やα位にアルキル基を
持つα,β-不飽和エステルにも適用でき、さらに多くの
置換基を備えたビシクロ[2,2,2]オクタン誘導体の合成
が可能である（６５ａ：６５ｂ＝１４：１）（表19）。
やかに閉環し、三環性化合物４９が得られ、これは容易
にメシラート５０に導かれた。得られた５０に塩酸を反
応させたところ、アセトニド及びメトキシメチル基の加
水分解に続き期待するＣ-３位、Ｃ-９位間のＣ-Ｃ結合
開裂反応が進行し、ヘミケタール５１が得られた。５１
はＮaＩＯ4酸化により相当するケトアルデヒドとした
後、液安還元、ベンジル化したところ、upialの環状構
造であるビシクロ[3,3,1]ノナン環を有する５２が合成
できた。オレフィン５２のアリル酸化は、ギ酸−ジオキ
サン混合溶媒中ＳeＯ2を作用させるとほぼ定量的にアリ
ルホルマート５３を与えた。５３はメタノール中アンモ
ニアを作用させ、アリルアルコールとした後、酸化して
エノン５４とした。５４の（ＣＨ3）2ＣuＬiによる１,
４-付加反応は完全に立体選択的に進行し、Ｃ-７位に望
むβ配置のメチル基をもつ５５が合成できた。５５のケ
トンはＮaＢＨ3ＣＮにより立体選択的に還元され、Ｃ-
９位にα配置の水酸基をもつ５６を単一生成物として与
えた。ＵpialのＣ-１１位に存在するexo-オレフィンの
形成は、５６の水酸基のメトキシメチル化、ベンジル基
の還元的除去、生じた５７の１級水酸基の選択的チオフ
ェニル化、mＣＰＢＡ酸化、加熱により行なわれ、５８
を収率良く得ることができた。５８は２工程を経てケト
アルコール５９とした後、これに臭化ビニルマグネシウ
ムを作用させ６０とし、これをホルミル化した６１をジ
オキサン中ギ酸と反応させたところジホルマート３９が
得られた。問題の３９の還元的環化反応はＴＨＦ−ＨＭ
ＰＡ（２：１）混合溶媒中３当量のＳmＩ2を室温で反応
させた場合、最も良い結果を与え、ヘミアセタール４０
が７５％の収率で得られた。４０より標的化合物への変
換はラクトン６２を経て達成された。２３の物理データ
は upial のそれと一致し、ここに天然型の光学活性な
upial の合成が完成した。尚、α,β-不飽和エステル２
を使用する連続Ｍichael反応は、carvoneのように置換
基の多いシクロヘキセノン誘導体やα位にアルキル基を
持つα,β-不飽和エステルにも適用でき、さらに多くの
置換基を備えたビシクロ[2,2,2]オクタン誘導体の合成
が可能である（６５ａ：６５ｂ＝１４：１）（表19）。
【表19】 また、シクロヘプテノン誘導体に適用することによりビ
シクロ[3,2,2]ノナン誘導体やビシクロ[2,2,1]ヘプタン
誘導体など他の環状構造も形成できるなど、様々な天然
物の合成に広範に利用されるものである。
シクロ[3,2,2]ノナン誘導体やビシクロ[2,2,1]ヘプタン
誘導体など他の環状構造も形成できるなど、様々な天然
物の合成に広範に利用されるものである。
【０００３】
【発明の効果】以上述べたように、本発明によれば、光
学的活性ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体の効果的な合
成を可能とし、得られた光学的活性ビシクロ[2.2.2]オ
クタン誘導体を、様々な天然物合成の原料として利用で
きる顕著な効果が得られるものである。また、本発明に
よれば、光学的活性ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体を
利用して、局所抗炎症作用のあるＦuscolおよびＵpial
の全合成を可能としたものである。
学的活性ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体の効果的な合
成を可能とし、得られた光学的活性ビシクロ[2.2.2]オ
クタン誘導体を、様々な天然物合成の原料として利用で
きる顕著な効果が得られるものである。また、本発明に
よれば、光学的活性ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体を
利用して、局所抗炎症作用のあるＦuscolおよびＵpial
の全合成を可能としたものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＤＡ
Claims (6)
- 【請求項１】 α,β-不飽和エステルのシス体と2-cycl
ohexenone 誘導体のエノラートとを付加環化反応させて
ビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体を合成することを特徴
とするビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体の合成方法。 - 【請求項２】 α,β-不飽和エステルのトランス体と2-
cyclohex-enone 誘導体のエノラートとを付加環化反応
させてビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体を合成すること
を特徴とするビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体の合成方
法。 - 【請求項３】 上記2-cyclohexenone 誘導体が、α,β-
不飽和エノンのリチウムエノラートである請求項１およ
び２記載のビシクロ [2.2.2]オクタン誘導体の合成方
法。 - 【請求項４】 上記2-cyclohexenone 誘導体が、α位
に、メチル基を有するケトンである請求項１および２記
載のビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体の合成方法。 - 【請求項５】 ケトンのオレフィンメチルへの変換、ジ
オキソラン環の嵩高を利用したメトキシカルボニル基の
エピメリ化などによりビシクロ[2,2,2]オクタン誘導体
を合成し、次いでその二重結合を酸化的に切断した後、
メチルケトンの異性化、ジオキソラン環の除去などによ
り1,1,2,4-四置換シクロヘキサン誘導体とし、側鎖の延
長を行ないＦuscolを合成してなるビシクロ[2.2.2]オク
タン誘導体を用いたＦuscolの合成方法。 - 【請求項６】 ビシクロ[2,2,2]オクタン誘導体を、四
員環を含む三環性化合物に誘導し、酸あるいは塩基によ
る環開裂を行ないビシクロ[3,3,1]ノナン系化合物を得
た後、アリル酸化、メチル基の立体選択的導入を行な
い、次いでジホルマートに誘導後、還元的環化反応さ
せ、しかる後、官能基変換を行ないＵpialを合成してな
るビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体を用いたＵpialの合
成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18307394A JPH0827050A (ja) | 1994-07-13 | 1994-07-13 | ビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体の合成方法並びにビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体を用いたＦｕｓｃｏｌおよびＵｐｉａｌの合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18307394A JPH0827050A (ja) | 1994-07-13 | 1994-07-13 | ビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体の合成方法並びにビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体を用いたＦｕｓｃｏｌおよびＵｐｉａｌの合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0827050A true JPH0827050A (ja) | 1996-01-30 |
Family
ID=16129285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18307394A Pending JPH0827050A (ja) | 1994-07-13 | 1994-07-13 | ビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体の合成方法並びにビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体を用いたＦｕｓｃｏｌおよびＵｐｉａｌの合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0827050A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8507562B2 (en) * | 2004-07-07 | 2013-08-13 | Hywe Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of (1)-beta-elemene, (-)-beta-elemenal, (-)-beta-elemenol, (-)-beta-elemene fluoride and their analogues, intermediates, and composition and uses thereof |
-
1994
- 1994-07-13 JP JP18307394A patent/JPH0827050A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8507562B2 (en) * | 2004-07-07 | 2013-08-13 | Hywe Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of (1)-beta-elemene, (-)-beta-elemenal, (-)-beta-elemenol, (-)-beta-elemene fluoride and their analogues, intermediates, and composition and uses thereof |
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