JPH083036A - 好酸球浸潤抑制・抗炎症剤 - Google Patents
好酸球浸潤抑制・抗炎症剤Info
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- JPH083036A JPH083036A JP6134445A JP13444594A JPH083036A JP H083036 A JPH083036 A JP H083036A JP 6134445 A JP6134445 A JP 6134445A JP 13444594 A JP13444594 A JP 13444594A JP H083036 A JPH083036 A JP H083036A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 好酸球の炎症局所への浸潤を効果的に抑制す
る経口投与可能な好酸球浸潤抑制・抗炎症剤を提供す
る。 【構成】 式（Ｉ）で表されるベンゾニトリル誘導体を
有効成分とする好酸球浸潤抑制・抗炎症剤。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１−６個の低級アルキ
ル基または炭素数２−１０個のアシル基；Ｒ2 は水素原
子またはハロゲン原子を表す。］ 【効果】 本発明の化合物は好酸球の血管内皮細胞への
接着を阻害し、好酸球の炎症局所への浸潤にたいして強
い抑制作用を示す。このため本発明の化合物は好酸球が
関与する種々の疾患の予防及び治療に用いることができ
る。
る経口投与可能な好酸球浸潤抑制・抗炎症剤を提供す
る。 【構成】 式（Ｉ）で表されるベンゾニトリル誘導体を
有効成分とする好酸球浸潤抑制・抗炎症剤。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１−６個の低級アルキ
ル基または炭素数２−１０個のアシル基；Ｒ2 は水素原
子またはハロゲン原子を表す。］ 【効果】 本発明の化合物は好酸球の血管内皮細胞への
接着を阻害し、好酸球の炎症局所への浸潤にたいして強
い抑制作用を示す。このため本発明の化合物は好酸球が
関与する種々の疾患の予防及び治療に用いることができ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として、特に好酸
球の血管内皮細胞に対する接着阻害作用、及び好酸球に
対して優れた炎症局所への浸潤抑制作用を有し、湿疹、
天疱瘡、類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、乾癬、慢性閉塞性肺
疾患、過敏性肺臓炎、肺アスペルギルス症、好酸球性肺
炎、好酸球性胃腸炎、潰瘍性大腸炎のような好酸球の炎
症局所への浸潤が関与する症状の予防および治療に有用
なベンゾニトリル誘導体を有効成分とする好酸球浸潤抑
制・抗炎症剤に関するものである。
球の血管内皮細胞に対する接着阻害作用、及び好酸球に
対して優れた炎症局所への浸潤抑制作用を有し、湿疹、
天疱瘡、類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、乾癬、慢性閉塞性肺
疾患、過敏性肺臓炎、肺アスペルギルス症、好酸球性肺
炎、好酸球性胃腸炎、潰瘍性大腸炎のような好酸球の炎
症局所への浸潤が関与する症状の予防および治療に有用
なベンゾニトリル誘導体を有効成分とする好酸球浸潤抑
制・抗炎症剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】好酸球の血管内皮細胞に対する接着阻害
作用を有し、好酸球の炎症局所への浸潤を抑制する化合
物としては、たとえばジャーナル・オブ・エクスペリメ
ンタル・メディシン（J. Exp. Med.),１７７巻、５６１
頁（１９９３年）に抗ＶＬＡ−４抗体が記載されてい
る。しかしながら、該抗ＶＬＡ−４抗体はポリペプチド
であり、経口投与で効果を得ることは期待できず、投与
経路としては患者に苦痛を強いる静脈内投与などの注射
剤を用いざるを得ない。
作用を有し、好酸球の炎症局所への浸潤を抑制する化合
物としては、たとえばジャーナル・オブ・エクスペリメ
ンタル・メディシン（J. Exp. Med.),１７７巻、５６１
頁（１９９３年）に抗ＶＬＡ−４抗体が記載されてい
る。しかしながら、該抗ＶＬＡ−４抗体はポリペプチド
であり、経口投与で効果を得ることは期待できず、投与
経路としては患者に苦痛を強いる静脈内投与などの注射
剤を用いざるを得ない。
【０００３】又、式（Ｉ）で表される本発明中の化合物
は特開平２−３１１４５０に記載されているが、好酸球
接着阻害作用及び好酸球浸潤抑制作用に関しては何ら開
示されていない。
は特開平２−３１１４５０に記載されているが、好酸球
接着阻害作用及び好酸球浸潤抑制作用に関しては何ら開
示されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】近年、好酸球の炎症局
所への浸潤が湿疹、天疱瘡、類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、
乾癬、慢性閉塞静肺疾患、過敏性肺臓炎、肺アスペルギ
ルス症、好酸球性肺炎、好酸球性胃腸炎、潰瘍性大腸炎
のような病態を引き起こし炎症を悪化させていることが
明らかにされてきた。また好酸球の炎症局所への浸潤に
際しては、好酸球の血管内皮細胞への接着が重要な段階
であることも明らかにされてきた。したがって本発明が
解決しようとする課題は、好酸球の血管内皮細胞への接
着を阻害することにより、好酸球の炎症局所への浸潤を
効果的に抑制する経口投与可能な好酸球浸潤抑制・抗炎
症剤を提供することである。
所への浸潤が湿疹、天疱瘡、類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、
乾癬、慢性閉塞静肺疾患、過敏性肺臓炎、肺アスペルギ
ルス症、好酸球性肺炎、好酸球性胃腸炎、潰瘍性大腸炎
のような病態を引き起こし炎症を悪化させていることが
明らかにされてきた。また好酸球の炎症局所への浸潤に
際しては、好酸球の血管内皮細胞への接着が重要な段階
であることも明らかにされてきた。したがって本発明が
解決しようとする課題は、好酸球の血管内皮細胞への接
着を阻害することにより、好酸球の炎症局所への浸潤を
効果的に抑制する経口投与可能な好酸球浸潤抑制・抗炎
症剤を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは湿疹、天疱
瘡、類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾
患、過敏性肺臓炎、肺アスペルギルス症、好酸球性肺
炎、好酸球性胃腸炎、潰瘍性大腸炎のような好酸球の炎
症局所への浸潤が関与する症状に対して優れた治療効果
を有する経口投与可能な好酸球浸潤抑制・抗炎症剤を得
るべく、鋭意研究を重ねた結果、特定のベンゾニトル誘
導体が好酸球の血管内皮細胞への接着を強力に阻害し、
炎症局所への好酸球浸潤抑制作用に優れていることを見
出し、本発明を完成するに至った。
瘡、類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾
患、過敏性肺臓炎、肺アスペルギルス症、好酸球性肺
炎、好酸球性胃腸炎、潰瘍性大腸炎のような好酸球の炎
症局所への浸潤が関与する症状に対して優れた治療効果
を有する経口投与可能な好酸球浸潤抑制・抗炎症剤を得
るべく、鋭意研究を重ねた結果、特定のベンゾニトル誘
導体が好酸球の血管内皮細胞への接着を強力に阻害し、
炎症局所への好酸球浸潤抑制作用に優れていることを見
出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】即ち、本発明は式（Ｉ）で表されるベンゾ
ニトリル誘導体を有効成分とする好酸球浸潤抑制・抗炎
症剤に関するものである。
ニトリル誘導体を有効成分とする好酸球浸潤抑制・抗炎
症剤に関するものである。
【０００７】
【化２】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１−６個の低級アルキ
ル基または炭素数２−１０個のアシル基；Ｒ2 は水素原
子またはハロゲン原子を表す。］
ル基または炭素数２−１０個のアシル基；Ｒ2 は水素原
子またはハロゲン原子を表す。］
【０００８】本発明の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1
における炭素数１−６個の低級アルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基およびそれらの異性体があ
り、好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
における炭素数１−６個の低級アルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基およびそれらの異性体があ
り、好ましくはメチル基およびエチル基が挙げられる。
【０００９】本発明の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1
おける炭素数２−１０個のアシル基としてはアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バ
レリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイ
ル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル
基、デカノイル基、シクロペンチルカルボニル基、シク
ロヘキシルボニル基、オキサロイル基、マロニル基、ス
クシニル基、ベンゾイル基および置換ベンゾイル基など
があり、好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、イソブチリル基およびベンゾイル基などが挙げ
られる。
おける炭素数２−１０個のアシル基としてはアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バ
レリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイ
ル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル
基、デカノイル基、シクロペンチルカルボニル基、シク
ロヘキシルボニル基、オキサロイル基、マロニル基、ス
クシニル基、ベンゾイル基および置換ベンゾイル基など
があり、好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、イソブチリル基およびベンゾイル基などが挙げ
られる。
【００１０】本発明の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2
おけるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭
素原子およびヨウ素原子があり、好ましくは塩素原子が
挙げられる。本発明の式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容
される酸と塩とを形成することもあり、本発明はそれら
の塩も含有する。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素
塩酸、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、そ
の他無機イオン酸塩および酢酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸
塩およびその他の有機イオン酸塩などが挙げられる。
おけるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭
素原子およびヨウ素原子があり、好ましくは塩素原子が
挙げられる。本発明の式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容
される酸と塩とを形成することもあり、本発明はそれら
の塩も含有する。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素
塩酸、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、そ
の他無機イオン酸塩および酢酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸
塩およびその他の有機イオン酸塩などが挙げられる。
【００１１】本発明の式（Ｉ）の化合物は式（II）：
【００１２】
【化３】 ［式中、Ｒ2 は水素原子またはハロゲン原子］で示され
るジアミノ化合物１モルに対して、式（III）：
るジアミノ化合物１モルに対して、式（III）：
【００１３】
【化４】 ［式中、Ｒ1'は炭素数１−６個の低級アルキル基または
炭素数２−１０個のアシル基］で示される酸塩化物１モ
ルを反応させることにより製造される。
炭素数２−１０個のアシル基］で示される酸塩化物１モ
ルを反応させることにより製造される。
【００１４】反応はピリジン、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどの溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの
塩基の存在下で実施される。反応は−３０℃からその反
応の溶媒の還流温度において行われる。反応はSchotten
Baumann法の様にアルカリ水溶液存在下でも実施され
る。
メタン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどの溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの
塩基の存在下で実施される。反応は−３０℃からその反
応の溶媒の還流温度において行われる。反応はSchotten
Baumann法の様にアルカリ水溶液存在下でも実施され
る。
【００１５】本発明の式（Ｉ）の化合物中、Ｒ1 水素原
子である化合物はＲ1 炭素数２−１０個のアシル基であ
る本発明の式（Ｉ）の化合物を加水分解することにより
得られる。本発明の式（Ｉ）の化合物は標準的方法によ
り、酸付加塩へと変換できる。
子である化合物はＲ1 炭素数２−１０個のアシル基であ
る本発明の式（Ｉ）の化合物を加水分解することにより
得られる。本発明の式（Ｉ）の化合物は標準的方法によ
り、酸付加塩へと変換できる。
【００１６】本発明の代表的化合物例を以下に示す。３
−（アセトキシアセチルアミノ）−５−アミノ−４−ク
ロロベンゾニトリル。３−アミノ−４−クロロ−５−
（メトキシアセチルアミノ）ベンゾニトリル。３−アミ
ノ−４−クロロ−５−（ヒドロキシアセチルアミノ）ベ
ンゾニトリル。
−（アセトキシアセチルアミノ）−５−アミノ−４−ク
ロロベンゾニトリル。３−アミノ−４−クロロ−５−
（メトキシアセチルアミノ）ベンゾニトリル。３−アミ
ノ−４−クロロ−５−（ヒドロキシアセチルアミノ）ベ
ンゾニトリル。
【００１７】
【発明の効果】本発明の化合物は好酸球の血管内皮細胞
への接着を阻害し、好酸球の炎症局所への浸潤にたいし
て強い抑制作用を示す。このため本発明の化合物は好酸
球が関与する種々の疾患の予防及び治療に用いることが
できる。このような疾患としては湿疹、天疱瘡、類天疱
瘡、疱疹状皮膚炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺
臓炎、肺アスペルギルス症、好酸球性肺炎、好酸球性胃
腸炎、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
への接着を阻害し、好酸球の炎症局所への浸潤にたいし
て強い抑制作用を示す。このため本発明の化合物は好酸
球が関与する種々の疾患の予防及び治療に用いることが
できる。このような疾患としては湿疹、天疱瘡、類天疱
瘡、疱疹状皮膚炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺
臓炎、肺アスペルギルス症、好酸球性肺炎、好酸球性胃
腸炎、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
【００１８】本発明の好酸球浸潤抑制・抗炎症剤は経
口、非経口、または吸引により投与される。また、使用
に際しては通常の医薬担体を用いて常法により各種製剤
刑に調製される。たとえば、経口投与用には錠剤、丸
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等が挙げられる。
非経口投与用には注射剤、座剤、経皮投与剤等が挙げら
れる。また、エアゾルスプレー、あるいは乾燥粉末の形
で吸引器により経肺投与する事もできる。
口、非経口、または吸引により投与される。また、使用
に際しては通常の医薬担体を用いて常法により各種製剤
刑に調製される。たとえば、経口投与用には錠剤、丸
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等が挙げられる。
非経口投与用には注射剤、座剤、経皮投与剤等が挙げら
れる。また、エアゾルスプレー、あるいは乾燥粉末の形
で吸引器により経肺投与する事もできる。
【００１９】
【実施例】以下に本発明化合物の好酸球の血管内皮細胞
への接着阻害作用、及び好酸球の炎症局所への浸潤抑制
作用に対する影響を確認した実施例を示す。
への接着阻害作用、及び好酸球の炎症局所への浸潤抑制
作用に対する影響を確認した実施例を示す。
【００２０】［実施例１］ 好酸球接着阻害活性 ９６穴プレートに単層になったヒト血管内皮細胞（ＨＵ
ＶＥＣ）を１００Ｕ／ｍｌの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）で
６時間処理した。正常人の末梢血より得られた好酸球を
蛍光ラベルしてＴＮＦ処理したＨＵＶＥＣに重層した。
２０分間の接着反応後非接着好酸球を洗浄して除去し、
プレート各穴の蛍光強度を測定してＨＵＶＥＣに接着し
た好酸球を計測した。被験化合物はＴＮＦ処理時及び接
着反応時に１０-6Ｍの濃度になるように加えた。得られ
た結果を表１に示す。
ＶＥＣ）を１００Ｕ／ｍｌの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）で
６時間処理した。正常人の末梢血より得られた好酸球を
蛍光ラベルしてＴＮＦ処理したＨＵＶＥＣに重層した。
２０分間の接着反応後非接着好酸球を洗浄して除去し、
プレート各穴の蛍光強度を測定してＨＵＶＥＣに接着し
た好酸球を計測した。被験化合物はＴＮＦ処理時及び接
着反応時に１０-6Ｍの濃度になるように加えた。得られ
た結果を表１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】［実施例２］ ラット腹腔好酸球浸潤モデ
ル Wistar系雄性ラットに８mgの蛋白量のアスカリス（Ａｓ
ｃ）を腹腔内に投与して感作し、７日後に４mgの蛋白量
のＡｓｃを腹腔内に投与して、腹腔への好酸球浸潤を惹
起した。抗原誘発４８時間後に腹腔内洗浄を行い、浸潤
好酸球数を計測した。被験化合物は抗原感作日から腹腔
浸潤細胞回収の前日までの９日間１日１回３mg／kgを経
口投与した。得られた結果を表２に示す。
ル Wistar系雄性ラットに８mgの蛋白量のアスカリス（Ａｓ
ｃ）を腹腔内に投与して感作し、７日後に４mgの蛋白量
のＡｓｃを腹腔内に投与して、腹腔への好酸球浸潤を惹
起した。抗原誘発４８時間後に腹腔内洗浄を行い、浸潤
好酸球数を計測した。被験化合物は抗原感作日から腹腔
浸潤細胞回収の前日までの９日間１日１回３mg／kgを経
口投与した。得られた結果を表２に示す。
【００２３】
【表２】
【００２４】［実施例３］ ラット気管支肺胞好酸球浸
潤モデル ＢＮ系雄性ラットに１０mg／kgの卵白アルブミン（Ｏ
Ａ）抗原を筋肉内投与し、５×１０10個の百日咳死菌を
腹腔内投与して感作した。１４日後に２％ＯＡを暴露し
て気道内腔への好酸球浸潤を惹起した。２４時間後に気
管支洗浄を行い、浸潤細胞を回収して、浸潤好酸球数を
計測した。被験化合物は抗原誘発の５分前と５時間後に
１０mg／kgを経口投与した。得られた結果を表３に示
す。
潤モデル ＢＮ系雄性ラットに１０mg／kgの卵白アルブミン（Ｏ
Ａ）抗原を筋肉内投与し、５×１０10個の百日咳死菌を
腹腔内投与して感作した。１４日後に２％ＯＡを暴露し
て気道内腔への好酸球浸潤を惹起した。２４時間後に気
管支洗浄を行い、浸潤細胞を回収して、浸潤好酸球数を
計測した。被験化合物は抗原誘発の５分前と５時間後に
１０mg／kgを経口投与した。得られた結果を表３に示
す。
【００２５】
【表３】
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ）で表されるベンゾニトリル誘導
体を有効成分とする好酸球浸潤抑制・抗炎症剤。 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１−６個の低級アルキ
ル基または炭素数２−１０個のアシル基；Ｒ2 は水素原
子またはハロゲン原子を表す。］
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6134445A JPH083036A (ja) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | 好酸球浸潤抑制・抗炎症剤 |
| EP95109281A EP0687468A3 (en) | 1994-06-16 | 1995-06-15 | Pharmaceutical composition for suppressing infiltration by eosinophils |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6134445A JPH083036A (ja) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | 好酸球浸潤抑制・抗炎症剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH083036A true JPH083036A (ja) | 1996-01-09 |
Family
ID=15128525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6134445A Pending JPH083036A (ja) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | 好酸球浸潤抑制・抗炎症剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0687468A3 (ja) |
| JP (1) | JPH083036A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3581178A1 (en) | 2005-02-14 | 2019-12-18 | Suntory Holdings Limited | Composition containing dihomo-(gamma)-linolenic acid (dgla) as active ingredient |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0637452B2 (ja) | 1989-05-23 | 1994-05-18 | 東洋紡績株式会社 | 新規なベンゾニトリル誘導体 |
| JPH0660147B2 (ja) * | 1989-05-23 | 1994-08-10 | 東洋紡績株式会社 | 新規ベンゾニトリル誘導体 |
-
1994
- 1994-06-16 JP JP6134445A patent/JPH083036A/ja active Pending
-
1995
- 1995-06-15 EP EP95109281A patent/EP0687468A3/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3581178A1 (en) | 2005-02-14 | 2019-12-18 | Suntory Holdings Limited | Composition containing dihomo-(gamma)-linolenic acid (dgla) as active ingredient |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0687468A3 (en) | 1996-05-01 |
| EP0687468A2 (en) | 1995-12-20 |
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