JPH08291070A - 口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤 - Google Patents
口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤Info
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 投与方法が簡便で持続性および易吸収性に優
れた口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤を提供すること
を目的とする。 【構成】 ポリビニルピロリドンあるいはその薬学的に
許容される塩を含有するポリマー成分(A) と、ポリアク
リル酸あるいはその薬学的に許容される塩を含有するポ
リマー成分(B) の二成分を必須構成成分とし、ポリマー
成分(A) とポリマー成分(B) の重量比が９５：５〜５：
９５である混合物中にブプレノルフィン類を含有させ成
形してなる口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤。
れた口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤を提供すること
を目的とする。 【構成】 ポリビニルピロリドンあるいはその薬学的に
許容される塩を含有するポリマー成分(A) と、ポリアク
リル酸あるいはその薬学的に許容される塩を含有するポ
リマー成分(B) の二成分を必須構成成分とし、ポリマー
成分(A) とポリマー成分(B) の重量比が９５：５〜５：
９５である混合物中にブプレノルフィン類を含有させ成
形してなる口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なブプレノルフィン
製剤に関する。更に詳しくは、ブプレノルフィン類を含
有し、口腔粘膜に付着させて用いることを特徴とする口
腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤に関する。
製剤に関する。更に詳しくは、ブプレノルフィン類を含
有し、口腔粘膜に付着させて用いることを特徴とする口
腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ブプレノルフィン（Ｎ−シクロプロピル
メチル−７α−（Ｓ−１−ヒドロキシ−１，２，２−ト
リメチルプロピル）−６，１４−エンド−エタノ−６，
７，８，１４−テトラヒドロノルオリパビン）は、嘔
気、嘔吐、眠気、便秘、精神錯乱、薬剤耐性および習慣
性等の阿片系麻薬の重篤な副作用の軽減を目的とし、阿
片系麻薬を部分的に化学修飾し合成された拮抗性鎮痛薬
の一つである。その特徴として、ブプレノルフィンはモ
ルヒネの20〜30倍の強力な鎮痛効果を有し、精神障害や
呼吸抑制等の副作用の発現が少ないことが知られてい
る。それゆえ麻酔前投薬、麻酔維持、術後疼痛および癌
性疼痛の治療等に広く用いられ、特に癌性疼痛の治療に
関しては、WHO 三段階疼痛治療ラダーにおいてモルヒネ
利用に先立ってブプレノルフィンの使用が勧められてい
る。
メチル−７α−（Ｓ−１−ヒドロキシ−１，２，２−ト
リメチルプロピル）−６，１４−エンド−エタノ−６，
７，８，１４−テトラヒドロノルオリパビン）は、嘔
気、嘔吐、眠気、便秘、精神錯乱、薬剤耐性および習慣
性等の阿片系麻薬の重篤な副作用の軽減を目的とし、阿
片系麻薬を部分的に化学修飾し合成された拮抗性鎮痛薬
の一つである。その特徴として、ブプレノルフィンはモ
ルヒネの20〜30倍の強力な鎮痛効果を有し、精神障害や
呼吸抑制等の副作用の発現が少ないことが知られてい
る。それゆえ麻酔前投薬、麻酔維持、術後疼痛および癌
性疼痛の治療等に広く用いられ、特に癌性疼痛の治療に
関しては、WHO 三段階疼痛治療ラダーにおいてモルヒネ
利用に先立ってブプレノルフィンの使用が勧められてい
る。
【０００３】しかしブプレノルフィンは、経口投与の場
合その胃腸からのバイオアベイラビリティー(bioavaila
bility) 量が約10％にしか過ぎず、日本では注射剤と坐
剤が市販されているのみである。またこれら剤型には使
用時の問題点として注射剤の場合、医師の介助なしでは
実行および制御不能であること、さらに連続的な注射の
場合、しばしばカニューレを挿入した場所に炎症が生じ
ること、あるいは坐剤の場合、投与方法が煩雑で投与時
に嫌悪感を生じること等があり投与方法がより簡便で苦
痛を伴わないブプレノルフィン製剤の開発が望まれてい
た。
合その胃腸からのバイオアベイラビリティー(bioavaila
bility) 量が約10％にしか過ぎず、日本では注射剤と坐
剤が市販されているのみである。またこれら剤型には使
用時の問題点として注射剤の場合、医師の介助なしでは
実行および制御不能であること、さらに連続的な注射の
場合、しばしばカニューレを挿入した場所に炎症が生じ
ること、あるいは坐剤の場合、投与方法が煩雑で投与時
に嫌悪感を生じること等があり投与方法がより簡便で苦
痛を伴わないブプレノルフィン製剤の開発が望まれてい
た。
【０００４】最近かかる問題を解決する為に舌下錠が外
国で市販され、また日本でも院内製剤として使用されて
いる。しかしながらブプレノルフィンの舌下錠の場合、
バイオアベイラビリティ量は約50％であり、生物学的利
用率や投与方法の簡便さ、および速効性という点では満
足できるが、製剤の消出が早く持続性に関しては不充分
である。このことは特に癌性疼痛の治療において、投与
回数が多く正確な時間に投与しないと疼痛が再発するこ
とを意味する。
国で市販され、また日本でも院内製剤として使用されて
いる。しかしながらブプレノルフィンの舌下錠の場合、
バイオアベイラビリティ量は約50％であり、生物学的利
用率や投与方法の簡便さ、および速効性という点では満
足できるが、製剤の消出が早く持続性に関しては不充分
である。このことは特に癌性疼痛の治療において、投与
回数が多く正確な時間に投与しないと疼痛が再発するこ
とを意味する。
【０００５】また舌下錠の他に上記欠点を解消する目的
でブプレノルフィン類の経皮吸収製剤の研究が種々行わ
れており、例えば特開平3-193732号公報や特開平4-2179
26号公報および特開平4-334326号公報等で経皮吸収組成
物が提案されている。しかしブプレノルフィン類の皮膚
透過性は悪く、上記３つの経皮吸収製剤のいづれにおい
ても吸収性が充分ではないため、長時間一定に安定して
供給することができない欠点がある。
でブプレノルフィン類の経皮吸収製剤の研究が種々行わ
れており、例えば特開平3-193732号公報や特開平4-2179
26号公報および特開平4-334326号公報等で経皮吸収組成
物が提案されている。しかしブプレノルフィン類の皮膚
透過性は悪く、上記３つの経皮吸収製剤のいづれにおい
ても吸収性が充分ではないため、長時間一定に安定して
供給することができない欠点がある。
【０００６】さらに極く最近、非習慣性と考えられてき
たブプレノルフィンにおいても投与管理の形式により乱
用される恐れがあると言われはじめている。即ち投与直
後の鎮痛剤の血中濃度は治療の為に必要とされるレベル
に比較して非常に高く陶酔感を生じるが、その後急速に
血中濃度が低下して最早充分に苦痛を処理し得なくな
る。この苦痛のために患者は次の処方を求め習慣性が生
じる。つまり急激な血中濃度の変動は習慣性の点におい
て好ましくなく、また治療有効範囲と比較して非常に高
いレベルの血中濃度はその他の副作用や呼吸抑制等も誘
発する恐れがある。これら薬理学的な面から考えても、
薬物血中濃度の変動が大きい注射剤・舌下錠あるいは個
人間差の大きい坐剤は副作用を誘発する恐れが高く、よ
り薬物血中濃度が安定したブプレノルフィン製剤の開発
が望まれている。
たブプレノルフィンにおいても投与管理の形式により乱
用される恐れがあると言われはじめている。即ち投与直
後の鎮痛剤の血中濃度は治療の為に必要とされるレベル
に比較して非常に高く陶酔感を生じるが、その後急速に
血中濃度が低下して最早充分に苦痛を処理し得なくな
る。この苦痛のために患者は次の処方を求め習慣性が生
じる。つまり急激な血中濃度の変動は習慣性の点におい
て好ましくなく、また治療有効範囲と比較して非常に高
いレベルの血中濃度はその他の副作用や呼吸抑制等も誘
発する恐れがある。これら薬理学的な面から考えても、
薬物血中濃度の変動が大きい注射剤・舌下錠あるいは個
人間差の大きい坐剤は副作用を誘発する恐れが高く、よ
り薬物血中濃度が安定したブプレノルフィン製剤の開発
が望まれている。
【０００７】従来の製剤の上記欠点を改良するために口
腔粘膜から薬物を吸収させ、薬物の唾液への溶出が長時
間に亘って持続するタイプの口腔粘膜適用徐放性製剤、
例えば特公昭63-47687号公報や特公平5-30808 号公報等
に記載されているタイプの製剤が適しているが、これら
公報においてはブプレノルフィン類に関して何ら記載が
無い。
腔粘膜から薬物を吸収させ、薬物の唾液への溶出が長時
間に亘って持続するタイプの口腔粘膜適用徐放性製剤、
例えば特公昭63-47687号公報や特公平5-30808 号公報等
に記載されているタイプの製剤が適しているが、これら
公報においてはブプレノルフィン類に関して何ら記載が
無い。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上記
したような従来のブプレノルフィン製剤の種々の欠点を
改良することにあり、より具体的には投与方法が簡便で
あって、適用時にブプレノルフィン類が容易に吸収され
るとともに、一回の投与によって長時間にわたり血中ブ
プレノルフィン濃度が一定の治療有効範囲に維持され、
さらには必要により速効性を有するブプレノルフィン製
剤、即ち易吸収性と持続性とを兼ね備えたブプレノルフ
ィン製剤を提供することにある。
したような従来のブプレノルフィン製剤の種々の欠点を
改良することにあり、より具体的には投与方法が簡便で
あって、適用時にブプレノルフィン類が容易に吸収され
るとともに、一回の投与によって長時間にわたり血中ブ
プレノルフィン濃度が一定の治療有効範囲に維持され、
さらには必要により速効性を有するブプレノルフィン製
剤、即ち易吸収性と持続性とを兼ね備えたブプレノルフ
ィン製剤を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記した
課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の組
成を有するポリマー成分中にブプレノルフィン類を含有
させた貼付製剤を口腔粘膜に適用することにより、これ
ら従来の欠点のない優れた易吸収性と持続性を兼ね備え
たブプレノルフィン製剤が得られることを見出し、本発
明に到達した。
課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の組
成を有するポリマー成分中にブプレノルフィン類を含有
させた貼付製剤を口腔粘膜に適用することにより、これ
ら従来の欠点のない優れた易吸収性と持続性を兼ね備え
たブプレノルフィン製剤が得られることを見出し、本発
明に到達した。
【００１０】即ち本発明は、ブプレノルフィン類を含有
し、口腔内に付着させて用いることを特徴とする口腔粘
膜貼付ブプレノルフィン製剤であり、その態様としては
ポリビニルピロリドンあるいはその薬学的に許容される
塩を含有するポリマー成分(A) と、ポリアクリル酸ある
いはその薬学的に許容される塩を含有するポリマー成分
(B) の二成分を必須構成成分とし、該ポリマー成分(A)
とポリマー成分(B) の重量比が95:5〜5:95である混合物
中にブプレノルフィン類を含有させ、必要に応じて賦形
剤・その他の添加剤を加えて成形してなることを特徴と
する前記の口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤であり、
又、口腔内における製剤の消失が速い速放性層と製剤の
消失が遅い徐放性層の二層よりなることを特徴とする前
記口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤であって、該速放
性層がポリビニルピロリドンあるいはその薬学的に許容
される塩を含有するポリマー成分(A) を必須構成成分と
し、必要に応じて賦形剤・その他の添加剤を加えてな
り、徐放性層が該ポリマー成分(A) とポリアクリル酸あ
るいはその薬学的に許容される塩を含有するポリマー成
分(B) の二成分を必須構成成分とし、かつ該徐放性層に
おけるポリマー成分(A) とポリマー成分(B) の重量比が
95:5〜5:95である混合物中に必要に応じて賦形剤・その
他の添加剤を加えてなり、さらに速放性層および徐放性
層の少なくともいずれか一方にブプレノルフィン類が含
有されてなることを特徴とする前記口腔粘膜貼付ブプレ
ノルフィン製剤に関するものであって、更には好ましい
態様としてブプレノルフィン類がブプレノルフィン塩酸
塩であることを特徴とする前記口腔粘膜貼付ブプレノル
フィン製剤に関するものである。
し、口腔内に付着させて用いることを特徴とする口腔粘
膜貼付ブプレノルフィン製剤であり、その態様としては
ポリビニルピロリドンあるいはその薬学的に許容される
塩を含有するポリマー成分(A) と、ポリアクリル酸ある
いはその薬学的に許容される塩を含有するポリマー成分
(B) の二成分を必須構成成分とし、該ポリマー成分(A)
とポリマー成分(B) の重量比が95:5〜5:95である混合物
中にブプレノルフィン類を含有させ、必要に応じて賦形
剤・その他の添加剤を加えて成形してなることを特徴と
する前記の口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤であり、
又、口腔内における製剤の消失が速い速放性層と製剤の
消失が遅い徐放性層の二層よりなることを特徴とする前
記口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤であって、該速放
性層がポリビニルピロリドンあるいはその薬学的に許容
される塩を含有するポリマー成分(A) を必須構成成分と
し、必要に応じて賦形剤・その他の添加剤を加えてな
り、徐放性層が該ポリマー成分(A) とポリアクリル酸あ
るいはその薬学的に許容される塩を含有するポリマー成
分(B) の二成分を必須構成成分とし、かつ該徐放性層に
おけるポリマー成分(A) とポリマー成分(B) の重量比が
95:5〜5:95である混合物中に必要に応じて賦形剤・その
他の添加剤を加えてなり、さらに速放性層および徐放性
層の少なくともいずれか一方にブプレノルフィン類が含
有されてなることを特徴とする前記口腔粘膜貼付ブプレ
ノルフィン製剤に関するものであって、更には好ましい
態様としてブプレノルフィン類がブプレノルフィン塩酸
塩であることを特徴とする前記口腔粘膜貼付ブプレノル
フィン製剤に関するものである。
【００１１】本発明のブプレノルフィン製剤を口腔粘膜
に接着させて用いることにより、ブプレノルフィン類が
唾液中に絶えず一定量溶け出し、常に一定量が口腔粘膜
を通じて全身血に供給され、血中ブプレノルフィン濃度
が長時間一定有効値に維持されるだけでなく、坐剤や舌
下錠とほぼ同程度の吸収量が得られる。
に接着させて用いることにより、ブプレノルフィン類が
唾液中に絶えず一定量溶け出し、常に一定量が口腔粘膜
を通じて全身血に供給され、血中ブプレノルフィン濃度
が長時間一定有効値に維持されるだけでなく、坐剤や舌
下錠とほぼ同程度の吸収量が得られる。
【００１２】必要により、速効性が要求される場合は例
えば２層化形態の製剤とし、口腔内への接着側となる徐
放性層（高接着性層）に較べて速放性層側（低接着性
層）により多量のブプレノルフィン類を含有させること
や、速放性層のみにブプレノルフィン類を含有させるこ
とでその目的が達成される。
えば２層化形態の製剤とし、口腔内への接着側となる徐
放性層（高接着性層）に較べて速放性層側（低接着性
層）により多量のブプレノルフィン類を含有させること
や、速放性層のみにブプレノルフィン類を含有させるこ
とでその目的が達成される。
【００１３】逆に血中ブプレノルフィン濃度を長時間一
定有効値に維持したい必要があれば、速放性層に較べて
徐放性層側により多量のブプレノルフィン類を含有させ
ることや徐放性層のみにブプレノルフィン類を含有させ
ることで対応できる。なお、徐放性層のみにブプレノル
フィン類を含有させる場合であっても、速放性層が存在
することにより口腔内貼付の際の貼付性や作業性が優れ
たものとなる。
定有効値に維持したい必要があれば、速放性層に較べて
徐放性層側により多量のブプレノルフィン類を含有させ
ることや徐放性層のみにブプレノルフィン類を含有させ
ることで対応できる。なお、徐放性層のみにブプレノル
フィン類を含有させる場合であっても、速放性層が存在
することにより口腔内貼付の際の貼付性や作業性が優れ
たものとなる。
【００１４】次に本発明について詳細に説明する。本発
明の製剤に主薬として含有されるブプレノルフィン類と
は、フリーのブプレノルフィン又はブプレノルフィン塩
酸塩等のブプレノルフィンの薬学的に許容される塩類を
言う。
明の製剤に主薬として含有されるブプレノルフィン類と
は、フリーのブプレノルフィン又はブプレノルフィン塩
酸塩等のブプレノルフィンの薬学的に許容される塩類を
言う。
【００１５】本発明の口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製
剤に使用されるポリマー成分(A) は、ポリビニルピロリ
ドンあるいはその薬学的に許容される塩を含有するポリ
マー成分であり、その物理化学的性質に影響しない限り
他の１種以上のモノマーとの２元以上の共重合体であっ
ても良い。ここで他のモノマーとは例えばポリビニルア
ルコールやアルギン酸及びその薬学的に許容される塩等
を言う。共重合する場合のポリマー成分(A) に対する他
のモノマーの共重合割合としては通常30モル％以下の範
囲が好ましく、該範囲内であれば物理化学的性質があま
り影響を受けずに支障なく使用できる。ここで薬学的に
許容される塩とはナトリウム塩やカリウム塩等のアルカ
リ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩および
アンモニウム塩等を言う。
剤に使用されるポリマー成分(A) は、ポリビニルピロリ
ドンあるいはその薬学的に許容される塩を含有するポリ
マー成分であり、その物理化学的性質に影響しない限り
他の１種以上のモノマーとの２元以上の共重合体であっ
ても良い。ここで他のモノマーとは例えばポリビニルア
ルコールやアルギン酸及びその薬学的に許容される塩等
を言う。共重合する場合のポリマー成分(A) に対する他
のモノマーの共重合割合としては通常30モル％以下の範
囲が好ましく、該範囲内であれば物理化学的性質があま
り影響を受けずに支障なく使用できる。ここで薬学的に
許容される塩とはナトリウム塩やカリウム塩等のアルカ
リ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩および
アンモニウム塩等を言う。
【００１６】本発明の口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製
剤に使用される他方のポリマー成分(B) は、ポリアクリ
ル酸あるいはその薬学的に許容される塩を含有するポリ
マー成分であり、その物理化学的性質に影響しない限り
ホモポリマーや他の１種以上のモノマーとの２元以上の
共重合体および適当な架橋剤で架橋された架橋ポリマー
であっても良い。共重合する場合のポリマー成分(B) に
対する他のモノマーの共重合割合としては、ホモポリマ
ーの物理化学的性質が影響をうけない様に、通常30モル
％以下の範囲が好ましい。共重合する場合の他のモノマ
ーの好適な例として、グッドリッチケミカル社製のカー
ボポール934 、カーボポール934 、カーボポール940 お
よびカーボポール941 等の市販品を使用することができ
る。
剤に使用される他方のポリマー成分(B) は、ポリアクリ
ル酸あるいはその薬学的に許容される塩を含有するポリ
マー成分であり、その物理化学的性質に影響しない限り
ホモポリマーや他の１種以上のモノマーとの２元以上の
共重合体および適当な架橋剤で架橋された架橋ポリマー
であっても良い。共重合する場合のポリマー成分(B) に
対する他のモノマーの共重合割合としては、ホモポリマ
ーの物理化学的性質が影響をうけない様に、通常30モル
％以下の範囲が好ましい。共重合する場合の他のモノマ
ーの好適な例として、グッドリッチケミカル社製のカー
ボポール934 、カーボポール934 、カーボポール940 お
よびカーボポール941 等の市販品を使用することができ
る。
【００１７】本発明で徐放性層のブプレノルフィン類の
溶出を遅延する作用はポリマー成分(A) とポリマー成分
(B) の組合せによりもたらされる。ポリマー成分(A) と
ポリマー成分(B) の配合比は目的とする製剤の最終性能
に合わせて任意に選ぶことができるが、重量比で5:95〜
95:5の範囲に設定することが必要である。ポリマー成分
(A) とポリマー成分(B) の割合を該範囲内で種々変更す
ることにより、口腔粘膜への接着性やブプレノルフィン
類の徐放性を任意にコントロールした製剤とすることが
できる。ポリマー成分(A) の占める割合が95重量比を超
えると徐放性および接着性に難点が生じ、ポリマー成分
(B) の占める割合が95重量比を超えると膨潤性が強す
ぎ、口腔内に適用した場合に異物感を生じるからであ
る。また徐放性層中にはブプレノルフィン類の外に必要
に応じて賦形剤やその他の添加物を加えることができる
が、その効果を充分に発揮させる為にはその添加量は徐
放性層中の全組成の20重量％以下であることが好まし
い。
溶出を遅延する作用はポリマー成分(A) とポリマー成分
(B) の組合せによりもたらされる。ポリマー成分(A) と
ポリマー成分(B) の配合比は目的とする製剤の最終性能
に合わせて任意に選ぶことができるが、重量比で5:95〜
95:5の範囲に設定することが必要である。ポリマー成分
(A) とポリマー成分(B) の割合を該範囲内で種々変更す
ることにより、口腔粘膜への接着性やブプレノルフィン
類の徐放性を任意にコントロールした製剤とすることが
できる。ポリマー成分(A) の占める割合が95重量比を超
えると徐放性および接着性に難点が生じ、ポリマー成分
(B) の占める割合が95重量比を超えると膨潤性が強す
ぎ、口腔内に適用した場合に異物感を生じるからであ
る。また徐放性層中にはブプレノルフィン類の外に必要
に応じて賦形剤やその他の添加物を加えることができる
が、その効果を充分に発揮させる為にはその添加量は徐
放性層中の全組成の20重量％以下であることが好まし
い。
【００１８】一方本発明の速放性層はポリマー成分(A)
とブプレノルフィン類の他に必要に応じて賦形剤やその
他の添加物を含ませることができるが、ブプレノルフィ
ン類の溶出が適度な速度とする為には上記ポリマー成分
(A) が速放性層中、全組成の50重量％以下であることが
好ましい。ポリマー成分(A) の占める割合が50重量％を
越えると溶出が遅れる為に速効性を有する速放性層とし
ての機能が低下する。また前記したように速効性のみを
目的とする製剤の場合であって接着力強化のため二層錠
として使用する場合、徐放性層（高接着性層）にはブプ
レノルフィン類を含有させずに速放性層のみにブプレノ
ルフィン類を含有させることが好ましい。
とブプレノルフィン類の他に必要に応じて賦形剤やその
他の添加物を含ませることができるが、ブプレノルフィ
ン類の溶出が適度な速度とする為には上記ポリマー成分
(A) が速放性層中、全組成の50重量％以下であることが
好ましい。ポリマー成分(A) の占める割合が50重量％を
越えると溶出が遅れる為に速効性を有する速放性層とし
ての機能が低下する。また前記したように速効性のみを
目的とする製剤の場合であって接着力強化のため二層錠
として使用する場合、徐放性層（高接着性層）にはブプ
レノルフィン類を含有させずに速放性層のみにブプレノ
ルフィン類を含有させることが好ましい。
【００１９】本発明の口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製
剤の製法は、例えば上記ポリマー成分(A) とポリマー成
分(B) とブプレノルフィン類とを、更には必要に応じ外
観あるいは臭味を良くするため滑沢剤、結合剤、賦形剤
および矯味矯臭剤の１種または２種以上とを充分に混合
して均一な混合物を形成し、これ等の適当量をパンチ、
ダイスおよびプレスなどを用いて直接加圧成形する方
法、あるいは適当な造粒工程を経て加圧成形する方法な
どにより容易に行える。
剤の製法は、例えば上記ポリマー成分(A) とポリマー成
分(B) とブプレノルフィン類とを、更には必要に応じ外
観あるいは臭味を良くするため滑沢剤、結合剤、賦形剤
および矯味矯臭剤の１種または２種以上とを充分に混合
して均一な混合物を形成し、これ等の適当量をパンチ、
ダイスおよびプレスなどを用いて直接加圧成形する方
法、あるいは適当な造粒工程を経て加圧成形する方法な
どにより容易に行える。
【００２０】又、速放性層と徐放性層の二層錠とする場
合には、たとえば該徐放性層を成形した後にポリビニル
ピロリドンあるいはその薬学的に許容される塩を含有す
るポリマー成分(A) およびブプレノルフィン類を、更に
は必要に応じ外観あるいは臭味を良くするため滑沢剤、
結合剤、賦形剤および矯味矯臭剤の１種または２種以上
とを充分に混合した混合物を該徐放性層の上にのせ、更
に加圧することにより容易に製造することができる。
合には、たとえば該徐放性層を成形した後にポリビニル
ピロリドンあるいはその薬学的に許容される塩を含有す
るポリマー成分(A) およびブプレノルフィン類を、更に
は必要に応じ外観あるいは臭味を良くするため滑沢剤、
結合剤、賦形剤および矯味矯臭剤の１種または２種以上
とを充分に混合した混合物を該徐放性層の上にのせ、更
に加圧することにより容易に製造することができる。
【００２１】本発明の口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製
剤を製造する他の方法として、例えば二層構成の場合に
徐放性層と速放性層のそれぞれを構成する成分を別々に
適当な溶媒溶液とした後に流延し、乾燥工程を経て薄膜
上に成形し適当な接着剤により貼り合わせる、水その他
の溶媒で湿らせて圧着する、熱を用いて圧着するなどの
方法で二層錠を得ることができる。
剤を製造する他の方法として、例えば二層構成の場合に
徐放性層と速放性層のそれぞれを構成する成分を別々に
適当な溶媒溶液とした後に流延し、乾燥工程を経て薄膜
上に成形し適当な接着剤により貼り合わせる、水その他
の溶媒で湿らせて圧着する、熱を用いて圧着するなどの
方法で二層錠を得ることができる。
【００２２】形状としては、例えばトラックフィールド
型錠剤や円形錠剤等が挙げられる。また二層錠とする場
合には、徐放性層と速放性層の厚さの割合はそれぞれ1:
９〜９:1好ましくは3:７〜7:３である。
型錠剤や円形錠剤等が挙げられる。また二層錠とする場
合には、徐放性層と速放性層の厚さの割合はそれぞれ1:
９〜９:1好ましくは3:７〜7:３である。
【００２３】本発明の製剤において必要に応じて用いら
れる滑沢剤としては例えばタルク、ステアリン酸および
その塩、ワックス類等が挙げられ、結合剤としては例え
ばデンプン、デキストリン、トラガント、ゼラチンおよ
びヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、賦形剤
としてはデンプン、結晶セルロース、デキストリン、乳
糖、マンニトール、ソルビトールおよび無水リン酸カル
シウム等が挙げられ、矯味矯臭剤としてはクエン酸、フ
マール酸、酒石酸、メントールおよびカンキツ香料等が
挙げられる。
れる滑沢剤としては例えばタルク、ステアリン酸および
その塩、ワックス類等が挙げられ、結合剤としては例え
ばデンプン、デキストリン、トラガント、ゼラチンおよ
びヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、賦形剤
としてはデンプン、結晶セルロース、デキストリン、乳
糖、マンニトール、ソルビトールおよび無水リン酸カル
シウム等が挙げられ、矯味矯臭剤としてはクエン酸、フ
マール酸、酒石酸、メントールおよびカンキツ香料等が
挙げられる。
【００２４】本発明の口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製
剤の適用は特に限定されるものではなく歯茎や内側の頬
の粘膜に貼付することにより、又、二層錠の場合は徐放
性層をこれらの粘膜に貼付して行われる。二層錠とした
場合に、速放性層もポリマー成分(A) の存在により粘膜
に対するある程度の接着性を有するので例えば徐放性層
を歯茎の外側に接着させて適用した場合に速放性層が頬
粘膜に接着することがあるが、この場合、徐放性層に較
べて速放性層の接着力はかなり弱いために実用上何ら支
障にならない。
剤の適用は特に限定されるものではなく歯茎や内側の頬
の粘膜に貼付することにより、又、二層錠の場合は徐放
性層をこれらの粘膜に貼付して行われる。二層錠とした
場合に、速放性層もポリマー成分(A) の存在により粘膜
に対するある程度の接着性を有するので例えば徐放性層
を歯茎の外側に接着させて適用した場合に速放性層が頬
粘膜に接着することがあるが、この場合、徐放性層に較
べて速放性層の接着力はかなり弱いために実用上何ら支
障にならない。
【００２５】
【実施例】以下、実施例により本発明を詳述するが本発
明はこれらに何ら限定されるものでは無い。実施例中、
単に部あるいは％とあるのは重量部あるいは重量％を示
す。
明はこれらに何ら限定されるものでは無い。実施例中、
単に部あるいは％とあるのは重量部あるいは重量％を示
す。
【００２６】試験方法１ ビーグル犬を用いたブプレノルフィン口腔粘膜適用剤の
投与試験 投与試験前夜から絶食させた１群３頭あるいは２頭とし
た雄のビーグル犬（体重９〜12kg）の上奥歯茎の外側
に、１頭につき後述する実施例１と同様に調製した種々
の組成から成るトラックフィールド型錠剤を１錠づつ接
着させた後、一定時間毎に10％ヘパリン液で湿らせた注
射器にて前脚静脈から採血(4ml）し、得られた血液を遠
心分離(3000r.p.m. 、10分、４℃）にかけ1.5ml の血漿
を得、ブプレノルフィン濃度測定の試料とした。この血
漿にアセトニトリル1.5ml を加えて撹拌し、遠心分離(1
0000r.p.m.、20分、０℃）にかけて上清2.5ml を採取
し、Waters社製 Sep-Pak C18カートリッジに注入しブプ
レノルフィンをカートリッジ内に保持させた。その後、
カートリッジ内を洗浄溶媒（50％アセトニトリル含有pH
7.4 りん酸塩溶液:5mlおよび蒸留水:5ml）を用いて洗浄
し、溶出溶媒（55％メタノール含有pH2.9, 0.05 ％ギ酸
溶液:5ml) を用いてブプレノルフィンを溶出させた。さ
らに遠心濃縮により溶出溶媒を減圧除去して200 μl の
移動相により希釈し、これを電気化学検出器を検出器に
用いた液体クロマトグラフィー装置にて定量した。
投与試験 投与試験前夜から絶食させた１群３頭あるいは２頭とし
た雄のビーグル犬（体重９〜12kg）の上奥歯茎の外側
に、１頭につき後述する実施例１と同様に調製した種々
の組成から成るトラックフィールド型錠剤を１錠づつ接
着させた後、一定時間毎に10％ヘパリン液で湿らせた注
射器にて前脚静脈から採血(4ml）し、得られた血液を遠
心分離(3000r.p.m. 、10分、４℃）にかけ1.5ml の血漿
を得、ブプレノルフィン濃度測定の試料とした。この血
漿にアセトニトリル1.5ml を加えて撹拌し、遠心分離(1
0000r.p.m.、20分、０℃）にかけて上清2.5ml を採取
し、Waters社製 Sep-Pak C18カートリッジに注入しブプ
レノルフィンをカートリッジ内に保持させた。その後、
カートリッジ内を洗浄溶媒（50％アセトニトリル含有pH
7.4 りん酸塩溶液:5mlおよび蒸留水:5ml）を用いて洗浄
し、溶出溶媒（55％メタノール含有pH2.9, 0.05 ％ギ酸
溶液:5ml) を用いてブプレノルフィンを溶出させた。さ
らに遠心濃縮により溶出溶媒を減圧除去して200 μl の
移動相により希釈し、これを電気化学検出器を検出器に
用いた液体クロマトグラフィー装置にて定量した。
【００２７】液体クロマトグラフィーおよび電気化学検
出器の条件は以下の通りである。 装置：LC-6A システム (Shimadzu) カラム：NOVA-PAK C18, ４μm, 3.9*150mm (Waters) カラム温度：40℃ 流速：1ml ／min. インジェクション量：90μl 移動相：0.02mMのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
含有 0.05M りん酸塩溶液／アセトニトリル＝60／40溶液 検出器：電気化学検出器Σ985 型 (Irica) 設定電位：850mV vs Ag／AgCl 定量法：絶対検量線法の高さで定量 以下、図における血漿中のブプレノルフィン濃度は１群
２ないし３例中の平均値を示す。
出器の条件は以下の通りである。 装置：LC-6A システム (Shimadzu) カラム：NOVA-PAK C18, ４μm, 3.9*150mm (Waters) カラム温度：40℃ 流速：1ml ／min. インジェクション量：90μl 移動相：0.02mMのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
含有 0.05M りん酸塩溶液／アセトニトリル＝60／40溶液 検出器：電気化学検出器Σ985 型 (Irica) 設定電位：850mV vs Ag／AgCl 定量法：絶対検量線法の高さで定量 以下、図における血漿中のブプレノルフィン濃度は１群
２ないし３例中の平均値を示す。
【００２８】試験方法２ 被験者による口腔内粘膜への付着性及び異物感試験 後述する実施例7,8,9 の方法で得られた二層錠を用い、
人の口腔粘膜への付着性及び異物感の度合いを観察する
ために各群6名の被験者の上奥歯の外側歯茎に錠剤の徐
放性（接着性）層側を付着させ、喫茶や喫食などの日常
行動に制限を加えずに錠剤の消出あるいは剥離するまで
の観察を行った。観察は、消出あるいは剥離するまでの
時間で付着性を試験終了後のアンケートで異物感の大小
をそれぞれ評価して行った。以下、表における錠剤の消
出あるいは剥離するまでの時間は1群6例中の平均値を示
す。
人の口腔粘膜への付着性及び異物感の度合いを観察する
ために各群6名の被験者の上奥歯の外側歯茎に錠剤の徐
放性（接着性）層側を付着させ、喫茶や喫食などの日常
行動に制限を加えずに錠剤の消出あるいは剥離するまで
の観察を行った。観察は、消出あるいは剥離するまでの
時間で付着性を試験終了後のアンケートで異物感の大小
をそれぞれ評価して行った。以下、表における錠剤の消
出あるいは剥離するまでの時間は1群6例中の平均値を示
す。
【００２９】比較例１ 塩酸ブプレノルフィンを生理食塩水に溶解して0.216mg
／mlの濃度の注射溶液を調製した。投与試験前夜から絶
食させた雄のビーグル犬(8.5〜11kg）の後脚半腱様筋部
位に前述の注射を溶液１頭につき1.0ml(ブプレノルフィ
ンとして0.2mg含有）を筋注投与後、一定時間毎に10％
ヘパリン液で湿らせた注射器にて前脚静脈から採血(4m
l）し、得られた血液を遠心分離(3000r.p.m. 、10分、
４℃）にかけ1.5ml の血漿を得、ブプレノルフィン濃度
測定の試料とした。この場合の血漿中ブプレノルフィン
濃度変化を試験方法１の分析法に従って測定した。この
結果を図１に示す。
／mlの濃度の注射溶液を調製した。投与試験前夜から絶
食させた雄のビーグル犬(8.5〜11kg）の後脚半腱様筋部
位に前述の注射を溶液１頭につき1.0ml(ブプレノルフィ
ンとして0.2mg含有）を筋注投与後、一定時間毎に10％
ヘパリン液で湿らせた注射器にて前脚静脈から採血(4m
l）し、得られた血液を遠心分離(3000r.p.m. 、10分、
４℃）にかけ1.5ml の血漿を得、ブプレノルフィン濃度
測定の試料とした。この場合の血漿中ブプレノルフィン
濃度変化を試験方法１の分析法に従って測定した。この
結果を図１に示す。
【００３０】比較例２ 塩酸ブプレノルフィンを蒸留水に溶解し1mg ／mlの濃度
の液剤を調製した。投与試験前夜から絶食させた雄のビ
ーグル犬(8.5〜11kg) の下顎歯肉部位に１頭につき液剤
0.2ml(ブプレノルフィンとして0.185mg 含有）を塗り付
け投与した後、一定時間毎に10％ヘパリン液で湿らせた
注射器にて前脚静脈から採血(4ml) し、得られた血液を
遠心分離(3000r.p.m. 、10分、４℃) にかけ1.5ml の血
漿を得、ブプレノルフィン濃度測定の試料とした。この
場合の血漿中ブプレノルフィン濃度変化を試験方法１の
分析法に従って測定した。この結果を図１に示す。
の液剤を調製した。投与試験前夜から絶食させた雄のビ
ーグル犬(8.5〜11kg) の下顎歯肉部位に１頭につき液剤
0.2ml(ブプレノルフィンとして0.185mg 含有）を塗り付
け投与した後、一定時間毎に10％ヘパリン液で湿らせた
注射器にて前脚静脈から採血(4ml) し、得られた血液を
遠心分離(3000r.p.m. 、10分、４℃) にかけ1.5ml の血
漿を得、ブプレノルフィン濃度測定の試料とした。この
場合の血漿中ブプレノルフィン濃度変化を試験方法１の
分析法に従って測定した。この結果を図１に示す。
【００３１】実施例１ 分子量120 万のポリビニルピロリドン（五協産業製 PVP
-K90）43.08 部、ポリアクリル酸（グッドリッチケミカ
ル社製 カーボポール934P）8.1 部および炭酸水素ナト
リウム0.6 部を均一に混合したのちに打錠して塩酸ブプ
レノルフィンを含有しない徐放性層、すなわち高接着性
層を形成した。この接着性層中のポリビニルピロリドン
とポリアクリル酸の配合比は84.2：15.8とした。一方、
塩酸ブプレノルフィン0.2 部、分子量４万のポリビニル
ピロリドン（五協産業製 PVP-K30）8.74部、D-マンニト
ール 28.69部、ステアリン酸マグネシウム0.38部および
タルク0.21部を均一に混合した後に上記接着性層の上に
載せ、打錠して重量90mg、厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短
径5.0mm のトラックフィールド型の速放性層のみに塩酸
ブプレノルフィン0.2mg を含有する錠剤を得た。この錠
剤の高接着性層側をビーグル犬の上奥歯歯茎外側に接着
させ投与した場合の血漿中ブプレノルフィン濃度変化を
試験方法１に従って測定した。この結果を図１に示す。
-K90）43.08 部、ポリアクリル酸（グッドリッチケミカ
ル社製 カーボポール934P）8.1 部および炭酸水素ナト
リウム0.6 部を均一に混合したのちに打錠して塩酸ブプ
レノルフィンを含有しない徐放性層、すなわち高接着性
層を形成した。この接着性層中のポリビニルピロリドン
とポリアクリル酸の配合比は84.2：15.8とした。一方、
塩酸ブプレノルフィン0.2 部、分子量４万のポリビニル
ピロリドン（五協産業製 PVP-K30）8.74部、D-マンニト
ール 28.69部、ステアリン酸マグネシウム0.38部および
タルク0.21部を均一に混合した後に上記接着性層の上に
載せ、打錠して重量90mg、厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短
径5.0mm のトラックフィールド型の速放性層のみに塩酸
ブプレノルフィン0.2mg を含有する錠剤を得た。この錠
剤の高接着性層側をビーグル犬の上奥歯歯茎外側に接着
させ投与した場合の血漿中ブプレノルフィン濃度変化を
試験方法１に従って測定した。この結果を図１に示す。
【００３２】実施例２ 塩酸ブプレノルフィン 0.6部、分子量 120万のポリビニ
ルピロリドン（五協産業製PVP-K90)43.95 部、ポリアク
リル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934
P）6.73部および炭酸水素ナトリウム 0.5部を均一に混
合したのちに打錠して徐性層を形成した。この徐放性層
中のポリビニルピロリドンとポリアクリル酸の配合比は
86.7：13.3とした。他方、分子量４万のポリビニルピロ
リドン（五協産業製 PVP-K30）7.94部、D-マンニトール
29.69部、ステアリン酸マグネシウム0.38部、タルク0.
21部をとり均一に混合した後に上記徐放性層の上に載
せ、打錠して重量90mg、厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短径
5.0mm のトラックフィールド型の徐放性層のみに塩酸ブ
プレノルフィン0.6mg を含有する錠剤を得た。この錠剤
の高接着性層側をビーグル犬の上奥歯歯茎外側に接着さ
せ投与した場合の血漿中ブプレノルフィン濃度変化を実
施例１と同様の試験方法１に従って測定した。この結果
を図１および図２に示す。
ルピロリドン（五協産業製PVP-K90)43.95 部、ポリアク
リル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934
P）6.73部および炭酸水素ナトリウム 0.5部を均一に混
合したのちに打錠して徐性層を形成した。この徐放性層
中のポリビニルピロリドンとポリアクリル酸の配合比は
86.7：13.3とした。他方、分子量４万のポリビニルピロ
リドン（五協産業製 PVP-K30）7.94部、D-マンニトール
29.69部、ステアリン酸マグネシウム0.38部、タルク0.
21部をとり均一に混合した後に上記徐放性層の上に載
せ、打錠して重量90mg、厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短径
5.0mm のトラックフィールド型の徐放性層のみに塩酸ブ
プレノルフィン0.6mg を含有する錠剤を得た。この錠剤
の高接着性層側をビーグル犬の上奥歯歯茎外側に接着さ
せ投与した場合の血漿中ブプレノルフィン濃度変化を実
施例１と同様の試験方法１に従って測定した。この結果
を図１および図２に示す。
【００３３】図１より、本発明の徐放性層にブプレノル
フィン類を含有する製剤投与後の血漿中ブプレノルフィ
ン濃度は筋注投与後や口腔内液剤投与後の濃度推移と比
較して長時間一定レベルに保持されていることがわか
る。すなわち、本発明製剤の徐放性は筋注製剤や口腔内
液剤製剤の徐放性より優れていることがわかる。また本
発明の速放性層にブプレノルフィン類を含有する製剤投
与後の血漿中ブプレノルフィン濃度の立ち上がりは口腔
内液剤投与後のブプレノルフィン濃度推移と同等の立ち
上がりであり、舌下錠と同程度の速効性能が付与されて
いることがわかる。
フィン類を含有する製剤投与後の血漿中ブプレノルフィ
ン濃度は筋注投与後や口腔内液剤投与後の濃度推移と比
較して長時間一定レベルに保持されていることがわか
る。すなわち、本発明製剤の徐放性は筋注製剤や口腔内
液剤製剤の徐放性より優れていることがわかる。また本
発明の速放性層にブプレノルフィン類を含有する製剤投
与後の血漿中ブプレノルフィン濃度の立ち上がりは口腔
内液剤投与後のブプレノルフィン濃度推移と同等の立ち
上がりであり、舌下錠と同程度の速効性能が付与されて
いることがわかる。
【００３４】比較例３ 塩酸ブプレノルフィン 0.6部、分子量 120万のポリビニ
ルピロリドン（五協産業PVP-K90) 50.06部、ポリアクリ
ル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934P）
1.04部および炭酸水素ナトリウム0.08部を均一に混合し
たのちに打錠して徐放性層を形成した。この徐放性層中
のポリビニルピロリドンとポリアクリル酸の配合比は、
98.0：2.0 とした。一方、分子量４万のポリビニルピロ
リドン（五協産業PVP-K30) 7.94 部、D-マンニトール 2
9.69部、ステアリン酸マグネシウム0.38部およびタルク
0.21部を均一に混合したのちに上記徐放性層の上に載
せ、打錠して重量90mg、厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短径
5.0mm のトラックフィールド型の徐放性層のみに塩酸ブ
プレノルフィン0.6mg を含有する二層錠を得た。この錠
剤の徐放性層側即ち高接着性層側をビーグル犬の上奥歯
歯茎外側に接着させ投与した場合の血漿中ブプレノルフ
ィン濃度変化を実施例１と同様の試験方法１に従って測
定した。この結果を図２に示す。
ルピロリドン（五協産業PVP-K90) 50.06部、ポリアクリ
ル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934P）
1.04部および炭酸水素ナトリウム0.08部を均一に混合し
たのちに打錠して徐放性層を形成した。この徐放性層中
のポリビニルピロリドンとポリアクリル酸の配合比は、
98.0：2.0 とした。一方、分子量４万のポリビニルピロ
リドン（五協産業PVP-K30) 7.94 部、D-マンニトール 2
9.69部、ステアリン酸マグネシウム0.38部およびタルク
0.21部を均一に混合したのちに上記徐放性層の上に載
せ、打錠して重量90mg、厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短径
5.0mm のトラックフィールド型の徐放性層のみに塩酸ブ
プレノルフィン0.6mg を含有する二層錠を得た。この錠
剤の徐放性層側即ち高接着性層側をビーグル犬の上奥歯
歯茎外側に接着させ投与した場合の血漿中ブプレノルフ
ィン濃度変化を実施例１と同様の試験方法１に従って測
定した。この結果を図２に示す。
【００３５】実施例３ 塩酸ブプレノルフィン 0.6部、分子量 120万のポリビニ
ルピロリドン（五協産業製PVP-K90) 43.03部、ポリアク
リル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934
P）3.30部および炭酸水素ナトリウム0.24部を均一に混
合したのちに打錠して徐性層を形成した。この徐放性層
中のポリビニルピロリドンとポリアクリル酸の配合比
は、92.9：7.1 とした。他方、分子量４万のポリビニル
ピロリドン（五協産業製 PVP-K30）7.94部、D-マンニト
ール 29.69部、ステアリン酸マグネシウム0.38部および
タルク0.21部を均一に混合した後に上記徐放性層の上に
載せ、打錠して重量82mg、厚さ1.9mm 、長径8.75mm、短
径5.0mm のトラックフィールド型の徐放性層のみに塩酸
ブプレノルフィン0.6mg を含有する錠剤を得た。この錠
剤の徐放性層側即ち接着性層側をビーグル犬の上奥歯歯
茎外側に接着させ投与した場合の血漿中ブプレノルフィ
ン濃度変化を実施例１と同様の試験方法１に従って測定
した。この結果を図２に示す。
ルピロリドン（五協産業製PVP-K90) 43.03部、ポリアク
リル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934
P）3.30部および炭酸水素ナトリウム0.24部を均一に混
合したのちに打錠して徐性層を形成した。この徐放性層
中のポリビニルピロリドンとポリアクリル酸の配合比
は、92.9：7.1 とした。他方、分子量４万のポリビニル
ピロリドン（五協産業製 PVP-K30）7.94部、D-マンニト
ール 29.69部、ステアリン酸マグネシウム0.38部および
タルク0.21部を均一に混合した後に上記徐放性層の上に
載せ、打錠して重量82mg、厚さ1.9mm 、長径8.75mm、短
径5.0mm のトラックフィールド型の徐放性層のみに塩酸
ブプレノルフィン0.6mg を含有する錠剤を得た。この錠
剤の徐放性層側即ち接着性層側をビーグル犬の上奥歯歯
茎外側に接着させ投与した場合の血漿中ブプレノルフィ
ン濃度変化を実施例１と同様の試験方法１に従って測定
した。この結果を図２に示す。
【００３６】図２より、本発明の徐放性層にブプレノル
フィン類を含有する製剤投与後の血漿中ブプレノルフィ
ン濃度は組成を変えることにより徐放性の調節を任意に
行えることがわかる。しかし、ポリビニルピロリドンと
ポリアクリル酸の配合比が95:5の範囲よりポリアクリル
酸比が小さくなった製剤の場合は徐放性が不充分である
ことがわかる。
フィン類を含有する製剤投与後の血漿中ブプレノルフィ
ン濃度は組成を変えることにより徐放性の調節を任意に
行えることがわかる。しかし、ポリビニルピロリドンと
ポリアクリル酸の配合比が95:5の範囲よりポリアクリル
酸比が小さくなった製剤の場合は徐放性が不充分である
ことがわかる。
【００３７】比較例4 塩酸ブプレノルフィン 0.5部、分子量 120万のポリビニ
ルピロリドン（五協産業PVP-K90) 50.16部、ポリアクリ
ル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934P）
1.04部および炭酸水素ナトリウム0.08部を均一に混合し
たのちに打錠して徐放性層を形成した。この徐放性層中
のポリビニルピロリドンとポリアクリル酸の配合比は、
98.0：2.0 とした。一方、塩酸ブプレノルフィン 0.5
部、分子量４万のポリビニルピロリドン（五協産業PVP-
K30) 9.81 部、D-マンニトール 27.32部、ステアリン酸
マグネシウム0.38部およびタルク0.21部を均一に混合し
たのちに上記徐放性層の上に載せ、打錠して重量90mg、
厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短径5.0mm のトラックフィー
ルド型の速放性層および徐放性層に各々塩酸ブプレノル
フィン0.5mg を含有する二層錠を得た。この錠剤の徐放
性層側即ち高接着性層側をビーグル犬の上奥歯歯茎外側
に接着させ投与した場合の血漿中ブプレノルフィン濃度
変化を比較例3と同様の試験方法１に従って測定した。
この結果を図３に示す。
ルピロリドン（五協産業PVP-K90) 50.16部、ポリアクリ
ル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934P）
1.04部および炭酸水素ナトリウム0.08部を均一に混合し
たのちに打錠して徐放性層を形成した。この徐放性層中
のポリビニルピロリドンとポリアクリル酸の配合比は、
98.0：2.0 とした。一方、塩酸ブプレノルフィン 0.5
部、分子量４万のポリビニルピロリドン（五協産業PVP-
K30) 9.81 部、D-マンニトール 27.32部、ステアリン酸
マグネシウム0.38部およびタルク0.21部を均一に混合し
たのちに上記徐放性層の上に載せ、打錠して重量90mg、
厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短径5.0mm のトラックフィー
ルド型の速放性層および徐放性層に各々塩酸ブプレノル
フィン0.5mg を含有する二層錠を得た。この錠剤の徐放
性層側即ち高接着性層側をビーグル犬の上奥歯歯茎外側
に接着させ投与した場合の血漿中ブプレノルフィン濃度
変化を比較例3と同様の試験方法１に従って測定した。
この結果を図３に示す。
【００３８】実施例４ 塩酸ブプレノルフィン 0.5部、分子量 120万のポリビニ
ルピロリドン（五協産業PVP-K90) 42.58部、ポリアクリ
ル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934P）
8.10部および炭酸水素ナトリウム0.60部を均一に混合し
たのちに打錠して徐放性層を形成した。一方、塩酸ブプ
レノルフィン 0.5部、分子量４万のポリビニルピロリド
ン（五協産業PVP-K30) 9.81 部、D-マンニトール 27.32
部、ステアリン酸マグネシウム0.38部およびタルク0.21
部を均一に混合したのちに上記徐放性層の上に載せ、打
錠して重量90mg、厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短径5.0mm
のトラックフィールド型の速放性層および徐放性層に各
々塩酸ブプレノルフィン0.5mg を含有する二層錠を得
た。この錠剤の徐放性層側即ち高接着性層側をビーグル
犬の上奥歯歯茎外側に接着させ投与した場合の血漿中ブ
プレノルフィン濃度変化を実施例１と同様の試験方法１
に従って測定した。この結果を図３に示す。
ルピロリドン（五協産業PVP-K90) 42.58部、ポリアクリ
ル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934P）
8.10部および炭酸水素ナトリウム0.60部を均一に混合し
たのちに打錠して徐放性層を形成した。一方、塩酸ブプ
レノルフィン 0.5部、分子量４万のポリビニルピロリド
ン（五協産業PVP-K30) 9.81 部、D-マンニトール 27.32
部、ステアリン酸マグネシウム0.38部およびタルク0.21
部を均一に混合したのちに上記徐放性層の上に載せ、打
錠して重量90mg、厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短径5.0mm
のトラックフィールド型の速放性層および徐放性層に各
々塩酸ブプレノルフィン0.5mg を含有する二層錠を得
た。この錠剤の徐放性層側即ち高接着性層側をビーグル
犬の上奥歯歯茎外側に接着させ投与した場合の血漿中ブ
プレノルフィン濃度変化を実施例１と同様の試験方法１
に従って測定した。この結果を図３に示す。
【００３９】実施例５ 塩酸ブプレノルフィン 0.8部、分子量 120万のポリビニ
ルピロリドン（五協産業PVP-K90) 42.28部、ポリアクリ
ル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934P）
8.10部および炭酸水素ナトリウム0.60部を均一に混合し
たのちに打錠して徐放性層を形成した。一方、塩酸ブプ
レノルフィン 0.2部、分子量４万のポリビニルピロリド
ン（五協産業PVP-K30) 10.11部、D-マンニトール 27.32
部、ステアリン酸マグネシウム0.38部およびタルク0.21
部を均一に混合したのちに上記徐放性層の上に載せ、打
錠して重量90mg、厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短径5.0mm
のトラックフィールド型の速放性層に塩酸ブプレノルフ
ィン0.2mg 、徐放性層に塩酸ブプレノルフィン0.8mg を
含有する二層錠を得た。この錠剤の徐放性層側即ち高接
着性層側をビーグル犬の上奥歯歯茎外側に接着させ投与
した場合の血漿中ブプレノルフィン濃度変化を実施例１
と同様の試験方法１に従って測定した。この結果を図３
に示す。
ルピロリドン（五協産業PVP-K90) 42.28部、ポリアクリ
ル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934P）
8.10部および炭酸水素ナトリウム0.60部を均一に混合し
たのちに打錠して徐放性層を形成した。一方、塩酸ブプ
レノルフィン 0.2部、分子量４万のポリビニルピロリド
ン（五協産業PVP-K30) 10.11部、D-マンニトール 27.32
部、ステアリン酸マグネシウム0.38部およびタルク0.21
部を均一に混合したのちに上記徐放性層の上に載せ、打
錠して重量90mg、厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短径5.0mm
のトラックフィールド型の速放性層に塩酸ブプレノルフ
ィン0.2mg 、徐放性層に塩酸ブプレノルフィン0.8mg を
含有する二層錠を得た。この錠剤の徐放性層側即ち高接
着性層側をビーグル犬の上奥歯歯茎外側に接着させ投与
した場合の血漿中ブプレノルフィン濃度変化を実施例１
と同様の試験方法１に従って測定した。この結果を図３
に示す。
【００４０】実施例６ 塩酸ブプレノルフィン 0.2部、分子量 120万のポリビニ
ルピロリドン（五協産業PVP-K90) 42.88部、ポリアクリ
ル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934P）
8.10部および炭酸水素ナトリウム0.60部を均一に混合し
たのちに打錠して徐放性層を形成した。一方、塩酸ブプ
レノルフィン 0.8部、分子量４万のポリビニルピロリド
ン(五協産業PVP-K30) 9.51 部、D-マンニトール 27.32
部、ステアリン酸マグネシウム0.38部およびタルク0.21
部を均一に混合したのちに上記徐放性層の上に載せ、打
錠して重量90mg、厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短径5.0mm
のトラックフィールド型の速放性層に塩酸ブプレノルフ
ィン0.8mg 、徐放性層に塩酸ブプレノルフィン0.2mg を
含有する二層錠を得た。この錠剤の徐放性層側即ち高接
着性層側をビーグル犬の上奥歯歯茎外側に接着させ投与
した場合の血漿中ブプレノルフィン濃度変化を実施例１
と同様の試験方法１に従って測定した。この結果を図３
に示す。
ルピロリドン（五協産業PVP-K90) 42.88部、ポリアクリ
ル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポール934P）
8.10部および炭酸水素ナトリウム0.60部を均一に混合し
たのちに打錠して徐放性層を形成した。一方、塩酸ブプ
レノルフィン 0.8部、分子量４万のポリビニルピロリド
ン(五協産業PVP-K30) 9.51 部、D-マンニトール 27.32
部、ステアリン酸マグネシウム0.38部およびタルク0.21
部を均一に混合したのちに上記徐放性層の上に載せ、打
錠して重量90mg、厚さ1.9mm 、長径9.5mm 、短径5.0mm
のトラックフィールド型の速放性層に塩酸ブプレノルフ
ィン0.8mg 、徐放性層に塩酸ブプレノルフィン0.2mg を
含有する二層錠を得た。この錠剤の徐放性層側即ち高接
着性層側をビーグル犬の上奥歯歯茎外側に接着させ投与
した場合の血漿中ブプレノルフィン濃度変化を実施例１
と同様の試験方法１に従って測定した。この結果を図３
に示す。
【００４１】図３より、本発明の速放性層および徐放性
層にブプレノルフィン類を含有する製剤は、ブプレノル
フィン類の量比を調節することにより目的の溶出性能す
なわち目的の血漿中濃度推移を任意に調節できることが
わかる。さらに、ポリビニルピロリドンとポリアクリル
酸の配合比が本発明の範囲である95:5〜5:95の範囲を外
れた場合は徐放性層と速放性層との溶出性の差に不都合
が生じ、血漿中濃度と持続性の機能を両立させるのが困
難であることがわかる。
層にブプレノルフィン類を含有する製剤は、ブプレノル
フィン類の量比を調節することにより目的の溶出性能す
なわち目的の血漿中濃度推移を任意に調節できることが
わかる。さらに、ポリビニルピロリドンとポリアクリル
酸の配合比が本発明の範囲である95:5〜5:95の範囲を外
れた場合は徐放性層と速放性層との溶出性の差に不都合
が生じ、血漿中濃度と持続性の機能を両立させるのが困
難であることがわかる。
【００４２】実施例７ 塩酸ブプレノルフィンを除いた以外は実施例1と同一の
組成を有する製剤を実施例１と同様の方法で調製し、試
験方法２の被験者による口腔粘膜への付着性及び異物感
試験を二層錠の徐放性（高接着性）層側を被験者の上奥
歯の外側歯茎に付着させて行った。その結果を表１に示
す。
組成を有する製剤を実施例１と同様の方法で調製し、試
験方法２の被験者による口腔粘膜への付着性及び異物感
試験を二層錠の徐放性（高接着性）層側を被験者の上奥
歯の外側歯茎に付着させて行った。その結果を表１に示
す。
【００４３】実施例８ 塩酸ブプレノルフィンを除いた以外は実施例２と同一の
組成を有する製剤を実施例２と同様の方法で調製し、試
験方法２の被験者による口腔粘膜への付着性及び異物感
試験を実施例７と同様にして行った。その結果を表１に
示す。
組成を有する製剤を実施例２と同様の方法で調製し、試
験方法２の被験者による口腔粘膜への付着性及び異物感
試験を実施例７と同様にして行った。その結果を表１に
示す。
【００４４】実施例９ 塩酸ブプレノルフィンを除いた以外は実施例３と同一の
組成を有する製剤を実施例３と同様の方法で調製し、試
験方法２の被験者による口腔粘膜への付着性及び異物感
試験を実施例７と同様にして行った。その結果を表１に
示す。
組成を有する製剤を実施例３と同様の方法で調製し、試
験方法２の被験者による口腔粘膜への付着性及び異物感
試験を実施例７と同様にして行った。その結果を表１に
示す。
【００４５】比較例５ 塩酸ブプレノルフィンを除いた以外は比較例３と同一の
組成を有する製剤を比較例３と同様の方法で調製し、試
験方法２の被験者による口腔粘膜への付着性及び異物感
試験を実施例７と同様にして行った。その結果を表１に
示す。
組成を有する製剤を比較例３と同様の方法で調製し、試
験方法２の被験者による口腔粘膜への付着性及び異物感
試験を実施例７と同様にして行った。その結果を表１に
示す。
【００４６】比較例６ ポリアクリル酸（グッドリッチケミカル社製 カーボポ
ール934P）51.18 部、炭酸水素ナトリウム 0.6部を均一
に混合したのちに打錠してポリアクリル酸のみから成る
接着性層を形成した。一方、分子量４万のポリビニルピ
ロリドン（五協産業製 PVP-K30）8.74部、D-マンニトー
ル 28.69部、ステアリン酸マグネシウム0.38部およびタ
ルク0.21部を均一に混合した後に上記接着性層の上に載
せ、打錠して重量89.8mg、厚さ1.9mm、長径9.5mm 、短
径5.0mm のトラックフィールド型の二層錠を得た。得ら
れた錠剤について実施例７と同様の試験方法２の被験者
による口腔粘膜への付着性及び異物感試験を行った。そ
の結果を表１に示す。
ール934P）51.18 部、炭酸水素ナトリウム 0.6部を均一
に混合したのちに打錠してポリアクリル酸のみから成る
接着性層を形成した。一方、分子量４万のポリビニルピ
ロリドン（五協産業製 PVP-K30）8.74部、D-マンニトー
ル 28.69部、ステアリン酸マグネシウム0.38部およびタ
ルク0.21部を均一に混合した後に上記接着性層の上に載
せ、打錠して重量89.8mg、厚さ1.9mm、長径9.5mm 、短
径5.0mm のトラックフィールド型の二層錠を得た。得ら
れた錠剤について実施例７と同様の試験方法２の被験者
による口腔粘膜への付着性及び異物感試験を行った。そ
の結果を表１に示す。
【００４７】表１から明らかなように本発明の製剤は長
時間付着し口中での異物感がない。しかし、比較例５で
あるポリビニルピロリドンの配合比が本発明の範囲より
大きい製剤については接着力が弱く付着後ずれやすい。
また、比較例６であるポリアクリル酸の配合比が本発明
の範囲より大きい製剤については口中で大きく膨潤し、
かなりの異物感があった。
時間付着し口中での異物感がない。しかし、比較例５で
あるポリビニルピロリドンの配合比が本発明の範囲より
大きい製剤については接着力が弱く付着後ずれやすい。
また、比較例６であるポリアクリル酸の配合比が本発明
の範囲より大きい製剤については口中で大きく膨潤し、
かなりの異物感があった。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【発明の効果】本発明の製剤の最大の特徴は、図１およ
び図２で示される様にブプレノルフィン類の唾液への溶
出が長時間にわたり一定に保たれる結果、血中ブプレノ
ルフィン濃度が長時間一定レベルに保持されることであ
り、さらに必要により速効性も付与できることであり、
従来の注射剤や坐剤および舌下錠では達成できなかった
ものである。しかも血中濃度の時間変化から観測される
吸収量は、既存のブプレノルフィン坐剤や舌下錠に匹敵
する。本発明の製剤の第二の特徴は、口腔粘膜に容易に
接着し、その接着性が２時間以上にもわたり持続するこ
とで、しかもこの接着性は飲酒、喫煙、喫茶、喫食およ
び会話等の日常の口腔内運動に何ら影響されることが無
い点にある。本発明の製剤の第三の特徴は、成形品が口
中で唾液により膨潤し、極めて柔軟になるために異物感
が殆ど無いことである。従来から知られているバッカル
やトローチ等の剤型でブプレノルフィンの持続性製剤を
得ようとしても異物感が大きく、患者が噛み砕いたり、
嚥下したりする衝動にかられやすい為に不可能であった
ことに対して、本製剤はこのような欠点のない優れた特
徴を有している。本発明の製剤の第四の特徴は、図２や
図３で示される様に速放性層および徐放性層中の組成を
変えることにより接着性や持続性の調節を任意に行える
こと、及び速放性層と徐放性層の量比を調節することに
より目的の鎮痛効果作用に応じた最適の溶出性能を任意
に得ることができる点にある。
び図２で示される様にブプレノルフィン類の唾液への溶
出が長時間にわたり一定に保たれる結果、血中ブプレノ
ルフィン濃度が長時間一定レベルに保持されることであ
り、さらに必要により速効性も付与できることであり、
従来の注射剤や坐剤および舌下錠では達成できなかった
ものである。しかも血中濃度の時間変化から観測される
吸収量は、既存のブプレノルフィン坐剤や舌下錠に匹敵
する。本発明の製剤の第二の特徴は、口腔粘膜に容易に
接着し、その接着性が２時間以上にもわたり持続するこ
とで、しかもこの接着性は飲酒、喫煙、喫茶、喫食およ
び会話等の日常の口腔内運動に何ら影響されることが無
い点にある。本発明の製剤の第三の特徴は、成形品が口
中で唾液により膨潤し、極めて柔軟になるために異物感
が殆ど無いことである。従来から知られているバッカル
やトローチ等の剤型でブプレノルフィンの持続性製剤を
得ようとしても異物感が大きく、患者が噛み砕いたり、
嚥下したりする衝動にかられやすい為に不可能であった
ことに対して、本製剤はこのような欠点のない優れた特
徴を有している。本発明の製剤の第四の特徴は、図２や
図３で示される様に速放性層および徐放性層中の組成を
変えることにより接着性や持続性の調節を任意に行える
こと、及び速放性層と徐放性層の量比を調節することに
より目的の鎮痛効果作用に応じた最適の溶出性能を任意
に得ることができる点にある。
【図１】比較例1,2 および実施例1,2 における血漿中の
塩酸ブプレノルフィン濃度の経時変化を示す。
塩酸ブプレノルフィン濃度の経時変化を示す。
【図２】比較例３および実施例2,3 における血漿中の塩
酸ブプレノルフィン濃度の経時変化を示す。
酸ブプレノルフィン濃度の経時変化を示す。
【図３】比較例４および実施例4,5,6 における血漿中の
塩酸ブプレノルフィン濃度の経時変化を示す。
塩酸ブプレノルフィン濃度の経時変化を示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/24 Ａ６１Ｋ 9/24 Ｕ
Claims (5)
- 【請求項１】 ブプレノルフィン類を含有し、口腔内に
付着させて用いることを特徴とする口腔粘膜貼付ブプレ
ノルフィン製剤。 - 【請求項２】 ポリビニルピロリドンあるいはその薬学
的に許容される塩を含有するポリマー成分(A) と、ポリ
アクリル酸あるいはその薬学的に許容される塩を含有す
るポリマー成分(B) の二成分を必須構成成分とし、該ポ
リマー成分(A) とポリマー成分(B) の重量比が95:5〜5:
95である混合物中にブプレノルフィン類を含有させ、必
要に応じて賦形剤・その他の添加剤を加えて成形してな
ることを特徴とする請求項１記載の口腔粘膜貼付ブプレ
ノルフィン製剤。 - 【請求項３】 口腔内における製剤の消失が速い速放性
層と製剤の消失が遅い徐放性層の二層よりなることを特
徴とする請求項１又は２記載の口腔粘膜貼付ブプレノル
フィン製剤。 - 【請求項４】 速放性層がポリビニルピロリドンあるい
はその薬学的に許容される塩を含有するポリマー成分
(A) を必須構成成分とし、必要に応じて賦形剤・その他
の添加剤を加えてなり、徐放性層が該ポリマー成分(A)
とポリアクリル酸あるいはその薬学的に許容される塩を
含有するポリマー成分(B) の二成分を必須構成成分と
し、かつ該徐放性層におけるポリマー成分(A)とポリマ
ー成分(B)の重量比が95:5〜5:95である混合物中に必要
に応じて賦形剤・その他の添加剤を加えてなり、さらに
速放性層および徐放性層の少なくともいずれか一方にブ
プレノルフィン類が含有されてなることを特徴とする請
求項３記載の口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤。 - 【請求項５】 ブプレノルフィン類が、ブプレノルフィ
ン塩酸塩であることを特徴とする請求項１〜４のいずれ
かに記載の口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09700395A JP3731612B2 (ja) | 1995-04-21 | 1995-04-21 | 口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09700395A JP3731612B2 (ja) | 1995-04-21 | 1995-04-21 | 口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08291070A true JPH08291070A (ja) | 1996-11-05 |
| JP3731612B2 JP3731612B2 (ja) | 2006-01-05 |
Family
ID=14180056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09700395A Expired - Fee Related JP3731612B2 (ja) | 1995-04-21 | 1995-04-21 | 口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3731612B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001506640A (ja) * | 1996-12-16 | 2001-05-22 | エルティエス ローマン テラピー−ズュステーメ アーゲー | ブプレノルフィンまたは薬理学上同等物質の口腔における投与及び放出用の平らな製剤、並びにその製造方法 |
| WO2008111674A1 (ja) | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | 口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤の製造方法 |
| WO2008120562A1 (ja) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | 帯状疱疹後神経痛治療用錠剤および帯状疱疹後神経痛の治療方法 |
| JP2010501628A (ja) * | 2006-08-30 | 2010-01-21 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 薬物置換療法のためのブプレノルフィンウェハー |
-
1995
- 1995-04-21 JP JP09700395A patent/JP3731612B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001506640A (ja) * | 1996-12-16 | 2001-05-22 | エルティエス ローマン テラピー−ズュステーメ アーゲー | ブプレノルフィンまたは薬理学上同等物質の口腔における投与及び放出用の平らな製剤、並びにその製造方法 |
| JP2009242415A (ja) * | 1996-12-16 | 2009-10-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | ブプレノルフィンまたは薬理学上同等物質の口腔における投与及び放出用の平らな製剤、並びにその製造方法 |
| JP2010501628A (ja) * | 2006-08-30 | 2010-01-21 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 薬物置換療法のためのブプレノルフィンウェハー |
| JP2013079265A (ja) * | 2006-08-30 | 2013-05-02 | Euro-Celtique Sa | 薬物置換療法のためのブプレノルフィンウェハー |
| US9101625B2 (en) | 2006-08-30 | 2015-08-11 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine-wafer for drug substitution therapy |
| US9763931B2 (en) | 2006-08-30 | 2017-09-19 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine-wafer for drug substitution therapy |
| US9861628B2 (en) | 2006-08-30 | 2018-01-09 | Rhodes Pharmaceuticals L.P. | Buprenorphine-wafer for drug substitution therapy |
| WO2008111674A1 (ja) | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | 口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤の製造方法 |
| JPWO2008111674A1 (ja) * | 2007-03-15 | 2010-06-24 | 東洋紡績株式会社 | 口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤の製造方法 |
| WO2008120562A1 (ja) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | 帯状疱疹後神経痛治療用錠剤および帯状疱疹後神経痛の治療方法 |
| JPWO2008120562A1 (ja) * | 2007-04-02 | 2010-07-15 | 東洋紡績株式会社 | 帯状疱疹後神経痛治療用錠剤および帯状疱疹後神経痛の治療方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3731612B2 (ja) | 2006-01-05 |
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