JPH0830009B2 - 心不全および不整脈の予防および治療用薬剤 - Google Patents

心不全および不整脈の予防および治療用薬剤

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JPH0830009B2
JPH0830009B2 JP62316379A JP31637987A JPH0830009B2 JP H0830009 B2 JPH0830009 B2 JP H0830009B2 JP 62316379 A JP62316379 A JP 62316379A JP 31637987 A JP31637987 A JP 31637987A JP H0830009 B2 JPH0830009 B2 JP H0830009B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、17位に場合により置換されたベンジル基を
有するスパイルイン（Spartein）誘導体を含有する心不
全および不整脈の予防および治療用薬剤に関する。
従来の技術 陽性筋変力作用を有する極めて公知の薬剤は強心剤配
糖体（ジギタリス−およびストロフアンチン生成物）で
ある。このものは、拍出量を高める陽性筋変力作用の他
に、また増大拍出量に適合することによつて心拍数の減
少ももたらす。
しかし強心剤配糖体の大きな欠点は、特にこの調剤の
心臓不整脈を起す特性によつて限定されている治療範囲
が極めて小さいことである。
陽性筋変力作用をするその他のすべての市販薬剤は、
心拍数を下げず、それどころが多くの場合心拍数の増大
を惹起するという欠点を有する。これは、ほかならぬ心
不全の場合に望ましくない心臓の過剰負荷をもたらす。
発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、心不全および不整脈を治療するため
の改良された作用プロフイルを有する新規の陽性筋変力
性薬学的調剤を開発することである。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、人間および大型哺乳類における心不
全の治療のために適当な薬剤は、陽性筋変力作用物質と
して一般式： 〔式中R1、R2およびR3基は相互に独立的に水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオルメチ
ルまたはヒドロキシを表わす〕で示される17−ベンジル
スパルテイン誘導体ならびにその薬理学的認容性酸付加
塩を含有する。
本発明により使用される式Ｉの作用物質のうち、未置
換の17−ベンジルスパルテインはすでに公知である〔リ
ンク（Rink）等、アルヒーフ・デル・フアルマツイー
（Archiy der Pharmazie）289、1956、702頁〕。しかし
該化合物の薬理学的特性に関してはまだ何も発表されて
いない。
さらに式Ｉによる本発明の作用物質は特願昭61-14313
2号および相応のヨーロツパ特許出願第86108054.7号明
細書に記載されている。17位に芳香族置換基を有し、心
拍数低下および抗不整脈作用を有するスパルテイン誘導
体の範囲内に入る。
またこのような化合物は、前記の特許出願明細書に記
載された方法により製造することもできる。
ところが意外にも、式Ｉの化合物が心臓における新し
い作用プロフイルによつて優れておりかつ前記の心拍数
低下および抗不整脈性の他にまた、卓越した陽性筋変力
作用を有することが判明した。
陽性筋変力作用、つまり心臓収縮力増強作用と、心拍
数低下作用との結合は、心臓作業の経済化をもたらす。
ポンプ能力の増大にも拘らず、心臓の酸素使用量は相応
に増大しない。これは、心不全の治療のためには極めて
望ましい作用結合であり、この結合は従来は強心剤に属
さない陽性筋変力性薬剤をもつて達成され得ず、心不全
の治療の際の本質的利点である。
さらに本発明による化合物は、大きな治療範囲によつ
て優れており、また高い用量でも不整脈性副作用を有し
ない。
式Ｉの化合物において、低級アルキル基としては炭素
原子１〜４個、好ましくは１〜２個を有する直鎖または
枝分れアルキル、特にメチルが適当である。同様に低級
アルコキシ基は直鎖または枝分れであり、１〜４個、特
に１〜２個の炭素原子を有し、好ましくはメトキシであ
る。ハロゲン置換基としては弗素、塩素、または臭素が
適当である。単置換化合物の例としては、R2およびR3が
水素を表わしかつR1が次のもの:2−メチル、３−メチ
ル、４−メチル、２−メトキシ、３−メトキシ、４−メ
トキシ、３−ヒドロキシ、２−フルオル、３−フルオ
ル、４−フルオル、２−クロル、３−クロル、４−クロ
ル、２−ブロム、３−ブロム、４−ブロム、３−トリフ
ルオルメチルを表わすような化合物が挙げられる。二置
換化合物の例としては、R3が水素を表わしかつR1および
R2が次のもの:2,4−ジメチル、2,3−ジメトキシ、3,4−
ジクロル、2,6−ジクロル、3,5−ジクロル、２−フルオ
ル−３−メチル、2,6−ジフルオル、２−フルオル−６
−クロルを表わす化合物が挙げられる。三置換化合物の
例としては3,4,5−トリメトキシ化合物が挙げられる。
式Ｉで示される化合物の薬理学的に使用できる酸付加
塩としては、例えば無機または有機酸の水溶性および水
に不溶の塩、例えばヒドロクロリド、ヒドロブロミド、
ヒドロヨージツド、燐酸塩、硝酸塩、硫酸塩、過塩素酸
塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、
プロピオン酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチ
ル酸塩、マレイン酸塩、ラウリル酸塩、フマル酸塩、コ
ハク酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ト
シレート（ｐ−トルオールスルホネート）、２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエート、３−ヒドロキシ−２−ナフト
エート、メシレート（メタンスルホネート）、ナフタリ
ンスルホネートが適当である。
式Ｉの化合物の陽性筋変力作用および心拍数減少作用
の結合は、動物例えばラツテにおける生体内薬理学的標
準試験で証明することができる。また陽性筋変力効果
は、分離されたラツトの心臓に関し試験管内でも証明で
きる。該物質の抗不整脈作用は、モルモツトの左心房に
ついて試験管内で証明することができる。
薬理学的実験法の記載 1.麻酔ラツテにおける生体内試験 麻酔ラツテにおける静脈内持続注入時の血圧および心
拍数に対する物質の作用は、ブツシユマン（Buschman
n）等の方法〔J.カーデオバスクユラー（Cardiovascula
r）Pharmacol.2、777〜781（1980）〕により測定され
る。
ウイスター（Wistar）産雄ラツテ（体重330〜370g）
を、ウレタン1.25g/kgの腹腔内適用によつて麻酔して気
管切開術を施す。10分の平衡段階の後測定を始める。５
分の前駆段階で出発値を測定する。次に被検物質を等張
塩化ナトリウム溶液（場合により可溶化剤を加える）に
溶かし、（持続注入液として0.01μ mol/kg/minの用量
から始めて静脈内投与する。）用量は注入容量を高める
ことなく10分毎に10倍に増大する。対照群には作用物質
を含まない溶液を適用する。
心臓の収縮力に対する作用物質の影響は、麻酔ラツテ
の動脈血圧の最大上昇速度に対する同物質の影響に基い
て検べる。動脈血圧の最大上昇速度の増大は心筋収縮力
の増大の指標であり、従つて収縮性試験のためのパラメ
ーターとして用いられる〔チヤン（Ch an）等、J.Pharm
acol.Methods 18、23〜29、1987〕。最大血圧上昇速度
は、微分商dP/dtmaxの電子的測定によつて血圧から導出
される。次の表１には、最大有効用量として、最大血圧
上昇速度dP/dtmaxがその最高値に達した時の用量を記載
してある。またこの用量で測定した、心拍数および平均
動脈血圧の変化も記載してある。変化はそれぞれ正味百
分率の値で示してあり、これはその都度の用量で測定し
た、その都度の出発値に対する変化百分率から、同一時
点で対照群に関して測定した変化百分率を引いた値であ
る。表１から判るように、作用物質はdP/dtmaxを高め、
同時に、平均動脈血圧の影響が不足するかまたは小さく
とも心拍数を減少させる。
また同一実験動物で、麻酔ラツテにおける心筋の酸素
消費量に対する作用物質の影響を検べ、ネイル（Neil
l）の方法〔W.Z.ネイル、H.H.ルビン（Levine）、R.J.
ワーグマン（Wagman）、R.ゴーリン（Gorlin）、サーク
ユレイシヨン・リサーチ（Circulation Research）12
（1963）、163〕による計算する。このために、縮期血
圧と心拍数とから積（二重積mmHg×min-1×0.01）を計
算する。次の表1Aから判るように、作用物質はこの二重
積を減少させ、ひいては心臓における酸素節約をもたら
す。
また前記方法により、次の表1Bで記載した物質の心拍
数減少作用を測定した。表1Bには、心拍数（FRQ）を25
％減少させてその前値の75％をもたらす用量（μ mol/k
g静脈内）であるED75％が記載してある。また縮期血圧
と心拍数との二重積（DP）が25％だけ減少して前値の75
％になる用量も記載してある。例番号は以下の例または
例表における番号に対応する。
2.最小毒性用量の測定 体重20〜25gの雄マウスに、被検物質300mg/kgの最大
用量を経口投与する。マウスの毒性徴候を３時間に亘り
注意深く観察する。投与後24時間の間隔を過ぎたらさら
にすべての徴候および死亡例を記録する。同様に随伴徴
候を観察し、記録する。死亡または激しい毒性徴候が認
められる場合には、他のマウスに、毒性徴候がもはや出
現しなくなるまでだんだん小さい用量を投与する。死ま
たは激しい毒性徴候を惹起する最低用量を、次の表２に
最小毒性用量として記載する。
3.抗不整脈作用の実験内証明 作用物質の抗不整脈作用は、体重クラス300〜400gの
雌のアルビノ・ピルブライト（Albino Pirbright）白色
モルモツトの機能的不応時間を、コビール（Covier）の
方法〔W.C.ゴビール、J.Pharmacol,Exp.Ther.148（１）
（1905）、100〜105頁〕により一対の電気刺戟によつて
測定することによつて証明する。表３には、FRP125％と
して、物質適用18分後に機能的不応時間を125％に延長
する際の濃度（μ mol/l）を記載してある。
心拍数（FRQ）に対する作用物質の直接的影響は、体
重クラス300〜400gの雌のアルビノ・ピルブライト白色
モルモツトの分離した自発拍動する右心房により試験す
る。表３には、FRQ75％として、物質投与20分後に拍動
数が出発値の75％に減少する際の濃度（μ mol/l）を記
載してある。
この実験モデルで、心拍数減少作用の用量範囲でまた
不応時間を延長し、ひいては抗不整脈的に有効な特性も
出現することが判る。
前記試験結果から、式Ｉで示される化合物が、心拍数
減少作用と相俟つてすぐれた陽性筋変力作用を有し、従
つて心不全および心臓リズム障害の治療用に公的である
ことが明らかになる。
一般式Ｉの化合物は、心不全の治療用作用としては、
また陽性筋変力薬学的調剤の製造のためには、遊離塩基
または生理学的認容性酸付加塩の形で使用することがで
きる。使用される用量は個々に異つていてもよく、従つ
て治療すべき症状、使用される物質および適用形の種類
に応じて変化してもよい。例えば非経口製剤は、経口製
剤より一般に少量の作用物質を含有している。しかし一
般には人間および大型哺乳動物に適用するためには、単
一用量当り0.5〜50mg、特に１〜20mgの作用物質を含有
する剤形が適当である。
本発明による化合物は、常用の製剤的助剤および／ま
たは賦形剤と一緒に、固体または液状薬学的調剤中に含
有されていてもよい。固体製剤の例としては、経口投与
可能の製剤、すなわち錠剤、カプセル、粉末、顆粒また
は糖衣丸、または坐薬が挙げられる。固体製剤は、製剤
的に常用の無機および／または有機賦形剤、例えばタル
ク、乳糖またはデンプン、ならびに製剤的に常用の助
剤、例えば滑剤または錠剤砕解剤を含有していてもよ
い。液状製剤、つまり溶液、懸濁液またはエマルシヨン
は、常用の希釈剤、例えば水、油脂および／またはポリ
エチレングリコールのような懸濁剤等を含有していても
よい。さらに他の助剤、例えば防腐剤、嬌味剤等を加え
てもよい。
作用物質は、薬学的助剤および／または賦形剤と自体
公知のようにして混合し、製剤することができる。固体
の剤形を製造するためには、作用物質を例えば助剤およ
び／または賦形剤と常法で混合し、湿式または乾式的に
造粒する。また場合により、使用される添加物の種類に
より単に混合することによつて、直接錠剤化できる粉末
も得られる。顆粒または粉末はカプセル中に直接詰める
かまたは常法で成形して錠剤核を製造することができ
る。所望の場合にはこれらを糖衣丸に形成することがで
きる。
式Ｉの化合物は、17−ヒドロキシスパルテインまたは
17−デヒドロスパルテインの塩から出発して、例えば未
公開ヨーロツパ特許出願第86108054.7号に記載された方
法により自体公知のようにして製造することができる。
この場合別法ｉ）によれば、17−ヒドロキシスパルテイ
ンまたは17−デヒドロスパルテインの塩、特に過塩素酸
塩を、式II: 〔式中R1′R2′およびR3′は、R1、R2およびR3に記載し
た、ヒドロキシ以外のものを表わし、Halはハロゲン、
特に臭素または塩素を表わす〕で示されるグリニヤール
化合物と反応させて相応の式Ｉの化合物を製造する。
別法II）の場合には、17−デヒドロスパルテインの
塩、特に過塩酸塩を、式III: 〔式中R1′、R2′およびR3′は前記のものを表わす〕で
示される金属有機化合物と反応させて、相応の式Ｉの化
合物を製造する。
化合物IIおよびIIIの製造は、自体公知であつて、式I
V: 〔式中R1′、R2′、R3′およびHalは前記のものを表わ
す〕で示されるベンジルハロゲン化物と、マグネシウ
ム、リチウムまたはアルキルリチウム、好またはｎ−ブ
チル−リチウムとの反応によつて行われる。
R1′、R2′およびR3′がメトキシ基を表わす化合物の
場合には、メトキシ基は自体公知のようにしてHJで分解
されてヒドロキシとなる。
前記方法により形成された化合物は、それ自体として
または薬理学的に使用できる酸付加塩の形で得られる。
金属有機反応は、水分の排除（無水溶剤下）および空
気酸素下（不活性ガス雰囲気、例えば窒素、アルゴン
下）で行う。
不活性有機溶媒としては、エーテル（例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン）または炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘ
キサンまたはベンゾール、好ましくはジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはヘキサンおよびそれらの
混合物が適当である。
変法（１）の場合には先づ、相応のハロゲン化物（I
V）および微細マグネシウムから、グリニヤール反応の
条件によりグリニヤール試薬（II）〔例えばK.ニユツツ
エル（Nuetzel）、メトーデン・ツール・ヘールシユテ
ルング・ウント・ウムヴアンドリング・マグネシウムオ
ルガニツシエル・フエルビンヅンゲン（Methoden zur H
erstellung und Umwandlung magnesiumorganischer Ver
bindungen）、フーベン−ヴアイル（Houben−Weyl）、
メトーデン・デル・オルガニツツエン・ヒエミー（Meth
oden der orgenischen Chemie）、Band13/2a、53頁以下
に記載〕を製造する。
グリニヤール試薬の製造に当つて必要な場合には、触
媒、例えば沃素または1,2−ジブロムエタンを使用して
もよい、反応温度は通常室温と溶剤または溶剤混合物の
沸点との間にある。
反応時間は、ハロゲン化物（IV）の立体的および電子
的特性により、30分〜数時間の間であつてよい。
また変法（ii）によれば、リチウム有機反応を行つて
化合物（Ｉ）を製造することもできる。リチウム中間段
階の調製は、標準方法〔オーガニツク・レアクシヨンズ
（Organic Reactions）、Vol.8、258頁以下のH.ギルマ
ン（Gilman）、ザ・メタレイシヨン・レアクシヨン・ウ
イズ・オーガノリチウム・コンパウンズ（The Metalati
on Reaction With Organolithium Compounds）またはオ
ーガニツク・レアクシヨンズ（Organic Reactions）、V
ol.26、１頁以下のH.R.ロードリグエツツ（Rodrigue
z）、ヘテロアトム−フアシリテイテイツド、リミエイ
シヨン（Heteroatom-Facilitated Lithiations）参
照〕、例えばベンジルハロゲン化物（IV）または相応に
置換されたトルオールとアルキルリチウム、好ましくは
ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムアミド、好ましくは
リチウムジイソプロピルアミドとの反応により行われ
る。
窒素含有ルイス塩基がリチウム化合物の活性を増大さ
せることは公知であり、従つて必要ならば、例えばN,N,
N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）また
は1,4−ジアザビシクロ−〔2,2,2〕−オクタン（DABC
O）を触媒として使用する。
反応温度は通常−78℃〜＋40℃の間である。反応時間
は、ハロゲン化物（IV）の立体的および電子的特性によ
り30分〜数時間の間にあつてよい。
エーテル分解は、常法により、つまり沃化水素酸、三
臭化ホウ酸素、三塩化ホウ素または四塩化燐、好ましく
は沃化水素酸で処理することによつて行われる。
反応は、常圧または高められた圧力で、好ましくは常
圧で行つてよい。
反応温度は、方法に応じて−78℃〜＋200℃の範囲で
変動してもよい。
得られた化合物の場合により必要な精製は、常法で、
例えば酸−塩基の分離またはクロマトグラフィー法によ
つて行われる。
生理学的認容性付加塩は、塩基性化合物（Ｉ）と、薬
理学的に使用できる塩を形成する酸との自体公知の反応
によつて得られる。
実施例 以下の例１〜３に、本発明による作用物質を含有する
薬学的調剤およびこのような調剤の製造を記載する。
例１−錠剤： 組 成： 17−（３−メトキシベンジル）−スパルテイン 20部 とうもろこしデンプン 30部 ラクトース 55部 コリドン（Kollidon）25 ５部 ステアリン酸マグネシウム ２部水素化ひまし油 １部 合 計 113部 製造法： 作用物質を、とうもろこしデンプンおよび微粉状ラク
トースと一緒にミキサーで混合する。生じる混合物をイ
ソプロパノール中のポリビニルピロリドン（コリドン2
5、BASF社製）の20％溶液で湿潤する。
必要ならばさらにイソプロパノールを加える。湿潤顆
粒を2mm篩を通過させ、40℃で乾燥台で乾燥し、次に1mm
篩〔フレヴイツト（Frewitt）機〕を通過させる。次い
で該顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび水素化ひま
し油と混合した後113mgの錠剤を成形すると、各錠剤は
作用物質20mgを含有している。
例２−カプセル 組 成： 17−（３−メトキシベンジル）−スパルテイン 10部 とうもろこしデンプン 20部 ラクトース 55部 コリドン（Kollidon）25 ３部 ステアリン酸マグネシウム 1.5部エーロジル(Aerosil)200 0.5部 合 計 90部 製造法： 作用物質を、とうもろこしデンプンおよび微粉状ラク
トースと一緒にミキサーで混合する。生じる混合物をイ
ソプロパノール中のポリビニルピロリドン（コリドン2
5）の20％溶液で湿潤する。必要ならばさらにイソプロ
パノールを加える。湿潤顆粒を、1.6mm篩〔フレヴイツ
ト（Frewitt）〕を通過させ,40℃で乾燥台で乾燥し、次
に1mm篩（フイヴイツト）を通過させる。この顆粒をス
テアリン酸マグネシウムおよび珪酸エーロゲル〔エーロ
ジル200、デグツサ（Degussa）社製〕と混合した後、こ
れから90mgづつ自動カプセル機を用いてサイズ４の硬質
ゼラチンカプセル中に詰める。各カプセルは作用物質10
mgを含有している。
例３−アンプル 組成（アンプルごと） 17−（３−メトキシベンジル）−スパルテイン 2mg 塩化ナトリウム 16mg 注射用水（蒸留） 2.0ml 製造法： 塩化ナトリウムを注射用水中に溶解させ、作用物質を
加えて撹拌下に溶かす。注射用水を十分に増量して最終
容量とする。この混合物を膜フイルター（0.25μ）を通
過させる。各2.15mlを雲母アンプル中に詰め、溶封す
る。121℃で30分間蒸気で滅菌する。2mlの注射液は作用
物質2mgを含有している。
以下の例により一般式Ｉの化合物の製造を詳述する。
化合物の構造は、分光学的検査、特にNMR−、質量
−、IRおよび／またはUV−スペクトルの分析によつて確
認する。
17−ヒドロキシスパルテインは西独国特許出願公開第
2825117号によりスパルテインから得られた。
17−デヒドロスパルライン過塩素酸塩は、M.リンク
（Rink）およびK.グラボズスキー（Grabowski）、Arch.
Pharm.289、（1956）695により17−ヒドロキシスパルテ
インから製造した。
例および表中では次の略語を用いる:LSM＝溶剤、THF
＝テトラヒドロフラン、Et＝ジエチルエーテル、Ｔ＝温
度（℃）、Kat＝触媒、Ｐ＝17−デヒドロスパルテイン
過塩素酸塩、Ｈ＝17−ヒドロキシスパルテイン、DBE＝
1,2−ジブロムエタン、WS＝酒石酸塩、HFu＝フマル酸
塩。
例4:化合物（II）の製造 マグネシウム屑0.1molを溶剤（無水）50ml中に前置す
る。場合により触媒を加える。溶剤50ml中の化合物（I
V）0.1molを滴加した後、このバツチをマグネシウムの
溶解するまで還流させる。反応バツチはそのまま例５の
反応の場合に使用する。
個々の化合物の製造の特定の反応条件は次の表４に記
載してある。
例5:別法ｉ）による化合物（Ｉ）の製造 例４から得られるバツチ中に、溶剤100ml中の17−ヒ
ドロキシスパルテインもしくは17−デヒドロスパルテイ
ン過塩素酸塩0.05mlを入れ、完全に反応するまで還流加
熱する。希塩酸で注意深く酸性化し、次に酸／塩基分離
を行い、展開剤としてエーテル／ヘキサン混合物を用い
て中性酸化アルミニウムまたは珪酸ゲルによりクロマト
グラフイーを施すと、化合物（Ｉ）が単離される。別法
では同化合物を反応させてその酸付加塩にする。個々の
化合物の製造の特定の反応条件および得られる生成物の
物理データを表５に記載する。
例6:別法ii）による化合物（Ｉ）の製造 6a） 無水テトラヒドロフラン50ml中の2,3−ジメトキ
シトルオール9.2gに−75℃でN,N,N′,N′−テトラメチ
ルエチレンジアミン7mlを加えた。次にこの温度でヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウムの1.6mol溶液37.6mlを滴加
する。この滴加が終つたら反応混合物の温度を０℃にも
たらす。
6b） 例6a）から得られた反応混合物中に固体17−デヒ
ドロスパルテイン過塩素酸塩10gを加える。室温へと徐
々に加熱しながら完全に反応するまで撹拌する。次に生
成された式Ｉの化合物を例５で記載したように単離す
る。無色油状物として得られる17−（2,3−ジメトキシ
ベンジル）−スパルテイン−ヒドロクロリドをエーテル
性HCl溶液を用いて無定形ヒドロクロリドに変えること
ができる。
例7:エーテル分解 無水酢酸14mlの17−（３−メトキシベンジル）−スパ
ルテイン0.0017molに、57％沃化水素酸30mlを徐々に滴
加する。パツチを４時間還流加熱する。反応混合物を注
意深く氷水上に注ぎ、酸−塩基の分離を行う。得られた
17−（３−ヒドロキシベンジル）−スパルテインは74〜
76℃の融点を有していた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルント・ハハマイスター ドイツ連邦共和国イーゼルハーゲン１・メ ーヴエンカンプ ４ (72)発明者 ゲルト・ブツシユマン ドイツ連邦共和国ハノーヴアー72・エルン スト‐エーベリング‐シユトラーセ ９ (72)発明者 ウルリヒ・キユール ドイツ連邦共和国ゲールデン１・フランツ ブルガー・シユトラーセ 10

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: 〔式中R1、R2およびR3基は相互に独立的に水素、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオルメチ
    ルまたはヒドロキシを表わす〕で示される17−ベンジル
    スパルテイン誘導体およびその生理学的認容性酸付加塩
    ならびに常用の製剤的助剤を含有することを特徴とする
    心不全および不整脈の予防および治療用薬剤。
  2. 【請求項２】式ＩにおいてR1が水素、弗素、塩基、ヒド
    ロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルを表わし、
    R2が水素またはR1が低級アルコキシの場合には低級アル
    コキシを表わし、R3が水素またはR2およびR3が低級の場
    合には低級アルコキシを表わす特許請求の範囲第１項記
    載の薬剤。
  3. 【請求項３】17−（３−メトキシベンジル）−スパルテ
    インまたはその酸付加塩を含有する特許請求の範囲第１
    項または第２項記載の薬剤。
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