JPH08319271A - 光学活性な２−ピロリジノンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】２−ピロリジノン化合物（２）の製法を提供す
る。 【解決手段】下記反応式に従った２−ピロリジノン化合
物（２）の製法 【化１】 式中、Ｘは脱離基；Ｒ¹ は水素原子若しくは水酸基の保
護基；Ｒ² は水素原子、低級アルキル基若しくはアミノ
基の保護基を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬用抗菌剤の中間
体として有用な光学活性な２−ピロリジノン化合物の製
造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性な４−ヒドロキシ−２−ピロリ
ジノンについては光学活性なＳ若しくはＲ配位の４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ酪酸を原料とし縮合剤に高価なヘ
キサメチルジシラザンを用いる方法（Synthesis, 1978,
614）があるが、工業的製法としては不向である。また
光学純度の低い（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪
酸を２５％アンモニア水で加熱して（Ｓ）−４−ヒドロ
キシ−２−ピロリジノンを製造する方法（J. chem. Res
earch(S), 1984,132) があるが、収率も低く、光学純度
も高いものでなく実用的な方法が望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しょうとする課題】本発明者は、これら従
来の技術の問題点を解決し、効率良く、光学活性な２−
ピロリジノン化合物を得る目的で鋭意検討したところ、
Ｓ配位若しくはＲ配位を有する式（１）を有する化合物
を塩基の存在下閉環反応させ必要に応じて脱保護してＳ
配位若しくはＲ配位を有する式（２）が効率良く、得ら
れることを見い出し、本発明を完成させた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明はＲ配位若しくは
Ｓ配位を有する式

【０００５】

【化５】

【０００６】（式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒ¹ は水素原
子若しくは水酸基の保護基を示し、Ｒ² は水素原子、低
級アルキル基若しくはアミノ基の保護基を示す。）化合
物を塩基の存在下閉環反応させ必要に応じて脱保護する
ことを特徴とするＳ配位もしくはＲ配位を有する式

【０００７】

【化６】

【０００８】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前述したものと
同意義を示す。）で表わされる光学活性な２−ピロリジ
ノン化合物の製造法に関する。

【０００９】式（１）の定義中、Ｘの脱離基は、Ｒ³ Ｓ
Ｏ₃ −基（Ｒ³ は置換基を有するか若しくは有しない低
級アルキル基、若しくは置換基を有するか若しくは有し
ないアリール基を示す。）、ハロゲン原子などを示し、
Ｒ³ の置換基を有するか若しくは有しない低級アルキル
基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどがあげら
れ、置換基としてはフッ素原子等のハロゲン原子があげ
られる。置換基を有するか有しないアリール基はフェニ
ル、ナフチルなどがあげられ、置換基としてはメチル
基、メトキシ基、シアノ基等があげられる。ハロゲン原
子は塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。

【００１０】Ｒ¹ の水酸基の保護基は、たとえばトリメ
チルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチル
シリルなどのシリル基；ベンジル、４−ニトロベンジ
ル、２−ニトロベンジル、４−メトキシベンジルなどの
アラルキル基；テトラヒドロピラニル、メトキシメチ
ル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチルなど
のエーテル基；アリル、２−クロロアリル、２−メチル
アリル若しくは３，３−ジメチルアリルのようなアルケ
ニル基があげられる。Ｒ² の低級アルキル基はメチル、
エチル、プロピル、ブチルがあげられ、Ｒ² のアミノ基
の保護基は、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニ
トロベンジル、ジフェニルメチル若しくはトリフェニル
メチルのようなアラルキル基；アリル、２−クロロアリ
ル、２−メチルアリル若しくは３，３−ジメチルアリル
のようなアルケニル基；４−メトキシフェニル、２−メ
トキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニルのような
アリール基があげられる。

【００１１】式（２）の定義中、Ｒ¹ およびＲ² は前述
したものと同意義を示す。

【００１２】Ｓ配位若しくはＲ配位を有する式（１）を
有する化合物を塩基の存在下閉環反応させることによっ
てそれぞれＳ配位の（１）からはＳ配位を有する式
（２）を有する化合物、若しくはＲ配位の（１）からは
Ｒ配位を有する式（２）を有する化合物を得ることがで
きる。

【００１３】（１）の閉環反応に使用される塩基は、水
素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカ
リ金属；カリウム tert−ブトキシド、ナトリウム te
rt−ブトキシド、ナトリウム ｎ−アミラート、ナトリ
ウム tert−アミラート、カリウム tert−アミラー
ト、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドのよ
うなアルカリ金属アルコキシド；リチウムアミド、ナト
リウムアミド、カリウムアミド、カリウムビストリメチ
ルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミ
ド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジ
イソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミド；１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（Ｄ
ＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン(Dabco)、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルエチルア
ミンのような有機アミンがあげられる。

【００１４】

【発明の実施の形態】使用される塩基の量は化合物
（１）に対してモル比１〜５倍、好ましくは１〜３倍で
ある。

【００１５】（１）の閉環反応に使用される有機溶剤と
してはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド
類、ジメチルスルホキシド等のようなスルホキシド類；
メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコ
ール類；酢酸エチル等のエステル類；塩化メチレン、
２，４−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類があ
げられ、好適にはエーテル類、炭化水素類、アミド類が
あげられる。

【００１６】反応温度は脱離基や塩基の種類によって異
なるが、通常−７８〜５０℃で好適には−７８℃〜室温
である。反応時間は反応温度によって異なるが通常１５
分〜８時間であり、好ましくは３０分〜５時間である。

【００１７】また用いる溶媒によっては、反応を円滑に
進行させるために１８−クラウン−６、１５−クラウン
−５、ベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−
クラウン−６、ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６
等のようなクラウンエーテルの存在下で行うのが好適で
あり、特に好適には１８−クラウン−６、１５−クラウ
ン−５、ジベンゾ−１８−クラウン−６である。

【００１８】目的とする化合物（２）は常法（たとえば
クロマトグラフィーまたは再結晶等）により精製するこ
とができる。

【００１９】化合物（２）において、Ｒ¹ が水酸基の保
護基およびＲ² がアミノ基の保護基の場合、公知の方
法、例えばT.W.Green 等“Protective Group in Organi
c Synthesis"wiley, 1991 およびB.Moreau等Tetrahedor
on Lett.1977,30,2591などにより脱保護を行い、目的と
する化合物（２）においてＲ¹ および若しくはＲ² が水
素原子である化合物を得ることができる。

【００２０】Ｒ¹ の水酸基の保護基として、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリ
ルなどのシリル基である場合は、塩酸、硫酸、フッ化水
素酸、臭化水素酸などの鉱酸；酢酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸のような有機酸；三弗化ホウ
素エーテラート、テトラブチルアンモニウムフロライ
ド、フッ化カリ、酸性イオン交換樹脂、フッ化セシウ
ム、トリフェニルカルベニウムテトラフルオロボーレー
ト；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシドのような塩基による脱保護
があげられる。

【００２１】Ｒ¹ の水酸基の保護基として、ベンジル、
４−ニトロベンジ４ル、２−ニトロベンジル、４−メト
キシベンジルなどのアラルキル基である場合は、水素の
存在下、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、
酸化白金、塩化パラジウム触媒を用いる接触還元；ラネ
ーニッケル、液体アンモニア−ナトリウム、液体アンモ
ニア−リチウム、液体アンモニア−カルシウムによる還
元；三弗化ホウ素エーテラート、三塩化ホウ素、トリメ
チルシリルブロマイド、トリメチルシリルヨーダイド、
四塩化スズなどによる脱保護があげられる。

【００２２】Ｒ¹ の水酸基の保護基として、テトラヒド
ロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチ
ル、１−エトキシエチルなどのエーテル基である場合
は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ホウ酸などのような鉱
酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸の
ような有機酸；三弗化ホウ素エーテラート−ベンゼンチ
オール、トリフェニルカルベニウムテトラフルオロボレ
ート、リチウムテトラフルオロボレート、ピリジニウム
ｐ−トルエンスルホネート、ジメチルブロモホウ素、
トリメチルシリルブロマイド、トリメチルシリルヨーダ
イド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネー
ト、ビス（トリメチルシリル）スルフェート、酸性イオ
ン交換樹脂、トリフェニルホスフィン臭素、ジメチルア
ルミニウムクロライドによる脱保護があげられる。

【００２３】Ｒ¹ の水酸基の保護基として、アリル、２
−クロロアリル、２−メチルアリル若しくは３，３−ジ
メチルアリルのようなアルケニル基である場合は、ギ
酸、酢酸、２−エチルヘキサン酸のような酸若しくはピ
ロリジン、モロホリンのような塩基の存在下にパラジウ
ム（II）アセテ−ト−トリフェニルホスフィン、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス
（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライ
ド、ロジウム(III) クロライド、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（II) クロライド、ロジウム−炭
素、パラジウム−炭素などによる脱保護があげられる。

【００２４】Ｒ² のアミノ基の保護基が、ベンジル、４
−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニル
メチル若しくはトリフェニルメチルのようなアラルキル
基の場合は、水素の存在下、パラジウム−炭素、酸化白
金、塩化パラジウム触媒を用いる接触還元、ラネーニッ
ケル、液体アンモニア−ナトリウム、液体アンモニア−
リチウム、液体アンモニア−カルシウムによる還元があ
げられる。

【００２５】Ｒ² のアミノ基の保護基が、アリル、２−
クロロアリル、２−メチルアリル若しくは３，３−ジメ
チルアリルのようなアルケニル基の場合は、ギ酸、酢
酸、２−エチルヘキサン酸のような酸若しくはピロリジ
ン、モルホリンのような塩基の存在下に、パラジウム
（II) アセテート−トリフェニルホスフィン、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ト
リフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド、ロ
ジウム（III)クロライド、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム(II)クロライド、ロジウム−炭素、パラ
ジウム−炭素などによる脱保護があげられる。

【００２６】Ｒ² のアミノ基の保護基が、４−メトキシ
フェニル、２−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシ
フェニルのようなアリール基若しくは４−メトキシベン
ジルのようなモノメトキシ置換ベンジル基の場合は、セ
リックアンモニウム ナイトレート、アンモニウムペル
オキソジスルフェート−硝酸銀、電解などによる脱保護
があげられる。

【００２７】これらの水酸基の保護基Ｒ¹ およびアミノ
基の保護基Ｒ² はそれぞれの保護基と脱保護条件を組み
合わせることにより同時に若しくは互いに独立に脱保護
することができる。反応に使用される式（１）を有する
化合物において特に好適なＸはメタンスルホニルオキシ
基、エタンスルホニルオキシ基、トリフロロメタンスル
ホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベ
ンゼンスルホニルオキシ基、ヨウ素原子、臭素原子、塩
素原子であり、Ｒ¹ はtert−ブチルジメチルシリル基、
メトキシエトキシメチル基、メトキシメチル基、１−エ
トキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、アリル基、
ベンジル基であり、Ｒ² は水素原子、メチル基、ベンジ
ル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル
基、ジフェニルメチル基、アリル基、４−メトキシフェ
ニル基、２−メトキシフェニル基、２，４−ジメトキシ
フェニル基があげられる。

【００２８】式（２）を有する化合物において特に好適
なＲ¹ は水素原子若しくは式（１）を有する化合物にお
いて示されたＲ¹ と同意義を示す基があげられ、Ｒ² は
式（１）を有する化合物において示されたＲ² と同意義
を示す基があげられる。

【００２９】出発原料となるＳ配位若しくはＲ配位を有
する化合物（１）は以下に示す経路によって製造され
る。

【００３０】

【化７】

【００３１】上記式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｘは前述したものと
同意義である。

【００３２】次に各工程毎に説明する。 第１工程 Ｓ配位若しくはＲ配位を有する市販の化合物（３）の水
酸基に保護基を常法(T.W.Green等 "Protective Group i
n Organic Synthesis" Wiley, 1991など）により導入す
る工程で化合物（４）が得られる。Ｒ¹ が水素原子の場
合はこの工程は不要である。

【００３３】第２工程 化合物（４）をＨ₂ Ｎ−Ｒ² で開環する反応で、化合物
（５）が得られる。

【００３４】第３工程 化合物（５）の水酸基を脱離基に変える反応で化合物
（１）が得られる。この工程で得られた化合物（１）は
精製することなく、前述した閉環反応を行い、目的化合
物（２）を得ることもできる。

【００３５】

【実施例】以下本発明の化合物の製法を実施例および参
考例をあげてさらに具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。尚、実施例および参考例
中の核磁気共鳴スペクトルについては特にことわりがな
い限りテトラメチルシランを内部標準に用いて測定し
た。

【００３６】実施例１ （Ｓ）−１−ベンジル−４−te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ピロリジノン （１）（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−４−ヒドロキシブチラミド(100mg) 、
トリエチルアミン(47mg)をテトラヒドロフランに溶解
し、氷冷下において塩化メタンスルホニル(46mg)を加え
た。０℃で１時間攪拌した後、副生するトリエチルアミ
ン塩酸塩をろ過により除去し、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−
３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メタンス
ルホニルオキシブチラミドをテトラヒドロフラン溶液と
して得た。

【００３７】（２）（１）で得られた化合物のテトラヒ
ドロフラン溶液に１８−クラウン−６(16mg)を加え、氷
冷下水素化ナトリウム(16mg)を加え、３０分攪拌し、さ
らに室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液…ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：２）により分離精製し、目的
物(95mg,収率91%)を油状物質として得た。 赤外吸収スペクトル(CHCl₃）νmax cm^-1 : 2957,2932,2
858,1682,1336,1096,1006,838 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm : 0.05(6
H,s),0.85(9H,s),2.40(1H,dd,J=3.3,16.9Hz),2.67(1H,d
d,J=6.4,17.0Hz),3.12(1H,dd,J=2.8,10.4Hz),3.45(1H,d
d,J=5.9,10.4Hz),4.37(1H,d,J=15.1Hz),4.41〜4.53(1H,
m),4.59(1H,d,J=15.1Hz), 7.22〜7.39(5H,m)。

【００３８】実施例２ （Ｓ）−１−ベンジル−４−
（２−メトキシエトキシ）メトキシ−２−ピロリジノン （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（２−メ
トキシエトキシ）メトキシブチラミド(150mg),トリエチ
ルアミン(76mg)をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下
において塩化メタンスルホニルを加えた。０℃で約１時
間攪拌し得られる（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−メタンス
ルホニルオキシ−３−（２−メトキシエトキシ）メトキ
シブチラミドを単離することなく、そのまま反応液を−
78℃まで冷却し、カリウムビストリメチルシリルアミド
のトルエン溶液(0.5mol/l, 1.5ml) を加えた。−78℃で
約 1.5時間攪拌後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加
え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液…酢酸エチル）で分離精製し、目的物(93mg,収率66
%)を油状物質として得た。 赤外吸収スペクトル(CHCl₃) νmax cm^-1 : 2930,2895,1
683,1109,1048 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm : 2.53(1
H,dd,J=3.5,17.4Hz),2.73(1H,dd,J=6.9,17.3Hz),3.28(1
H,dd,J=2.9,10.9Hz),3.36(3H,s),3.45〜3.55(3H,m), 3.
61〜3.65(2H,m), 4.34〜4.42(1H,m),4.48(2H,ABq,J=4.
5,14.8Hz),4.72(2H,ABq,J=2.60,7.31Hz),7.23〜7.37(5
H,m)。

【００３９】実施例３ （Ｓ）−１−ベンジル−４−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ピロリ
ジノン （１）−１ （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−
３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチラミ
ド（ジアステレオマーＡ，100mg ）とトリエチルアミン
(52mg)をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下におい
て、塩化メタンスルホニル(47mg)を加えた。０℃で１時
間攪拌した後、副生物（トリエチルアミン塩酸塩）をろ
過して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−メタンスルホニル
オキシ−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
ブチラミドをテトラヒドロフラン溶液として得た。

【００４０】（１）−２ （１）−１で得た化合物のテ
トラヒドロフラン溶液に１８−クラウン−６(18mg)を加
え、氷冷下、水素化ナトリウム(16mg)を加え、室温に戻
し５時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出
後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、さらに硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液…ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：５）で分離精製しテトラヒドロピ
ラニル基の２位の配位がＲ若しくはＳ配位のいずれか一
方である目的物(79mg,84%)を油状物質として得た。 赤外吸収スペクトル(CHCl₃) νmax cm^-1 : 2948,1682,1
441,1263,1134,1077,1034 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl₃) δppm : 1.46〜
1.67(4H,m), 1.67〜1.82(2H,m),2.50(1H,dd,J=3.7,17.2
Hz),2.68(1H,dd,J=7.0,17.1Hz),3.35(1H,dd,J=3.1,10.8
Hz),3.40〜3.46(1H,m),3.52(1H,dd,J=6.5,10.8Hz),3.69
〜3.75(1H,m),4.40 〜4.45(1H,m),4.46(1H,d,J=15.1H
z),4.51(1H,d,J=14.8Hz),4.63(1H,t,J=3.4Hz),7.23〜7.
35(5H,m)。

【００４１】（２）−１ （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−
ヒドロキシ−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチラミド（ジアステレオマ−Ｂ，100mg)を実施例
３の（１）−１に示した方法と同様の処理により、
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−メタンスルホニルオキシ−
３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチラミ
ドをテトラヒドロフラン溶液として得た。

【００４２】（２）−２ （２）−１で得た化合物を実
施例３の（１）−２に示した方法と同様に反応を行い、
同様の後処理、分離精製操作を行い、テトラヒドロピラ
ニル基の２位の配位が（１）−２で得られたものと逆配
位である目的物(62mg,66%)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm : 1.44〜
1.87(6H,m),2.61(1H,dd,J=3.5,17.4Hz),2.76(1H,dd,J=
7.0,17.3Hz),3.22(1H,dd,J=2.8,10.8Hz),3.44(1H,dd,J=
5.9,10.6Hz), 3.43〜3.56(1H,m), 3.76〜3.87(1H,m),
4.36〜4.53(1H,m),4.44(1H,d,J=15.0Hz),4.54(1H,d,J=1
4.9Hz),4.60(1H,t,J=3.8Hz),7.19〜7.37(5H,m)。

【００４３】実施例４ （Ｓ）−１−ベンジル−４−
（１−エトキシ）エトキシ−２−ピロリジノン （１）（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（１−エトキシ）エ
トキシ−４−ヒドロキシブチラミド（ジアステレオマー
混合物，150mg ）とトリエチルアミン(81mg)をテトラヒ
ドロフランに溶解し、氷冷下において塩化メタンスルホ
ニル(73mg)を加えた。０℃で３０分攪拌した後、副生物
（トリエチルアミン塩酸塩）をろ過して除去し、（Ｓ）
−Ｎ−ベンジル−３−（１−エトキシ）エトキシ−４−
メタンスルホニルオキシブチラミドをテトラヒドロフラ
ン溶液として得た。

【００４４】（２）（１）で得られたテトラヒドロフラ
ン溶液に１８−クラウン−６(28mg)を加え、氷冷下、水
素化ナトリウム(26mg)を加え、室温で４時間攪拌した。
反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液…酢酸エチル）で分離精製し、目
的物（ジアステレオマー混合物、124mg, 88%）を油状物
質として得た。 赤外吸収スペクトル(CHCl₃) νmax cm^-1 : 2993,2933,
1683,1443,1265,1128 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl₃) δppm : 1.14,
1.17(3H,t×2,J=7.0Hz;J=7.0Hz), 1.27,1.28(3H,d×2,J
=5.1Hz;J=4.6Hz),2.50,2.54(1H,dd×2,J=4.0,17.0Hz;J=
3.9,17.0Hz),2.69,2.73(1H,dd×2,J=7.3,17.1Hz;J=7.3,
17.3Hz), 3.19〜3.28(1H,m), 3.35〜3.59(3H,m), 4.38
〜4.54(3H,m), 4.67〜4.74(1H,m), 7.23〜7.35(5H,m)。

【００４５】実施例５ （Ｓ）−１−アリル−４−（１
−エトキシ）エトキシ−２−ピロリジノン （１）（Ｓ）−Ｎ−アリル−３−（１−エトキシ）エト
キシ−４−ヒドロキシブチラミド（ジアステレオマー混
合物，100mg)とトリエチルアミン(66mg)をテトラヒドロ
フランに溶解し、氷冷下において、塩化メタンスルホニ
ル(59mg)を加えた。１時間攪拌後、副生するトリエチル
アミン塩酸塩をろ過により除去し、（Ｓ）−Ｎ−アリル
−３−（１−エトキシ）エトキシ−４−メタンスルホニ
ルオキシブチラミドをテトラヒドロフラン溶液として得
た。

【００４６】（２）（１）で得たテトラヒドロフラン溶
液に、１８−クラウン−６(23mg)を加え、氷冷下水素化
ナトリウム(21mg)を加え、室温で 3.5時間攪拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液…酢酸エチル）で分離精製し、目
的物（ジアステレオマー混合物、77mg,84%）を油状物質
として得た。 赤外吸収スペクトル(CHCl₃) νmax cm^-1 : 2991,2915,
1683,1485,1444,1269,1128 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl₃) δppm : 1.20(3
H,t,J=7.2Hz),1.31(3H,d,J=5.4Hz),2.46,2.50(1H, dd×
2,J=4.0,17.3Hz;J=4.0,17.4Hz),2.66,2.70(1H,dd×2,J=
7.3,14.8Hz;J=7.3,15.0Hz), 3.29〜3.36(1H,m), 3.44〜
3.64(3H,m), 3.84〜3.98(2H,m), 4.41〜4.47(1H,m), 4.
73〜4.78(1H,m), 5.18〜5.23(2H,m), 5.68〜5.78(1H,
m)。

【００４７】実施例６ （Ｓ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）−４−（１−エトキシ）エトキシ−２−ピロリ
ジノン （１）Ｎ−４−メトキシフェニル−３−（１−エトキ
シ）エトキシ−４−ヒドロキシブチラミド（ジアステレ
オマー混合物、100mg ）とトリエチルアミン(51mg)をテ
トラヒドロフランに溶解し、−70℃において、塩化メタ
ンスルホニル(46mg)を加え、０℃まで徐々に昇温した。
約１時間攪拌後、副生するトリエチルアミン塩酸塩をろ
過により除去し、（Ｓ）−Ｎ−４−メトキシフェニル−
３−（１−エトキシ）エトキシ−４−メタンスルホニル
オキシブチラミドをテトラヒドロフラン溶液として得
た。

【００４８】（２）（１）で得たテトラヒドロフラン溶
液に、１８−クラウン−６(18mg)と、ジメチルホルムア
ミドをテトラヒドロフラン：ジメチルホルムアミド＝
４：１になるように加え、さらに氷冷下水素化ナトリウ
ムを加え２時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウムの
飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液、酢酸エチル）で分離精製し、
目的物（ジアステレオマー混合物、32mg) を油状物質と
して得た。

【００４９】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃) δ
ppm ：1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.34(3H,d,J=5.3Hz),2.63,
2.67(1H, dd×2,J=4.3,17.3,4.4,17.2Hz),2.84,2.87(1
H,dd×2,J=7.2,17.2Hz),3.45〜3.67(2H,m), 3.69〜3.84
(1H,m),3.80(3H,s),3.98〜4.08(1H,m), 4.50〜4.57(1H,
m),4.80,4.82(1H, q×2,J=5.3Hz),6.90(2H,d,J=9.1Hz),
7.48(2H,d,J=9.1Hz) 実施例７ （Ｓ）−４−（１−エトキシ）エトキシ−２
−ピロリジノン （Ｓ）−１−ベンジル−４−（１−エトキシ）エトキシ
−２−ピロリジノン（ジアステレオマー混合物,250mg)
をテトラヒドロフラン(2ml) とエタノール(0.56ml)に溶
解し、−70℃に冷却した。系内にアンモニアガスを導入
し、液体アンモニアを約10mlためた。−70℃で金属リチ
ウム(52mg)を加え、45分後、エタノール(5ml) と塩化ア
ンモニウム(80.2mg)を加えた。反応液をゆっくりと室温
に戻し、減圧下で溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン
で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
で溶媒を留去し、目的物（ジアステレオマー混合物119m
g,72%)を油状物質として得た。

【００５０】赤外吸収スペクトル (CHCl₃) νmax cm
^-1 : 3444,2991,1702,1131,1082,1056 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm ： 1.21(3
H,t,J=7.2Hz),1.32(3H,d,J=5.3Hz),2.36,2.40(1H,dd×
2,J=4.6,17.2Hz),2.57,2.61(1H, dd×2,J=7.2,17.2Hz),
3.32〜3.69(4H,m), 4.51〜4.59(1H,m),4.76,4.77(1H, q
×2,J=5.3Hz),5.67〜5.75(1H,br) 。

【００５１】実施例８ （Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−
ピロリジノン （Ｓ）−４−（１−エトキシ）エトキシ−２−ピロリジ
ノン(20mg)を0.1N HClのメタノール溶液に溶解し、約１
時間後、減圧下溶媒を留去することにより、目的物(14m
g,100%) を白色結晶として得た。 融点 １５８〜１６１℃ 施光度［α]_D ²⁴−５５．２°（Ｃ＝1.0,H₂O) 赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1 : 3247,3145,
1672,1483,1446,1416 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ₄ ）δ ppm : 2.28
(1H,dd,J=1.6,17.7Hz),2.77(1H,dd,J=6.7,17.7Hz),3.34
(1H,dd,J=1.0,11.8Hz),3.72(1H,dd,J=5.2,11.8Hz),4.60
-4.64(1H,m)。

【００５２】実施例９ （Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−
ピロリジノン （１）（Ｓ）−１−アリル−４−（１−エトキシ）エト
キシ−２−ピロリジノン(150mg) をギ酸：酢酸：水＝
１：１：２溶液に溶解し、10％パラジウム−炭酸触媒(1
50mg) を加え、約22時間加熱還流した。触媒をろ過し、
減圧下にて溶媒を留去した後、残渣を水−酢酸エチルに
分配し、水層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を
分取用逆相ＨＰＬＣ（カラム…コスモシール 5C₁₈-AR 2
0mm ×250mm,溶離液−水）で分離精製し、目的物(20.2m
g,28%)を白色結晶として得た。このものは、融点、施光
度、核磁気共鳴スペクトルにおいて実施例８で得られた
ものと一致した。

【００５３】（２）（Ｓ）−１−アリル−４−（１−エ
トキシ）エトキシ−２−ピロリジノン(150mg) をギ酸：
酢酸：水＝１：１：２溶液に溶解し５％ロジウム−炭酸
触媒(300mg) を加え、約22時間加熱還流した。（１）と
同様の方法で後処理、分離精製を行い、目的物（38mg,5
4%) を白色結晶として得た。このものは、融点、施光
度、核磁気共鳴スペクトルにおいて実施例８で得られた
ものと一致した。

【００５４】（３）（Ｓ）−１−アリル−４−（１−エ
トキシ）エトキシ−２−ピロリジノン(300mg) を酢酸：
水＝１：１溶液に溶解し、５％ロジウム−炭素触媒(600
mg) を加え、約22時間加熱還流した。（１）と同様の方
法で後処理、分離精製を行い、目的物(119mg,84%) を白
色結晶として得た。このものは、融点、施光度、核磁気
共鳴スペクトルにおいて実施例８で得られたものと一致
した。

【００５５】（４）（Ｓ）−１−アリル−４−（１−エ
トキシ）エトキシ−２−ピロリジノン(200mg) を無水エ
タノールに溶解し、塩化ロジウム（III ）三水和物(5m
g) 加え、２時間加熱還流した。減圧下でエタノールを
除去した後、酢酸：水＝１：１溶液を加え、約22時間加
熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホ
ルムでデカンテーションした。クロロホルム不溶成分を
（１）に示した方法で分取用ＨＰＬＣで分離精製を行
い、目的物(76mg,80%)を白色結晶として得た。このもの
は、融点、施光度、核磁気共鳴スペクトルにおいて、実
施例８で得られたものと一致した。尚、クロロホルム可
溶成分からは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製することにより、目的物の０−アセチル体であ
る、（Ｓ）−４−アセチルオキシ−２−ピロリジノン(8
mg,6%)を白色結晶として得た。

【００５６】実施例１０ （Ｓ）−４−ベンジルオキシ
−２−ピロリジノン （１）（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシブ
チラミド(100mg) をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷
下で塩化メタンスルホニル(60mg)を加えた。約1.5 時間
攪拌後、副生するトリエチルアミン塩酸塩をろ過し、
（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−４−メタンスルホニルオ
キシブチラミドをテトラヒドロフラン溶液として得た。

【００５７】（２）（１）で得られたテトラヒドロフラ
ン溶液に１８−クラウン−６(13mg)を加え、−70℃に冷
却し、カリウムビストリメチルシリルアミドのトルエン
溶液(0.5mol/l,1.43ml) を２回にわけて加えた。約１時
間攪拌後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液：酢酸エチル：メタノール=97.5:2.5 →95:5) で分
離して目的物を油状物質として得た。

【００５８】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δpp
m ： 2.45(1H,dd,J=4.0,17.2Hz),2.58(1H,dd,J=6.6,17.
2Hz),3.43(1H,dd,J=3.2,10.6Hz),3.61(1H,dd,J=6.6,10.
6Hz),4.34(1H,m),4.53(2H,ABq,J=11.2,17.8Hz),5.88(1
H,br),7.26 〜7.36(5H,m)。 実施例１１ （Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノ
ン （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ピロリジノン(200m
g) を実施例７に示したものと同様の方法により脱ベン
ジル化を行い、分取用逆相ＨＰＬＣカラム（コスモシー
ル、5C₁₈-AR,20mm×250mm 溶離液…水）により分離生成
し、目的物を白色結晶として得た。このものの融点、施
光度、核磁気共鳴スペクトルにおいて、実施例８で得ら
れたものと一致した。

【００５９】実施例１２ （Ｓ）−４−（１−エトキ
シ）エトキシ−２−ピロリジノン （１）（Ｓ）−３−（１−エトキシ）エトキシ−４−ヒ
ドロキシブチラミド(100mg) をテトラヒドロフランに溶
解し、トリエチルアミン(79mg)を加え、氷冷下で塩化メ
タンスルホニルを加えた。約１時間攪拌した後、副生す
るトリエチルアミン塩酸塩をろ過し、（Ｓ）−３−（１
−エトキシ）エトキシ−４−メタンスルホニルオキシブ
チラミドをテトラヒドロフラン溶液として得た。

【００６０】（２）（１）で得られたテトラヒドロフラ
ン溶液に１８- クラウン−６(14mg)を加え、−78℃に冷
却し、カリウムビストリメチルシリルアミドのトルエン
溶液(0.5mol/l,1.57ml) を２回にわけて加えた。約1.5
時間攪拌後、塩化アンモニウムで乾燥し、減圧下、溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液、酢酸エチル：メタノール＝97.5:
2.5→95:5) で分離精製し、目的物を油状化合物として
得た。このものの赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペ
クトルにおいては、実施例７で得られたものと一致し
た。

【００６１】参考例１ （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ヒドロキシブチ
ラミド （１）光学活性な（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクト
ン（光学純度98% ｅｅ；市販）（2.0g) と、イミダゾー
ル(10.7g) をジメチルホルムアミドに溶解し、tert−ブ
チルジメチルシリルクロリド(8.9g)を加え、60℃に加熱
して２時間攪拌した。減圧下でジメチルホルムアミドを
留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、（Ｓ）−３−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシブチロラクトン(4.19g,99%) を白色結晶として
得た。 赤外吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1 : 2959,1759,118
1,1094,998 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm : 0.09(6
H,s),0.89(9H,s),2.44(1H,dd,J=2.6,17.8Hz), 2.69(1H,
dd,J=5.9,17.8Hz),4.18(1H,dd,J=2.6,9.9Hz),4.38(1H,d
d,J=5.0,9.6Hz), 4.59〜4.62(1H,m)。

【００６２】（２）（１）で得られた化合物(500mg) に
ベンジルアミン(980mg) を室温で加え、50℃で２時間攪
拌した。反応物をそのまま、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液…ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
で分離精製し、標記化合物(622mg,83%) を油状物質とし
て得た。 赤外吸収スペクトル(Liquid film) νmax cm^-1 : 3306,
2929,1648,1547,1254,1114,837,779 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm : 0.08(3
H,s),0.09(3H,s),0.85(9H,s),2.28(1H,t-like,J=5.8H
z),2.49(2H,d,J=5.6Hz),3.45〜3.51(2H,m),4.17 〜4.25
(1H,m),4.34(1H,dd,J=5.3,14.6Hz),4.52(1H,dd,J=6.0,1
4.6Hz),6.15(1H,br), 7.25〜7.37(5H,m)。

【００６３】参考例２ （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）メトキシブチ
ラミド （１）光学活性な（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクト
ン（2.50g)と、ジイソプロピルエチルアミン(10.1g) を
ジクロロメタンに溶解し、氷冷下において、２−メトキ
シエトキシメチルクロリド(9.3g)を加え、室温で２１時
間核攪拌した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより分離精製し、（Ｓ）−３−（２−メトキ
シエトキシ）メトキシブチロラクトン(3.3g,72%)を油状
物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm : 2.62(1
H,dd,J=2.9,17.9Hz), 2.74(1H,dd,J=6.4,18.2Hz),3.40
(3H,s),3.56(2H,t,J=4.5Hz), 3.66〜3.78(2H,m),4.34〜
4.45(2H,m), 4.52〜4.58(1H,m), 4.73〜4.85(2H,m)。

【００６４】（２）（１）で得られた化合物(1.0g)にベ
ンジルアミン(2.82g) を室温で加え、50℃で３時間攪拌
した。反応物をそのまま、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液…酢酸エチル：アセトニトリル＝９
５：５）で分離精製し、標記化合物(954mg,61%) を油状
物質として得た。 赤外吸収スペクトル(CHCl₃) νmax cm^-1 : 3446,2936,1
668,1522,1107 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃) δppm : 2.55(2
H,d,J=5.5Hz),3.32(3H,s),3.41〜3.63(4H,m), 3.67〜3.
81(3H,m), 3.99〜4.08(1H,m),4.45(2H,d,J=5.7Hz),4.78
(2H,S-like),6.47(1H,br),7.19〜7.37(5H,m)。

【００６５】参考例３ （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ブチラミド （１）光学活性な（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクト
ン（2.0g) と、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(2.47
g) をジクロロメタンに溶解し、触媒としてピリジニウ
ムｐ−トルエンスルホネート(PPTS,246mg)を加え、室温
で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液…ヘキサン：
酢酸エチル＝１：２）で分離精製し、（Ｓ）−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチロラクトン
(3.41g,94%) を油状物質として得た。 赤外吸収スペクトル(CHCl₃) νmax cm^-1 : 2950,1782,1
171,1081,1035 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl₃) δppm : 1.51〜
1.68(4H,m), 1.68〜1.86(2H,m), 2.54〜2.79(2H,m), 3.
50〜3.56(1H,m), 3.79〜3.87(1H,m), 4.31〜4.49(2H,
m), 4.57〜4.62(1H,m), 4.65〜4.71 (1H,t×2,J=3.7;3.
4Hz) （２）（１）で得られた化合物（ジアステレオマー混合
物、1.0g) にベンジルアミン(1.15g) を室温で加え、50
℃で 2.5時間攪拌した。反応物をそのまま、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液…酢酸エチル）で分
離精製し、標記化合物（ジアステレオマーＡ（第１溶出
部）, 555mg,ジアステレオマーＢ（第３溶出部），483m
g,およびジアステレオマーＡ，Ｂの混合物（第２溶出部
分,328mg) 1.366g（収率87% ）をそれぞれ色白固体とし
て得た。

【００６６】ジアステレオマーＡ 赤外吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1 : 3474,3300,293
5,1644,1553,994 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl₃) δppm : 1.34〜
1.53(4H,m), 1.54〜1.63(1H,m), 1.72〜1.80(1H,m), 2.
33〜2.43(2H,m), 3.49〜3.63(3H,m), 3.79(1H,dd,J=3.
6,8.8Hz),3.94〜3.99(1H,m), 4.11〜4.19(1H,m),4.38(1
H,dd,J=5.6,14.6Hz),4.48〜4.53(2H,m),6.04(1H,br),
7.23〜7.36(5H,m) ジアステレオマーＢ 赤外吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1 : 3412,3351,292
8,1648,1542,1115,1034,984 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl₃) δppm : 1.32〜
1.53(4H,m), 1.71〜2.03(2H,m), 2.56〜2.66(3H,m), 3.
41(1H,ddd,J=2.9,3.0,8.8Hz), 3.58〜3.77(3H,m),4.13
(1H,quintet,J=5.3Hz),4.41(1H,dd,J=5.5,14.9Hz),4.47
(1H,dd,J=5.7,14.7Hz),4.65(1H,dd,J=2.2,6.6Hz),6.87
(1H,br),7.23〜7.36(5H,m)。

【００６７】参考例４ （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−
（１−エトキシ）エトキシ−４−ヒドロキシブチラミド （１）光学活性な（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクト
ン（3.0g) と、エチルビニルエーテル(10.6g) をジクロ
ロメタンに溶解し、触媒としてピリジニウムｐ−トルエ
ンスルホネート(PPTS,369mg)を加え、室温で15時間攪拌
した。反応液を減圧下で濃縮、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液…ヘキサン：酢酸エチル＝
１：２）で分離精製し、（Ｓ）−３−（１−エトキシ）
エトキシブチロラクトン（ジアステレオマー混合物,5.0
3g, 収率 98%）を得た。

【００６８】赤外吸収スペクトル(CHCl₃) νmax cm^-1 :
2981,1783,1376,1172 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl₃) δppm : 1.20(3
H,t,J=7.0Hz),1.32(1H,d×2,J=2.2Hz;J=2.6Hz), 2.54〜
2.62(1H,m), 2.68〜2.77(1H,m), 3.44〜3.53(1H,m), 3.
54〜3.64(1H,m), 4.28〜4.34(1H,m),4.39,4.44(2H,dd×
2,J=5.2,10.1Hz;J=5.4,9.8Hz),4.56〜4.61(1H,m),4.76
(1H,q,J=5.4Hz),4.79(1H,q,J=5.7Hz) （２）（１）で得られた化合物（ジアステレオマー混合
物、1.0g) にベンジルアミン(1.23g) を室温で加え、50
℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液…酢酸エ
チル）で分離精製し、標記化合物（1.48g,収率92%)を油
状物質として得た。 赤外吸収スペクトル(CHCl₃) νmax cm^-1 : 3446,2985,1
668,1518,1054,964 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl₃) δppm : 1.13〜
1.32(6H,m), 2.33〜2.58(2H,m), 3.41〜3.69(4H,m), 4.
09〜4.15(1H,m), 4.37〜4.51(2H,m),4.68,4.79(1H, q×
2,J=5.2Hz;J=5.3Hz),6.09,6.60(1H,br),7.26〜7.35(5H,
m)。

【００６９】参考例５ （Ｓ）−Ｎ−アリル−３−（１
−エトキシ）エトキシ−４−ヒドロキシブチラミド 参考例４−（１）で得た化合物（ジアステレオマー混合
物，850mg)に、アリルアミンを室温で加え40℃で４時間
攪拌した。減圧下でアリルアミンを除去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液…酢酸エ
チル：アセトニトリル＝３：１）で分離精製し、標記化
合物(1.04g, 収率92%)を油状物質として得た。

【００７０】赤外吸収スペクトル(CHCl₃) νmax cm^-1 :
3450,2989,1668,1519,1127,1093,1054 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl₃) δppm : 1.22,
1.23(3H,t×2,J=7.3Hz ×2),1.30,1.35(3H, d×2,J=5.2
Hz;5.3Hz), 2.32〜2.57(2H,m), 3.47〜3.70(4H,m), 3.8
2〜3.96(2H,m), 4.10〜4.15(1H,m),4.72,4.82(1H, q×
2,J= 5.2Hz×2), 5.12〜5.26(2H,m), 5.79〜５．８９
（１Ｈ，ｍ），５．８３，６．３４（１Ｈ，ｂｒ） 参考例６ （Ｓ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−
（１−エトキシ）エトキシ−４−ヒドロキシブチラミド ｐ−アニシジン（４４２ｍｇ） をジクロロメタンに溶
解しトリメチルアルミニウム(1.05mol/lヘキサン溶液、
3.42ml) を室温で加えた。40分後、参考例４−（１）で
得られた化合物をジクロロメタンに溶解して加え、約１
時間攪拌した。さらに40℃で１時間攪拌し、塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液を適当量滴下した。生成する沈殿を
セライトによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液、酢酸エチル）で分離精製し標記化合物(705mg,83%)
を白色結晶として得た。

【００７１】赤外吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1 :
3471,3290,2970,1654,1533,1515,1253,1127,1089,826 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl₃) δppm : 1.20,
1.23(3H,t×2,J=7.2,7.1Hz),1.31,1.39(3H, d×2,J=5.
2,5.3Hz),2.46 〜2.56(1H,m),2.60(1H,t,6.3Hz),2.58〜
2.70(1H,m), 3.48〜3.74(4H,m),3.79(3H,s), 4.14 〜4.
20(1H,m),4.75,4.86(1H, q×2,J= 5.2Hz×2),6.34 〜6.
87(2H,m), 7.38〜7.45(2H,m)。

【００７２】参考例７ （Ｓ）−３−ベンジルオキシ−
４−ヒドロキシブチラミド （１）光学活性な（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクト
ン(100mg) をジクロロメタンに溶解し、モレキュラーシ
ーブス４Ａ(160mg) を加えた。さらに臭化ベンジル(251
mg) と酸化銀(I)(159mg)とを加え、室温で約３日間攪拌
した。反応液をセライトを通してろ過した後、減圧下、
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１
→３：２→１：１）で分離精製し、（Ｓ）−３−ベンジ
ルオキシ−ブチロラクトン(135mg)を白色結晶として得
た。 赤外吸収スペクトル(KBr) νmax cm^-1 : 2944,1786,117
0,1087,1050,993 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.60〜2.
75(2H,m), 4.34〜4.43(3H,m),4.54(2H,ABq,J=11.9Hz),
7.29〜7.41(5H,m)。 （２）（１）で得た化合物(1.0g)をジクロロメタンに溶
解し、トリメチルアルミニウムとアンモニアから別途調
製した。ジメチルアルミニウムアミド（約0.6mol/l,26m
l)を室温で加え、15時間加熱還流した。反応液に塩化ア
ンモニウムの飽和水溶液を必要量加え生成する沈殿をセ
ライトを通してろ過した。ろ液を減圧下、濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液、酢酸エチル：メタノール＝95:5→90:10 ）で分離精
製することにより標記化合物(684mg,63%) を油状物質と
して得た。

【００７３】赤外吸収スペクトル(CHCl₃) νmax cm^-1 :
3528,3411,2934,1682,1591,1391,1048 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.48(1H,
dd,J=5.8,14.7Hz),2.55(1H,dd,J=6.5,14.7Hz),2.92(1H,
br),3.61(1H,dd,J=4.3,11.8Hz),3.75(1H,dd,J=4.4,11.8
Hz),3.89〜3.97(1H,m),4.60(2H,s),5.86(1H,br),6.18(1
H,br), 7.25 〜7.37(5H,m)。

【００７４】参考例８（Ｓ）−３−（１−エトキシ）エ
トキシ−４−ヒドロキシブチラミド 参考例４−（１）で得られた化合物(100mg) をジクロロ
メタンに溶解し、参考例７−（２）と同様に処理するこ
とにより、標記化合物(123mg,75%) を油状物質として得
た。

【００７５】

【発明の効果】本発明の製法により効率よく光学活性な
２−ピロリジノン化合物が得られる。ここに得られた光
学活性な２−ピロリジノン化合物は特開平２−４９７８
３号公報に記載された方法によりすぐれた抗菌剤である
カルバペネム誘導体へ導くことができる。

フロントページの続き (72)発明者 竹林 ▲とよ▼矩 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｓ配位若しくはＲ配位を有する式 【化１】 （式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒ¹ は水素原子若しくは水
   酸基の保護基を示し、Ｒ² は水素原子、低級アルキル基
   若しくはアミノ基の保護基を示す。）化合物を塩基の存
   在下閉環反応させることを特徴とするＳ配位若しくはＲ
   配位を有する式 【化２】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前述したものと同意義を示
   す。）で表わされる光学活性な２−ピロリジノン化合物
   の製造法。
2. 【請求項２】Ｓ配位若しくはＲ配位を有する式 【化３】 （式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒ¹ は水素原子若しくは水
   酸基の保護基を示し、Ｒ² は水素原子、低級アルキル基
   若しくはアミノ基の保護基を示す。）化合物を塩基の存
   在下閉環反応させ、ついで脱保護することを特徴とする
   Ｓ配位若しくはＲ配位を有する式 【化４】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前述したものと同意義を示
   す。ただしＲ¹ 、Ｒ² の少なくとも一方は水素原子を示
   す。）で表わされる光学活性な２−ピロリジノン化合物
   の製造法。