JPH0830081B2 - 沃素化ポリマー、その製造方法および造影剤としての使用 - Google Patents

沃素化ポリマー、その製造方法および造影剤としての使用

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JPH0830081B2
JPH0830081B2 JP63501830A JP50183088A JPH0830081B2 JP H0830081 B2 JPH0830081 B2 JP H0830081B2 JP 63501830 A JP63501830 A JP 63501830A JP 50183088 A JP50183088 A JP 50183088A JP H0830081 B2 JPH0830081 B2 JP H0830081B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は放射線写真術において造影剤、特に注射可能
な造影剤として使用できる沃素化ポリマーに関する。
注射可能な造影剤として使用する化合物はＸ−線を吸
収せねばならないのみならず、種々な特性、特に、 生理学的pH値における十分な水溶性、 低い毒性、 適当な浸透圧モル濃度 身体中でのおよび殺菌に対する化学的安定性もまたも
たねばならない。
これまでは、放射線写真像から正確な診断を下すため
に多量の造影剤を患者に注射することが必要であつた。
従つて、一層好適な浸透圧モル濃度とより低い毒性をも
つ誘導体に関する研究がなされている。その結果二つの
部類の造影剤つまり浸透性の低いイオン性造影剤、およ
び非イオン性造影剤があらわれた。
ごく最近、血管外の空間内に不透明化剤が拡散するの
を遅延することからなる別な接近方法を開発する努力が
なされている。
このために種々な沃素化ポリマーが提案されている。
例えば米国特許第3,852,341号明細書は、3,5−ジアシル
アミノ−2,4,6−トリヨードベンゼン含有酸をジエポキ
シドのような２官能性化合物と共重合することによつて
得る沃素化ポリマーを記載している。このポリマーは水
溶性である。フランス特許第2,200,018号明細書は、関
連する共重合体を記載しており、それは交叉結合があり
水溶性である。
米国特許第4,406,878号明細書は無水テトラヨードフ
タール酸をポリビニルアルコールと反応しかつ交叉結合
することにより得る沃素化ポリマーを記載している。
本発明は低い浸透圧モル濃度と良好な耐性とをもつた
め際立つている新規な沃素化ポリマーを提供することに
関する。
本発明の主題は、式： 〔式中、Ａはデキストラン鎖とベンゼン環との間の架橋
を形成する基であり、 R1はCOOH基、医薬品として許容できる基で造塩したCOOH
基および式： をもつ基から選択する基であり、また R2は式： をもつ基から選択する基であり、またこれらの式におい
て R3およびR5はC1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキ
ル、C1〜C6ポリヒドロキシアルキル、（C1〜C6）アルコ
キシ（C1〜C6）アルキルおよび（C1〜C6）アルコキシ
（C1〜C6）ヒドロキシアルキル基から選択し、 R4およびR6は水素原子ならびにC1〜C6アルキル、C1〜C6
ヒドロキシアルキル、C1〜C6ポリヒドロキシアルキル、
（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルおよび（C1〜
C6）アルコキシ（C1〜C6）ヒドロキシアルキル基から選
択し、 R3はさらに式： （式中、ｍは１〜６の整数でありかつR1およびR2は上記
した意味をもつ）であつてよい〕の基がグラフトされた
デキストランからなる骨格構造を包含することを特徴と
する沃素化ポリマーである。
トリヨードベンゼン基の土台として働くデキストラン
はLeuconostoc mesenteroideの作用により蔗糖から一般
に得られるポリマーである。
デキストランはα−Ｄ−グルコース単位からなるポリ
マーである。鎖のグリコシル単位は下図に示すように実
質的に１→６結合を介して連結している： 市販のデキストランは一般に部分的加水分解をうけた
後、分子量の点で一層均質的であるポリマーを得るよう
分別されている。
本発明で用いるデキストランは、十分に水溶性である
沃素化ポリマーを生成するように、特に3,000〜150,00
0、望ましくは10,000〜100,000の分子量をもつ。
本発明のポリマーはトリヨードベンゼン単位でデキス
トラン鎖にグラフトすることによつて得ることができ
る。
このようなグラフト化は、 デキストランのヒドロキシ基をトリヨードベンゼン基
を含む酸塩化物または酸無水物のような反応剤と反応す
ることにより直接、 またはデキストランのヒドロキシ基を反応性が一層高
い基へと転化し、引続いてこの基を適当なトリヨードベ
ンゼン誘導体と反応することにより間接的に、実施でき
る。
第一の場合、エステル基を含有する重合体を下式に従
つて得ることができる： この反応はカリウム第三ブチレート、水素化ナトリウ
ムもしくは1,4−ジアザビシクロ〔2,2,2〕−オクタン
（DABCO）のような塩基またはナトリウムメチレートも
しくはエチレートのようなナトリウムアルコレートによ
つてデキストランを事前に活性化することにより実施す
るのが有利である。
沃素化酸塩化物は特に、式： 〔（式中R1′およびR2′は （式中のR3、R4、R5およびR6は上記した意味をもつ）か
ら選択する基である〕をもつ2,4,6−トリヨード安息香
酸塩化物であつてよい。
式IIaの酸塩化物との反応により、式： がグラフトされたポリマーが生成する。
反応は極性溶媒中で実施できる。
間接的グラフト反応においては、実際、第１段階でポ
リマーの活性化が実施され、非反応性のヒドロキシ基
が、特にNH2をもつトリヨードベンゼン含有分子と反応
できる反応性の一層高い基へと転化されることになる。
活性化反応として特に以下の方法を用いることができ
る。
ａ）過沃素酸ナトリウム法 この方法は構造： をもつ単位を含むデキストランを得るために過沃素酸ナ
トリウムをデキストランと反応することからなる。
このジアルデヒドデキストランをRNH2アミンと反応
し、得られた基を引続いて還元すると、下記の図式に従
つてＮ−Ｒ基がグラフトしたデキストランが生成する： ｂ）トシレートまたはメシレート法 この方法は下式に従つてメシルクロライドをデキスト
ランと反応してメシレートを生成することからなる： 得られるポリマーをRNH2アミンと反応すると、−NHR
基がグラフトされたデキストランが下式に従つて生成す
る： ｃ）モノクロロ酢酸法 この方法は下記の式に従つてアルカリ性媒体中でモノ
クロロ酢酸を反応することからなる： 得られるカルボキシメチルデキストランをRNH2アミン
と反応することにより、−OCH2−CO−NHR基がグラフト
されたデキストランを下式に従つて生成する： 実際には反応はカツプリング剤を必要とする。この目
的から、カルボジイミドおよびＮ−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）のよ
うにペプチド合成のために伝統的に用いられるカツプリ
ング剤を用いてよい。カツプリング剤として式(CH3)3Si
NHSi(CH3)3をもつヘキサメチルジシラザンを用いること
もできる。
ｄ）エピクロルヒドリン法（アルカリプロセス） この方法は下式に従つてアルカリ性媒体中でエピクロ
ロヒドリンを反応することからなる： 得られるポリマーをRNH2アミンと反応すると、 がグラフトされたデキストランが下式に従つて生成す
る： ｅ）エピクロロヒドリン方法 e1）この方法は下式に従つて、Zn(BF4)2の存在でエピク
ロロヒドリンをデキストランと反応することからなる： 得られるポリマーを下式に従つてアミンと反応する： e2）同様に下式に従つてポリマーをアンモニア溶液と反
応できる。
次いで酸塩化物を３−アミノ−２−ヒドロキシプロピ
ルデキストランと反応し、下式の構造が得られる： ｆ）無水コハク酸法 この方法はアシル化触媒として４−ジメチルアミノピ
リジンを用い、下式に従つて極性溶媒中で無水コハク酸
をデキストランと反応することからなる： 活性化したポリマーＢは下記の反応式に従つてRNH2ア
ミンと反応することができる： これらの反応で用いる沃素化アミンは特に、式： （式中、ｎは１〜５の整数であり、 R1″は−COOH基、医薬品として許容できる塩基で塩化し
たCOOHまたは であり、 R2″は であり、 R3、R4、R5およびR6は上記と同じ意味をもつ）をもつア
ミンであつてよい。
このタイプのアミンは特にフランス特許第227,640号
明細書中に記載されている。このようなアミンの例とし
て下記の式をもつアミンをあげることができる。
これらのアミンは式： （式中、ｎ、R1″およびR2″は上記した意味をもち、ま
たＸはＮ−、−NH−、−Ｏ−CH2−CO−NH−、 および −OCOCH2CH2−CO−NH− のような基である）の基がグラフトされたデキストラン
を生成する。
e2の方法で用いる式IIaの酸塩化物は式： （式中、Ｒ′およびR2″は上記と同じ意味をもつ）の基
がグラフトされたデキストランを生成する。
以下の例は沃素化ポリマーの製造を例解する。
これらの例において沃素含有率は、元素分析、銀測定
法（argentimetry）および紫外線分光法によつて測定し
た。
加えて、ほとんどの生成物は、種々の溶媒（水／水−
アセトン/DMSO）中での酸−塩基滴定により特性評価を
行つた。
分子量はすべて、ゲル浸透クロマトグラフイー（GP
C）としても知られる高圧立体排除（steric exclusio
n）クロマトグラフ法によつて測定し、出発時のデキス
トランと比較した。このようにして測定した分子量は以
下MGPCと称する。
例１ デキストラン（重量平均分子量MW＝40,000、MGPC＝2
7,000と称されるPharmacia Fine ChemicalsのDextran T
40）20gを、０℃の水酸化ナトリウムの6M水溶液165ml中
に溶解する。この温度で溶液を20分攪拌する。
モノクロロ酢酸41gを反応媒体に添加する。次いで60
℃に昇温し、溶液を攪拌しつつこの温度に20分間保つ。
次に混合物を冷却し、その後濃HClを添加してpH7.00に
中和する。次に生成物をメタノール１中で沈澱し、濾
過し、洗浄しかつ真空下で50℃にて乾燥する。
カルボキシメチルデキストランナトリウム塩24gを得
る。置換率は50％である（酸−塩基滴定により決定）。
同一の操作を再び繰りかえし、カルボキシメチルデキ
ストランナトリウム塩26gを得る。置換率は80％であ
る。
立体排除クロマトグラフイーによつて決定される生成
したポリマーの分子量は47,000である。
−COONa基を3.50ミリ当量/g含有する置換率80％のカ
ルボキシメチルデキストラン2gを水10mlに溶解しかつ濃
HClの添加により媒体のpHを2.50にする。別にＮ−エト
キシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノン
（EEDQ）2.6gをエタノール21ml中に溶解しかつ均質にな
るように攪拌しながら反応媒体に徐々に添加する。30分
後、2Mの水酸化ナトリウム中3.5mlに溶解した式： の沃素化アミン〔2,4,6−トリヨード−３−（Ｎ−ヒド
ロキシエチルカルバモイル）−５−アセトアミド安息香
酸〕4.6gを反応媒体に添加する。pHは8.50に保つ。
室温で攪拌しつつ反応を４時間継続する。次にメタノ
ール200ml中で沈澱するのに先立つてエタノールを除去
するために、反応媒体を真空下で蒸発する。生成物を50
℃で真空乾燥する。
ポリマーの沃素含有率は6.2％と推定された。
同量の反応剤を用いて第二の結合を行い、沃素含有率
16％を得る。
出発のカルボキシメチルデキストランに対して１当量
のEEDQとアミン0.9当量を用いる結合により、沃素含有
率を24％とすることができる。真空乾燥の後、ポリマー
を水中に再び溶解し、超濾過しかつ凍結乾燥する。
ナトリウム塩の形をとる分子量48,000（GPCにより測
定）の沃素化カルボキシメチルデキストラン1.5gを得
る。生成するポリマーは式： のグラフト基をもつ。
例２ 酸の形の−COOH基3.50ミリ当量/gを含むカルボキシメ
チルデキストラン（上記例１において得たもの）1.5gを
DMAC（20ml）／H2O（10ml）混合物中に溶解する。DMAC1
0ml中に溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド3.4g
を上記溶液に添加する。
混合物が均質となつたときに、水10ml中に溶解した式
VIIの沃素化アミン3.6gとトリエチルアミン0.55mlとを
徐々に添加する。溶液を24時間室温で攪拌しつづけ、次
いで濾過して、沈澱したアミンとジシクロヘキシル尿素
とを除去する。
濾過を乾燥状態にまで真空下で蒸発し、水で吸収し次
いで超濾過しかつ凍結乾燥する（トリエチルアミン塩は
水酸化ナトリウムで置換される）。
分子量48,000（GPCで測定）をもつ、沃素８％を含有
するポリマー1.2gを得る。
例３ 水5ml中に溶解した、3.50ミリ当量/gの−COONa基を含
有するカルボキシメチルデキストラン（例１で得たも
の）2g、と1Nの水酸化ナトリウム20ml中に溶解した式VI
Iの沃素化アミン1.5gとを混合する。HClの添加により媒
体のpHを3.00にする。
10分後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩化物1.6gを添加する。反応の最
初の１時間にわたつてpHを4.5〜5.0に保つ。
溶液を室温で24時間攪拌しつづけ、次いで濾過する。
濾駅を超濾過しかつ凍結乾燥する。
分子量54,000（GPCにより測定）をもち、沃素15％を
含有するポリマー1.9gを得る。
例４ 手続は例３と同じであるが、使用するアミンは下記の
ものである（2.9gが反応する）： 分子量62,000（GPCにより測定）をもち、沃素24.6％
を含有するポリマー2.3gを得る。
例５ 例１におけるようにカルボキシメチルデキストランを
製造するが、出発ポリマーとしてDextran T18（Pharmac
ia Fine Chemicals製、MW＝18,000、MGPC＝14,000）を
用いる。
置換率70％、MGPC29,000のカルボキシメチルデキスト
ランを得る。
3.20ミリ当量/gの−COONa基を含有するカルボキシメ
チルデキストラン2gを水10mlに溶解しかつ濃HClの添加
により媒体のpHを2.50にする。別に、Ｎ−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン2.4gを
エタノール20mlに溶解しかつ均質化するように攪拌しつ
つ反応媒体に徐々に添加する。
30分後、2Mの水酸化ナトリウム4.5mlに溶解した式VII
の沃素化アミン5.9gを反応媒体に添加する。pHを8.50に
保つ。その後の手順は例１と同じである。
第２の結合（カルボキシメチルデキストランに対して
EEDQ1.4当量およびアミン1.1当量）により沃素含有率16
％を得ることができ；第３の結合（CMDに対してEEDQ1.3
当量およびアミン1.0当量）によりポリマー上の沃素含
有率は24％となる。
真空下で乾燥の後、ポリマーを水に再び溶解し、超濾
過しかつ凍結乾燥する。
ナトリウム塩の形をした沃素化カルボキシメチルデキ
ストラン1.9gを得る。分子量（GPCによつて測定）は32,
000である。
例６ 例１におけるようにカルボキシメチルデキストランを
製造するが、Dextran T10（Pharmacia Fine Chemicals
製、MW＝10,000、MGPC＝7,400）を用いる。
置換率75％（3.5ミリ当量/g）および分子量（GPCによ
り測定）15,000のカルボキシメチルデキストランを得
る。十発デキストランのMGPC＝7,400である。
3.35ミリ当量/gの−COONa基を含有するカルボキシメ
チルデスキストラン2gを水10mlに溶解しかつ濃HClの添
加により媒体のpHを2.50にする。別に、Ｎ−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン2.5g
をエタノール20mlに溶解しかつ均質化するように攪拌し
つつ反応媒体に徐々に添加する。
30分後、2Mの水酸化ナトリウム3.5mlに溶解した式VII
の沃素化アミン4.6gを反応媒体に添加する。pHを8.5に
保つ。
その後の手順は例１と同じである。
ポリマー上の沃素の含有率は13％であると推定され
る。
第２の結合（カルボキシメチルデキストランに対して
EEDQ1.4当量およびアミン0.9当量）により沃素含有率22
％を得ることができ；第３の結合（CMDに対してEEDQ1.0
当量およびアミン1.0当量）によりポリマー上の沃素含
有率は26％となる。
真空下で乾燥の後、ポリマーを水に再び溶解し、超濾
過しかつ凍結乾燥する。
ナトリウム塩の形をした沃素化カルボキシメチルデキ
ストラン1.8gを得る。分子量（GPCによって測定）は15,
000である。
例７ 酸形で存在する−COOH基3.50meg/gを含有するカルボ
キシメチルデキストラン（例１で得たもの）0.25gをジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、ついでヘキサメチル
ジシラザン3mlを加える。反応媒体を100℃に16時間もた
らし、後者を蒸発し、DMFに２度とった。
式VIIの沃化アミン1.4gを加え、50℃/6時間加熱し
た。冷却後、反応媒体を水100mlで希釈した。１時間
後、反応媒体を濃縮し、メタノールで沈殿させた。
真空脱水後、ポリマーを水に再溶解し、限外濾過し、
凍結乾燥した。
沃度含量19.8％および分子量48,000（GCPにより測
定）のナトリウム塩の沃度化カルボキシメチルデキスト
ラン0.2gを得た。
例８ 3.20ミリ当量/gを含有するカルボキシメチルデキスト
ラン（MW40,000のデキストランから得る）2gを水10mlに
溶解しかつ濃HClの添加により媒体のpHを2.50にする。
別に、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−
ジヒドロキノリン２当量と式VIIの沃素化アミン1.5当量
とを例１に記載の手順に従って添加する。
出発カルボキシメチルデキストランに対し1.5当量のE
EDQおよび1.5当量のアミンを用いて第二の結合を行う。
分子量50,000をもつ沃素35％を含有する沃素化ポリマ
ー1.5gを得る。
例９ デキストラン（MW＝40,000、MGPC＝27,000）3gをDMSO
30mlに溶解し、DMSO35ml中の無水コハク酸7.2gをこの溶
液に加え、かつ固形の４−ジメチルアミノピリジン1.8g
も加える。溶液を45℃で４時間攪拌する。反応媒体をメ
タノール中で沈澱する。乾燥後、それを水中に再び溶解
し、次いで超濾過しかつ凍結乾燥する。置換率131％の
ポリマー3gを得る。
酸基を4.87ミリ当量/g含有する上記で得たポリマー1g
を、カルボニルジイミダゾール1.6gを含有するDMSO20ml
中に溶解する。
溶液を室温で30分攪拌する。次に、2Mの水酸化ナトリ
ウム4.5ml中に溶解したVII式をもつ沃素化アミン6gを添
加し、混合物を24時間攪拌しつづける。反応媒体をメタ
ノール中で沈澱する。乾燥の後、生成物を水中に再び溶
解し、超濾過しかつ凍結乾燥する。
このようにして得たポリマーの沃素含有率は20％であ
る。
このポリマーは式： のグラフト基をもつ。
例10 Dextran T40（Pharmacia Fine Chemicals製、MW＝40,
000、MGPC＝27,000）2gを無水のDMSO10ml中に溶解し、4
0℃までゆつくりと加熱する。
DMSO10ml中に溶解したカリウム第三ブチレート2.8gを
添加しかつ溶液を40℃で１時間攪拌する。
次に、DMSO20ml中に溶解した2,4,6−トリヨード−３
−（Ｎ−メチルアセトアミド）−５−（Ｎ−メチルカル
バモイル）安息香酸塩化物8gを導入し、かつ５時間温度
を60℃にする。
次にポリマーをメタノール150ml中で沈澱し、乾燥の
後、水中に再び溶解し、超濾過しかつ凍結乾燥する。
沃素含有率13.6％、分子量（GPCにより測定）16,500
をもつポリマー1.65gを得る。
このようにして得たポリマーは式： のグラフト基をもつ。
例11 デキストラン（MW＝40,000、MOPC＝27,000）2gを無水
のDMSO10ml中に40℃で溶解する。
DMSO5ml中に溶解したカリウム第３ブチレート1.4gを
添加し、かつ溶液を40℃で１時間攪拌しつづける。次い
で、DMSO25ml中に溶解した例10で用いた酸塩化物を導入
し、次いで５時間にわたつて60℃に昇温する。以降の処
理は例10と同じである。
ポリマー上に存在する沃素の含有率は10.0％であり、
ポリマーの分子量は16,000である。
出発のデキストランに対して塩基１当量および酸塩化
物１当量を用い、上記で得られた誘導体に対して第２の
結合を行う。沃素16.5％を含有し分子量が14,000である
ポリマー1.5gを得る。
例12 デキストラン（Dextran T80、Pharmacia Fine Chemic
als製、MW＝80,700、MGPC＝48,000）2.5gを無水のDMSO1
5ml中に40℃で溶解する。
油中に濃度50％まで分散した水素化ナトリウム0.75g
を添加し、かつ溶液を40℃で90分間攪拌しつづける。次
に、DMSO20ml中に溶解した例10で用いた酸塩化物11.7g
を導入し、かつ５時間にわたつて60℃に昇温する。
ポリマーをメタノール150ml中で沈澱し、乾燥の後、
水中に再溶解し、超濾過しかつ凍結乾燥する。
分子量（GPCで測定）28,000をもち沃素を11.7g含有す
るポリマー2.2gを得る。
例13 デキストラン（Dextran T18、Pharmacia Fine Chemic
als製、MW＝18,000、MGPC＝14,000）2.5gを無水のDMSO2
0ml中に40℃で溶解する。
油中に濃度50％まで分散した水素化ナトリウム0.75g
を添加し、かつ溶液を40℃で１時間攪拌しつづける。DM
SO25ml中に溶解した例10で用いた酸塩化物11.7gを導入
し、かつ６時間にわたつて60℃に昇温する。
処理後のポリマー上に存在する沃素の含有率は10％で
あり、ポリマーの分子量は13,000である。
得られた誘導体に対して、１当量の塩基を用いて第２
の結合を行う。
沃素13％を含有し、分子量11,000をもつポリマー2gを
得る。
例14 デキストラン（Dextran T40、Pharmacia Fine Chemic
als製、MW＝40,000、MGPC＝27,000）4gをピリジン60ml
中に溶解し、媒体の温度を70℃にする。塩化メシル5.66
gを反応媒体にゆつくりと添加し、引続いてピリジン約5
0mlを加え、温度を100℃とする。
２時間30分の反応の後、溶液をメタノール400ml中で
沈澱する。生成物を濾過除去し、次いで50℃にて真空濾
過する。
メシレート単位（硫黄含有率3.25％）での置換率18％
をもつボリマー3.7gを得る。
メシル基1.02ミリ当量/gを含有する上記で得たメシレ
ート1gを水20ml中に溶解する。
2Mの水酸化ナトリウム3.8ml中に溶解した沃素化アミ
ン（〔2,4,6−トリヨード−３−カルボキシ−５−（Ｎ
−ヒドロキシエチルカルバモイル）フエニル〕カルバモ
イルメチルアミン）5gを添加する。pHは9.60となる。６
時間にわたつて温度を65℃とし、次いで反応媒体を室温
で12時間放置する。
溶液をメタノール100ml中で沈澱する。濾過および真
空乾燥の後、生成物を水中に再び溶解し、次いで超濾過
しかつ凍結乾燥する。
分子量24,000をもち、沃素含有率が２％のポリマー0.
6gを得る。ポリマーは式 のグラフト基をもつ。
例15 デキストラン（Dextran T10、MW＝10,000、MGPC＝7,4
00）1gを0.05Mの過沃素酸ナトリウム溶液62mlとともに
0.1Mの酢酸ナトリウム溶液20ml中に溶解する。40分の反
応の後、硝酸鉛0.51gを添加する。次いで溶液をブフナ
ー漏斗上で濾過する。
沃素化アミン（〔2,4,6−トリヨード−３−カルボキ
シ−５−（Ｎ−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニ
ル〕カルバモイルメチルアミン）2.1gを2Nの水酸化ナト
リウム中に予め溶解する。次に、濾液に2Nの水酸化ナト
リウムを徐々に加え、pHを約7.70に保つ。溶液を室温で
16時間攪拌する。次に、0.1Nの水酸化ナトリウム2ml中
に溶解した硼水素化ナトリウム0.25gを添加し、２時間
後、塩酸の添加によりpHを大体中性にもどし、次いで溶
液を限外濾過しかつ凍結乾燥する。
沃素含有率24.2％、分子量MOPC7,000のポリマー1.9g
を得る。
得られるポリマーは構造： をもつグラフト基をもつ。
例16 手続は例15と同じであるが、出発デキストランはDext
ran T18（MW＝18,000、MGPC＝14,000）である。ポリマ
ー上の沃素含有率は23％であり、分子量MGPCは17,000で
ある。
例17 手続は例15と同じであるが、出発デキストランはDext
ran T40（MW＝40,000、MGPC＝27,000）である。ポリマ
ー上の沃素含有率は24.9％であり、分子量は26,000であ
る。
例18 デキストラン（Dextran T18、MW＝18,000、MGPC＝14,
000）1.5gを0.05Mの過沃素酸ナトリウム133mlとともに
0.1Mの酢酸ナトリウム30ml中に溶解する。１時間の反応
の後、硝酸鉛1.15gを添加し、次いで溶液をブフナー漏
斗上で濾過する。
例15におけるのと同じアミン4.75gを2Nの水酸化ナト
リウム溶液中に予め溶解する。次に、濾液に2Nの水酸化
ナトリウムを徐々に加えてpHを約8.00に保つ。溶液を室
温で18時間攪拌する。次に水酸化ナトリウム中に溶解し
た硼水素化ナトリウム0.4gを添加し、２時間後、pHを中
性にもどし、次いで溶液を限外濾過しかつ凍結乾燥す
る。
沃素含有率が29.4％、分子量MGPCが17,000であるポリ
マー1.1gを得る。
例19 デキストラン（MW＝40,000、MGPC＝27,000）2.5gをテ
トラフルオロ硼酸亜鉛の25％溶液5mlおよび水3.5ml中に
溶解する。混合物を80℃で４時間攪拌する。次に溶液を
メタノール200ml中で沈澱する。得られるポリマーを真
空乾燥する。
塩素化座位（塩素、2.57％）での置換率が12.6％であ
り、分子量が25,000であるポリマー2.4gを得る。
上記で得たポリマーをアンモニア溶液7mlおよび水7ml
中に溶解する。反応媒体を40℃で24時間攪拌する。次に
溶液をメタノール200ml中で沈澱し、その後濾過する。
得られたポリマーを次いで真空濾過する。
アミノ化座位（窒素、1.03％）での置換率が12.8％で
あり、分子量が20,000であるポリマー2.3gを得る。
0.74ミリ当量/gのアミン基を含むポリマー2.2gとトリ
エチルアミン0.17mlとをDMF/H2O（10ml:9ml）混合物中
に溶解する。
DMF33ml中に溶解した2,4,6−トリヨード−３−（Ｎ−
メチルアセトアミド）−５−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）安息香酸塩化物5.7gを反応媒体に徐徐に添加し、か
つ温度を４時間60℃にする。
次に溶液を200mlのメタノール中で沈澱し、その後、
濾過する。得られるポリマーを真空乾燥の後、水中に再
び溶解し、限外濾過し次いで凍結乾燥する。
沃素8.1％を含有し、分子量MGPC＝20,000であるポリ
マー2.0gを得る。得られるポリマーは式： のグラフト基をもつ。
例20 操作は例19と同じであるが、出発のデキストランはDe
xtran T80（MW＝80,700、MGPC＝48,000）である。得ら
れる３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルデキストラン
は塩素化座位（塩素、2.86％）での置換率が14.1％であ
り、分子量は42,000である。
得られた３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルデキス
トランはアミノ化座位（窒素、0.93％）での置換率11.6
％と分子量30,000をもつ。
沃素5.8％を含有し、分子量MGPC＝30,000である沃素
化ポリマー2.0gを得る。
例21 操作は例19と同じであるが、出発のデキストランはDe
xtran T18（MW＝18,000、MGPC＝14,000）である。得ら
れる３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルデキストラン
は塩素化座位（塩素、3.29％）での置換率が16.4％であ
り、分子量は16,000である。得た３−アミノ−２−ヒド
ロキシプロピルデキストランはアミノ化座位（窒素、1.
20％）で15.0％の置換率で分子量15,000である。
沃素9.9％を含有し、分子量MGPC＝15,000である沃素
化ポリマー2.0gを得る。
例22 デキストラン（MW＝40,000、MGPC＝27,000）3.3gを、
テトラフルオロ硼酸亜鉛の25％溶液5mlおよび水3.3ml中
に溶解する。エピクロロヒドリン17mlを反応媒体に添加
する。混合物を80℃で３時間攪拌する。次いで溶液をメ
タノール300ml中で沈澱する。得られるポリマーを真空
乾燥する。
塩素化座位（塩素、1.44％）での置換率が７％であ
り、分子量が24,000であるポリマー3.1gを得る。
上記で得たポリマー0.5gをDMAC/H2O（7ml:2ml）混合
物中に溶解する。DMAC6ml/水3ml中に溶解した式VIIの沃
素化アミン2.4gおよびトリエチルアミン0.6mlを反応媒
体に加える。４時間にわたつて温度を70℃にする。
次いで溶液をメタノール150ml中で沈澱し、その後濾
過する。乾燥の後、ポリマーを水中に再び溶解し、限外
濾過しかつ凍結乾燥する。
沃素8.8％を含有し、分子量がMGPC＝30,000であるポ
リマー0.30gを得る。得られるポリマーは式： のグラフト基をもつ。
例23 例22で得る３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルデキ
ストラン（塩素、1.44％）0.3gをDMAC20ml中に溶解す
る。水10ml中に溶解した式： のアミン2.8gおよびトリエチルアミン0.4mlを反応媒体
に添加し、温度を４時間60℃にする。溶液メタノール15
0ml中で沈澱し、その後濾過しかつ乾燥する。ポリマー
を水中に再び溶解し、限外濾過しかつ凍結濾過する。
酸8.4％を含有し、分子量MGPC＝28,000であるポリマ
ー0.2gを得る。
例24 デキストラン（MW＝40,000、MGPC＝27,000）5.0gを、
CH3COONaに関して0.5MでありCH3COOHに関して0.5Mであ
る緩衝溶液8ml中に溶解する。反応媒体を70℃にする。
テトラフルオロ硼酸鉛の50％溶液0.55mlおよびエピクロ
ロヒドリン9mlを規則的な時間間隔（ｔ＝０、ｔ＝２時
間、ｔ＝４時間）で添加する。最終的添加の後、５時間
加熱を続ける。次いで溶液をメタノール500ml中で沈澱
する。得られるポリマーを真空乾燥する。
塩素化座位（塩素、5.2％）での置換率が27％であ
り、分子量25,000（MGPC）をもつポリマー4.7gを得る。
上記で得たポリマーを2MNH4OH/2MNH4Cl溶液20ml中に
溶解し、温度を40℃にする。アンモニア溶液の添加によ
りpHを9.5に調整する。
48時間の加熱の後、溶液をメタノール400ml中で沈澱
し、次いで濾過する。得られるポリマーをその後真空乾
燥する。
アミノ化座位（窒素、2.17％）での置換率が28.0％で
あり、分子量20,000をもつポリマー4.0gを得る。
３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルデキストラン4.
0gをトリエチルアミン1.8mlとともに水6ml中に溶解し、
反応媒体を60℃にする。
DMAC20mlに溶解した2,4,6−トリヨード−３−（Ｎ−
メチルアセトアミド）−５−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）安息香酸塩化物16.0gを反応媒体中に徐々に添加
し、かつ温度を24時間60℃に保つ。次に溶液をメタノー
ル400ml中で沈澱し、その後、濾過する。
沃素19.7％を含有し、分子量MGPC＝20,000をもつポリ
マー3.0gを得る。得られるポリマーは式： のグラフト基をもつ。溶解度は36.8g/100mlであり、こ
れはI26.74g/100mlに相当する。37℃での浸透度圧モル
濃度は288mOsm/kgである。
例25 デキストラン（MW＝40,000、MGPC＝27,000）5.0gを、
CH3COONaに関して0.5MでありCH3COOHに関して0.5Mであ
る緩衝溶液8ml中に溶解する。反応媒体を70℃にする。
テトラフルオロ硼酸鉛の50％溶液0.55mlおよびエピクロ
ロヒドリン9mlを規則的な時間間隔（ｔ＝０、ｔ＝２時
間、ｔ＝４時間）で添加する。最終的な添加の後、５時
間加熱を続ける。次いで溶液をエタノール500ml中で沈
澱する。得られるポリマーを真空乾燥する。
塩素化座位（塩素、6.0％）での置換率が32％であ
り、分子量（MGPC）25,000をもつポリマー4.7gを得る。
上記で得たポリマー2gを室温で水5ml中に溶解する。
化学量論的な量の水酸化ナトリウム中に溶解した式VI
Iの沃素化アミン8gを、pHがつねに9.5以上であることを
確認しつつ、反応媒体に滴状に添加する。
24時間にわたつて温度を60℃にする。
溶液をメタノール300ml中で沈澱し、次いで濾過す
る。乾燥の後、ポリマーを水中に再び溶解し、限外濾過
しかつメタノール／イソプロパノール混合物中で沈澱す
る。
沃素22.6％を含有し、分子量MGPC＝30,000であるポリ
マー1.5gを得る。ポリマーは式： のグラフト基をもつ。溶解度は32.5g/100mlであり、こ
れはI27.9g/100mlに相当する。20℃での浸透度モル濃度
は474mOmsm/kgである。
このようにして調製したポリマーの水溶性に関する結
果を下表に示す。
薬理学的研究の結果を下記に示す。
１）薬物速度論的研究 I8.64g/100mlの濃度の溶液の形とした例５で得たポリ
マーＡを120秒、そしてI8.64g/100mlに稀釈したHexabri
x（イオキサグリン酸のナトリウムおよびメチルグルカ
ミン塩の溶液）を90秒ウサギに注射する。
注射量はI150mg/kgに相当する。
プラズマ水準の記録を第１図に示す。この記録はこの
ポリマーを用いると、Hexabrixに比べて著しく高い沃素
水準が持続することを例証する。
２）泌尿器および胆管からの分泌 泌尿器分泌に関する結果を、Hexabrixと対比しつつ下
記第２表に示す。
ウサギにおける泌尿器分泌百分率値の時間的変化 ポリマーＡは尿とともに分泌する。これと対照的に胆
管分泌は事実上ゼロである。
３）浸透圧モル濃度 浸透圧モル濃度は副作用の点からみて重要なパラメー
タであることが知られている。
以上のごとく製造したポリマーに関する結果を下記に
示す。
これらの結果は浸透圧モル濃度が受けいれ可能な値で
あることを示し、またこの値はエステル架橋を含むまた
はエピクロロヒドリンから誘導する架橋を含むポリマー
の場合のプラズマ値より低くさえある。
本発明の主題は上記に規定する沃素化ポリマーを少く
とも一つ含む造影剤でもある。
これらの造影剤は放射線学的目的に関してヒトおよび
動物に対して使用できる。
本発明の造影剤の好ましい薬品としての投与形態はポ
リマーの水溶液である。
本発明の造影剤の例を下記に示す。
造影剤 例10のポリマー 20g 注射用水 全体を100mlとする量 一般的に本発明の造影剤はそのために従来から採用さ
れるすべての経路によつて、また特に非経口的に〔静脈
内に、動脈内に、リンパ管内にまたは外リンパ的にある
いは蜘蛛膜経路により（脊髄造影法により）〕または経
口的に投与することができる。
本発明の造影剤は特に、血管造影法において使用でき
る。この造影剤は沃素投与量30〜500mgI/kgにてヒトに
注射することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 メイエル，ドミニク フランス国75013 パリ，リュ ドウ タ ージ，23 (72)発明者 ドウセ，ディディエル フランス国93230 ロメインビル，アブニ ュー ドゥ ディーアール．ルーセンフェ ルト 141

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、Ａはデキストラン鎖とベンゼン環との間の架橋
    を形成する基であり、 R1はCOOH基、医薬品として許容できる基で造塩したCOOH
    基および式： をもつ基から選択する基であり、また R2は式： をもつ基から選択する基であり、またこれらの式におい
    て R3およびR5はC1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキ
    ル、C1〜C6ポリヒドロキシアルキル、（C1〜C6）アルコ
    キシ（C1〜C6）アルキルおよび（C1〜C6）アルコキシ
    （C1〜C6）ヒドロキシアルキル基から選択し、 R4およびR6は水素原子ならびにC1〜C6アルキル、C1〜C6
    ヒドロキシアルキル、C1〜C6ポリヒドロキシアルキル、
    （C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキルおよび（C1〜
    C6）アルコキシ（C1〜C6）ヒドロキシアルキル基から選
    択し、 R3はさらに式： （式中、ｍは１〜６の整数でありかつR1およびR2は上記
    した意味をもつ）であつてよい〕の基がグラフトされた
    デキストランからなる骨格構造を包含することを特徴と
    する、沃素化ポリマー。
  2. 【請求項２】式： （式中、R1′およびR2′は式 の基から選択する基である）の基を包含する、請求項１
    記載のポリマー。
  3. 【請求項３】式： （式中、ｎは１〜５の整数であり、 R1″は−COOH基、医薬品として許容できる塩基で造塩し
    たCOOHまたは であり、 R2″は であり、 R3、R4、R5およびR6は請求項１に記載の意味をもち、か
    つＸは Ｎ−，−NH−，−Ｏ−CH2−CO−NH−， および −OCOCH2CH2−CO−NH− のうちから選択する基である）の基を包含する、請求項
    １記載のポリマー。
  4. 【請求項４】式： （式中、R1′およびR2′は式 の基から選択する基である）を包含する、請求項１記載
    のポリマー。
  5. 【請求項５】式： （式中、R1′およびR2′は請求項２に記載の意味をも
    つ）の酸塩化物をデキストランと反応することを特徴と
    する、請求項２記載のポリマーの製造方法。
  6. 【請求項６】過沃素酸ナトリウムをデキストランと反応
    し、次いで式： （式中、ｎ、R1″およびR2″は請求項３に記載の意味を
    もつ）のアミンを、生成したジアルデヒドデキストラン
    と反応することを特徴とする、ＸがＮ−基である請求
    項３記載のポリマーの製造方法。
  7. 【請求項７】塩化メシルをデキストランと反応し、次い
    で式： （式中、ｎ、R1″およびR2″は請求項３に記載の意味を
    もつ）のアミンを、生成したポリマーと反応することを
    特徴とする、Ｘが−NH−基である請求項３記載のポリマ
    ーの製造方法。
  8. 【請求項８】アルカリ媒体中のモノクロロ酢酸をデキス
    トランと反応し、かつ式： （式中、ｎ、R1″およびR2″は請求項３記載の意味をも
    つ）のアミンを、生成したカルボキシメチルデキストラ
    ンと反応することを特徴とする、Ｘが−OCH2−CO−NH−
    基である請求項３記載のポリマーの製造方法。
  9. 【請求項９】アルカリ媒体中のエピクロロヒドリンまた
    はZn(BF4)2存在下のエピクロロヒドリンをデキストラン
    と反応し、次いで式： （式中、ｎ、R1″およびR2″は請求項３記載の意味をも
    つ）のアミンを、生成したポリマーと反応することを特
    徴とする、Ｘが である請求項３記載のポリマーの製造方法。
  10. 【請求項１０】無水コハク酸をデキストランと反応し、
    次いで式： （式中、ｎ、R1″およびR2″は請求項３記載の意味をも
    つ）のアミンを、生成したポリマーと反応することを特
    徴とする、Ｘが−Ｏ−CO−CH2−CH2−CO−NH−基である
    請求項３記載のポリマーの製造方法。
  11. 【請求項１１】Zn(BF4)2存在下のエピクロロヒドリンを
    デキストランと反応し、次いでアンモニア溶液と式： （式中、R1′およびR2′は請求項４に記載の意味をも
    つ）の酸塩化物をポリマーと反応することを特徴とす
    る、請求項４記載のポリマーの製造方法。
  12. 【請求項１２】請求項１から４のいづれか１項に記載の
    ポリマーを含有することを特徴とする放射線写真用造影
    剤。
  13. 【請求項１３】ポリマーの水溶液からなる請求項12記載
    の造影剤。
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