JPH08310967A - 脳組織損傷の治療または予防剤 - Google Patents
脳組織損傷の治療または予防剤Info
- Publication number
- JPH08310967A JPH08310967A JP7118388A JP11838895A JPH08310967A JP H08310967 A JPH08310967 A JP H08310967A JP 7118388 A JP7118388 A JP 7118388A JP 11838895 A JP11838895 A JP 11838895A JP H08310967 A JPH08310967 A JP H08310967A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tissue damage
- hirudin
- brain tissue
- therapeutic
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- Prior art date
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ヒルジンまたはその誘導体を有効成分とする
脳組織損傷の治療または予防剤。 【効果】 ヒルジンは、単球／マクロファージ等の炎症
性細胞による脳組織損傷を有効に抑制し、さらに、組織
学的にも損傷の程度を減じ、また損傷に付随して出現す
るビメンチン陽性星状膠細胞の発現も抑制する。ヒルジ
ンは、中枢神経の外傷のみならず、炎症による組織損
傷、脳浮腫等に対して極めて高い治療効果を有する。従
って脳出血、脳梗塞、脳腫瘍などの治療にも有効であ
る。
脳組織損傷の治療または予防剤。 【効果】 ヒルジンは、単球／マクロファージ等の炎症
性細胞による脳組織損傷を有効に抑制し、さらに、組織
学的にも損傷の程度を減じ、また損傷に付随して出現す
るビメンチン陽性星状膠細胞の発現も抑制する。ヒルジ
ンは、中枢神経の外傷のみならず、炎症による組織損
傷、脳浮腫等に対して極めて高い治療効果を有する。従
って脳出血、脳梗塞、脳腫瘍などの治療にも有効であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒルジンまたはその誘
導体を有効成分とする脳組織損傷の治療または予防剤に
関する。
導体を有効成分とする脳組織損傷の治療または予防剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】脳組織損傷の治療剤と
しては、従来、高張輸液剤、メチルプレドニゾロン、デ
キサメタゾンのようなステロイド等が使用されている。
しかしその作用機序は明らかではなく、腎不全や高血糖
などの副作用があり、近年その再検討が行われ、効果に
ついては疑問視されている。
しては、従来、高張輸液剤、メチルプレドニゾロン、デ
キサメタゾンのようなステロイド等が使用されている。
しかしその作用機序は明らかではなく、腎不全や高血糖
などの副作用があり、近年その再検討が行われ、効果に
ついては疑問視されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは脳組織損傷
を有効に治療または予防する薬剤を提供すべく鋭意研究
の結果、ヒルジンまたはその誘導体が脳組織損傷や反応
性のビメチン陽性星状膠細胞の出現を抑制することを知
り本発明を完成した。本発明によれば、ヒルジンまたは
その誘導体を有効成分とする脳組織損傷の治療および予
防剤が提供される。
を有効に治療または予防する薬剤を提供すべく鋭意研究
の結果、ヒルジンまたはその誘導体が脳組織損傷や反応
性のビメチン陽性星状膠細胞の出現を抑制することを知
り本発明を完成した。本発明によれば、ヒルジンまたは
その誘導体を有効成分とする脳組織損傷の治療および予
防剤が提供される。
【０００４】本発明におけるヒルジンとしては、天然の
ヒルジンの他、細胞培養法（特開昭６０−２３３０９８
号公報）や遺伝子工学的手法（特開昭６１−４７１９８
号公報）により調製されたヒルジンが使用され得る。ヒ
ルジン誘導体としては、トロンビン阻害活性を有するヒ
ルジンの修飾化合物または断片が使用され得る。ヒルジ
ンの誘導体の例としては特開平２−５８９１号公報に記
載の下記の式（Ｉ）を有する遺伝子組換えヒルジン誘導
体があげられる。
ヒルジンの他、細胞培養法（特開昭６０−２３３０９８
号公報）や遺伝子工学的手法（特開昭６１−４７１９８
号公報）により調製されたヒルジンが使用され得る。ヒ
ルジン誘導体としては、トロンビン阻害活性を有するヒ
ルジンの修飾化合物または断片が使用され得る。ヒルジ
ンの誘導体の例としては特開平２−５８９１号公報に記
載の下記の式（Ｉ）を有する遺伝子組換えヒルジン誘導
体があげられる。
【化２】
【０００５】ヒルジンまたはその誘導体の投与量は、成
人男子１日約０.００１〜５mgであり、点滴静注または
局所注射により投与される。本発明の治療または予防剤
には本発明の目的に反しない限り、通常医薬品に用いら
れる医薬的に許容される添加剤（例えば、担体、賦形
剤、希釈剤等）、安定化剤または製薬上必要な成分を配
合することができる。
人男子１日約０.００１〜５mgであり、点滴静注または
局所注射により投与される。本発明の治療または予防剤
には本発明の目的に反しない限り、通常医薬品に用いら
れる医薬的に許容される添加剤（例えば、担体、賦形
剤、希釈剤等）、安定化剤または製薬上必要な成分を配
合することができる。
【０００６】
【実施例】次に実施例を示して本発明をさらに具体的に
説明する。 実施例１ 方法 成熟雄性ＳＤラット（各群１０匹）を用いた。ネンブタ
ール麻酔下に開頭して運動・感覚領の大脳皮質を除去
し、頭部外傷モデルを作成した。コントロール群では生
理食塩水を浸した吸収性ゼラチンスポンジを欠損部に充
填し、治療群は３群に分け、前記式（Ｉ）を有するヒル
ジン誘導体（ベーリングヴェルケ社製、ＨＢＷ０２３）
をそれぞれ５mg／kg、０.５mg／kg、０.０５mg／kgの濃
度でゼラチンスポンジに吸収させ、充填した。術後７日
目に４％パラフォルムアルデヒドで灌流固定した。固定
後脳を摘出し、パラフィンに包埋し、６ミクロンの組織
切片を作成し、以下の組織学的検討に供した。組織損傷
の程度はヘマトキシリン−エオジン染色（Ｈ.Ｅ.）でそ
の範囲を比較検討した。組織に侵入する多核白血球は
Ｈ.Ｅ.で確認し、また単球／マクロファージ系の細胞は
それらの細胞質内の共通する抗原を認識するＭＡＢ１４
３５抗体を用いた免疫組織染色で同定した。組織損傷に
反応して出現する星状膠細胞はビメンチンを用いた免疫
組織染色で同定した。これらの組織損傷に関与する細胞
は、損傷部位周囲に同一の関心領域を設けて、個数を測
定し統計学的に検討した。
説明する。 実施例１ 方法 成熟雄性ＳＤラット（各群１０匹）を用いた。ネンブタ
ール麻酔下に開頭して運動・感覚領の大脳皮質を除去
し、頭部外傷モデルを作成した。コントロール群では生
理食塩水を浸した吸収性ゼラチンスポンジを欠損部に充
填し、治療群は３群に分け、前記式（Ｉ）を有するヒル
ジン誘導体（ベーリングヴェルケ社製、ＨＢＷ０２３）
をそれぞれ５mg／kg、０.５mg／kg、０.０５mg／kgの濃
度でゼラチンスポンジに吸収させ、充填した。術後７日
目に４％パラフォルムアルデヒドで灌流固定した。固定
後脳を摘出し、パラフィンに包埋し、６ミクロンの組織
切片を作成し、以下の組織学的検討に供した。組織損傷
の程度はヘマトキシリン−エオジン染色（Ｈ.Ｅ.）でそ
の範囲を比較検討した。組織に侵入する多核白血球は
Ｈ.Ｅ.で確認し、また単球／マクロファージ系の細胞は
それらの細胞質内の共通する抗原を認識するＭＡＢ１４
３５抗体を用いた免疫組織染色で同定した。組織損傷に
反応して出現する星状膠細胞はビメンチンを用いた免疫
組織染色で同定した。これらの組織損傷に関与する細胞
は、損傷部位周囲に同一の関心領域を設けて、個数を測
定し統計学的に検討した。
【０００７】結果 病理学的所見によると、損傷部の範囲はコントロール群
で広く、大脳皮質の深部に存在する海馬や基底核に及ん
でいたが、治療群では大脳皮質に限局する傾向が観察さ
れた。炎症性細胞の浸潤については、多核白血球（図
１）、単球／マクロファージ系の細胞（図２）ともに治
療群で危険率１％以下で有意に減少していた。脳組織損
傷に付随して出現するビメンチン陽性星状膠細胞（図
３）も治療群において１％以下の危険率で有意に減少し
ていた。以上の結果は治療群間での差はなかった。
で広く、大脳皮質の深部に存在する海馬や基底核に及ん
でいたが、治療群では大脳皮質に限局する傾向が観察さ
れた。炎症性細胞の浸潤については、多核白血球（図
１）、単球／マクロファージ系の細胞（図２）ともに治
療群で危険率１％以下で有意に減少していた。脳組織損
傷に付随して出現するビメンチン陽性星状膠細胞（図
３）も治療群において１％以下の危険率で有意に減少し
ていた。以上の結果は治療群間での差はなかった。
【０００８】まとめ これらの結果より、ヒルジンは０.０５mg／kgの局所投
与でも、脳組織損傷や反応性のビメンチン陽性星状膠細
胞の出現を抑制した。その機序の１つとして多核白血球
や単球／マクロファージ系の細胞浸潤による二次的組織
損傷を抑制することが考えられた。また５mg／kgの高濃
度でも出血などの副作用は発現しなかった。
与でも、脳組織損傷や反応性のビメンチン陽性星状膠細
胞の出現を抑制した。その機序の１つとして多核白血球
や単球／マクロファージ系の細胞浸潤による二次的組織
損傷を抑制することが考えられた。また５mg／kgの高濃
度でも出血などの副作用は発現しなかった。
【０００９】実施例２ １バイアル中 ヒルジン ５０mg（５０万ＡＩＵに相当） マンニトール 適量 よりなる凍結乾燥品１バイアルを用い、注射用水他に溶
解して、あるいは担体、賊形剤、希釈剤等、安定剤に配
合して使用する。
解して、あるいは担体、賊形剤、希釈剤等、安定剤に配
合して使用する。
【００１０】
【発明の効果】本発明によれば、ヒルジンまたはその誘
導体を有効成分とする脳組織損傷の治療または予防剤が
提供される。本発明の脳組織損傷治療剤は、単球／マク
ロファージ等の炎症性細胞による脳組織損傷を有効に抑
制し、さらに、組織学的にも損傷の程度を減じ、また損
傷に付随して出現するビメンチン陽性星状膠細胞の発現
も抑制する。本発明の脳組織損傷治療剤は、中枢神経の
外傷のみならず、炎症による組織損傷、脳浮腫等に対し
て極めて高い治療効果を有する。従って脳出血、脳梗
塞、脳腫瘍などの治療にも有効である。
導体を有効成分とする脳組織損傷の治療または予防剤が
提供される。本発明の脳組織損傷治療剤は、単球／マク
ロファージ等の炎症性細胞による脳組織損傷を有効に抑
制し、さらに、組織学的にも損傷の程度を減じ、また損
傷に付随して出現するビメンチン陽性星状膠細胞の発現
も抑制する。本発明の脳組織損傷治療剤は、中枢神経の
外傷のみならず、炎症による組織損傷、脳浮腫等に対し
て極めて高い治療効果を有する。従って脳出血、脳梗
塞、脳腫瘍などの治療にも有効である。
【図１】コントロール群および治療群（５mg／kg、０.
５mg／kg、０.０５mg／kg）における脳組織に侵入した
多核白血球の数を示すグラフである。
５mg／kg、０.０５mg／kg）における脳組織に侵入した
多核白血球の数を示すグラフである。
【図２】コントロール群および治療群（５mg／kg、０.
５mg／kg、０.０５mg／kg）における脳組織に侵入した
単球／マクロファージ系細胞の数を示すグラフである。
５mg／kg、０.０５mg／kg）における脳組織に侵入した
単球／マクロファージ系細胞の数を示すグラフである。
【図３】コントロール群および治療群（５mg／kg、０.
５mg／kg、０.０５mg／kg）における脳組織に出現した
星状膠細胞の数を示すグラフである。
５mg／kg、０.０５mg／kg）における脳組織に出現した
星状膠細胞の数を示すグラフである。
Claims (3)
- 【請求項１】 ヒルジンまたはその誘導体を有効成分と
する脳組織損傷の治療または予防剤。 - 【請求項２】 脳組織損傷が多核白血球または単球／マ
クロファージ系の細胞浸潤による二次的脳組織損傷であ
る請求項１に記載の脳組織損傷の治療または予防剤。 - 【請求項３】 ヒルジン誘導体が次の式（Ｉ）で表され
る遺伝子組換え型ヒルジン誘導体である請求項１または
請求項２に記載の脳組織損傷の治療または予防剤。 【化１】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7118388A JPH08310967A (ja) | 1995-05-17 | 1995-05-17 | 脳組織損傷の治療または予防剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7118388A JPH08310967A (ja) | 1995-05-17 | 1995-05-17 | 脳組織損傷の治療または予防剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08310967A true JPH08310967A (ja) | 1996-11-26 |
Family
ID=14735456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7118388A Pending JPH08310967A (ja) | 1995-05-17 | 1995-05-17 | 脳組織損傷の治療または予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08310967A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021535726A (ja) * | 2019-05-13 | 2021-12-23 | 山東大学 | ヒルログ及びその使用 |
-
1995
- 1995-05-17 JP JP7118388A patent/JPH08310967A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021535726A (ja) * | 2019-05-13 | 2021-12-23 | 山東大学 | ヒルログ及びその使用 |
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