JPH083138A

JPH083138A - オゾン開裂反応

Info

Publication number: JPH083138A
Application number: JP3558795A
Authority: JP
Inventors: Hiroo Matsumoto; 浩郎松本; Hiroyasu Kanda; 浩康神田; Yoshio Obara; 義夫小原; Hirokazu Ikeda; 浩和池田; Tatsufumi Murakami; 達史村上
Original assignee: Nissan Chemical Corp; Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp; Nissan Chemical Corp
Priority date: 1994-02-25
Filing date: 1995-02-23
Publication date: 1996-01-09
Anticipated expiration: 2021-01-25
Also published as: JP3739432B2

Abstract

(57)【要約】【構成】式［Ｉ］【化１】〔式中、Ｒはsp² 炭素原子を有する炭素環芳香族基、複
素環芳香族基又は縮合複素環芳香族基を表す。Ｚは【化２】（Ａは-CHOH 又は-C(O)-を表す。R¹は水素原子、分枝し
ていてもよいC_1-4のアルキル基、フェニル基、アラルキ
ル基を表す。）〕で表されるオレフィン化合物又はその
塩に対してオゾンを反応させ、アルデヒド化合物【化３】〔式中、Ｒは前記に同じ。〕に変換する方法。【効果】高脂血症、動脈硬化症等の予防、治療に有用
な光学活性なメバロノラクトン系化合物の経済的な製造
法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、高脂血症、動脈硬化症
等の予防、治療に有用な、光学活性なメバロノラクトン
系化合物の経済的な製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】式
［Ｉ］

【０００３】

【化５】

【０００４】〔式中、Ｒはsp² 炭素原子を有する炭素環
芳香族基、複素環芳香族基又は縮合複素環芳香族基を表
す。

【０００５】Ｚは

【０００６】

【化６】

【０００７】（Ａは-CHOH 又は-C(O)-を表す。

【０００８】R¹は水素原子、分枝していてもよいC_1-4の
アルキル基、フェニル基、アラルキル基を表す。）〕で
表されるオレフィン化合物又はその塩は、ラセミ体又は
４つの光学異性体を含有する化合物であり、コレステロ
ール生合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡリダクター
ゼの強力な阻害剤であり、高脂血症、動脈硬化等の予
防、治療における医薬品として期待されている。

【０００９】式［Ｉ］で表される化合物は、特開平１−
２７９８６６号公報、欧州公開特許３０４０６３号公
報、米国特許５０１１９３０号公報に記載の通り、以下
の工程で製造することができる。

【００１０】

【化７】

【００１１】Ａ：エステル［VII ］の第一アルコール
［VI］への還元。Ｂ：アルデヒド［Ｖ］への酸化。Ｃ：
α，β−不飽和カルボン酸エステル［IV］の合成。Ｄ：
アリルアルコール［III ］への還元。Ｅ：エナール［I
I］への酸化。Ｆ：エナール［II］とアセト酢酸エステ
ル類のダブルアニオンとの縮合。Ｇ：化合物［I-4 ］の
カルボニル基の還元。Ｈ：エステル［I-1 ］の加水分
解。Ｊ：遊離のヒドロキシ酸［I-2 ］を脱水反応させる
ことによるメバロノラクトン［I-3 ］の生成工程。

【００１２】医薬品の場合、光学異性体間で薬理活性や
安全性が異なる例は数多く知られ、より優れた医薬品を
開発するためには、それらを光学分割することが望まれ
ている。式［Ｉ］で示した化合物も側鎖部分Ｚに２つの
不斉炭素を有しており、４つの光学異性体が存在するた
めに、医薬品として有用な（３Ｒ，５Ｓ）体のみを選択
的に合成する必要がある。

【００１３】化合物［Ｉ］の（３Ｒ、５Ｓ）体の合成法
としては、例えば、Ｊ．Ｅ．Ｌｙｎｃｈら、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２８，１３８５（１９８
７）記載の不斉アルドール反応を用いる方法、Ｔ．Ｈｉ
ｙａｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５７
５２（１９９１）記載の光学活性なカンファーエステル
の不斉還元を用いる方法、Ｔ．Ｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３４，５１３（１９９
３）記載の光学活性なジヒドロキシカルボン酸とのＷｉ
ｔｔｉｇ反応を用いる方法等の不斉合成反応、特開平５
−１４８２３７号公報、欧州公開特許５２０４０６号公
報に記載のラセミ体のジアステレオマー分割法（参考例
１参照）、及び光学異性体分離用カラムを用いた光学分
割法（参考例２参照）等がある。しかし、不斉合成法の
場合には高価な資材と高度な技術を必要とし、分割法の
場合には不要となる（３Ｓ，５Ｒ）体が全く無駄になっ
てしまうために工業的かつ経済的な製造法としてはいず
れも問題を抱えている。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはラセミ体の
分割法において（３Ｓ，５Ｒ）体の再利用法が確立され
れば、その簡便性を活かした経済的な製造法ができあが
ることに着目し鋭意検討した。その結果、（３Ｓ，５
Ｒ）体をオゾン分解することによってその骨格部分であ
り、合成原料でもある化合物［II］へと容易に導けるこ
とを見いだし、本発明を完成した。化合物［Ｉ］はその
合成に１０工程を要する化合物でありその経済的な効果
は大きいものがある。

【００１５】さらに、この方法はラセミ体の化合物
［Ｉ］を合成する際に一部副生するジアステレオマー
（３Ｒ、５Ｒ）体及び（３Ｓ，５Ｓ）体に対しても適用
することができるなど、Ｆ工程以降のこれまで精製ロス
となっていた部分についても適用できる大きなメリット
を持っている。

【００１６】即ち、本発明は、式［Ｉ］

【００１７】

【化８】

【００１８】〔式中、Ｒはsp² 炭素原子を有する炭素環
芳香族基、複素環芳香族基又は縮合複素環芳香族基を表
す。

【００１９】Ｚは

【００２０】

【化９】

【００２１】（Ａは-CHOH 又は-C(O)-を表す。

【００２２】R¹は水素原子、分枝していてもよいC_1-4の
アルキル基、フェニル基、アラルキル基を表す。）〕で
表されるオレフィン化合物又はその塩に対してオゾンを
反応させ、アルデヒド化合物

【００２３】

【化１０】

【００２４】〔式中、Ｒは前記に同じ。〕に変換する方
法に関するものである。

【００２５】式［Ｉ］で表されるオレフィン化合物又は
その塩には、

【００２６】

【化１１】

【００２７】で表される化合物が含まれる。

【００２８】R¹としては水素原子、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ターシャリーブチル基、フェニル基、ベンジル
基、１−フェニルエチル基等を挙げることができる。

【００２９】又、塩としてはナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のア
ルカリ土類金属との塩、アンモニウム、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、N-メチルピペリジン、フェネチ
ルアミン等の含窒素有機塩基との塩を挙げることができ
る。

【００３０】Ｒはsp² 炭素原子を有する炭素環芳香族
基、複素環芳香族基又は縮合複素環芳香族基を表す。

【００３１】炭素環芳香族基としては、例えばそれぞれ
R⁶から選ばれた１〜３個及び／又はR⁷(R⁷ はC₁-C₇ アル
キル基、フロオロ、クロロ又はブロモにより任意に置換
されていてもよいフェニルを意味する) から選ばれた１
〜２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル
基及びナフチル基が挙げられ、特に

【００３２】

【化１２】

【００３３】等を挙げることができる。

【００３４】複素環芳香族基としては、例えばそれぞれ
R⁶から選ばれた１〜３個、C₁-C₃ アルコキシメチル、フ
ェニルカルバモイル及び／又はR⁷から選ばれた１〜２個
の置換基によって置換されていてもよいピリジル基、ピ
リミジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル
基、チエニル基及びフラニル基等が挙げられ、特に

【００３５】

【化１３】

【００３６】等を挙げることができる。

【００３７】縮合複素環芳香族基としては、例えばそれ
ぞれR⁶から選ばれた１〜３個、C₁-C₃ アルコキシメチ
ル、フェニルカルバモイル及び／又はR⁷から選ばれた１
〜２個の置換基によって置換されていてもよいインドリ
ル基、キノリル基、ピラゾロピリジル、チエノピリジル
基、ピロロピリジル基及びイソキノリノニル基等が挙げ
られ、特に

【００３８】

【化１４】

【００３９】等を挙げることができる。

【００４０】上記R⁶は、C₁-C₈ アルキル基又はC₃-C₇ シ
クロアルキル基を示し、C₁-C₈ アルキルとしては、メチ
ル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブ
チル、sec-ブチル、tert- ブチル、n-ペンチル、n-ヘキ
シル及びn-ヘプチル基等が挙げられ、C₃-C₇ シクロアル
キル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等が挙
げられる。

【００４１】上記R⁷は、C₁-C₇ アルキル基、フロオロ、
クロロ又はブロモにより任意に置換されていてもよいフ
ェニルを意味し、フェニル、3-メチルフェニル、4-メチ
ルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-エチルフェニ
ル、4-エチルフェニル、3,5-ジエチルフェニル、3-メチ
ル-5- エチルフェニル、3-n-プロピルフェニル、4-n-プ
ロピルフェニル、3,5-ジ-n- プロピルフェニル、3-i-プ
ロピルフェニル、4-i-プロピルフェニル、3,5-ジ-i- プ
ロピルフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェ
ニル、3,5-ジフルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-
クロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-フルオロ-4
- クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニ
ル、3,5-ジブロモフェニル等が挙げられる。

【００４２】特に好ましいＲとしては

【００４３】

【化１５】

【００４４】が挙げられる。

【００４５】以下、本発明について詳細に説明する。

【００４６】オゾンは市販のオゾン発生装置を用いて発
生させ、そのままオゾン−酸素気流の形で反応系内に導
入するのが最も簡便かつ優れた方法であるが、特にこの
方法に限定するものではない。オゾンの使用量は原料で
あるオレフィン化合物に対して０．５から１０等量、好
ましくは１から３等量が適当である。実施例２や７に示
したようにオゾンの過剰使用は収率低下の傾向があると
思われる。当然のことながら１等量以下では目的物が得
られるものの未反応のオレフィン化合物が多くなり反応
の収率は低下する。

【００４７】反応に使用する溶媒としてはメチルアルコ
ール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールなど
のアルコール系溶媒が好ましいが、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼンな
どの炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒、その他、酢酸エチル、アセ
トン、水、酢酸なども用いることができる。

【００４８】反応温度は、使用する溶媒が凝固しない限
り−１００℃から５０℃の範囲、好ましくは−７７℃か
ら１０℃の範囲が適当である。目的物であるキノリンア
ルデヒド化合物の分解を抑制し、反応をコントロールす
るには低温での反応が有利である。反応は速やかに進行
し、例えば−７７℃で反応を行なった場合でもオゾンの
吹き込み終了後数分以内に反応は完結する（実施例１参
照）。

【００４９】以下、実施例及び参考例によって具体的に
説明する。

【００５０】（実施例１）

【００５１】

【化１６】

【００５２】エチル（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−
［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）
−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエート１．
０ｇ（２．２ｍｍｏｌｅ）のメタノール１００ｍＬ溶液
を−７７℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオ
ゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈｒ）を２２
分間通じた。その後、乾燥チッ素ガスを通じ、−７３℃
でジメチルスルフィド０．５ｍＬを加え、１時間かけて
室温まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水４０ｍ
Ｌで希釈し、トルエン５０ｍＬで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１）で精製し、２−シクロプロピル−４−（４−
フルオロフェニル）−キノリン−３−アール０．５９ｇ
（２．０ｍｍｏｌｅ）を得た。

【００５３】収率９２％¹ HNMR (CDCl₃) δ(ppm): 0.86-1.56(m, 4H), 2.95-3.49
(m, 1H), 6.98-8.11(m,8H), 10.1(s, 1H). MS (m/z): 291(M⁺), 263(100%). （実施例２）

【００５４】

【化１７】

【００５５】エチル（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−
［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）
−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエート１．
０ｇ（２．２ｍｍｏｌｅ）のメタノール２０ｍＬ溶液を
−１１〜−１６℃に冷却し、オゾン発生器により発生さ
せたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈｒ）
を５０分間通じた。２０℃まで徐々に昇温し、ジメチル
スルフィド０．５ｍＬを加え、１時間撹拌した。反応液
を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、２
−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キ
ノリン−３−アール０．２２ｇ（０．７６ｍｍｏｌｅ）
を得た。収率３０％（実施例３）

【００５６】

【化１８】

【００５７】エチル（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−
［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）
−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエート１．
０ｇ（２．２ｍｍｏｌｅ）のメタノール１００ｍＬ溶液
を−１９〜−２０℃に冷却し、オゾン発生器により発生
させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈ
ｒ）を３３分間通じた。その後、乾燥チッ素ガスを通じ
−２０℃でジメチルスルフィド０．５ｍＬを加え、１時
間かけて室温まで昇温させた。この溶液を水１４０ｍＬ
で希釈し、酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。有機層を
水５０ｍＬで２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、
２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−
キノリン−３−アール０．５３ｇ（１．８ｍｍｏｌｅ）
を得た。

【００５８】収率８３％（実施例４）

【００５９】

【化１９】

【００６０】エチル（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−
［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）
−キノリン−３−イル］−ヘプト−６−エノエートの
（３Ｓ，５Ｒ）体（８７．６％ｅ．ｅ．）１．０ｇ
（２．２ｍｍｏｌｅ）のメタノール１００ｍＬ溶液を−
６８〜−６９℃に冷却し、オゾン発生器により発生させ
たオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈｒ）を
２５分間通じた。その後、乾燥チッ素ガスを通じ−６８
℃でジメチルスルフィド０．５ｍＬを加え、１時間かけ
て室温まで昇温させた。この溶液を濃縮した後、水４０
ｍＬで希釈し、トルエン４０ｍＬ×２で抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた
粗アルデヒド化合物をトルエン−ヘキサンの混合溶液よ
り再結晶することにより２−シクロプロピル−４−（４
−フルオロフェニル）−キノリン−３−アール３７９ｍ
ｇを得た。ここで得られた母液を濃縮し、生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）で精製し、２−シクロプロピル−４−（４
−フルオロフェニル）−キノリン−３−アール２２６．
２ｍｇを得た。

【００６１】収量６０５．２ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ
ｅ）収率９４％（実施例５）

【００６２】

【化２０】

【００６３】エチル（Ｅ）７−［２−シクロプロピル−
４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］
−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エノエート
１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌｅ）のメタノール１００ｍＬ
溶液を−６５〜−７５℃に冷却し、オゾン発生器により
発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／
ｈｒ）を２０分間通じた。その後、乾燥チッ素ガスを通
じ−７５℃でジメチルスルフィド０．５ｍＬを加え、１
時間かけて室温まで昇温させた。この溶液を濃縮した
後、水４０ｍＬで希釈し、トルエン４０ｍＬ×３で抽出
した。濃縮し得られた微黄色固体をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で
精製し、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−キノリン−３−アール０．５３ｇ（１．８ｍｍ
ｏｌｅ）を得た。

【００６４】収率８３％融点１５５〜１５６℃ （実施例６）

【００６５】

【化２１】

【００６６】６−［２−｛２−シクロプロピル−４−
（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル｝エテ
ニル］−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン０．８０ｇ（２ｍｍｏｌ
ｅ）のエタノール８０ｍＬ−メタノール８０ｍＬの混合
溶液を−６０〜−７２℃に冷却し、オゾン発生器により
発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／
ｈｒ）を１．５時間通じた。−７２℃でジメチルスルフ
ィド０．５ｍＬを加え、１時間かけて室温まで昇温させ
た。この溶液を濃縮した後、水４０ｍＬで希釈し、トル
エン４０ｍＬ×２で抽出した。濃縮し得られた黄色オイ
ルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１）で精製し、さらにトルエン−ヘキ
サン混合溶液から再結晶することにより２−シクロプロ
ピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−
アール１６５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌｅ）を得た。

【００６７】収率２９％（実施例７）

【００６８】

【化２２】

【００６９】（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−［２−
シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノ
リン−３−イル］−６−ヘプテン酸ナトリウム４．２１
ｇ（９．５ｍｍｏｌｅ）の４２８ｍＬエタノール溶液
（１％水含有）を−６５〜−６７℃に冷却し、オゾン発
生器により発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍ
ｍｏｌｅ／ｈｒ）を１．５時間通じた。−６５℃でジメ
チルスルフィド２．５ｍＬを加え、１時間かけて０℃ま
で昇温させた。この溶液を濃縮した後、水１２０ｍＬで
希釈し、トルエン１２０ｍＬで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ヘキサンより
結晶化させることにより２−シクロプロピル−４−（４
−フルオロフェニル）−キノリン−３−アール７９１ｍ
ｇ（２．７ｍｍｏｌｅ）を得た。

【００７０】収率２９％（実施例８）

【００７１】

【化２３】

【００７２】（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−〔２−
シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノ
リン−３−イル〕−６−ヘプテン酸カルシウム３６５ｍ
ｇ（０．８３ｍｍｏｌｅ）の３０ｍｌテトラヒドロフラ
ン溶液を−６５℃に冷却し、オゾン発生器により発生さ
せたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／ｈｒ）
を１５分間通じた。その後乾燥窒素ガスを１０分間通
じ、−５８℃でジメチルスルフィド０．５ｍｌを加え、
１．５時間かけて１０℃まで昇温させた。この溶液を濃
縮した後、水２０ｍｌ、飽和食塩水３ｍｌを加えトルエ
ン２０ｍｌで抽出し、更に水層をトルエン２０ｍｌで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、２−
シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノ
リン−３−アール１５５．８ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ
ｅ）を得た。

【００７３】収率６４％（実施例９）

【００７４】

【化２４】

【００７５】（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−〔２−
シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノ
リン−３−イル〕−６−ヘプテン酸（ラクトン体４．７
％含有）２．０ｇ（４．７ｍｍｏｌｅ）の２００ｍｌメ
タノール溶液を−６３℃に冷却し、オゾン発生器により
発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌｅ／
ｈｒ）を３０分間通じた。その後乾燥窒素ガスを１０分
間通じ、−６０℃でジメチルスルフィド１．０ｍｌを加
え、１時間かけて２３℃まで昇温させた。この溶液を濃
縮した後、水２０ｍｌを加えトルエン３０ｍｌで抽出
し、更に水層をトルエン３０ｍｌで２回抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１）で精製することにより、２−シクロプロピル
−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−アー
ル１．１５ｇ（３．９５ｍｍｏｌｅ）を得た。

【００７６】収率８４％〔参考例１〕ラセミ体のジアステレオマー分割法（Ａ）化合物［（±）Ｉ］の合成（±）−（Ｅ）３，５−ジヒドロキシ−７−〔４−（４
−フルオロフェニル）−２−シクロプロピルキノリン−
３−イル〕ヘプト−６−エン酸（±）−（Ｅ）エチル−３，５−ジヒドロキシ−７−
〔４−（４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル
キノリン−３−イル〕ヘプト−６−エノエート６０ｇを
１００ｍＬのエタノール中に懸濁させ、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液２００ｍＬを加えた。反応進行に伴い、
懸濁液は均一な溶液となった。加水分解終了後、１規定
塩酸２００ｍＬを加えた。この反応液を、ジクロロメタ
ン５００ｍＬで抽出し、目的とする化合物［（±）Ｉ］
を得た。

【００７７】¹H-NMR (CDCl₃)δppm: 1.0-1.1(m, 2H),
1.3-1.4(m, 3H), 1.5-1.6(m, 1H), 2.3-2.4(m, 1H), 2.
51(d, 2H,J=6.1Hz), 2.8-3.5(b, 3H), 4.1-4.2(m, 1H),
4.4-4.5(m, 1H), 5.59(dd, 1H, J=6.1Hz, J=16.1Hz),
6.63(d, 1H, J=6.1Hz), 7.1-7.4(m, J=6Hz), 7.5-7.7
(m, 1H), 7.9-8.0(m, 1H). （Ｂ）化合物［（−）Ｉ］のジアステレオマー塩の合成（−）−（Ｅ）３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒドロキシ−７
−〔４−（４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピ
ルキノリン−３−イル〕ヘプト−６−エン酸・Ｄ（＋）
フェネチルアミン塩化合物［（±）Ｉ］のジクロロメタン溶液に、Ｄ（＋）
フェネチルアミン１６．２ｇを加え攪拌した後、ジクロ
ロメタンを留去し、残渣を得た。残渣は、メチルイソブ
チルケトン、メチルイソブチルケトン−エタノール（１
０：１，ｖ／ｖ）で結晶化を繰り返し、目的とする化合
物［（−）Ｉ］のジアステレオマー塩の白色結晶１９．
８ｇを得た。（融点１４４〜１４７℃、光学純度９
７％ｅｅ）。

【００７８】（Ｃ）光学活性化合物［（−）Ｉ］の取得（−）（Ｅ）−６（Ｓ）−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−シクロプロピルキノリン−３−イルエテニ
ル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（−）−（Ｅ）３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒドロキシ−７
−〔４−（４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピ
ルキノリン−３−イル〕ヘプト−６−エン酸・Ｄ（＋）
フェネチルアミン塩化合物１４．０８ｇに、１規定塩酸
２５．９ｍＬ、水２３５ｍＬを加え溶解させた。この溶
液に、酢酸エチル２５０ｍＬを加え、化合物［（−）
Ｉ］の抽出を行った。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗
い、減圧下溶媒を留去した。残渣に無水トルエン２５０
ｍＬを加え、３時間ジーン・スターク（ＤｅａｎＳｒ
ａｒｋ）装置で加熱還流した。減圧下、溶媒を留去し、
得られた残留固体をトルエン−ヘプタンから再結晶し、
目的化合物［（−）Ｉ］、６．４ｇを得た。（融点１
３６〜１３９℃）。

【００７９】〔参考例２〕光学異性体分離用カラムによ
る光学分割法セルローストリス（ｐ−クロロフェニルカルバメー
ト）を担体シリカゲルに担持させてなる光学分割用充填
剤を充填した内径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍの分析用
カラム（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣ
ＥＬＯＦ）を用いて７−［２−シクロプロピル−４−
（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５
Ｓ）体及びその（３Ｓ，５Ｒ）体の光学分割を行った。
分割条件及び結果は以下の通り。

【００８０】溶離液；ｎ−ヘキサン／２−プロパノール
＝８／２の混合液流速；１．０ｍｌ／分カラム温度；４０℃ 検出；紫外部吸収２５４ｎｍ保持時間；１０．１，１３．４容量比（ｋ₁'）；２．３７分離係数（α）；１．４７分離度（Ｒｓ）；３．６３溶出順序；（３Ｒ，５Ｓ）体、（３Ｓ，５Ｒ）体〔参考例３〕光学異性体分離用カラムによる光学分割法セルローストリス（ｐ−クロロフェニルカルバメー
ト）をシリカゲルに担持させてなる光学分割用充填剤
（ダイセル化学工業株式会社製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ
ＯＦ、粒子径２０μｍ）を充填した内径１ｃｍ、長さ２
５ｃｍのカラムを８本連結してなる擬似移動床装置に、
７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニ
ル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテン酸エチル（３Ｒ，５Ｓ）体及びその（３Ｓ，
５Ｒ）体のラセミ体を１．０ｍｌ／分（ラセミ体濃度
３．５ｍｇ／ｍｌ）で供給した。以下の条件にて、擬似
移動床装置を運転した。

【００８１】溶離液；ｎ−ヘキサン／２−プロパノール
＝８／２の混合液溶離液の供給速度；７ｍｌ／分吸着質に富む流体の抜き出し口の流量；５．６ｍｌ／分非吸着質に富む流体の抜き出し口の流量；２．４ｍｌ／
分カラムの切り替え時間；２１．０分温度；室温その結果、吸着質に富む流体の抜き出し口から、（−）
−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェ
ニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸エチルの（３Ｓ，５Ｒ）体が５３０ｐｐ
ｍ、光学純度６５％ｅｅ、又、非吸着質に富む流体の抜
き出し口からは７−［２−シクロプロピル−４−（４−
フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチルの（３Ｒ，５Ｓ）体
が８９４ｐｐｍ、光学純度１００％ｅｅで得ることがで
きた。

【００８２】

【発明の効果】本発明は、以上説明したように構成され
ているので、以下に記載されるような効果を奏する。

【００８３】ラセミ体であるメバロノラクトン系化合物
を光学分割したときに得られ、不要となる（３Ｓ，５
Ｒ）体から効率よく製造原料であるアルデヒド体として
回収することができる。

【００８４】従って、光学活性なメバロノラクトン系化
合物の経済的な製造法を提供できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は参考例２で用いた擬似移動床装置を示す
説明図である。

【符号の説明】

１〜８単位充填床９脱離液供給ライン１０エクストラクト抜き出しライン１１光学異性体混合物含有液供給ライン１２ラフィネート抜き出しライン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者小原義夫千葉県船橋市坪井町722−１日産化学工業株式会社中央研究所内 (72)発明者池田浩和兵庫県赤穂市有年牟礼1132 (72)発明者村上達史兵庫県揖保郡太子町沖代198−１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式［Ｉ］【化１】〔式中、Ｒはsp² 炭素原子を有する炭素環芳香族基、複
素環芳香族基又は縮合複素環芳香族基を表す。Ｚは【化２】（Ａは-CHOH 又は-C(O)-を表す。R¹は水素原子、分枝し
ていてもよいC_1-4のアルキル基、フェニル基、アラルキ
ル基を表す。）〕で表されるオレフィン化合物又はその
塩に対してオゾンを反応させ、アルデヒド化合物【化３】〔式中、Ｒは前記に同じ。〕に変換する方法。
【請求項２】Ｒが、【化４】である請求項１記載の変換方法。