JPH08325228A - ビシクロヘキサンアミン誘導体の製造法 - Google Patents
ビシクロヘキサンアミン誘導体の製造法Info
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- JPH08325228A JPH08325228A JP7130530A JP13053095A JPH08325228A JP H08325228 A JPH08325228 A JP H08325228A JP 7130530 A JP7130530 A JP 7130530A JP 13053095 A JP13053095 A JP 13053095A JP H08325228 A JPH08325228 A JP H08325228A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】ビシクロアミノ酸類を、塩基の存在下にアルコ
ールとアジド類を作用させて、そのカルボン酸部分を転
位させて一般式 で示されるビシクロヘキサンアミン誘導体を得る。 【効果】本発明の方法によれば、工業的有利に少ない工
程数で目的化合物を得ることができる。
ールとアジド類を作用させて、そのカルボン酸部分を転
位させて一般式 で示されるビシクロヘキサンアミン誘導体を得る。 【効果】本発明の方法によれば、工業的有利に少ない工
程数で目的化合物を得ることができる。
Description
【０００１】本発明は、医薬中間体として有用なビシク
ロヘキサンアミン誘導体の製造法に関する。
ロヘキサンアミン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビシクロヘキサンアミン誘導体の製造法
としては、マレイミドを出発原料とする方法が公知であ
る。例えば、米国特許第５，１６４，４０２号において
は、Ｎ−ベンジルマレイミドとジアゾ酢酸エステルとの
反応を鍵反応とする７工程で収率１３．８％の製造法が
提案されており、また、米国特許第５，２５６，７９１
号においては、Ｎ−ベンジルマレイミドとブロモニトロ
メタンとのカルベン反応を鍵反応とする４工程で収率１
０．８％の製造法が提案されている。
としては、マレイミドを出発原料とする方法が公知であ
る。例えば、米国特許第５，１６４，４０２号において
は、Ｎ−ベンジルマレイミドとジアゾ酢酸エステルとの
反応を鍵反応とする７工程で収率１３．８％の製造法が
提案されており、また、米国特許第５，２５６，７９１
号においては、Ｎ−ベンジルマレイミドとブロモニトロ
メタンとのカルベン反応を鍵反応とする４工程で収率１
０．８％の製造法が提案されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの方法
においては、原料の汎用性に欠け、また、製造工程が多
いため、より工業的に有利な製造法が望まれている。こ
のようなことから、本発明者らは汎用性の高い原料を用
い、少ない工程でビシクロヘキサンアミン誘導体を製造
すべく検討の結果、シス−２−ブテン−1,４−ジオール
といった極めて一般的な化合物のヒドロキシル基を保護
した化合物を出発原料とする新規な製造法を見いだし、
本発明を完成させるに至った。
においては、原料の汎用性に欠け、また、製造工程が多
いため、より工業的に有利な製造法が望まれている。こ
のようなことから、本発明者らは汎用性の高い原料を用
い、少ない工程でビシクロヘキサンアミン誘導体を製造
すべく検討の結果、シス−２−ブテン−1,４−ジオール
といった極めて一般的な化合物のヒドロキシル基を保護
した化合物を出発原料とする新規な製造法を見いだし、
本発明を完成させるに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、一般式
（１） （式中、Ｒ1 は水酸基の保護基を示す。）で示されるオ
レフィン類と一般式（２） Ｎ2 ＣＨＣＯＯＲ2 （２） （式中、Ｒ2 は炭素数１−２０の飽和もしくは不飽和の
アルキル基を示す。）で示されるジアゾ酢酸エステル類
を、触媒の存在または非存在下に反応させて一般式
（３） （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を有する。）
で示されるシクロプロパン類を得、これを脱保護して一
般式（４） （式中、Ｒ2 は、前記と同じ意味を有する。）で示され
るヒドロキシシクロプロパン類を得、これをハロゲン化
して一般式（５） （式中、Ｒ2 は前記と同じ意味を有し、Ｘはハロゲン原
子を示す。）で示されるハロゲノシクロプロパン類を
得、次に、必要により塩基の存在下で一般式（６） Ｎ2 Ｎ−Ｒ3 （６） （式中、Ｒ3 は、炭素数１−２０の飽和もしくは不飽和
のアルキル基、アルアルキル基、ベンジル基またはベン
ゾイル基を示す。）で示される一級アミン類と閉環反応
させることにより、一般式（７） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有し、Ｒ4 は炭素数１
−２０の飽和もしくは不飽和のアルキル基を示す。）で
示されるビシクロアミノエステル類を得、これを加水分
解することにより、一般式（８） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有する。）で示される
ビシクロアミノ酸を得、次いでこれを転位反応させるこ
とを特徴とする、一般式（９） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有し、Ｒ5 はアルコキ
シカルボニル基を示す。）で示されるビシクロヘキサン
アミン誘導体の製造法を提供するものである。以下、本
発明を詳細に説明する。
（１） （式中、Ｒ1 は水酸基の保護基を示す。）で示されるオ
レフィン類と一般式（２） Ｎ2 ＣＨＣＯＯＲ2 （２） （式中、Ｒ2 は炭素数１−２０の飽和もしくは不飽和の
アルキル基を示す。）で示されるジアゾ酢酸エステル類
を、触媒の存在または非存在下に反応させて一般式
（３） （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を有する。）
で示されるシクロプロパン類を得、これを脱保護して一
般式（４） （式中、Ｒ2 は、前記と同じ意味を有する。）で示され
るヒドロキシシクロプロパン類を得、これをハロゲン化
して一般式（５） （式中、Ｒ2 は前記と同じ意味を有し、Ｘはハロゲン原
子を示す。）で示されるハロゲノシクロプロパン類を
得、次に、必要により塩基の存在下で一般式（６） Ｎ2 Ｎ−Ｒ3 （６） （式中、Ｒ3 は、炭素数１−２０の飽和もしくは不飽和
のアルキル基、アルアルキル基、ベンジル基またはベン
ゾイル基を示す。）で示される一級アミン類と閉環反応
させることにより、一般式（７） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有し、Ｒ4 は炭素数１
−２０の飽和もしくは不飽和のアルキル基を示す。）で
示されるビシクロアミノエステル類を得、これを加水分
解することにより、一般式（８） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有する。）で示される
ビシクロアミノ酸を得、次いでこれを転位反応させるこ
とを特徴とする、一般式（９） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有し、Ｒ5 はアルコキ
シカルボニル基を示す。）で示されるビシクロヘキサン
アミン誘導体の製造法を提供するものである。以下、本
発明を詳細に説明する。
【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。前記一般
式（１）で示されるオレフィン類と一般式（２）で示さ
れるジアゾ酢酸エステルを触媒の存在または非存在下に
カップリングさせることにより前記一般式（３）で示さ
れるシクロプロパン類を得ることができる。反応形式と
しては、常法に従ってグリシンからジアゾ酢酸エステル
（２）を調製した後、必要により溶媒に抽出し、別途、
原料オレフィン類（１）の必要により溶媒との溶液とし
た反応液に、添加させることによって行われる。勿論逆
に、ジアゾ酢酸エステル（２）にオレフィン類（１）を
添加する方法であってもよい。
式（１）で示されるオレフィン類と一般式（２）で示さ
れるジアゾ酢酸エステルを触媒の存在または非存在下に
カップリングさせることにより前記一般式（３）で示さ
れるシクロプロパン類を得ることができる。反応形式と
しては、常法に従ってグリシンからジアゾ酢酸エステル
（２）を調製した後、必要により溶媒に抽出し、別途、
原料オレフィン類（１）の必要により溶媒との溶液とし
た反応液に、添加させることによって行われる。勿論逆
に、ジアゾ酢酸エステル（２）にオレフィン類（１）を
添加する方法であってもよい。
【０００６】上記反応において、溶媒を使用する場合、
その溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、エチル
エーテル、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、ジク
ロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジメチルホルムアミド、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサン等のエーテル、脂肪族もしくは芳香族炭素、
ハロゲン化水素、非プロトン性極性溶媒等の反応に不活
性な溶媒の単独または混合物があげられ、その使用量に
ついては特に制限されない。また、場合によってはオレ
フィン類（１）を溶媒として使用することもできる。反
応温度は、通常、−３０〜１００℃の範囲である。反応
時間は特に制限されない。反応終了後の後処理は、必要
により、蒸溜もしくはカラムクロマトグラフィーによっ
て精製することができる。
その溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、エチル
エーテル、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、ジク
ロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジメチルホルムアミド、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサン等のエーテル、脂肪族もしくは芳香族炭素、
ハロゲン化水素、非プロトン性極性溶媒等の反応に不活
性な溶媒の単独または混合物があげられ、その使用量に
ついては特に制限されない。また、場合によってはオレ
フィン類（１）を溶媒として使用することもできる。反
応温度は、通常、−３０〜１００℃の範囲である。反応
時間は特に制限されない。反応終了後の後処理は、必要
により、蒸溜もしくはカラムクロマトグラフィーによっ
て精製することができる。
【０００７】上記反応は、触媒を用いると反応が効果的
に進行し、かかる触媒としては、ジアゾ酢酸エステルを
用いた通常のシクロプロパン化の触媒として用いられる
ものが利用され、例えば、金属銅、一価または二価の酢
酸銅類、塩化銅、硫酸銅、一価または二価のスルホン酸
銅、アリルパラジウム類、酢酸ロジウム類、ビス（シク
ロペンタジエニル）ニッケル、亜鉛（銅）などの金属触
媒が挙げられる。その使用量は、ジアゾ酢酸エステル
（２）に対して、通常０．００１〜１０モル％、好まし
くは０．０１〜５モル％の範囲である。
に進行し、かかる触媒としては、ジアゾ酢酸エステルを
用いた通常のシクロプロパン化の触媒として用いられる
ものが利用され、例えば、金属銅、一価または二価の酢
酸銅類、塩化銅、硫酸銅、一価または二価のスルホン酸
銅、アリルパラジウム類、酢酸ロジウム類、ビス（シク
ロペンタジエニル）ニッケル、亜鉛（銅）などの金属触
媒が挙げられる。その使用量は、ジアゾ酢酸エステル
（２）に対して、通常０．００１〜１０モル％、好まし
くは０．０１〜５モル％の範囲である。
【０００８】反応原料である一般式（１）で示されるオ
レフィン類は、シス−２−ブテン−１，４−ジオールの
二つの水酸基を保護することによって容易に製造するこ
とができる。ここで、水酸基の保護基であるＲ1 として
は、通常の保護基として用いられるものが利用され、か
かる保護基としては、たとえば塩素原子、臭素原子のご
ときハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル
のごときアルキル基もしくはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシのごときアルコキシ基で置換されてい
ても良いベンゾイル基、塩素原子、臭素原子のごときハ
ロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、ブチルのごと
きアルキル基もしくはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシのごときアルコキシ基で置換されていても
良いベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、ジメチルフェニルシリル基、ジメチルベンジルシ
リル基、メチルジベンジルシリル基、トリベンジルシリ
ル基、シメチルブチルシリル基、メチルジフェニルシリ
ル基、トリフェニルシリル基のごときトリアルキルシリ
ル基、ジアルキルフェニルシリル基、アルキルジフェニ
ルシリル基、トリフェニルシリル基、アラルキルジアル
キルシリル基、ジアラルキルアルキルシリル基、トリア
ラルキルシリル基などが挙げられ、かかるフェニル基、
アラルキル基はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ
基などで置換されていてもよい。また、テトラヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロフラニル基、さらにはエトキシ
エチル、プロポキシエチルのごとき１−（アルコキシ）
エチル基のごときエーテル類を挙げることもできる。
レフィン類は、シス−２−ブテン−１，４−ジオールの
二つの水酸基を保護することによって容易に製造するこ
とができる。ここで、水酸基の保護基であるＲ1 として
は、通常の保護基として用いられるものが利用され、か
かる保護基としては、たとえば塩素原子、臭素原子のご
ときハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル
のごときアルキル基もしくはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシのごときアルコキシ基で置換されてい
ても良いベンゾイル基、塩素原子、臭素原子のごときハ
ロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、ブチルのごと
きアルキル基もしくはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシのごときアルコキシ基で置換されていても
良いベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、ジメチルフェニルシリル基、ジメチルベンジルシ
リル基、メチルジベンジルシリル基、トリベンジルシリ
ル基、シメチルブチルシリル基、メチルジフェニルシリ
ル基、トリフェニルシリル基のごときトリアルキルシリ
ル基、ジアルキルフェニルシリル基、アルキルジフェニ
ルシリル基、トリフェニルシリル基、アラルキルジアル
キルシリル基、ジアラルキルアルキルシリル基、トリア
ラルキルシリル基などが挙げられ、かかるフェニル基、
アラルキル基はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ
基などで置換されていてもよい。また、テトラヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロフラニル基、さらにはエトキシ
エチル、プロポキシエチルのごとき１−（アルコキシ）
エチル基のごときエーテル類を挙げることもできる。
【０００９】かかる反応により、前記一般式（３）で示
されるシクロプロパン類を得ることができ、これを脱保
護することにより前記一般式（４）で示されるヒドロキ
シシクロプロパン類を得ることができる。脱保護の方法
は保護基の種類によっていくつかの方法が選択される。
たとえば、Ｒ1 がベンジル基やエーテルの場合には、脱
保護基剤として塩酸、硝酸、硫酸、トルエンスルホン酸
のごとき無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロ
ロ酢酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸などが利用され、そ
の使用量は通常０．０１〜３０モル倍である。溶媒とし
ては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、ジメチルスルホ
キシドのごときアルコールや極性溶媒が使用される。
又、特にベンジル基の場合には、接触水添法も有効であ
り、その触媒としてはパラジウム−炭素、白金、ラネー
ニッケル等の金属触媒が用いられる。シリル基の場合に
は、先に挙げた酸に加え、テトラブチルアンモニウムフ
ルオライド、セシウムフルオライド、カリウムフルオラ
イドなどのフッソアニオンを含む脱シリル化剤により水
酸基の保護基を脱保護させることができる。反応温度は
通常−３０〜１５０℃、好ましくは、−１０〜１００℃
の範囲であり、反応時間については特に制限はない。
されるシクロプロパン類を得ることができ、これを脱保
護することにより前記一般式（４）で示されるヒドロキ
シシクロプロパン類を得ることができる。脱保護の方法
は保護基の種類によっていくつかの方法が選択される。
たとえば、Ｒ1 がベンジル基やエーテルの場合には、脱
保護基剤として塩酸、硝酸、硫酸、トルエンスルホン酸
のごとき無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロ
ロ酢酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸などが利用され、そ
の使用量は通常０．０１〜３０モル倍である。溶媒とし
ては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、ジメチルスルホ
キシドのごときアルコールや極性溶媒が使用される。
又、特にベンジル基の場合には、接触水添法も有効であ
り、その触媒としてはパラジウム−炭素、白金、ラネー
ニッケル等の金属触媒が用いられる。シリル基の場合に
は、先に挙げた酸に加え、テトラブチルアンモニウムフ
ルオライド、セシウムフルオライド、カリウムフルオラ
イドなどのフッソアニオンを含む脱シリル化剤により水
酸基の保護基を脱保護させることができる。反応温度は
通常−３０〜１５０℃、好ましくは、−１０〜１００℃
の範囲であり、反応時間については特に制限はない。
【００１０】以上のような操作により、一般式（３）で
示されるシクロプロパン類から一般式（４）で示される
ヒドロキシシクロプロパン類を得ることができ、かかる
一般式（４）で示されるヒドロキシシクロプロパン類の
水酸基をハロゲン化することによって、前記一般式
（５）で示されるハロゲノシクロプロパン類を得ること
ができる。この反応で使用されるハロゲン化剤として
は、通常のハロゲン化に用いられるハロゲン化剤、例え
ば塩酸、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキ
シ塩化リン、臭化水素酸、臭素、三臭化リン、五臭化リ
ン、臭化チオニル、ヨウ化、水素酸、三ヨウ化リン、ホ
スホン酸トリフェニルヨウ素付加物、ホスホン酸トリフ
ェニルメチオジド、トリブチルヨードホスホラン、ヨウ
化トリメチルケイ素、Vilsmeier 試薬、Rydon 試薬など
が例示され、その使用量は通常ヒドロキシシクロプロパ
ン類（４）に対して１当量倍以上、好ましくは１〜３当
量倍の範囲である。反応温度は、通常−３０〜１５０
℃、好ましくは、−１０〜１００℃の範囲であり、反応
時間については特に制限はない。反応終了後の後処理
は、抽出、あるいは蒸留もしくはカラムクロマトグラフ
ィーによって精製することができる。
示されるシクロプロパン類から一般式（４）で示される
ヒドロキシシクロプロパン類を得ることができ、かかる
一般式（４）で示されるヒドロキシシクロプロパン類の
水酸基をハロゲン化することによって、前記一般式
（５）で示されるハロゲノシクロプロパン類を得ること
ができる。この反応で使用されるハロゲン化剤として
は、通常のハロゲン化に用いられるハロゲン化剤、例え
ば塩酸、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキ
シ塩化リン、臭化水素酸、臭素、三臭化リン、五臭化リ
ン、臭化チオニル、ヨウ化、水素酸、三ヨウ化リン、ホ
スホン酸トリフェニルヨウ素付加物、ホスホン酸トリフ
ェニルメチオジド、トリブチルヨードホスホラン、ヨウ
化トリメチルケイ素、Vilsmeier 試薬、Rydon 試薬など
が例示され、その使用量は通常ヒドロキシシクロプロパ
ン類（４）に対して１当量倍以上、好ましくは１〜３当
量倍の範囲である。反応温度は、通常−３０〜１５０
℃、好ましくは、−１０〜１００℃の範囲であり、反応
時間については特に制限はない。反応終了後の後処理
は、抽出、あるいは蒸留もしくはカラムクロマトグラフ
ィーによって精製することができる。
【００１１】また、一般式（３）で示されるシクロプロ
パン類の置換基Ｒ1 がシリル基の場合には、ハロゲン化
剤として三臭化ホウ素あるいは三臭化リン等を作用させ
ると、脱保護とハロゲン化が同時的に進行し、一挙に一
般式（５）で示されるハロゲノシクロプロパン類に導く
ことができる。このとき使用されるハロゲン化剤は、通
常ヒドロキシシクロプロパン類（４）に対して３当量倍
以上、好ましくは３〜５当量倍の範囲である。ハロゲン
化反応における反応溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、アセトン、メチルエチルケト
ン、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、ジクロルメ
タン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサン等のエーテル、ケトン、
脂肪族もしくは芳香族炭素、ハロゲン化水素、非プロト
ン性極性溶媒等の反応に不活性な溶媒の単独または混合
物が挙げられる。反応温度は、通常−３０〜８０℃の範
囲であり、反応時間については特に制限はない。かかる
反応により、一般式（５）で示されるハロゲノシクロプ
ロパン類を得ることができる。反応終了後の後処理は、
抽出、濃縮等の通常の方法によって行われるが、必要に
より、蒸留もしくはカラムクロマトグラフィーによって
精製することができる。勿論、反応混合物のまま次の工
程へと進めることもできる。
パン類の置換基Ｒ1 がシリル基の場合には、ハロゲン化
剤として三臭化ホウ素あるいは三臭化リン等を作用させ
ると、脱保護とハロゲン化が同時的に進行し、一挙に一
般式（５）で示されるハロゲノシクロプロパン類に導く
ことができる。このとき使用されるハロゲン化剤は、通
常ヒドロキシシクロプロパン類（４）に対して３当量倍
以上、好ましくは３〜５当量倍の範囲である。ハロゲン
化反応における反応溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、アセトン、メチルエチルケト
ン、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、ジクロルメ
タン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサン等のエーテル、ケトン、
脂肪族もしくは芳香族炭素、ハロゲン化水素、非プロト
ン性極性溶媒等の反応に不活性な溶媒の単独または混合
物が挙げられる。反応温度は、通常−３０〜８０℃の範
囲であり、反応時間については特に制限はない。かかる
反応により、一般式（５）で示されるハロゲノシクロプ
ロパン類を得ることができる。反応終了後の後処理は、
抽出、濃縮等の通常の方法によって行われるが、必要に
より、蒸留もしくはカラムクロマトグラフィーによって
精製することができる。勿論、反応混合物のまま次の工
程へと進めることもできる。
【００１２】かくして得られた一般式（５）で示される
ハロゲノシクロプロパン類は、これと前記一般式（６）
で示される一級アミン類を反応させることにより、一般
式（７）で示されるビシクロアミノエステル類を得るこ
とができる。この反応では、塩基を使用することが好ま
しく、かかる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、ＤＢＵ等の通常の無機及び有機塩基が使用さ
れ、その使用量は一般式（５）で示されるハロゲノシク
ロプロパン類に対して当量以上が好ましい。また、かか
る塩基として、原料である一般式（６）で示される一級
アミンを過剰に用いたり、この反応により生成する一般
式（７）で示されるビシクロアミノエステル類を塩基と
して作用させることも可能である。反応溶媒としてはメ
タノール、エタノール、プロパノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、ジクロルメ
タン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサン等のアルコール、ケト
ン、エーテル、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、ハロゲ
ン化炭化水素、非プロトン性極性溶媒等の反応に不活性
な溶媒が例示される。又、使用する塩基の種類によって
は塩基自身を溶媒として用いることもできる。尚、塩基
として無機塩基を用いた場合には水を添加することが好
ましく、その際、溶媒として水に不溶性の溶媒を使用す
る場合には、塩化トリメチルベンジルアンモニウムのご
とき四級アンモニウム塩や界面活性剤を併用すると反応
効率が向上する。反応温度は、通常−１０〜１５０℃、
好ましくは１０〜１００℃の範囲である。反応時間に特
に制限はなく、原料である一般式（５）で示されるハロ
ゲノシクロプロパン類の消失をもって反応終点とする。
ハロゲノシクロプロパン類は、これと前記一般式（６）
で示される一級アミン類を反応させることにより、一般
式（７）で示されるビシクロアミノエステル類を得るこ
とができる。この反応では、塩基を使用することが好ま
しく、かかる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、ＤＢＵ等の通常の無機及び有機塩基が使用さ
れ、その使用量は一般式（５）で示されるハロゲノシク
ロプロパン類に対して当量以上が好ましい。また、かか
る塩基として、原料である一般式（６）で示される一級
アミンを過剰に用いたり、この反応により生成する一般
式（７）で示されるビシクロアミノエステル類を塩基と
して作用させることも可能である。反応溶媒としてはメ
タノール、エタノール、プロパノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、ジクロルメ
タン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサン等のアルコール、ケト
ン、エーテル、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、ハロゲ
ン化炭化水素、非プロトン性極性溶媒等の反応に不活性
な溶媒が例示される。又、使用する塩基の種類によって
は塩基自身を溶媒として用いることもできる。尚、塩基
として無機塩基を用いた場合には水を添加することが好
ましく、その際、溶媒として水に不溶性の溶媒を使用す
る場合には、塩化トリメチルベンジルアンモニウムのご
とき四級アンモニウム塩や界面活性剤を併用すると反応
効率が向上する。反応温度は、通常−１０〜１５０℃、
好ましくは１０〜１００℃の範囲である。反応時間に特
に制限はなく、原料である一般式（５）で示されるハロ
ゲノシクロプロパン類の消失をもって反応終点とする。
【００１３】上尚、上記の反応において、塩基として無
機塩基を用い、かつ水を共存させて反応を行なった場合
には、環化と同時に生成したビシクロアミノエステル類
の加水分解が進行し、一挙に一般式（８）で示されるビ
シクロアミノ酸を得ることができる。この場合の無機塩
基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等が好ましく、その使用量は先に述べたと同様
である。また反応溶媒についても先に述べたと同様であ
る。
機塩基を用い、かつ水を共存させて反応を行なった場合
には、環化と同時に生成したビシクロアミノエステル類
の加水分解が進行し、一挙に一般式（８）で示されるビ
シクロアミノ酸を得ることができる。この場合の無機塩
基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等が好ましく、その使用量は先に述べたと同様
である。また反応溶媒についても先に述べたと同様であ
る。
【００１４】先の反応において一般式（７）で示される
ビシクロアミノエステルを得た場合には、これを通常の
酸もしくはアルカリによる加水分解を行なうことによっ
て、一般式（８）で示されるビシクロアミノ酸を得るこ
とができる。酸を使用する場合、その酸としては例えば
塩酸、硫酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエ
ンスルホン酸、あるいは三塩化ホウ素などのルイス酸な
どが挙げられ、その使用量は、０．１〜１０モル％、好
ましくは１〜５モル％の範囲である。この場合における
反応溶媒としては、酢酸、蟻酸などが用いられる。塩基
を使用する場合、その塩基としては例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの金属の水
酸化物、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド
等が挙げられ、その使用量は原料一般式（７）で示され
るビシクロアミノエステルに対して当量以上である。こ
の反応において、水以外の溶媒を使用する場合、その溶
媒としては例えばメタノール、エタノール、エチレング
リコールのごときアルコール、あるいは、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルのごときエーテル等が挙げら
れる。かかる加水分解反応により一般式（８）で示され
るビシクロアミノ酸を得ることができるが、反応液から
のビシクロアミノ酸（８）の取り出しは、通常のアミノ
酸の分離の方法が用いられ、たとえば、ｐＨを等電点近
くに合わせ、必要によりビシクロアミノ酸に対して不溶
性で、水に対して可溶性のアセトン、メタノール、エタ
ノール等の溶媒を加えるか、塩析するか、あるいは、等
電点で温度を下げて溶解度を下げることによって、結晶
を析出させるなどの方法によって行われる。又、ビシク
ロアミノ酸（８）の塩が比較的溶解度が低いことを利用
して、強酸性にして塩として析出させることもできる。
この場合の好ましい酸としては塩酸、硫酸、硝酸などの
鉱酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等が
挙げられ、このときのｐＨは４以下とすることが好まし
い。析出する塩を濾別し、必要によっては水から再結晶
する。
ビシクロアミノエステルを得た場合には、これを通常の
酸もしくはアルカリによる加水分解を行なうことによっ
て、一般式（８）で示されるビシクロアミノ酸を得るこ
とができる。酸を使用する場合、その酸としては例えば
塩酸、硫酸などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエ
ンスルホン酸、あるいは三塩化ホウ素などのルイス酸な
どが挙げられ、その使用量は、０．１〜１０モル％、好
ましくは１〜５モル％の範囲である。この場合における
反応溶媒としては、酢酸、蟻酸などが用いられる。塩基
を使用する場合、その塩基としては例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの金属の水
酸化物、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド
等が挙げられ、その使用量は原料一般式（７）で示され
るビシクロアミノエステルに対して当量以上である。こ
の反応において、水以外の溶媒を使用する場合、その溶
媒としては例えばメタノール、エタノール、エチレング
リコールのごときアルコール、あるいは、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルのごときエーテル等が挙げら
れる。かかる加水分解反応により一般式（８）で示され
るビシクロアミノ酸を得ることができるが、反応液から
のビシクロアミノ酸（８）の取り出しは、通常のアミノ
酸の分離の方法が用いられ、たとえば、ｐＨを等電点近
くに合わせ、必要によりビシクロアミノ酸に対して不溶
性で、水に対して可溶性のアセトン、メタノール、エタ
ノール等の溶媒を加えるか、塩析するか、あるいは、等
電点で温度を下げて溶解度を下げることによって、結晶
を析出させるなどの方法によって行われる。又、ビシク
ロアミノ酸（８）の塩が比較的溶解度が低いことを利用
して、強酸性にして塩として析出させることもできる。
この場合の好ましい酸としては塩酸、硫酸、硝酸などの
鉱酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等が
挙げられ、このときのｐＨは４以下とすることが好まし
い。析出する塩を濾別し、必要によっては水から再結晶
する。
【００１５】次にここで得られた、一般式（８）で示さ
れるビシクロアミノ酸は、塩基の存在下に、アルコール
とアジド類を作用させることにより、クルチウス型の転
位反応が生起し、一挙に、一般式（９）で示されるビシ
クロヘキサンアミン誘導体を得ることができる。
れるビシクロアミノ酸は、塩基の存在下に、アルコール
とアジド類を作用させることにより、クルチウス型の転
位反応が生起し、一挙に、一般式（９）で示されるビシ
クロヘキサンアミン誘導体を得ることができる。
【００１６】上記反応で用いられる塩基としては、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ＤＢＵ等の有機塩基が好ましく利用さ
れ、その使用量はビシクロアミノ酸（８）に対して当量
以上、好ましくは、１〜２当量の範囲である。但し、ビ
シクロアミノ酸（８）をその酸塩として用いる場合に
は、中和用の塩基を１当量以上余分に用いる必要があ
る。アジドとしては、ジフェニルリン酸アジド、ジエチ
ルリン酸アジドのようなアジ化リン酸テステル等が利用
され、その使用量はビシクロアミノ酸（８）に対して当
量以上、好ましくは１〜２当量の範囲である。この反応
では途中、カルボン酸から酸アジドが生成し、さらに熱
転位によりイソシアナートが生成し、用いるアルコール
の種類によって種々のビシクロヘキサンアミン誘導体
（９）が生成する。かかる反応におけるアルコールとし
ては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール、ベンジルアルコールなどの通常のアルコー
ルが利用され、その使用量はビシクロアミノ酸（８）ま
たはその酸塩に対して当量以上である。かくして得られ
るビシクロヘキサンアミン誘導体（９）は使用したアル
コールによってその置換基Ｒ5 が異なり、たとえば上記
アルコール例に対応してそれぞれ置換基Ｒ5 がメチルオ
キシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルである化合物が得られる。尚、アルコールに変え
て水を使用すれば、Ｒ5 が水素原子であるビシクロヘキ
サンアミン誘導体（９）を得ることができる。
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ＤＢＵ等の有機塩基が好ましく利用さ
れ、その使用量はビシクロアミノ酸（８）に対して当量
以上、好ましくは、１〜２当量の範囲である。但し、ビ
シクロアミノ酸（８）をその酸塩として用いる場合に
は、中和用の塩基を１当量以上余分に用いる必要があ
る。アジドとしては、ジフェニルリン酸アジド、ジエチ
ルリン酸アジドのようなアジ化リン酸テステル等が利用
され、その使用量はビシクロアミノ酸（８）に対して当
量以上、好ましくは１〜２当量の範囲である。この反応
では途中、カルボン酸から酸アジドが生成し、さらに熱
転位によりイソシアナートが生成し、用いるアルコール
の種類によって種々のビシクロヘキサンアミン誘導体
（９）が生成する。かかる反応におけるアルコールとし
ては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール、ベンジルアルコールなどの通常のアルコー
ルが利用され、その使用量はビシクロアミノ酸（８）ま
たはその酸塩に対して当量以上である。かくして得られ
るビシクロヘキサンアミン誘導体（９）は使用したアル
コールによってその置換基Ｒ5 が異なり、たとえば上記
アルコール例に対応してそれぞれ置換基Ｒ5 がメチルオ
キシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルである化合物が得られる。尚、アルコールに変え
て水を使用すれば、Ｒ5 が水素原子であるビシクロヘキ
サンアミン誘導体（９）を得ることができる。
【００１７】上記反応の反応溶媒としては、例えばテト
ラヒドロフラン、エチルエーテル、、アセトン、メチル
エチルケトン、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、
ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジメチルホルムアミド、ヘキサン等のエーテ
ル、ケトン、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、ハロゲン
化炭化水素、非プロトン性極性溶媒等の反応に不活性な
溶媒の単独または混合物が挙げられる。また、反応原料
であるアルコールを溶媒を兼ねて過剰量用いても良い。
反応温度は、通常６０〜１２０℃の範囲であり、反応終
了後の後処理は、抽出後、必要により、蒸留もしくはカ
ラムクロマトグラフィーあるいは、再結晶によって精製
することができる。
ラヒドロフラン、エチルエーテル、、アセトン、メチル
エチルケトン、トルエン、ベンゼン、クロルベンゼン、
ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジメチルホルムアミド、ヘキサン等のエーテ
ル、ケトン、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、ハロゲン
化炭化水素、非プロトン性極性溶媒等の反応に不活性な
溶媒の単独または混合物が挙げられる。また、反応原料
であるアルコールを溶媒を兼ねて過剰量用いても良い。
反応温度は、通常６０〜１２０℃の範囲であり、反応終
了後の後処理は、抽出後、必要により、蒸留もしくはカ
ラムクロマトグラフィーあるいは、再結晶によって精製
することができる。
【００１８】なお、前記反応中、一般式（１）で示され
るオレフィン類と一般式（２）で示されるジアゾ酢酸エ
ステルとの反応により得られる一般式（３）で示される
シクロプロパン類は、下記に示すように （３−１）と（３−２）のジアステレオマー混合物であ
り、そのまま以降の反応に進めば混合物を与え、必要に
応じてカラムクロマトグラフィーや蒸留などにより（３
−１）と（３−２）をそれぞれ分離したのち、それぞれ
の化合物について以降の反応を行えば、それぞれの立体
を保持した形で目的とするビシクロヘキサンアミン誘導
体（９）に導くことができる。
るオレフィン類と一般式（２）で示されるジアゾ酢酸エ
ステルとの反応により得られる一般式（３）で示される
シクロプロパン類は、下記に示すように （３−１）と（３−２）のジアステレオマー混合物であ
り、そのまま以降の反応に進めば混合物を与え、必要に
応じてカラムクロマトグラフィーや蒸留などにより（３
−１）と（３−２）をそれぞれ分離したのち、それぞれ
の化合物について以降の反応を行えば、それぞれの立体
を保持した形で目的とするビシクロヘキサンアミン誘導
体（９）に導くことができる。
【００１９】
【発明の効果】本発明によれば、入手容易なオレフィン
類を原料として、少ない工程数で、かつ容易にビシクロ
ヘキサンアミン誘導体を製造することができる。
類を原料として、少ない工程数で、かつ容易にビシクロ
ヘキサンアミン誘導体を製造することができる。
【００２０】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２１】実施例１ 攪拌装置、温度計、滴下漏斗を装着した四つ口フラスコ
に、1,４−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
シス−２−ブテン３１．７６ｇ（１００．３ミリモ
ル）、トリフェニル酢酸ロジウム１．３７ｇ、ジクロロ
メタン３０mlを仕込み、室温で攪拌しながら、滴下漏斗
からジアゾ酢酸エチル４６．１３ｇ（４０4.３ミリモ
ル) をジクロロメタンン８０mlに溶かした溶液を１２時
間かけて滴下した。反応終了後、減圧下濃縮して、褐色
残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製（溶出液：ヘキサン−ジエチルエーテル）して〔１
α，２β，３β〕−２，３−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸エチ
ル１９．２７ｇを得た（収率４７．７％）。1 H-NMR(CDCl3 ): 4.11(q,J=7.06Hz,2H), 3.72(m,4H),
1.77(m,2H), 1.57(dd,J=4.79Hz, 4.79Hz,1H), 1.24(t,J
=7.06Hz,3H), 0.88(s,18H), 0.04(s,12H) 攪拌装置、温度計、滴下漏斗を装着した四つ口フラスコ
に、〔１α，２β，３β〕−２．３−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル））−シクロプロパンカル
ボン酸エチル1.６２ｇ（４ミリモル）とジクロロメタン
８mlを仕込み、氷浴で冷却し、攪拌しながら、滴下漏斗
から三臭化ホウ素１．３６ｇ（１４．４ミリモル) をジ
クロロメタン１４mlに溶解した溶液を５分かけて滴下
し、その後氷浴を外して３時間攪拌した。この反応液に
エタノール０．８６ml（１４．６ミリモル) を加え、５
時間攪拌した後、エタノール４mlを１０分間かけて滴下
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０mlを
加え、ジエチルエーテル６０mlで２回抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗った後、減圧濃縮して黄色の油状物を
得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）して〔１α，２β，
３β〕−２，３−ビス（ブロモメチル）−シクロプロパ
ンカルボン酸エチル０．９５ｇを得た（収率７８．９
％）。1 H-NMR(CDCl3 ): 4.15(q,J=7.12Hz,2H), 3.49(m,4H),
2.33(m,2H), 1.67(dd,J=4.95Hz,4.95Hz,1H), 1.27(t,J=
7.12Hz,3H) 攪拌装置、温度計を装着した四つ口フラスコに、〔１
α，２β，３β〕−２，３−ビス（ブロモメチル）−シ
クロプロパンカルボン酸エチル３．３９ｇ（１１．３ミ
リモル）、ベンジルアミン１．８８ｇ（１７．５ミリモ
ル) 、塩化トリメチルベンジルアンモニウム０．４２ｇ
（２．２６ミリモル) 、水酸化ナトリウム１．６４ｇ
（４１．０ミリモル) 、トルエン１２mlおよび水１２ml
を仕込み、室温で６４時間攪拌した後、５時間加熱還流
させた。反応終了後、分液し、水層を飽和になるまで濃
縮した後、濃塩酸を滴下し、ｐＨ３−４に調整し、析出
した白色固体を濾別し、乾燥させて〔１α，２α，３
α〕−３−ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサン−６−カルボン酸の臭化水素酸塩と塩酸塩の
８：２の混合物１．８８ｇ（６．５ミリモル) を得た
（収率５７．６％）。攪拌装置、温度計を装着した四つ
口フラスコに、上記反応で得られた臭化水素酸塩と塩酸
塩の混合物２５３．７mg（０．８７７ミリモル）、ジフ
ェニルリン酸アジド０．２４ml（１．１１ミリモル）、
トリエチルアミン０．４６ml（３．３０ミリモル) およ
びｔ−ブチルアルコール１０mlを仕込み、１６時間加熱
還流した。反応終了後、減圧下に濃縮した後、酢酸エチ
ルに溶かして水洗し、有機層を減圧濃縮して黄色残渣を
得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）し、その後ヘキサン
−酢酸エチルにて再結晶して白色針状結晶の〔１α，２
α，３α〕−３−ベンジル−６〔（ｔ−ブチルホルミ
ル）アミノ〕−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン８５．５ｇ（０．３０ミリモル) を得た（収率３3.８
％）。1 H-NMR(CDCl3 ): 7.25(m,5H), 4.56(s,1H), 3.55(s,2
H),3.05(d,J=8.91Hz,2H),2.89(broad,1H), 2.38(d,J=8.
25Hz,2H), 1.52(m,2H), 1.44(m,9H)
に、1,４−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
シス−２−ブテン３１．７６ｇ（１００．３ミリモ
ル）、トリフェニル酢酸ロジウム１．３７ｇ、ジクロロ
メタン３０mlを仕込み、室温で攪拌しながら、滴下漏斗
からジアゾ酢酸エチル４６．１３ｇ（４０4.３ミリモ
ル) をジクロロメタンン８０mlに溶かした溶液を１２時
間かけて滴下した。反応終了後、減圧下濃縮して、褐色
残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製（溶出液：ヘキサン−ジエチルエーテル）して〔１
α，２β，３β〕−２，３−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸エチ
ル１９．２７ｇを得た（収率４７．７％）。1 H-NMR(CDCl3 ): 4.11(q,J=7.06Hz,2H), 3.72(m,4H),
1.77(m,2H), 1.57(dd,J=4.79Hz, 4.79Hz,1H), 1.24(t,J
=7.06Hz,3H), 0.88(s,18H), 0.04(s,12H) 攪拌装置、温度計、滴下漏斗を装着した四つ口フラスコ
に、〔１α，２β，３β〕−２．３−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル））−シクロプロパンカル
ボン酸エチル1.６２ｇ（４ミリモル）とジクロロメタン
８mlを仕込み、氷浴で冷却し、攪拌しながら、滴下漏斗
から三臭化ホウ素１．３６ｇ（１４．４ミリモル) をジ
クロロメタン１４mlに溶解した溶液を５分かけて滴下
し、その後氷浴を外して３時間攪拌した。この反応液に
エタノール０．８６ml（１４．６ミリモル) を加え、５
時間攪拌した後、エタノール４mlを１０分間かけて滴下
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０mlを
加え、ジエチルエーテル６０mlで２回抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗った後、減圧濃縮して黄色の油状物を
得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）して〔１α，２β，
３β〕−２，３−ビス（ブロモメチル）−シクロプロパ
ンカルボン酸エチル０．９５ｇを得た（収率７８．９
％）。1 H-NMR(CDCl3 ): 4.15(q,J=7.12Hz,2H), 3.49(m,4H),
2.33(m,2H), 1.67(dd,J=4.95Hz,4.95Hz,1H), 1.27(t,J=
7.12Hz,3H) 攪拌装置、温度計を装着した四つ口フラスコに、〔１
α，２β，３β〕−２，３−ビス（ブロモメチル）−シ
クロプロパンカルボン酸エチル３．３９ｇ（１１．３ミ
リモル）、ベンジルアミン１．８８ｇ（１７．５ミリモ
ル) 、塩化トリメチルベンジルアンモニウム０．４２ｇ
（２．２６ミリモル) 、水酸化ナトリウム１．６４ｇ
（４１．０ミリモル) 、トルエン１２mlおよび水１２ml
を仕込み、室温で６４時間攪拌した後、５時間加熱還流
させた。反応終了後、分液し、水層を飽和になるまで濃
縮した後、濃塩酸を滴下し、ｐＨ３−４に調整し、析出
した白色固体を濾別し、乾燥させて〔１α，２α，３
α〕−３−ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサン−６−カルボン酸の臭化水素酸塩と塩酸塩の
８：２の混合物１．８８ｇ（６．５ミリモル) を得た
（収率５７．６％）。攪拌装置、温度計を装着した四つ
口フラスコに、上記反応で得られた臭化水素酸塩と塩酸
塩の混合物２５３．７mg（０．８７７ミリモル）、ジフ
ェニルリン酸アジド０．２４ml（１．１１ミリモル）、
トリエチルアミン０．４６ml（３．３０ミリモル) およ
びｔ−ブチルアルコール１０mlを仕込み、１６時間加熱
還流した。反応終了後、減圧下に濃縮した後、酢酸エチ
ルに溶かして水洗し、有機層を減圧濃縮して黄色残渣を
得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）し、その後ヘキサン
−酢酸エチルにて再結晶して白色針状結晶の〔１α，２
α，３α〕−３−ベンジル−６〔（ｔ−ブチルホルミ
ル）アミノ〕−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン８５．５ｇ（０．３０ミリモル) を得た（収率３3.８
％）。1 H-NMR(CDCl3 ): 7.25(m,5H), 4.56(s,1H), 3.55(s,2
H),3.05(d,J=8.91Hz,2H),2.89(broad,1H), 2.38(d,J=8.
25Hz,2H), 1.52(m,2H), 1.44(m,9H)
【００２２】実施例２ 攪拌装置、温度計、滴下漏斗を装着した四つ口フラスコ
に〔１α，２β，３β〕−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン
酸エチル１６．２ｇ（４０ミリモル）およびテトラヒド
ロフラン１００mlを仕込み、攪拌しながら滴下漏斗から
フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン
溶液（１Ｍ）２０ml（２００ミリモル) を２０分かけて
滴下し、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮した
後蒸留して精製を行い、〔１α，２β，３β〕−２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンカルボン
酸エチル６．６ｇを得た（収率９５％）。攪拌装置、温
度計、滴下漏斗を装着した四つ口フラスコに〔１α，２
β，３β〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−シク
ロプロパンカルボン酸エチル６．６ｇ（３８ミリモ
ル）、ピリジン６．１ml（７６ミリモル）およびジエチ
ルエーテル８０mlを仕込み、−１０℃に冷却し、攪拌し
ながら、滴下漏斗から塩化チオニル２．８ml（３８ミリ
モル）を１０分かけて滴下し、その後２時間攪拌した。
析出した沈殿を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、臭化チ
オニル３．０mlを加え、７０℃に加熱し、２時間攪拌し
た。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）して〔１α，２β，
３β〕−２，３−ビス（ブロモメチル）−シクロプロパ
ンカルボン酸エチル８．０ｇを得た（収率７０％）。攪
拌装置、温度計を装着した四つ口フラスコに、〔１α，
２β，３β〕−２，３−ビス（ブロモメチル）−シクロ
プロパンカルボン酸エチル８．０ｇ（２７ミリモル）、
ベンジルアミン４．５ｇ（４２ミリモル）、塩化トリメ
チルベンジルアンモニウム０．９ｇ（０．５ミリモ
ル）、水酸化カリウム５．５ｇ（９８ミリモル）、トル
エン２５mlおよび水２５mlを仕込み、室温で３０時間攪
拌した後、１０時間加熱還流させた。反応終了後、分液
し、水層を飽和になるまで濃縮した後、濃塩酸を滴下
し、ｐＨ３−４に調整し、析出した白色固体を濾別し、
乾燥させて〔１α，２α，３α〕−３−ベンジル−３−
アザビシクロ〔３．１. ０〕ヘキサン−６−カルボン酸
の臭化水素酸塩と塩酸塩の８：２の混合物４．５ｇを得
た（収率５８％）。攪拌装置、温度計を装着した四つ口
フラスコに、上記反応で得られた臭化水素酸塩と塩酸塩
の混合物４．５ｇ（１６ミリモル）、ジフェニルリン酸
アジド４．４ml（２０ミリモル）、トリエチルアミン
８．４ml（６０ミリモル）およびｔ−ブチルアルコール
１６０mlを仕込み、１６時間加熱還流した。反応終了
後、減圧下に濃縮した後、酢酸エチルに溶かして水洗
し、有機層を減圧濃縮して黄色残渣を得た。これをシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製（溶出液：ヘキサン
−酢酸エチル）し、次いでヘキサン−酢酸エチルにて再
結晶して白色針状結晶の〔１α，２α，３α〕−３−ベ
ンジル−６−〔（ｔ−ブチルホルミル）アミノ〕−３−
アザビシクロ〔３．１. ０〕ヘキサンを得た（収率３４
％）。
に〔１α，２β，３β〕−２，３−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）−シクロプロパンカルボン
酸エチル１６．２ｇ（４０ミリモル）およびテトラヒド
ロフラン１００mlを仕込み、攪拌しながら滴下漏斗から
フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン
溶液（１Ｍ）２０ml（２００ミリモル) を２０分かけて
滴下し、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮した
後蒸留して精製を行い、〔１α，２β，３β〕−２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）−シクロプロパンカルボン
酸エチル６．６ｇを得た（収率９５％）。攪拌装置、温
度計、滴下漏斗を装着した四つ口フラスコに〔１α，２
β，３β〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−シク
ロプロパンカルボン酸エチル６．６ｇ（３８ミリモ
ル）、ピリジン６．１ml（７６ミリモル）およびジエチ
ルエーテル８０mlを仕込み、−１０℃に冷却し、攪拌し
ながら、滴下漏斗から塩化チオニル２．８ml（３８ミリ
モル）を１０分かけて滴下し、その後２時間攪拌した。
析出した沈殿を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、臭化チ
オニル３．０mlを加え、７０℃に加熱し、２時間攪拌し
た。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）して〔１α，２β，
３β〕−２，３−ビス（ブロモメチル）−シクロプロパ
ンカルボン酸エチル８．０ｇを得た（収率７０％）。攪
拌装置、温度計を装着した四つ口フラスコに、〔１α，
２β，３β〕−２，３−ビス（ブロモメチル）−シクロ
プロパンカルボン酸エチル８．０ｇ（２７ミリモル）、
ベンジルアミン４．５ｇ（４２ミリモル）、塩化トリメ
チルベンジルアンモニウム０．９ｇ（０．５ミリモ
ル）、水酸化カリウム５．５ｇ（９８ミリモル）、トル
エン２５mlおよび水２５mlを仕込み、室温で３０時間攪
拌した後、１０時間加熱還流させた。反応終了後、分液
し、水層を飽和になるまで濃縮した後、濃塩酸を滴下
し、ｐＨ３−４に調整し、析出した白色固体を濾別し、
乾燥させて〔１α，２α，３α〕−３−ベンジル−３−
アザビシクロ〔３．１. ０〕ヘキサン−６−カルボン酸
の臭化水素酸塩と塩酸塩の８：２の混合物４．５ｇを得
た（収率５８％）。攪拌装置、温度計を装着した四つ口
フラスコに、上記反応で得られた臭化水素酸塩と塩酸塩
の混合物４．５ｇ（１６ミリモル）、ジフェニルリン酸
アジド４．４ml（２０ミリモル）、トリエチルアミン
８．４ml（６０ミリモル）およびｔ−ブチルアルコール
１６０mlを仕込み、１６時間加熱還流した。反応終了
後、減圧下に濃縮した後、酢酸エチルに溶かして水洗
し、有機層を減圧濃縮して黄色残渣を得た。これをシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製（溶出液：ヘキサン
−酢酸エチル）し、次いでヘキサン−酢酸エチルにて再
結晶して白色針状結晶の〔１α，２α，３α〕−３−ベ
ンジル−６−〔（ｔ−ブチルホルミル）アミノ〕−３−
アザビシクロ〔３．１. ０〕ヘキサンを得た（収率３４
％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/757 9546−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 69/757 Ａ
Claims (28)
- 【請求項１】一般式（８） （式中、Ｒ3 は炭素数１−２０の飽和もしくは不飽和の
アルキル基、アルアルキル基、ベンジル基またはベンゾ
イル基を示す。）で示されるビシクロアミノ酸類のカル
ボン酸部分を転位させ、アミン類に変換することを特徴
とする一般式（９） （式中、Ｒ3 は、前記と同じ意味を有し、Ｒ5 はアルコ
キシカルボニル基を示す。）で示されるビシクロヘキサ
ンアミン誘導体の製造法。 - 【請求項２】一般式（８）で示されるビシクロアミノ酸
類を、一般式（７） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有し、Ｒ4 は、炭素数
１−２０の飽和もしくは不飽和のアルキル基を示す。）
で示されるビジクロアミノエステル類の加水分解により
製造することからなる請求項（１）に記載の方法。 - 【請求項３】一般式（７）で示されるビシクロアミノエ
ステル類を、一般式（５） （式中、Ｒ2 は、炭素数１−２０の飽和もしくは不飽和
のアルキル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）で
示されるハロゲノシクロプロパン類と、一般式（６） Ｈ2 Ｎ−Ｒ3 （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を有する。）で示される
アミン類とを、必要により塩基性条件下で反応させるこ
とにより製造することからなる請求項（２）に記載の方
法。 - 【請求項４】一般式（５）で示されるハロゲノクロプロ
パン類を、一般式（４） （式中、Ｒ2 は前記と同じ意味を有する。）で示される
ヒドロキシシクロプロパン類にハロゲン化剤を作用させ
て製造することからなる請求項（３）に記載の方法。 - 【請求項５】一般式（４）で示されるヒドロキシシクロ
プロパン類を、一般式（３） （式中、Ｒ1 は、水酸基の保護基を示し、Ｒ2 は前記と
同じ意味を有する。）で示されるシクロプロパン類の脱
保護により製造することからなる請求項（４）に記載の
方法。 - 【請求項６】一般式（３）で示されるシクロプロパン類
を、一般式（１） （式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を有する。）で示される
オレフィン類と一般式（２） Ｎ2 ＣＨＣＯＯＲ2 （式中、Ｒ2 は前記と同じ意味を有する。）で示される
ジアゾ酢酸エステル類との触媒存在または非存在下にお
ける反応により製造することからなる請求項（５）に記
載の方法。 - 【請求項７】前記一般式（８）で示されるビシクロアミ
ノ酸類。 - 【請求項８】前記一般式（７）で示されるビシクロアミ
ノエステル類を加水分解することを特徴とする前記一般
式（８）で示されるビシクロアミノ酸類の製造法。 - 【請求項９】前記一般式（７）で示されるビシクロアミ
ノエステル類を、前記一般式（５）で示されるハロゲノ
シクロプロパン類と、前記一般式（６）で示されるアミ
ン類とを、必要により塩基性条件下で反応させることに
より製造することからなる請求項（８）に記載の方法。 - 【請求項１０】前記一般式（５）で示されるハロゲノシ
クロプロパン類と前記一般式（６）で示されるアミン類
とを、必要により無機塩基性条件下に反応させて閉環と
加水分解を行なうことを特徴とする前記一般式（８）で
示されるビシクロアミノ酸類の製造法。 - 【請求項１１】前記一般式（５）で示されるハロゲノシ
クロプロパン類を、前記一般式（４）で示されるヒドロ
キシシクロプロパン類にハロゲン化剤を作用させて製造
することからなる請求項（９）及び請求項（１０）に記
載の方法。 - 【請求項１２】前記一般式（４）で示されるヒドロキシ
シクロプロパン類を、前記一般式（３）で示されるシク
ロプロパン類の脱保護により製造することからなる、請
求項（１１）に記載の方法。 - 【請求項１３】前記一般式（３）で示されるシクロプロ
パン類を、前記一般式（１）で示されるオレフィン類と
前記一般式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル類との
触媒存在または非存在下における反応により製造するこ
とからなる請求項（１２）に記載の方法。 - 【請求項１４】前記一般式（７）（式中、Ｒ3 およびＲ
4 は前記と同じ意味を有する。）で示されるビシクロア
ミノエステル類。 - 【請求項１５】前記一般式（５）で示されるハロゲノシ
クロプロパン類と、前記一般式（６）で示されるアミン
基とを必要により塩基条件下で反応させることを特徴と
する前記一般式（７）で示されるビシクロアミノエステ
ル類の製造法。 - 【請求項１６】前記一般式（５）で示されるハロゲノシ
クロプロパンを、前記一般式（４）で示されるヒドロキ
シシクロプロパン類にハロゲン化剤を作用させて製造す
ることからなる請求項（１５）に記載の方法。 - 【請求項１７】前記一般式（４）で示されるヒドロキシ
シクロプロパン類を、前記一般式（３）で示されるシク
ロプロパン類の脱保護により製造することからなる請求
項（１６）に記載の方法。 - 【請求項１８】前記一般式（３）で示されるシクロプロ
パン類を、前記一般式（１）で示されるオレフィン類と
前記一般式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル類との
遷移金属触媒存在下における反応により製造することか
らなる請求項（１７）に記載の方法。 - 【請求項１９】前記一般式（５）で示されるハロゲノシ
クロプロパン類。 - 【請求項２０】前記一般式（４）で示されるヒドロキシ
シクロプロパン類にハロゲン化剤を作用させることを特
徴とする前記一般式（５）で示されるハロゲノシクロプ
ロパン類の製造法。 - 【請求項２１】前記一般式（３）で示されるシクロプロ
パン類に、三臭化ホウ素または三臭化リンを作用させ、
脱保護とハロゲン化を一挙に行うことを特徴とする前記
一般式（５）で示されるハロゲノシクロプロパン類の製
造法。 - 【請求項２２】前記一般式（４）で示されるヒドロキシ
シクロプロパン類を、前記一般式（３）で示されるシク
ロプロパン類の脱保護により製造することからなる請求
項（２０）に記載の方法。 - 【請求項２３】前記一般式（３）で示されるシクロプロ
パン類を、前記一般式（１）で示されるオレフィン類と
前記一般式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル類との
触媒存在または非存在下における反応により製造するこ
とからなる請求項（２１）及び請求項（２２）に記載の
方法。 - 【請求項２４】前記一般式（４）（式中、Ｒ2 は前記と
同じ意味を有する。）で示されるヒドロキシシクロプロ
パン類。 - 【請求項２５】前記一般式（３）で示されるシクロプロ
パン類を脱保護することを特徴とする前記一般式（４）
で示されるヒドロキシシクロプロパン類の製造法。 - 【請求項２６】前記一般式（３）で示されるシクロプロ
パン類を、前記一般式（１）で示されるオレフィン類と
前記一般式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル類との
触媒存在または非存在下における反応により製造するこ
とからなる請求項（２５）に記載の方法。 - 【請求項２７】前記一般式（３）で示されるシクロプロ
パン類。 - 【請求項２８】前記一般式（１）で示されるオレフィン
類と前記一般式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル類
を触媒存在または非存在下、反応させることを特徴とす
る前記一般式（３）で示されるシクロプロパン類の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7130530A JPH08325228A (ja) | 1995-05-29 | 1995-05-29 | ビシクロヘキサンアミン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7130530A JPH08325228A (ja) | 1995-05-29 | 1995-05-29 | ビシクロヘキサンアミン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08325228A true JPH08325228A (ja) | 1996-12-10 |
Family
ID=15036509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7130530A Pending JPH08325228A (ja) | 1995-05-29 | 1995-05-29 | ビシクロヘキサンアミン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08325228A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000043360A1 (en) * | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Kaneka Corporation | Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine |
| US7153976B2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-12-26 | Pfizer Inc. | Purification process for an azabicyclo[3.1.0]hexane compound |
| CN104817486A (zh) * | 2015-03-31 | 2015-08-05 | 浙江工业大学 | 一种雷米普利中间体的合成方法 |
-
1995
- 1995-05-29 JP JP7130530A patent/JPH08325228A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000043360A1 (en) * | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Kaneka Corporation | Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine |
| US7153976B2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-12-26 | Pfizer Inc. | Purification process for an azabicyclo[3.1.0]hexane compound |
| CN104817486A (zh) * | 2015-03-31 | 2015-08-05 | 浙江工业大学 | 一种雷米普利中间体的合成方法 |
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