JPH083047A

JPH083047A - アミノ安息香酸誘導体含有医薬

Info

Publication number: JPH083047A
Application number: JP13275294A
Authority: JP
Inventors: Hisashi Shibata; 寿柴田; Kazuo Hirota; 和雄広田; Shuhei Miyazawa; 修平宮沢; Takehisa Hoshino; 偉久星野; Teiji Yamanaka; 鼎司山中; Koichi Katayama; 幸一片山
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1994-06-15
Filing date: 1994-06-15
Publication date: 1996-01-09

Abstract

(57)【要約】【目的】制ガン剤投与に伴う食欲不振の改善剤、体重減
少の抑制剤等を提供する。【構成】一般式（I ）【化１】で表される、制ガン剤投与に伴う食欲不振改善剤、体重
減少抑制剤、嘔吐特に遅延性嘔吐の抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、制ガン剤投与時の食欲
不振、体重減少、嘔吐を抑制するアミノ安息香酸誘導体
を含有する医薬に関する。

【０００２】

【発明の背景及び従来の技術】制ガン剤を投与するとし
ばしば食欲が減退し、体重が減少する。その原因のひと
つは、制ガン剤を投与したことによる嘔吐、悪心であ
る。これを改善する薬剤として、近年オンダンセトロ
ン、グラニセトロン等の薬剤が用いられている。これら
薬剤は５−ＨＴ₃ 拮抗作用を有していることから、鎮吐
作用のメカニズムとして５−ＨＴ₃ 拮抗作用が関係して
いると考えられている。

【０００３】

【本発明が解決しようとする問題点】制ガン剤投与に伴
う食欲不振や体重減少は従来用いられている制吐剤では
十分に改善することができない。一方、制ガン剤投与時
の嘔吐には急性の嘔吐と遅延性の嘔吐があることが知ら
れているが、従来の制吐剤は急性の嘔吐のみに有効であ
り、遅延性の嘔吐に対しては効果が認められない。ま
た、急性の嘔吐に対してもより有効な薬剤の開発が望ま
れている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（I ）

【化１９】で表される、制ガン剤投与に伴う食欲不振改善剤であ
る。本発明は、また一般式（I ）で表される制ガン剤投
与に伴う体重減少抑制剤である。更に、本発明は一般式
（I ）で表される制ガン剤投与時の嘔吐抑制剤である。
本発明によると、制ガン剤投与に伴う食欲不振を改善
し、さらに体重減少、嘔吐を抑制することができるが、
これが本発明の目的である。

【０００５】本発明にかかる一般式（I ）で表される化
合物は、好ましくは、Ｒ¹ が塩素原子、Ｒ² がアミノ
基、Ｒ³ が

【化２０】、Ｒ⁴ が置換されていてもよい含窒素環状炭化水素また
は置換されていてもよいモルフォリニル基である化合物
であり、より好ましくは、Ｒ¹ が塩素原子、Ｒ²がアミ
ノ基、Ｒ³ が

【化２１】のとき、Ｒ⁴ が

【化２２】であり、Ｒ¹ が塩素原子、Ｒ² がアミノ基、Ｒ³ がメチ
ル基のとき、Ｒ⁴ が

【化２３】あり、Ｒ¹ が塩素原子、Ｒ² がアミノ基、Ｒ³ がエチル
基のとき、Ｒ⁴ が

【化２４】である、化合物である。

【０００６】本発明による制ガン剤は、抗悪性腫瘍剤と
同義であり特に限定されず、食欲不振、体重減少、嘔吐
等の副作用を有する制ガン剤を意味し、例えば、シスプ
ラチン、５ＦＵ、シクロホスファマイド、ドキソルビシ
ン等を挙げることができる。食欲不振、体重減少は放射
線照射によっても起こることがあるが、本発明はこれら
にも有効である。本発明における食欲不振もしくは体重
減少とは、通常用いられる意味における食欲不振、体重
減少である。一方、制ガン剤投与による嘔吐には、急性
の嘔吐と遅延性の嘔吐があることが知られており、本発
明にかかる化合物はいずれの嘔吐に対しても顕著な抑制
効果を示す。

【０００７】急性の嘔吐は制ガン剤投与直後から起こる
嘔吐であり、オンダンセトロン、グラニセトロン等の従
来用いられている薬剤にも抑制効果があることが知られ
ているが、本発明にかかる化合物は更に顕著な効果を示
す。これに対し、遅延性の嘔吐は、制ガン剤投与後２４
時間後以降に現れる、もしくは急性の嘔吐に引き続き持
続的に現れる嘔吐であり、従来の薬剤には抑制作用が認
められていないが、本発明にかかる化合物はこの遅延性
の嘔吐に対して顕著な効果を有する。

【０００８】本発明にかかる化合物は公知の方法等によ
り製造することができる。例えば、エンド−４−アミノ
−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−｛（３−ペンチン
−２−イル）オキシ｝ベンズアミドは特願平４−１８９
５９に開示される方法により製造することができるが、
一例を挙げれば、以下の方法により製造することができ
る。

【０００９】４−アミノ−５−クロロ−２−｛（３−ペ
ンチン−２−イル）オキシ｝安息香酸４００ｍｇとエン
ド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1 〕オクタンニ塩酸塩４００ｍｇをピリジン２０ｍｌに
溶かし、室温で撹拌しながら５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液０．３８ｍｌを加える。１０分撹拌した後、１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド６５０ｍｌを加え、８
時間室温で撹拌する。反応液に水３０ｍｌを加え、不溶
物をろ取し、ろ液を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に
し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１０％メタノール／クロロホルム）にて精製す
ると、エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）
−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベンズア
ミド４５０ｍｇを白色結晶として得る。更に必要に応じ
て、通常の方法により塩酸塩等の塩とすることもできる
し、光学分割することもできる。本発明にかかる他の化
合物も上記方法に準じて製造することができる。

【００１０】本発明にかかる化合物の投与方法及び投与
形態は、特に限定されず、経口投与、直腸内投与、注射
等によることができ、それぞれの投与方法に適した剤
形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤、
注射剤等を選択することができる。各剤形の製造方法
は、特に限定されず、通常の方法により製造できる。例
えば、錠剤の場合は、本発明にかかる化合物に、乳糖、
結晶セルロース、デンプン等の賦形剤、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤等を混
合し、水等の溶媒を加えて、練合、造粒し、乾燥後ステ
アリン酸等の滑沢剤を添加して打錠することができる。
必要により、コーティングを施したり、糖衣錠とするこ
ともできる。

【００１１】注射剤の場合は、必要に応じｐＨ調整剤、
緩衝剤等を添加して、本発明にかかる化合物を水に溶解
し、ろ過、滅菌してアンプル剤とすることができる。必
要に応じて凍結乾燥することもできる。

【００１２】本発明にかかる化合物の投与量は、制ガン
剤の種類や患者の症状，投与方法等により異なる為、特
に限定されないが、一般に、０．１〜１００ｍｇであ
り、好ましくは、０．５〜５０ｍｇである。本発明にか
かる化合物の投与時期は特に限定されないが、初回の投
与は、制ガン剤投与前後数時間が好ましく、以後１日１
〜４回を投与する。

【００１３】本発明にかかる化合物の安全性は非常に高
く、上記投与量では副作用等の心配はない。ラットにお
ける急性毒性試験によると静脈内投与による無影響量は
５ｍｇ／ｋｇであった。

【００１４】以下に本発明の効果を示す。１）シスプラチン誘発摂飼量減少及び体重減少に対する
効果ラットにシスプラチンを腹腔内投与し、投与後３日後か
ら４日後の摂飼量及び体重を測定した。本発明にかかる
化合物、エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベン
ズアミド（以下化合物Ａと記す）、はシスプラチン投与
当日より、１日１回０．０１〜１ｍｇ／ｋｇを皮下投与
した。結果を図１及び図２に示した。化合物Ａは摂飼量
減少を用量依存的に改善した。対照薬として用いたグラ
ニセトロン、オンダンセトロンには明確な効果は認めら
れなかった。また、メトクロプラミドはむしろ摂飼量を
減少させた。体重減少に対しても、化合物Ａは用量依存
的に改善を示したが、他剤には明確な効果は認められな
かった。

【００１５】２）シスプラチン誘発嘔吐に対する効果ビーグル犬にシスプラチン３ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し
嘔吐を惹起させた。餌はシスプラチン投与の１時間前に
与えた。化合物Ａをシスプラチン投与１４０分後（シス
プラチンにより嘔吐が起こることを確認した後）に０．
１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。結果を図３に示した。
化合物Ａ投与後速やかに嘔吐は完全に消失した。

【００１６】３）シクロホスファミド・ドキソルビシン
誘発嘔吐に対する効果ビーグル犬にシクロホスファミド（４０ｍｇ／ｋｇ）と
ドキソルビシン（３ｍｇ／ｋｇ）を同時に静脈内投与し
嘔吐を惹起した。餌はシスプラチン投与の１時間前に与
えた。両制ガン剤投与後４時間後（制ガン剤により嘔吐
が起こることを確認した後）に化合物Ａを０．１ｍｇ／
ｋｇ静脈内に投与した。結果を図４に示した。化合物Ａ
投与後速やかに嘔吐は完全に消失した。

【００１７】以上より、本発明にかかる化合物は、制ガ
ン剤投与後の、食欲不振、体重減少、嘔吐を抑制するこ
とが明らかであるが、更に、これらの効果発現の作用機
序を明らかにする試験例を次に示す。

【００１８】４）シスプラチン誘発急性胃排出低下に対
する作用一夜絶食したラットにシスプラチン（９ｍｇ／ｋｇ）を
腹腔内投与し、３時間後に半固形食３ｍｌを経口投与し
た。その１時間後に胃内に残存する半固形食の重量から
胃排出率を算出した。化合物Ａはシスプラチンと同時に
０．００３〜０．３ｍｇ／ｋｇ皮下注射した。結果を図
５に示した。シスプラチン投与により胃排出は著しく低
下した。化合物Ａは０．０１ｍｇ／ｋｇ以上で用量依存
的にシスプラチンによる胃排出低下を改善した。対照薬
として用いたグラニセトロン、オンダンセトロンはそれ
ぞれ０．１ｍｇ／ｋｇ以上、１ｍｇ／ｋｇで胃排出低下
を改善した。化合物Ａの胃排出改善効果は、ＥＤ５０値
で比較すると対照薬として用いたグラニセトロン、オン
ダンセトロンのそれぞれ４倍、４０倍強力であった。

【００１９】５）シスプラチン誘発遅延性胃排出低下に
対する作用一夜絶食したラットにシスプラチン（９ｍｇ／ｋｇ）を
腹腔内投与し、２４時間後に半固形食３ｍｌを経口投与
した。その１時間後に胃内に残存する半固形食の重量か
ら胃排出率を算出した。化合物Ａはシスプラチンと同時
及び半固形食投与３時間前に０．００３〜０．３ｍｇ／
ｋｇ皮下注射した。結果を図６に示した。シスプラチン
投与２４時間後においても胃排出は著しく低下してい
た。化合物Ａは用量依存的にシスプラチンによる胃排出
低下を改善した。対照薬として用いたグラニセトロン、
オンダンセトロンでも胃排出低下改善が認められたが、
その効果は化合物Ａより著しく弱かった。化合物Ａの胃
排出改善効果は、ＥＤ５０値で比較すると対照薬として
用いたグラニセトロン、オンダンセトロンのそれぞれ３
０倍、１２５倍強力であった。

【００２０】（６）ラット食道粘膜筋層標本による作用ラット食道粘膜筋層標本を単離し、カルバコール１μＭ
を添加し収縮を惹起させた後、薬物を加え弛緩反応を記
録した。すべての実験は、メチセルジァイド（methyser
gide）存在下で実施した。結果を図７に示した。化合物
Ａはカルバコール添加によるラット食道粘膜筋層の収縮
に対し濃度依存的に弛緩反応を示した。ＥＣ５０値は
０．１５μＭであった。メトクロプラミドのＥＣ５０値
は７．０μＭであった。またグラニセトロン、オンダン
セトロンには活性は認められなかった。

【００２１】化合物Ａの濃度−反応曲線は５−ＨＴ₄ ア
ゴニストのトロピセトロン、ＳＤＺ２０５５５７、ＤＡ
Ｕ６２８５およびＧＲ１１３８０８により右方にシフト
したが、５−ＨＴ₃ アンタゴニストのオンダンセトロン
処理は影響しなかった。以上の結果は、化合物Ａは他の
５−ＨＴ₃ 拮抗剤にはない５−ＨＴ₄ アゴニスト作用を
有していることを示唆している。

【００２２】（７）モルモット摘出回腸収縮増強作用モルモット回腸縦走筋標本を経壁電気刺激（０．５ｍｓ
ｅｃ，０．１Ｈｚ）し収縮を起こした。収縮安定後、薬
物溶液を５分間隔で添加した。結果を図８に示した。化
合物Ａは経壁電気刺激収縮を０．００１μＭより有意に
増強した。０．３μＭ以上では作用は低下した。５−Ｈ
Ｔ₄ アゴニスト作用を有するメトクロプラミドも同様に
収縮を増強したが、化合物Ａはメトクロプラミドの８６
倍強力であった。グラニセトロン、オンダンセトロンに
は収縮増強作用は認められなかった。

【００２３】化合物Ａの作用は５−ＨＴ₄ アンタゴニス
トのトロピセトロン、ＳＤＺ２０５５５７処理により右
方にシフトした。また化合物Ａの作用はアトロピン及び
テトロドキシンの処理により消失したが、ヘキサメトニ
ウム処理によっては阻害されなかった。以上の結果は、
化合物Ａは節後神経の終末の５−ＨＴ₄ 受容体に作用し
アセチルコリンの遊離を促進することを示唆している。

【００２４】以上より、本発明にかかる化合物は、オン
ダンセトロン、グラニセトロン等の従来の鎮吐剤にはな
い５−ＨＴ₄ アゴニスト作用により消化管収縮、アセチ
ルコリン遊離を促進し、食欲不振改善、嘔吐、特に遅延
性の嘔吐抑制効果を発現するものと推測される。

【図面の簡単な説明】

【図１】シスプラチン誘発摂餌量減少に対する各種薬物
の効果を示す図である。

【図２】シスプラチン誘発体重減少に対する各種薬物の
効果を示す図である。

【図３】シスプラチン誘発嘔吐に対する効果を示す図で
ある。

【図４】シクロホスファミド・ドキソルビシン誘発嘔吐
に対する効果を示す図である。

【図５】シスプラチン誘発急性胃排出低下に対する各種
薬物の効果を示す図である。

【図６】シスプラチン誘発遅延性胃排出低下に対する各
種薬物の効果を示す図である。

【図７】ラット食道粘膜筋層標本におけるカルバコール
誘発収縮に対する各種薬物の弛緩作用を示す図である。

【図８】モルモット摘出回腸経壁電気刺激収縮に対する
作用を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者山中鼎司茨城県つくば市大字下広岡725−25 (72)発明者片山幸一茨城県つくば市梅園２−30−３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（I ）【化１】で表される、制ガン剤投与に伴う食欲不振改善剤。
【請求項２】一般式（I ）において、Ｒ¹ が塩素原子、
Ｒ² がアミノ基、Ｒ³が【化２】、Ｒ⁴ が置換されていてもよい含窒素環状炭化水素また
は置換されていてもよいモルフォリニル基である、制ガ
ン剤投与に伴う食欲不振改善剤。
【請求項３】一般式（I ）において、Ｒ¹ が塩素原子、
Ｒ² がアミノ基、Ｒ³が【化３】のとき、Ｒ⁴ が【化４】であり、Ｒ¹ が塩素原子、Ｒ² がアミノ基、Ｒ³ がメチ
ル基のとき、Ｒ⁴ が【化５】あり、Ｒ¹ が塩素原子、Ｒ² がアミノ基、Ｒ³ がエチル
基のとき、Ｒ⁴ が【化６】である、制ガン剤投与に伴う食欲不振改善剤。
【請求項４】一般式（I ）【化７】で表される、制ガン剤投与に伴う体重減少抑制剤。
【請求項５】一般式（I ）において、Ｒ¹ が塩素原子、
Ｒ² がアミノ基、Ｒ³が【化８】、Ｒ⁴ が置換されていてもよい含窒素環状炭化水素また
は置換されていてもよいモルフォリニル基である、制ガ
ン剤投与に伴う体重減少抑制剤。
【請求項６】一般式（I ）において、Ｒ¹ が塩素原子、
Ｒ² がアミノ基、Ｒ³が【化９】のとき、Ｒ⁴ が【化１０】であり、Ｒ¹ が塩素原子、Ｒ² がアミノ基、Ｒ³ がメチ
ル基のとき、Ｒ⁴ が【化１１】あり、Ｒ¹ が塩素原子、Ｒ² がアミノ基、Ｒ³ がエチル
基のとき、Ｒ⁴ が【化１２】である、制ガン剤投与に伴う体重減少抑制剤。
【請求項７】一般式（I ）【化１３】で表される、制ガン剤投与に伴う嘔吐抑制剤。
【請求項８】一般式（I ）において、Ｒ¹ が塩素原子、
Ｒ² がアミノ基、Ｒ³が【化１４】、Ｒ⁴ が置換されていてもよい含窒素環状炭化水素また
は置換されていてもよいモルフォリニル基である、制ガ
ン剤投与に伴う嘔吐抑制剤。
【請求項９】一般式（I ）において、Ｒ¹ が塩素原子、
Ｒ² がアミノ基、Ｒ³が【化１５】のとき、Ｒ⁴ が【化１６】であり、Ｒ¹ が塩素原子、Ｒ² がアミノ基、Ｒ³ がメチ
ル基のとき、Ｒ⁴ が【化１７】あり、Ｒ¹ が塩素原子、Ｒ² がアミノ基、Ｒ³ がエチル
基のとき、Ｒ⁴ が【化１８】である、制ガン剤投与に伴う嘔吐抑制剤。
【請求項１０】嘔吐が遅延性の嘔吐である請求項７ない
し９いずれか１項記載の嘔吐抑制剤