JPH08301825A - ３’−置換−（２−カルボキシシクロプロピル）グリシン - Google Patents
３’−置換−（２−カルボキシシクロプロピル）グリシンInfo
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 グルタミン酸のＫＡタイプ受容体に対するア
ゴニストの提供 【解決手段】 次式（１）： 【化１】 （式中Ｒは低級アルケニルまたは低級アルキルである）
で表される３’−置換−（２−カルボキシシクロプロピ
ル）グリシン。 【効果】 上記式（１）の化合物は、グルタミン酸のＫ
Ａタイプ受容体に対するアゴニストであり、ＫＡタイプ
受容体の機構解明を初めとして、グルタミン酸受容体の
研究に繋がり、グルタミン酸受容体遮断薬の開発への糸
口を提供するものである。
ゴニストの提供 【解決手段】 次式（１）： 【化１】 （式中Ｒは低級アルケニルまたは低級アルキルである）
で表される３’−置換−（２−カルボキシシクロプロピ
ル）グリシン。 【効果】 上記式（１）の化合物は、グルタミン酸のＫ
Ａタイプ受容体に対するアゴニストであり、ＫＡタイプ
受容体の機構解明を初めとして、グルタミン酸受容体の
研究に繋がり、グルタミン酸受容体遮断薬の開発への糸
口を提供するものである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｌ−グルタミン酸
受容体の研究に重要な役割を果たすシクロプロピルグリ
シン誘導体に関し、さらに詳細には、カイニン酸型Ｌ−
グルタミン酸受容体のアゴニストである、３’−置換−
（２−カルボキシシクロプロピル）グリシンに関するも
のである。
受容体の研究に重要な役割を果たすシクロプロピルグリ
シン誘導体に関し、さらに詳細には、カイニン酸型Ｌ−
グルタミン酸受容体のアゴニストである、３’−置換−
（２−カルボキシシクロプロピル）グリシンに関するも
のである。
【０００２】本化合物は、カイニン酸型Ｌ−グルタミン
酸受容体のアゴニストの研究を通じて、Ｌ−グルタミン
酸受容体遮断薬の開発への糸口を提供するものであり、
てんかん、ハンチンソン氏病、パーキンソン氏病等の神
経障害、神経変異症等の治療への展開が期待できる。さ
らに、本化合物は、Ｌ−グルタミン酸およびその類縁化
合物のコンフォメーションと活性との相関から、Ｌ−グ
ルタミン酸受容機構を解明する上で重要な知見を与える
ものと期待される。
酸受容体のアゴニストの研究を通じて、Ｌ−グルタミン
酸受容体遮断薬の開発への糸口を提供するものであり、
てんかん、ハンチンソン氏病、パーキンソン氏病等の神
経障害、神経変異症等の治療への展開が期待できる。さ
らに、本化合物は、Ｌ−グルタミン酸およびその類縁化
合物のコンフォメーションと活性との相関から、Ｌ−グ
ルタミン酸受容機構を解明する上で重要な知見を与える
ものと期待される。
【０００３】
【従来の技術】Ｌ−グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経
系における興奮性神経刺激の伝達物質として、また、神
経細胞を破壊し種々の脳・神経疾患を惹起する神経興奮
毒として、さらに記憶や学習の形成に重要に関わる物質
として注目を集めている。
系における興奮性神経刺激の伝達物質として、また、神
経細胞を破壊し種々の脳・神経疾患を惹起する神経興奮
毒として、さらに記憶や学習の形成に重要に関わる物質
として注目を集めている。
【０００４】Ｌ−グルタミン酸受容体は、このような多
様な生理機能と連結しており、外因性のアゴニスト群の
導入により、次の３種類のサブタイプ、すなわち、 （ａ）．ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）
タイプ （ｂ）．ＫＡ（カイニン酸）タイプ （ｃ）．ＡＭＰＡ（α−アミノー３−ヒドロキシー５−
メチルー４−イソオキサゾルプロピオン酸）タイプ の３種類のサブタイプに分類されている。また、ＫＡ
（カイニン酸）タイプとＡＭＰＡ（α−アミノー３−ヒ
ドロキシー５−メチルー４−イソオキサゾルプロピオン
酸）タイプをまとめて非ＮＭＤＡタイプと称することも
ある。
様な生理機能と連結しており、外因性のアゴニスト群の
導入により、次の３種類のサブタイプ、すなわち、 （ａ）．ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）
タイプ （ｂ）．ＫＡ（カイニン酸）タイプ （ｃ）．ＡＭＰＡ（α−アミノー３−ヒドロキシー５−
メチルー４−イソオキサゾルプロピオン酸）タイプ の３種類のサブタイプに分類されている。また、ＫＡ
（カイニン酸）タイプとＡＭＰＡ（α−アミノー３−ヒ
ドロキシー５−メチルー４−イソオキサゾルプロピオン
酸）タイプをまとめて非ＮＭＤＡタイプと称することも
ある。
【０００５】従来、ＮＭＤＡタイプ受容体は神経興奮毒
の中心と考えられており、受容体の過度の活性化により
神経細胞が破壊され、ひいては様々な神経疾患を惹起す
る引き金となる部位と推定されている。
の中心と考えられており、受容体の過度の活性化により
神経細胞が破壊され、ひいては様々な神経疾患を惹起す
る引き金となる部位と推定されている。
【０００６】このＮＭＤＡタイプ受容体については、本
発明者らによって、（２Ｓ，1'Ｒ，2'Ｓ）−２−（２−
カルボキシシクロプロピル）グリシンが、ＮＭＤＡを凌
ぐ強力なＮＭＤＡタイプのアゴニストであり、グルタミ
ン酸のｆｏｌｄｅｄ型の立体配座がＮＭＤＡ受容体を活
性化することが開示されている（特開平１−０９３５６
３）。
発明者らによって、（２Ｓ，1'Ｒ，2'Ｓ）−２−（２−
カルボキシシクロプロピル）グリシンが、ＮＭＤＡを凌
ぐ強力なＮＭＤＡタイプのアゴニストであり、グルタミ
ン酸のｆｏｌｄｅｄ型の立体配座がＮＭＤＡ受容体を活
性化することが開示されている（特開平１−０９３５６
３）。
【０００７】また、非ＮＭＤＡタイプ受容体のうち、Ｋ
Ａタイプ受容体は、カイニン酸自体がラットにおいて癲
癇様の病変を引き起こすこと、および神経細胞の細胞体
脱落作用を示すことが見いだされており、このＫＡタイ
プ受容体は、神経細胞死と関連していると考えられる。
さらに、近年、分子生物学的研究から、イオンチャンネ
ル型Ｌ−グルタミン酸受容体（以下ｉＧｌｕＲと略記す
る）の５型〜７型（ｉＧｌｕＲ５〜７）がＫＡタイプ受
容体に対応することが見いだされている。
Ａタイプ受容体は、カイニン酸自体がラットにおいて癲
癇様の病変を引き起こすこと、および神経細胞の細胞体
脱落作用を示すことが見いだされており、このＫＡタイ
プ受容体は、神経細胞死と関連していると考えられる。
さらに、近年、分子生物学的研究から、イオンチャンネ
ル型Ｌ−グルタミン酸受容体（以下ｉＧｌｕＲと略記す
る）の５型〜７型（ｉＧｌｕＲ５〜７）がＫＡタイプ受
容体に対応することが見いだされている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかし、ＫＡタイプア
ゴニストとしては、天然物由来のドーモイ酸やアクロメ
イン酸のようなカイノイド（分子中にカイニン酸骨格を
持つ化合物の総称）が知られているのみで、受容体の機
能を研究する上で選択的なアゴニスト・アンタゴニスト
の開発が望まれている。
ゴニストとしては、天然物由来のドーモイ酸やアクロメ
イン酸のようなカイノイド（分子中にカイニン酸骨格を
持つ化合物の総称）が知られているのみで、受容体の機
能を研究する上で選択的なアゴニスト・アンタゴニスト
の開発が望まれている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、先に合成
した（２Ｓ，1'Ｒ，2'Ｒ，3'Ｒ）−２−（２−カルボキ
シ−３−メトキシメチルシクロプロピル）グリシン（ｔ
−ＭＣＧ−IV，特開平３−２６１７４８号公報の実施例
８に記載の化合物）および（２Ｓ，1'Ｒ，2'Ｓ）−２−
（２−カルボキシ−４−メチリデンシクロペンチル）グ
リシン（ＣＰＧ−IV，特開平５−１２５０２５号公報の
実施例３に記載の化合物）が、ＫＡタイプのアゴニスト
であることから、このＫＡタイプの立体配座要請は、グ
ルタミン酸のｆｏｌｄｅｄ型であると推定した。さらに
これらカイニン酸との重ね合わせにより、環上の置換基
がカイニン酸のイソプロペニル基とほぼ同じ空間を占め
ており、これが活性発現に重要な役割を果していること
を見いだした。
した（２Ｓ，1'Ｒ，2'Ｒ，3'Ｒ）−２−（２−カルボキ
シ−３−メトキシメチルシクロプロピル）グリシン（ｔ
−ＭＣＧ−IV，特開平３−２６１７４８号公報の実施例
８に記載の化合物）および（２Ｓ，1'Ｒ，2'Ｓ）−２−
（２−カルボキシ−４−メチリデンシクロペンチル）グ
リシン（ＣＰＧ−IV，特開平５−１２５０２５号公報の
実施例３に記載の化合物）が、ＫＡタイプのアゴニスト
であることから、このＫＡタイプの立体配座要請は、グ
ルタミン酸のｆｏｌｄｅｄ型であると推定した。さらに
これらカイニン酸との重ね合わせにより、環上の置換基
がカイニン酸のイソプロペニル基とほぼ同じ空間を占め
ており、これが活性発現に重要な役割を果していること
を見いだした。
【００１０】本発明者らは、これらの置換基の活性化要
因を併せ持つ化合物として、式（１）で示される３’−
置換−２−（２−カルボキシシクロプロピル）グリシ
ン：
因を併せ持つ化合物として、式（１）で示される３’−
置換−２−（２−カルボキシシクロプロピル）グリシ
ン：
【００１１】
【化２】 （式中Ｒは低級アルケニル基または低級アルキル基であ
る）
る）
【００１２】を合成し、この化合物がグルタミン酸ＫＡ
タイプ受容体のアゴニストであることを見いだして本発
明を完成した。即ち、本発明によれば、３’−置換−
（２−カルボキシシクロプロピル）グリシン（１）を、
グルタミン酸ＫＡタイプ受容体のアゴニストとして提供
することができる。本発明の化合物の１つである２−
（２−カルボキシ−３−エチレンシクロプロピル）グリ
シン（１ａ）（すなわちＲがビニル基である式（１）の
化合物）は、例えば、公知化合物、（１Ｒ，７Ｓ，８
Ｒ，９Ｒ）−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル−４，４−ジメチル−５−オキサトリシク
ロ〔６．１．０．０3.7〕ノナン−２−オン（２）（特
開平３−２６１７４８号公報中に化合物４として記載）
を出発原料として、下に示すスキーム：
タイプ受容体のアゴニストであることを見いだして本発
明を完成した。即ち、本発明によれば、３’−置換−
（２−カルボキシシクロプロピル）グリシン（１）を、
グルタミン酸ＫＡタイプ受容体のアゴニストとして提供
することができる。本発明の化合物の１つである２−
（２−カルボキシ−３−エチレンシクロプロピル）グリ
シン（１ａ）（すなわちＲがビニル基である式（１）の
化合物）は、例えば、公知化合物、（１Ｒ，７Ｓ，８
Ｒ，９Ｒ）−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル−４，４−ジメチル−５−オキサトリシク
ロ〔６．１．０．０3.7〕ノナン−２−オン（２）（特
開平３−２６１７４８号公報中に化合物４として記載）
を出発原料として、下に示すスキーム：
【００１３】
【化３】
【００１４】（スキーム中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｔ
ＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｂｏｃはｔ
−ブトキシカルボニル基を示す。）に従って、合成する
ことができる。即ち、t-ブチルジメチルシリル体（２）
を脱保護してヒドロキシメチル体とし、これを酸化して
アルデヒド体（３）とする。これをテッベ試薬と反応さ
せて末端アルデヒドをオレフィンに変換してオレフィン
体（４）とする。次いでこのオキサゾラン環部分を開環
した後、水酸基とアミノ基を保護してピロリドン体
（５）とする。これをメタノリシスしてメチルエステル
体（６）とする。この化合物のt-ブチルジメチルシリル
基を脱保護して得られたアルコール体をジョーンズ酸化
してカルボン酸体とした後にエステル化してジメチルエ
ステル体（７）とする。これをアルカリ鹸化および酸に
よる脱保護すれば、目的とする2-(2-カルボキシ-3-エチ
レンシクロプロピル）グリシン（１a）を得ることがで
きる。さらに本発明のひとつである2-(2-カルボキシ-3-
エチルシクロプロピル）グリシン（１b）（すなわち、
Ｒがエチル基である式（１）の化合物）を得るために
は、上記スキームに従って、先の中間体である化合物
（６）のエチレン基を還元してエチル基とし、次いでｔ
−ブチルジメチルシリル基を脱保護して得られたヒドロ
キシル体をジョーンズ酸化した後にエステル化してジメ
チルエステル体（８）とする。これをアルカリ鹸化およ
び酸により脱保護して、目的とする2-(2-カルボキシ-3-
エチルシクロプロピル）グリシン（１b）を得ることが
できる。また、ここに示した方法に従ってアルデヒド体
（３）にウイッチヒ（Wittig）試薬またはホナー・エモ
ンス（Honer-Emmons）試薬でアルケニル基を導入すれ
ば、Ｒがプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、
カルボキシエチレン基等である化合物を合成することが
できる。さらにこれらの中間体を還元することにより各
々、Ｒがプロピル基、ブチル基、イソブチル基、カルボ
キシエチル基等である式（１）の化合物を合成すること
ができる。
ＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｂｏｃはｔ
−ブトキシカルボニル基を示す。）に従って、合成する
ことができる。即ち、t-ブチルジメチルシリル体（２）
を脱保護してヒドロキシメチル体とし、これを酸化して
アルデヒド体（３）とする。これをテッベ試薬と反応さ
せて末端アルデヒドをオレフィンに変換してオレフィン
体（４）とする。次いでこのオキサゾラン環部分を開環
した後、水酸基とアミノ基を保護してピロリドン体
（５）とする。これをメタノリシスしてメチルエステル
体（６）とする。この化合物のt-ブチルジメチルシリル
基を脱保護して得られたアルコール体をジョーンズ酸化
してカルボン酸体とした後にエステル化してジメチルエ
ステル体（７）とする。これをアルカリ鹸化および酸に
よる脱保護すれば、目的とする2-(2-カルボキシ-3-エチ
レンシクロプロピル）グリシン（１a）を得ることがで
きる。さらに本発明のひとつである2-(2-カルボキシ-3-
エチルシクロプロピル）グリシン（１b）（すなわち、
Ｒがエチル基である式（１）の化合物）を得るために
は、上記スキームに従って、先の中間体である化合物
（６）のエチレン基を還元してエチル基とし、次いでｔ
−ブチルジメチルシリル基を脱保護して得られたヒドロ
キシル体をジョーンズ酸化した後にエステル化してジメ
チルエステル体（８）とする。これをアルカリ鹸化およ
び酸により脱保護して、目的とする2-(2-カルボキシ-3-
エチルシクロプロピル）グリシン（１b）を得ることが
できる。また、ここに示した方法に従ってアルデヒド体
（３）にウイッチヒ（Wittig）試薬またはホナー・エモ
ンス（Honer-Emmons）試薬でアルケニル基を導入すれ
ば、Ｒがプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、
カルボキシエチレン基等である化合物を合成することが
できる。さらにこれらの中間体を還元することにより各
々、Ｒがプロピル基、ブチル基、イソブチル基、カルボ
キシエチル基等である式（１）の化合物を合成すること
ができる。
【００１５】
【００１６】本発明の化合物である2-(2-カルボキシ-3-
エチレンシクロプロピル）グリシン（１a）および 2-(2
-カルボキシ-3-エチルシクロプロピル）グリシン（１
b）はラット脊髄運動神経を使った電気生理学手法（Ots
uka & Konishi, Nature, 252巻, 733-734頁,1974年）に
より脱分極活性を有することが示された。その強さはエ
チレン体（１a）がカイニン酸、NMDAとほぼ同等であ
り、エチル体（１b）はその約４分の１であった。ま
た、アンタゴニストを用いた結果、両化合物ともNMDA型
受容体とnon-NMDA型受容体の両方を活性化することがわ
かった。さらにKA型受容体に感受性の高いラットC-fibe
rを使った電気生理学試験（Evans et. al., Br. J. Pha
rmacol., 91巻,531-537頁,1987年）ではエチル体（１
b）がカイニン酸とほぼ同程度の強い活性を示し、エチ
レン体（１a）はその約３分の１程度であった。従っ
て、本発明の化合物は、KA型受容体のアゴニストである
ことが確認された。これらは受容体の活性化機構解明を
はじめとして、グルタミン酸受容体研究に繋がり、グル
タミン酸遮断薬開発への糸口を提供するものである。
エチレンシクロプロピル）グリシン（１a）および 2-(2
-カルボキシ-3-エチルシクロプロピル）グリシン（１
b）はラット脊髄運動神経を使った電気生理学手法（Ots
uka & Konishi, Nature, 252巻, 733-734頁,1974年）に
より脱分極活性を有することが示された。その強さはエ
チレン体（１a）がカイニン酸、NMDAとほぼ同等であ
り、エチル体（１b）はその約４分の１であった。ま
た、アンタゴニストを用いた結果、両化合物ともNMDA型
受容体とnon-NMDA型受容体の両方を活性化することがわ
かった。さらにKA型受容体に感受性の高いラットC-fibe
rを使った電気生理学試験（Evans et. al., Br. J. Pha
rmacol., 91巻,531-537頁,1987年）ではエチル体（１
b）がカイニン酸とほぼ同程度の強い活性を示し、エチ
レン体（１a）はその約３分の１程度であった。従っ
て、本発明の化合物は、KA型受容体のアゴニストである
ことが確認された。これらは受容体の活性化機構解明を
はじめとして、グルタミン酸受容体研究に繋がり、グル
タミン酸遮断薬開発への糸口を提供するものである。
【００１７】
【実施例】次に実施例によって、本発明の化合物の合成
について、さらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこ
れらのみに限定されるものではない。
について、さらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこ
れらのみに限定されるものではない。
【００１８】実施例１．（２Ｓ，1'Ｒ，2'Ｓ，3'Ｒ）−
２−（２−カルボキシ−３−エチレンシクロプロピル)
グリシン（１ａ）の合成： ステップ１．（１Ｒ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−３−アザ−
４，４−ジメチル−９−ホルミル−５−オキサトリシク
ロ〔６．１．０．０3.7〕ノナン−２−オン（３）の合
成：（１Ｒ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−３−アザ−９−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル−４，４−ジメチル
−５−オキサトリシクロ〔６．１．０．０3.7〕ノナン
−２−オン（２）（特開平３−２６１７４８号公報中に
化合物４として記載）（２２０ｍｇ，０．７０ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）溶液
（１０ｍｌ）に氷冷下でフッ化テトラノルマルブチルア
ンモニウム（１Ｍ／ＴＨＦ溶液, １．０５ｍｌ）を加え
て２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマト（エーテル／メタノール
＝９／１）にて精製し、ヒドロキシメチル体（１０９ｍ
ｇ，９９％）を得た。
２−（２−カルボキシ−３−エチレンシクロプロピル)
グリシン（１ａ）の合成： ステップ１．（１Ｒ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−３−アザ−
４，４−ジメチル−９−ホルミル−５−オキサトリシク
ロ〔６．１．０．０3.7〕ノナン−２−オン（３）の合
成：（１Ｒ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−３−アザ−９−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル−４，４−ジメチル
−５−オキサトリシクロ〔６．１．０．０3.7〕ノナン
−２−オン（２）（特開平３−２６１７４８号公報中に
化合物４として記載）（２２０ｍｇ，０．７０ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）溶液
（１０ｍｌ）に氷冷下でフッ化テトラノルマルブチルア
ンモニウム（１Ｍ／ＴＨＦ溶液, １．０５ｍｌ）を加え
て２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマト（エーテル／メタノール
＝９／１）にて精製し、ヒドロキシメチル体（１０９ｍ
ｇ，９９％）を得た。
【００１９】ヒドロキシメチル体（１２０ｍｇ，０．６
０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）にピリジニ
ウムジクロメート（ＰＤＣ）（４５６ｍｇ，１．２１ｍ
ｍｏｌ）を加えて１８時間撹拌した。エーテルで希釈し
た後、硫酸マグネシウムを加えて濾過し、濾液を濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（エーテ
ル）にて精製し、標記化合物（３）を得た。（収量８５
ｍｇ，収率７２％）。
０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）にピリジニ
ウムジクロメート（ＰＤＣ）（４５６ｍｇ，１．２１ｍ
ｍｏｌ）を加えて１８時間撹拌した。エーテルで希釈し
た後、硫酸マグネシウムを加えて濾過し、濾液を濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（エーテ
ル）にて精製し、標記化合物（３）を得た。（収量８５
ｍｇ，収率７２％）。
【００２０】性状：無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐ
ｍ）：1.44 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.16 (ddd, 1H, J
= 2.5, 3.5, 3.5 Hz), 2.35 (ddd, 1H, J = 3.5, 5.0,
6.0Hz), 2.68 (dd, 1H, J = 2.5, 6.0 Hz), 3.48 (dd,
1H, J = 8.5, 8.5 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 6.0, 8.5
Hz), 4.61 (ddd, 1H J = 5.0, 6.0, 8.5 Hz),9.48 (d,
1H, J = 3.5 Hz).
ｍ）：1.44 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.16 (ddd, 1H, J
= 2.5, 3.5, 3.5 Hz), 2.35 (ddd, 1H, J = 3.5, 5.0,
6.0Hz), 2.68 (dd, 1H, J = 2.5, 6.0 Hz), 3.48 (dd,
1H, J = 8.5, 8.5 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 6.0, 8.5
Hz), 4.61 (ddd, 1H J = 5.0, 6.0, 8.5 Hz),9.48 (d,
1H, J = 3.5 Hz).
【００２１】ステップ２．（１Ｒ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）
−３−アザ−４，４−ジメチル−９−エチレン−５−オ
キサトリシクロ〔６．１．０．０3.7〕ノナン−２−オ
ン（４）の合成：化合物（３）（１３０ｍｇ，０．６６
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に−７８℃冷却下
にＴｅｂｂｅ試薬（μ−クロロ−μ−メチレン−〔ビス
（シクロペンタジエル）チタニウム〕ジメチルアルミニ
ウム）（０．５Ｍトルエン溶液,１．３２ｍｌ）を加え
た後、−２０℃にて２０分間撹拌した。反応溶液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させ酢酸
エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
（エーテル）にて精製し、標記化合物（４）を得た。
（収量８２mg, 収率６４％）
−３−アザ−４，４−ジメチル−９−エチレン−５−オ
キサトリシクロ〔６．１．０．０3.7〕ノナン−２−オ
ン（４）の合成：化合物（３）（１３０ｍｇ，０．６６
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に−７８℃冷却下
にＴｅｂｂｅ試薬（μ−クロロ−μ−メチレン−〔ビス
（シクロペンタジエル）チタニウム〕ジメチルアルミニ
ウム）（０．５Ｍトルエン溶液,１．３２ｍｌ）を加え
た後、−２０℃にて２０分間撹拌した。反応溶液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させ酢酸
エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
（エーテル）にて精製し、標記化合物（４）を得た。
（収量８２mg, 収率６４％）
【００２２】性状：無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐ
ｍ）： 1.45 (s, 3 H), 1.55(s, 3 H), 1.73 (ddd, 1
H, J = 3.0, 3.5, 9.0 Hz), 1.76 (ddd, 1 H, J = 3.5,
5.5, 5.5 Hz), 2.12 (dd, 1 H, J = 3.0, 5.5 Hz), 3.
50 (dd, 1 H, J = 8.5, 9.0 Hz), 3.99 (dd, 1 H, J =
6.0, 8.5 Hz), 4.53 (ddd, 1 H, J = 5.5, 6.0, 9.0 H
z), 5.03 (dd, 1 H, J = 1.0, 10.5 Hz), 5.16 (dd, 1
H, J = 1.0, 17.0 Hz), 5.35 (ddd, 1 H, J = 9.0, 10.
5, 17.0 Hz).
ｍ）： 1.45 (s, 3 H), 1.55(s, 3 H), 1.73 (ddd, 1
H, J = 3.0, 3.5, 9.0 Hz), 1.76 (ddd, 1 H, J = 3.5,
5.5, 5.5 Hz), 2.12 (dd, 1 H, J = 3.0, 5.5 Hz), 3.
50 (dd, 1 H, J = 8.5, 9.0 Hz), 3.99 (dd, 1 H, J =
6.0, 8.5 Hz), 4.53 (ddd, 1 H, J = 5.5, 6.0, 9.0 H
z), 5.03 (dd, 1 H, J = 1.0, 10.5 Hz), 5.16 (dd, 1
H, J = 1.0, 17.0 Hz), 5.35 (ddd, 1 H, J = 9.0, 10.
5, 17.0 Hz).
【００２３】ステップ３．（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）
−３−アザ−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル−６−エチレンビ
シクロ〔３．１〕ヘキサン−２−オン（５）の合成：化
合物（４）（８２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のメタノー
ル溶液（３ｍｌ）にカンファースルホン酸（ＣＳＡ）
（１０ｍｇ）を加え室温で２０時間撹拌した。反応溶液
に２，６−ルチジン（２０μｌ）を加え、溶媒を減圧留
去した。残渣をベンゼンに溶かして溶媒を減圧留去する
操作を３回繰り返してメタノールを完全に除いた。残渣
を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶かし、氷冷下に、ｔ−ブ
チルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート
（１４６μｌ，０．６３ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン
（１４７μｌ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えて２０分間撹
拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
て反応を終結させ酢酸エチルで抽出した。有機層を５％
クエン酸水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（エーテル）にて精製しラクタム体を得た。
−３−アザ−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル−６−エチレンビ
シクロ〔３．１〕ヘキサン−２−オン（５）の合成：化
合物（４）（８２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のメタノー
ル溶液（３ｍｌ）にカンファースルホン酸（ＣＳＡ）
（１０ｍｇ）を加え室温で２０時間撹拌した。反応溶液
に２，６−ルチジン（２０μｌ）を加え、溶媒を減圧留
去した。残渣をベンゼンに溶かして溶媒を減圧留去する
操作を３回繰り返してメタノールを完全に除いた。残渣
を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶かし、氷冷下に、ｔ−ブ
チルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート
（１４６μｌ，０．６３ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン
（１４７μｌ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えて２０分間撹
拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
て反応を終結させ酢酸エチルで抽出した。有機層を５％
クエン酸水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（エーテル）にて精製しラクタム体を得た。
【００２４】得られたラクタム体をＴＨＦ（５ｍｌ）に
溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカーボナート（１４５μｌ，
０．６４ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１３３μｌ，
０．９６ｍｍｏｌ）, ４−ジメチルアミノピリジン（２
０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えて４０時間撹拌し
た。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反
応を終結させ酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％ク
エン酸水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
（エーテル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、標記化合
物（５）を得た（収量１３７ｍｇ，収率８９％）。
溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカーボナート（１４５μｌ，
０．６４ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１３３μｌ，
０．９６ｍｍｏｌ）, ４−ジメチルアミノピリジン（２
０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えて４０時間撹拌し
た。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反
応を終結させ酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％ク
エン酸水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
（エーテル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、標記化合
物（５）を得た（収量１３７ｍｇ，収率８９％）。
【００２５】性状：無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐ
ｍ）： 0.06 (s, 3 H), 0.07(s, 3 H), 0.89 (s, 9 H),
1.50 (s, 9 H), 2.03 (m, 1 H), 2.10 (m, 2 H), 3.64
(dd, 1 H, J = 8.0, 9.0 Hz), 4.10 (dd, 1 H, J = 3.
5, 9.0 Hz), 4.21 (ddd, 1 H, J = 3.5, 5.0, 8.0 Hz),
5.02 (dd, 1 H, J = 1.0, 10.0 Hz), 5.14 (dd, 1 H,
J = 1.0, 16.5 Hz), 5.35 (ddd, 1 H, J = 7.5, 10.0,
16.5 Hz).
ｍ）： 0.06 (s, 3 H), 0.07(s, 3 H), 0.89 (s, 9 H),
1.50 (s, 9 H), 2.03 (m, 1 H), 2.10 (m, 2 H), 3.64
(dd, 1 H, J = 8.0, 9.0 Hz), 4.10 (dd, 1 H, J = 3.
5, 9.0 Hz), 4.21 (ddd, 1 H, J = 3.5, 5.0, 8.0 Hz),
5.02 (dd, 1 H, J = 1.0, 10.0 Hz), 5.14 (dd, 1 H,
J = 1.0, 16.5 Hz), 5.35 (ddd, 1 H, J = 7.5, 10.0,
16.5 Hz).
【００２６】ステップ４．（２Ｓ，1'Ｒ，2'Ｓ，3'Ｒ）
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−カルボキシ
−３−エチレンシクロプロピル）グリシン ジメチルエ
ステル（７）の合成：化合物（５）のメタノール溶液
（２ｍｌ）に水酸化リチウム（１０ｍｇ）を加え室温で
２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去して、メ
チルエステル（６）を得た。これをメタノール（２ｍ
ｌ）に溶かし、ＣＳＡ（１０ｍｇ）を加えて室温で３時
間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去しアルコー
ル体とした。
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−カルボキシ
−３−エチレンシクロプロピル）グリシン ジメチルエ
ステル（７）の合成：化合物（５）のメタノール溶液
（２ｍｌ）に水酸化リチウム（１０ｍｇ）を加え室温で
２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去して、メ
チルエステル（６）を得た。これをメタノール（２ｍ
ｌ）に溶かし、ＣＳＡ（１０ｍｇ）を加えて室温で３時
間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去しアルコー
ル体とした。
【００２７】得られたアルコール体をアセトン（３ｍ
ｌ）に溶かし、氷冷下にジョーンズ試薬を加えて２時間
撹拌した。反応溶液に２−プロパノールを加えて反応を
終結させ酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣にジアゾメタン
のエーテル溶液を加えてメチルエステル化した。溶媒を
減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマト（エーテル
／ヘキサン＝１／１）にて精製し標記化合物（７）を得
た（収量６７ｍｇ，収率６３％）。
ｌ）に溶かし、氷冷下にジョーンズ試薬を加えて２時間
撹拌した。反応溶液に２−プロパノールを加えて反応を
終結させ酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣にジアゾメタン
のエーテル溶液を加えてメチルエステル化した。溶媒を
減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマト（エーテル
／ヘキサン＝１／１）にて精製し標記化合物（７）を得
た（収量６７ｍｇ，収率６３％）。
【００２８】性状：無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐ
ｍ）：1.46 (s, 9 H), 1.51(ddd, 1 H, J = 6.0, 9.0,
10.0 Hz), 1.90 (dd, 1 H, J = 5.5, 9.0 Hz), 2.43(m,
1 H), 3.71(s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.51 (m, 1 H),
5.01(d, 1 H, J =10.0 Hz), 5.17 (dd, 1 H, J = 1.0,
17.0 Hz), 5.41 (ddd, 1 H, J = 7.5, 10.0, 17.0 H
z).
ｍ）：1.46 (s, 9 H), 1.51(ddd, 1 H, J = 6.0, 9.0,
10.0 Hz), 1.90 (dd, 1 H, J = 5.5, 9.0 Hz), 2.43(m,
1 H), 3.71(s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.51 (m, 1 H),
5.01(d, 1 H, J =10.0 Hz), 5.17 (dd, 1 H, J = 1.0,
17.0 Hz), 5.41 (ddd, 1 H, J = 7.5, 10.0, 17.0 H
z).
【００２９】ステップ５．（２Ｓ，1'Ｒ，2'Ｓ，3'Ｒ）
−２−（２−カルボキシ−３−エチレンシクロプロピ
ル) グリシン（１ａ）の合成：化合物（７）（６７ｍ
ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍｌ）に
氷冷下で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍｌ）を
加え３時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、１Ｍ塩
酸でｐＨ２にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣
を氷冷下で塩化メチレン−トリフルオロ酢酸（１：１，
１ｍｌ）に溶かし、１５分間撹拌した。減圧濃縮して得
られた残渣を、イオン交換樹脂カラムクロマトＤｏｗｅ
ｘ−５０Ｘ４（１００−２００メッシュ）に付し、水で
洗浄後、１Ｍアンモニア水にて溶出した。得られたアン
モニウム塩を少量の水に溶解して溶媒を減圧留去する操
作を溶液のｐＨが３になるまで繰り返し、析出した標記
化合物の結晶を濾取した（収量３７ｍｇ，収率９２
％）。
−２−（２−カルボキシ−３−エチレンシクロプロピ
ル) グリシン（１ａ）の合成：化合物（７）（６７ｍ
ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍｌ）に
氷冷下で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍｌ）を
加え３時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、１Ｍ塩
酸でｐＨ２にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣
を氷冷下で塩化メチレン−トリフルオロ酢酸（１：１，
１ｍｌ）に溶かし、１５分間撹拌した。減圧濃縮して得
られた残渣を、イオン交換樹脂カラムクロマトＤｏｗｅ
ｘ−５０Ｘ４（１００−２００メッシュ）に付し、水で
洗浄後、１Ｍアンモニア水にて溶出した。得られたアン
モニウム塩を少量の水に溶解して溶媒を減圧留去する操
作を溶液のｐＨが３になるまで繰り返し、析出した標記
化合物の結晶を濾取した（収量３７ｍｇ，収率９２
％）。
【００３０】性状：無色結晶 融点：１６３．５−１６５．０℃ 〔α〕D ：−３８．７°（ｃ＝０．５１，Ｈ2Ｏ） ＩＲ（film, cm-1）： 3011, 2876, 2357, 2334, 1637,
1568, 1452, 1402.1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，δｐｐｍ）： 1.6
9 (ddd, 1 H, J = 6.0,9.0, 9.0 Hz), 1.94 (dd, 1 H,
J = 5.0, 9.0 Hz), 2.13 (ddd, 1 H, J = 5.0,6.0, 8.5
Hz), 4.05 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 5.06 (dd, 1 H, J
= 1.0, 10.5 Hz), 5.24 (dd, 1 H, J = 1.0, 17.0 Hz),
5.57 (ddd, 1 H, J = 8.5, 10.5, 17.0Hz).
1568, 1452, 1402.1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，δｐｐｍ）： 1.6
9 (ddd, 1 H, J = 6.0,9.0, 9.0 Hz), 1.94 (dd, 1 H,
J = 5.0, 9.0 Hz), 2.13 (ddd, 1 H, J = 5.0,6.0, 8.5
Hz), 4.05 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 5.06 (dd, 1 H, J
= 1.0, 10.5 Hz), 5.24 (dd, 1 H, J = 1.0, 17.0 Hz),
5.57 (ddd, 1 H, J = 8.5, 10.5, 17.0Hz).
【００３１】実施例２．（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ，３’
Ｒ）−２−（２−カルボキシ−３−エチルシクロプロピ
ル）グリシン（１ｂ）の合成 ステップ１．（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−カルボキシ
−３−エチルシクロプロピル）グリシン ジメチルエス
テル （８）の合成 エチレン体（1a）合成の中間体（６）(39 mg, 0.098 mm
ol) を酢酸エチルに溶かし、１０％パラジウムー炭素触
媒 (5 mg) を加え、水素雰囲気下で１時間撹拌した。
触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタ
ノール (2 mｌ)に溶かしイオン交換樹脂 Amberlyst (1
0 mg) を加えて室温で３時間撹拌した。樹脂を除いた濾
液を減圧濃縮し、残渣をアセトン (3 mｌ)に溶かし、氷
零下でJones試薬を加えて２時間撹拌した。反応溶液に2
-プロパノールを加えて反応を終結させ酢酸エチルで抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し
て得られた残渣にジアゾメタンのエーテル溶液を加えて
メチルエステル化した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（エーテル / ヘキサン = 1/ 1）に
て精製し標記化合物 (８) を得た。（収量18 mg, 収率
58 %)
Ｒ）−２−（２−カルボキシ−３−エチルシクロプロピ
ル）グリシン（１ｂ）の合成 ステップ１．（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ）−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−カルボキシ
−３−エチルシクロプロピル）グリシン ジメチルエス
テル （８）の合成 エチレン体（1a）合成の中間体（６）(39 mg, 0.098 mm
ol) を酢酸エチルに溶かし、１０％パラジウムー炭素触
媒 (5 mg) を加え、水素雰囲気下で１時間撹拌した。
触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタ
ノール (2 mｌ)に溶かしイオン交換樹脂 Amberlyst (1
0 mg) を加えて室温で３時間撹拌した。樹脂を除いた濾
液を減圧濃縮し、残渣をアセトン (3 mｌ)に溶かし、氷
零下でJones試薬を加えて２時間撹拌した。反応溶液に2
-プロパノールを加えて反応を終結させ酢酸エチルで抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し
て得られた残渣にジアゾメタンのエーテル溶液を加えて
メチルエステル化した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（エーテル / ヘキサン = 1/ 1）に
て精製し標記化合物 (８) を得た。（収量18 mg, 収率
58 %)
【００３２】性状 無色油状物質：1 H-NMR (400 MHz, CDCl3，δｐｐｍ）： 0.95 (t, 3 H,
J = 7.5 Hz), 1.16 (m,1 H), 1.23 (ddd, 2 H, 7.5,
7.5, 10.0 Hz), 1.46 (s, 9 H), 1.60 (m, 1 H),1.77
(m, 1 H), 3.70 (s, 6 H), 4.43 (m, 1 H), 5.20 (m, 1
H)
J = 7.5 Hz), 1.16 (m,1 H), 1.23 (ddd, 2 H, 7.5,
7.5, 10.0 Hz), 1.46 (s, 9 H), 1.60 (m, 1 H),1.77
(m, 1 H), 3.70 (s, 6 H), 4.43 (m, 1 H), 5.20 (m, 1
H)
【００３３】ステップ２．（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ，
３’Ｒ）−２−（２−カルボキシ−３−エチルシクロプ
ロピル）グリシン（１ｂ）の合成 化合物（８）(18 mg, 0.057 mmol) のメタノール溶液
(1 mｌ) に氷零下で 1M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.8
mｌ) を加え３時間撹拌した。メタノールを減圧留去
し、1 M 塩酸で pH 1 にし、１８時間撹拌した。減圧濃
縮して得られた残渣をTFA-水に溶かしてイオン交換樹脂
カラムクロマト Dowex-50x4 (100-200 mesh) に付し、
水で洗浄後、1 M アンモニア水にて溶出した。得られた
アンモニウム塩を少量の水にとかして溶媒を減圧留去す
る操作を水溶液が pH 3になるまで繰り返して標記化合
物1bを得た。（収量 8.6 mg, 収率 75 %)
３’Ｒ）−２−（２−カルボキシ−３−エチルシクロプ
ロピル）グリシン（１ｂ）の合成 化合物（８）(18 mg, 0.057 mmol) のメタノール溶液
(1 mｌ) に氷零下で 1M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.8
mｌ) を加え３時間撹拌した。メタノールを減圧留去
し、1 M 塩酸で pH 1 にし、１８時間撹拌した。減圧濃
縮して得られた残渣をTFA-水に溶かしてイオン交換樹脂
カラムクロマト Dowex-50x4 (100-200 mesh) に付し、
水で洗浄後、1 M アンモニア水にて溶出した。得られた
アンモニウム塩を少量の水にとかして溶媒を減圧留去す
る操作を水溶液が pH 3になるまで繰り返して標記化合
物1bを得た。（収量 8.6 mg, 収率 75 %)
【００３４】[α]D +14.0° (c 0.86, H2O)1 H-NMR (400 MHz, D2O，δｐｐｍ)： 0.97 (t, 3 H, J
= 7.0 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.43 (m, 1 H), 1.48 (m, 2
H), 1.74 (dd, 1 H, J = 6.0, 8.0 Hz), 3.94(d, 1 H,
J = 8.0 Hz).
= 7.0 Hz), 1.38 (m, 1H), 1.43 (m, 1 H), 1.48 (m, 2
H), 1.74 (dd, 1 H, J = 6.0, 8.0 Hz), 3.94(d, 1 H,
J = 8.0 Hz).
【００３５】
【発明の効果】本発明によれば、３’−置換−（２−カ
ルボキシシクロプロピル）グリシン（１）をグルタミン
酸のＫＡタイプ受容体に対するアゴニストとして提供す
ることができる。この化合物は、ＫＡタイプ受容体の機
構解明を初めとして、グルタミン酸受容体の研究に繋が
り、グルタミン酸受容体遮断薬の開発への糸口を提供す
るものである。
ルボキシシクロプロピル）グリシン（１）をグルタミン
酸のＫＡタイプ受容体に対するアゴニストとして提供す
ることができる。この化合物は、ＫＡタイプ受容体の機
構解明を初めとして、グルタミン酸受容体の研究に繋が
り、グルタミン酸受容体遮断薬の開発への糸口を提供す
るものである。
Claims (5)
- 【請求項１】次の式（１）： 【化１】 （式中Ｒは低級アルケニル基または低級アルキル基であ
る）で示される３’−置換−（２−カルボキシシクロプ
ロピル）グリシン。 - 【請求項２】Ｒが低級アルケニル基である請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項３】Ｒが低級アルキル基である請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項４】Ｒがビニル基である請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項５】Ｒがエチル基である請求項３に記載の化合
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7327299A JPH08301825A (ja) | 1995-03-07 | 1995-12-15 | ３’−置換−（２−カルボキシシクロプロピル）グリシン |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8441895 | 1995-03-07 | ||
| JP7-84418 | 1995-03-07 | ||
| JP7327299A JPH08301825A (ja) | 1995-03-07 | 1995-12-15 | ３’−置換−（２−カルボキシシクロプロピル）グリシン |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08301825A true JPH08301825A (ja) | 1996-11-19 |
Family
ID=26425458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7327299A Pending JPH08301825A (ja) | 1995-03-07 | 1995-12-15 | ３’−置換−（２−カルボキシシクロプロピル）グリシン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08301825A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0870760A1 (en) * | 1997-04-08 | 1998-10-14 | Lilly S.A. | Cyclopropyl glycine derivatives with pharmaceutical properties |
| WO2000075102A1 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Lilly, S.A. | Excitatory amino acid receptor modulators |
| US6498180B1 (en) | 1999-06-03 | 2002-12-24 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
-
1995
- 1995-12-15 JP JP7327299A patent/JPH08301825A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0870760A1 (en) * | 1997-04-08 | 1998-10-14 | Lilly S.A. | Cyclopropyl glycine derivatives with pharmaceutical properties |
| ES2131463A1 (es) * | 1997-04-08 | 1999-07-16 | Lilly Sa | Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas. |
| US6172058B1 (en) | 1997-04-08 | 2001-01-09 | Lilly, Sa | Compounds with pharmaceutical properties |
| WO2000075102A1 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Lilly, S.A. | Excitatory amino acid receptor modulators |
| US6498180B1 (en) | 1999-06-03 | 2002-12-24 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
| US6504052B1 (en) | 1999-06-03 | 2003-01-07 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
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