JPH08337564A - 新規アリールアルキル（チオ）カルボキサミド、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規アリールアルキル（チオ）カルボキサミド、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number
JPH08337564A
JPH08337564A JP8134736A JP13473696A JPH08337564A JP H08337564 A JPH08337564 A JP H08337564A JP 8134736 A JP8134736 A JP 8134736A JP 13473696 A JP13473696 A JP 13473696A JP H08337564 A JPH08337564 A JP H08337564A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
naphthyl
methoxy
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8134736A
Other languages
English (en)
Inventor
Isabelle Lesieur
イザベル・ルシュール
Patrick Depreux
パトリック・ドゥプリュ
Veronique Leclerc
ヴェロニク・レクレール
Philippe Delagrange
フィリップ・ドゥラグランジュ
Pierre Renard
ピエール・レナール
Beatrice Guardiola-Lemaitre
ベアトリス・グアディオラ−ルメトル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of JPH08337564A publication Critical patent/JPH08337564A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 メラトニン受容体に対する選択的な親和性を
有し、中枢神経系に対する作用を有するため、メラトニ
ン作動系の障害、及びメラトニン作動系に関連する障害
の治療に有用である化合物を含有する医薬組成物を提供
する。 【解決手段】 一般式Ｉ、例えば式４３ の化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規アリールアル
キル（チオ）カルボキサミド化合物、その製造方法、及
びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】本発明は、メラトニン作動性受容体の強力
なリガンドであることが立証されている新規アリールア
ルキル（チオ）カルボキサミド化合物に関する。
【０００３】
【従来の技術】（３−インドリル）アルキル（チオ）ア
ミド化合物は、従来公知であって、複素環式チオイソム
ンクノン化合物の合成の中間体として（A. Padwaら，Sy
nthesis, 1994, No.9, pp 993-1004）、又はリッター反
応の生成物として（A.N. Kostら, Vest. Mosk. Univ. K
him., 1975, 16, pp 22-26)用いられている。
【０００４】Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−１−ナ
フチル）プロピオンアミド及びＮ−tert−ブチル−３−
カルボキシ−４−（１−ナフチル）ブチルアミドも公知
であって、それぞれ、ベンゾシクロヘキサンジオンラク
トン（E.C. Taylor ら, J. Am. Chem. Soc., 1981, 10
3, pp 6856-6863）、及びレニン阻害剤（EP427939）や
２−ナフチルアセトアミド化合物（ヒドロキサム酸化合
物の製造に有用である）（R.V. Hoffmanら, J. Org. Ch
em., 1992, 57, pp 5700-5707)の製造のための合成中間
体として有用である。
【０００５】過去１０年間にわたる多数の研究によっ
て、日周期リズム及び内分泌機能の制御において、メラ
トニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）
が、重大な役割を果していることが証明され、メラトニ
ン受容体の特性が解明されつつある。
【０００６】日周期リズム障害（J. Neurosurg., 1985,
63, pp 321-341)及び睡眠障害（Psychopharmacology,
1990, 100, pp 222-226)に対して有用な作用を有するの
に加えて、メラトニン作動系のリガンドは、中枢神経系
に対して好都合な薬理学的特性、特に抗不安、抗精神病
特性（Neuropharmacology of Pineal Secretions, 199
0, 8(3-4), pp 264-272）及び鎮痛特性（Pharmacopsych
iat., 1987, 20, pp 222-223 ）を有し、そしてパーキ
ンソン病（J. Neurosurg., 1985, 63, pp 321-341 ）及
びアルツハイマー病（Brain Research, 1990, 528, pp
170-174)の治療に好都合な薬理学的特性を有する。同様
に、これらの化合物は、ある種のガン（Melatonin - Cl
inical Perspectives, Oxford University Press発行,
1988, pp 164-165）、排卵（Science, 1987, 227, pp 7
14-720）及び糖尿病（Clinical Endocrinology, 1986,
24, pp 359-364）に対しても活性を示す。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】したがって、臨床医に
とっては、メラトニン作動系に作用することのできる化
合物は、メラトニン作動系の障害に関連する疾患、特に
上記の疾患の治療のための優れた医薬品である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１４】
【００１０】〔式中、Ａは、式：
【００１１】
【化１５】
【００１２】（式中、Ｙは、それと結合するベンゼン環
とともに、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒ
ドロナフタレン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベン
ゾフラン、ベンゾチオフェン、２，３−ジヒドロベンゾ
チオフェン、インドール、インドリン、２Ｈ−インデン
及びインダンから選ばれる環を形成し；
【００１３】Ｒa 、Ｒb 及びＲc は、それぞれ互いに独
立して、水素原子、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、
−Ｒd 及び−Ｏ−Ｒd （Ｒd は、アルキル、１個以上の
ハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
リール、アリールアルキル、置換アリール、及び置換ア
リールアルキルから選ばれる）から選ばれる基を表す
か、あるいは、
【００１４】Ｒa は、Ｒb と一緒になってそれらが結合
する隣接する２個の炭素原子とともに、フラン、ジヒド
ロフラン、ピラン及びジヒドロピランから選ばれる環Ａ
1 （Ａ1 は、場合により、ヒドロキシル、アルキル、ア
ルコキシ及びオキソから選ばれる１個以上の基で置換さ
れていてもよい）を形成することもできる）で示される
基を表し；
【００１５】Ｂは、非置換であるか、又はアルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、カルボキシアルキル及びアルコキシカルボニ
ルアルキルから選ばれる１個以上の基で置換された、２
〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し（ただ
し、Ｙが、それと結合するベンゼン環とともに、ナフタ
レン、ジヒドロナフタレン又はテトラヒドロナフタレン
を形成する場合、Ｂは、メチレン鎖であることができ、
かつＲa 、Ｒb 及びＲc は、同時には水素原子であるこ
とはできない。また、Ｙが、それと結合するベンゼン環
とともにインドールを形成する場合、Ｒa 、Ｒb 及びＲ
c は、同時に水素原子、又は１つの水素原子と２つのメ
チル基、又は２つの水素原子と１つのメチル基であるこ
とはできない）；
【００１６】Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し；そして
【００１７】Ｒ1 は、アルキル、１個以上のハロゲン原
子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選ばれる
基を表す
【００１８】（ただし、用語「アルキル」及び「アルコ
キシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖
状の基を意味し、用語「アルケニル」及び「アルキニ
ル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状
の不飽和基を意味し、用語「シクロアルキル」は、３〜
８個の炭素原子を有する基を意味し、用語「アリール」
は、フェニル、ナフチル又はピリジル基を意味し、「置
換アリール」及び「置換アリールアルキル」の用語「置
換」は、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロ
キシル、及び１個以上のハロゲン原子で置換されたアル
キルから選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい
ことを意味する）〕
【００１９】で示される化合物（ただし、式（Ｉ）の化
合物は、Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピオンアミド又はＮ−tert−ブチル−３−カル
ボキシ−４−（１−ナフチル）ブチルアミドではな
い）、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、
又は薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関
する。
【００２０】より詳しくは、本発明は、別々に又はとも
に、Ａが、ナフチルを表し、Ａが、置換ナフチルを表
し、Ａが、部分的に水素化されたナフチル、例えば１，
２−ジヒドロナフチル又は１，２，３，４−テトラヒド
ロナフチルを表し、Ａが、部分的に水素化された置換ナ
フチル、例えば置換１，２−ジヒドロナフチル又は置換
１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを表し、Ａが、
ベンゾフリルを表し、Ａが、置換ベンゾフリルを表し、
Ａが、ベンゾチエニルを表し、Ａが、置換ベンゾチエニ
ルを表し、Ａが、インドリルを表し、Ａが、置換インド
リルを表し、Ａが、アルコキシで置換されており、Ａ
が、ハロゲン原子で置換されており、Ａが、アルキルで
置換されており、
【００２１】Ｂが、メチレン鎖を表し、Ｂが、エチレン
鎖を表し、Ｂが、鎖−（ＣＨ2)3 −を表し、Ｘが、硫黄
原子を表し、Ｘが、酸素原子を表し、Ｒ1 が、アルキル
を表し、Ｒ1 が、１個以上のハロゲン原子で置換された
アルキルを表し、Ｒ1 が、シクロアルキルを表し、そし
てＲ1 が、シクロアルキルアルキルを表す式（Ｉ）の化
合物に関する。
【００２２】例えば、本発明は、下記の式（１）〜（１
２）：
【００２３】
【化１６】
【００２４】
【化１７】
【００２５】
【化１８】
【００２６】〔式中、Ｒ2 は、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル、−Ｒd 及び−Ｏ−Ｒd （ここで、Ｒd は、式
（Ｉ）で定義したとおりである）から選ばれる基を表
す〕に相当する式（Ｉ）の特定の化合物に関する。
【００２７】例えば、Ｒ2 は、ハロゲン原子、アルキル
及びアルコキシから選ばれる基を表す。
【００２８】より詳しくは、本発明は、基Ｒ2 が、ナフ
チル又はテトラヒドロナフチルのｂ位に存在する式
（Ｉ）の化合物、及びＲ2 が、ベンゾフリル、ベンゾチ
オフェン又はインドリルのｂ位に存在する式（Ｉ）の化
合物に関する。
【００２９】特に、式（Ｉ）中に存在するアルキル基
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル及びヘキシル、ならびにペンチル及びヘキシル
基の構造異性体から選ぶことができる。
【００３０】式（Ｉ）中に存在するアルコキシ基は、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、 sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシ、ならび
にペンチルオキシ及びヘキシルオキシ基の構造異性体か
ら選ぶことができる。
【００３１】式（Ｉ）中に存在するハロゲン原子は、ブ
ロモ、クロロ、フルオロ及びヨードから選ぶことができ
る。
【００３２】式（Ｉ）中に存在するシクロアルキルは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルから選
ぶことができる。
【００３３】式（Ｉ）中に存在するアルキレン基は、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン及びヘキサメチレンから選ぶことができ
る。
【００３４】本発明化合物と付加塩を形成するのに用い
ることのできる薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、
硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ショウノウ酸及びクエン酸が挙げられるが、これらに限
定されることを意味するわけではない。
【００３５】本発明化合物と付加塩を形成するのに用い
ることのできる薬学的に許容しうる塩基としては、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、及びアルミニウムの水
酸化物、アルカリ及びアルカリ土類金属の炭酸塩、なら
びにトリエチルアミン、ベンジルアミン、ジエタノール
アミン、tert−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン
及びアルギニンのような有機塩基が挙げられるが、これ
らに限定されることを意味するわけではない。
【００３６】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法で
あって、式（II）：
【００３７】
【化１９】
【００３８】（式中、Ａ及びＢは、式（Ｉ）で定義した
とおりである）で示される酸を、式（III)：
【００３９】
【化２０】
【００４０】（式中、Ｒ1 は、式（Ｉ）で定義したとお
りである）で示されるアミンと反応させて、式（Ｉ／
ａ）：
【００４１】
【化２１】
【００４２】（式中、Ａ、Ｂ及びＲ1 は、上記で定義し
たとおりである）で示される化合物を得、所望であれ
ば、式（Ｉ／ａ）の化合物を、加硫化剤、例えばローソ
ン（Lawesson）試薬で処理して、式（Ｉ／ｂ）：
【００４３】
【化２２】
【００４４】（式中、Ａ、Ｂ及びＲ1 は、上記で定義し
たとおりである）で示される化合物を得、式（Ｉ／ａ）
及び（Ｉ／ｂ）の化合物が式（Ｉ）の化合物を形成し、
【００４５】所望であれば、これらの化合物を、析出、
クロマトグラフィー、抽出、濾過、及び木炭もしくは樹
脂通過から選ばれる１種類以上の精製法に従って精製
し、
【００４６】可能なエナンチオマー又はジアステレオマ
ーに、純粋な形又は混合物の形で、適宜分離し、そして
／あるいは
【００４７】薬学的に許容しうる酸もしくは塩基で塩に
することからなる方法にも関する。
【００４８】本発明は、式（Ｉ）の化合物の特定例であ
る式（Ｉ／ｃ）：
【００４９】
【化２３】
【００５０】（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒb 、Ｒc 及
びＲd は、式（Ｉ）で定義したとおりである）で示され
る化合物の製造方法であって、基Ｒd を、式（Ｉ／
ｄ）：
【００５１】
【化２４】
【００５２】（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒb 及びＲc
は、上記で定義したとおりである）で示される化合物に
グラフト結合させ、
【００５３】所望であれば、式（Ｉ／ｃ）の化合物を、
析出、クロマトグラフィー、抽出、濾過、及び木炭もし
くは樹脂通過から選ばれる１種類以上の精製法に従って
精製し、
【００５４】可能なエナンチオマー又はジアステレオマ
ーに、純粋な形又は混合物の形で、適宜分離し、そして
／あるいは
【００５５】薬学的に許容しうる酸もしくは塩基で塩に
することからなる方法にも関する。
【００５６】基Ｒd のグラフト結合は、例えば、式（I
V）：
【００５７】
【化２５】
【００５８】（式中、Ｒd は、式（Ｉ）で定義したとお
りであり、Ｗは、ハロゲン原子又は脱離基を表す）で示
される化合物を用いて実施することができる。
【００５９】式（Ｉ／ｄ）：
【００６０】
【化２６】
【００６１】（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒb 及びＲc
は、式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物は、当
業者には、式（Ｉ／ｅ）：
【００６２】
【化２７】
【００６３】（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒb 及びＲc
は、上記で定義したとおりであり、Ｒは、（Ｃ1 〜Ｃ6)
アルキル、例えばメチルを表す）で示される化合物の脱
アルキル化によって入手可能である。
【００６４】例えば、式（Ｉ／ｅ）の化合物は、ＢＢｒ
3 、又はＸ′がハロゲン原子で、Ｒ′が（Ｃ1 〜Ｃ6)ア
ルキルであるＡｌＸ′3 とＲ′−ＳＨとの混合物を用い
て脱アルキルさせることができる。
【００６５】本発明は、式（Ｉ／ｆ）：
【００６６】
【化２８】
【００６７】（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒc 及びＡ1
は、式（Ｉ）で定義したとおりである）で示される化合
物の製造方法であって、式（Ｉ／ｇ）：
【００６８】
【化２９】
【００６９】（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 及びＲc は上記
で定義したとおりであり、Ａ2 は、非置換であるか、又
はヒドロキシル、アルキル、アルコキシ及びオキソから
選ばれる１個以上の基で置換されている（Ｃ2 〜Ｃ3)ア
ルキレン及び（Ｃ2 〜Ｃ3)アルケニレンから選ばれる鎖
を表し、Ｚ1 は反応性の官能基である）で示される化合
物を環化し、
【００７０】所望であれば、式（Ｉ／ｆ）の化合物を、
析出、クロマトグラフィー、抽出、濾過、及び木炭もし
くは樹脂通過から選ばれる１種類以上の精製法に従って
精製し、
【００７１】可能なエナンチオマー又はジアステレオマ
ーに、純粋な形又は混合物の形で、適宜分離し、そして
／あるいは
【００７２】薬学的に許容しうる酸もしくは塩基で塩に
することからなる方法にも関する。
【００７３】本発明は、式（Ｉ／ｈ）：
【００７４】
【化３０】
【００７５】（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 及びＲc は、式
（Ｉ）で定義したとおりであり、Ａ3は、非置換である
か、又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基で置換された（Ｃ2 〜
Ｃ3)アルキレン鎖を表す）で示される化合物の製造方法
であって、式（Ｉ／ｉ）：
【００７６】
【化３１】
【００７７】（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 及びＲc は、上
記で定義したとおりであり、Ａ4 は、非置換であるか、
又は（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基で置換された（Ｃ2 〜Ｃ3)
アルケニル基を表す）で示される化合物を環化し、
【００７８】所望であれば、式（Ｉ／ｈ）の化合物を、
析出、クロマトグラフィー、抽出、濾過、及び木炭もし
くは樹脂通過から選ばれる１種類以上の精製法に従って
精製し、
【００７９】可能なエナンチオマー又はジアステレオマ
ーに、純粋な形又は混合物の形で、適宜分離し、そして
／あるいは
【００８０】薬学的に許容しうる酸もしくは塩基で塩に
することからなる方法にも関する。
【００８１】本発明は、式（Ｉ／ｊ）：
【００８２】
【化３２】
【００８３】（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 及びＲd は、式
（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｒd′は、上記で定義
したＲd と同じ定義である）で示される化合物の製造方
法であって、上記で定義した基Ｒd を、式（Ｉ／ｋ）：
【００８４】
【化３３】
【００８５】（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びＲ1 は、上記で定
義したとおりである）で示される化合物のヒドロキシル
官能基にグラフト結合させて、式（Ｉ／ｌ）：
【００８６】
【化３４】
【００８７】（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 及びＲd は、上
記で定義したとおりである）で示される化合物を得、次
いで、式（Ｉ／ｌ）の化合物を転位反応に付して、式
（Ｉ／ｍ）：
【００８８】
【化３５】
【００８９】（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 及びＲd は、上
記で定義したとおりである）で示される化合物を得、再
びヒドロキシル官能基に、上記で定義したとおりの基Ｒ
d ′をグラフト結合させて、式（Ｉ／ｊ）：
【００９０】
【化３６】
【００９１】（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒd 及びＲ
d ′は、上記で定義したとおりである）の化合物を得、
【００９２】所望であれば、式（Ｉ／ｊ）の化合物を、
析出、クロマトグラフィー、抽出、濾過、及び木炭もし
くは樹脂通過から選ばれる１種類以上の精製法に従って
精製し、
【００９３】可能なエナンチオマー又はジアステレオマ
ーに、純粋な形又は混合物の形で、適宜分離し、そして
／あるいは
【００９４】薬学的に許容しうる酸もしくは塩基で塩に
することからなる方法にも関する。
【００９５】式（Ｉ）の化合物は、臨床的に非常に好都
合な薬理学的特性を有する。
【００９６】本発明化合物、及びそれを含有する医薬組
成物は、メラトニン作動系の障害、及びメラトニン作動
系に関連する障害の治療に有用であることが立証され
た。
【００９７】本発明化合物の薬理学的研究により、それ
らが有毒ではなく、メラトニン受容体に対する非常に高
度に選択的な親和性が賦与されており、そして中枢神経
系に対する実質的な作用を有することが実証され、特
に、これらの作用により、本発明化合物が、ストレス、
睡眠障害、不安症、季節性うつ病、心血管系疾患、時差
による不眠症や疲労、精神分裂病、パニック発作、うつ
病、食欲障害、肥満、乾癬、精神病性障害、てんかん、
パーキンソン病、老人性痴呆、正常又は病的な老化に関
連した各種障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病
はもとより、脳循環障害の治療にも有用であることを確
立することができた。別の作用分野では、本発明化合物
は、排卵阻害特性及び免疫調節特性を有し、抗ガン治療
にも用いることができると考えられる。
【００９８】本化合物は、好ましくは、季節性うつ病、
睡眠障害、心血管系疾患、時差による不眠症や疲労、食
欲障害及び肥満の治療に用いることができる。
【００９９】例えば、本化合物は、季節性うつ病及び睡
眠障害の治療に用いることができる。
【０１００】本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物を、薬
学的に許容しうる１種類以上の賦形薬と組み合わせて含
有する医薬組成物でもある。
【０１０１】本発明による医薬組成物のうち、より詳し
くは、経口、非経口、鼻腔内、経皮、直腸、舌下、眼内
又は気道内投与に適したものとして、裸錠又は糖衣錠、
舌下錠、サシェット、パケット、カプセル、グロセッ
ト、トローチ剤、坐薬、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、
及び経口又は注射用アンプル剤が挙げられる。
【０１０２】投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投
与経路、適応症の特性、又は関連療法の特性に従って変
動させることができ、２４時間当たり１回又は２回に分
けて、０．１mg〜１ｇ、より詳しくは１〜１００mg、例
えば１〜１０mgである。
【０１０３】
【実施例】下記の実施例は、本発明を例示するが、いか
なる方法によっても本発明を限定するものではない。
【０１０４】製造例１：３−（７−メトキシ−１−ナフ
チル）プロピオン酸
【０１０５】
【化３７】
【０１０６】試薬： ３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピオニトリ
ル：1 ｇ（４．７×１０-3mol) ６N 水酸化ナトリウム水溶液：１０cm3 （６×１０-2mo
l) メタノール：１０cm3
【０１０７】方法：３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピオニトリルを、１００cm3 フラスコ中のメタ
ノール１０cm3 に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液を
加え、混合物を還流しながら一夜加熱した。混合物を冷
却するに任せ、６N ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで形
成した沈殿を濾取し、再結晶させた。
【０１０８】特性： 分子量：Ｃ14Ｈ14Ｏ3 として２３０．２６g/mol 外観：白色固体 融点：１５４〜１５５℃ Ｒｆ：０．４０ 溶離剤：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（以下Ａ
ＴＣ）（４／４／２） 収率：９０％ 再結晶溶媒：トルエン
【０１０９】
【表１】
【０１１０】製造例２：４−（７−メトキシ−１−ナフ
チル）酪酸 工程Ａ：３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピオ
ン酸メチル
【０１１１】
【化３８】
【０１１２】試薬： ３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピオン酸：
０．２ｇ（０．９×１０-3mol) 塩化チオニル：０．２５cm3 （３．５×１０-3mol) メタノール：２０ｃｍ３
【０１１３】方法：−５℃の氷浴中に置いた１００ｃｍ
３ フラスコ中のメタノールに上記プロピオン酸を溶解
した。塩化チオニルを滴下して加え、混合物を１時間撹
拌し続けた。これを蒸発させ、残渣をエーテル１０cm3
に溶解した。有機相を１０％炭酸カリウム水溶液及び水
で洗浄した。ＣａＣｌ2 で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させた。
【０１１４】特性： 分子量：Ｃ15Ｈ16Ｏ3 として２４４．２９g/mol 外観：油状物 Ｒｆ：０．６７ 溶離剤：ＡＴＣ（４／４／２） 収率：８９％
【０１１５】
【表２】
【０１１６】工程Ｂ：３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）−１−プロパノール
【０１１７】
【化３９】
【０１１８】試薬： ３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピオン酸メチ
ル：０．５ｇ（２×１０-3mol) ＬｉＡｌＨ4 ：０．３ｇ（８×１０-3mol) 無水エーテル：１０cm3
【０１１９】方法：−５℃の氷浴中に置いた５０cm3 フ
ラスコに、ＬｉＡｌＨ4 及び上記エーテルを導入し、次
いで、予めエーテルで希釈しておいた上記エステルを滴
下して加えた。混合物を１時間撹拌し続け、氷冷水上に
注ぐことによって加水分解させた。混合物を濾過し、エ
ーテルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸
発させた。
【０１２０】特性： 分子量：Ｃ14Ｈ16Ｏ2 として２１７．２９g/mol 外観：白色固体 融点：３８〜３９℃ Ｒｆ：０．１３ 溶離剤：クロロホルム 収率：８８％ 再結晶溶媒：シクロヘキサン
【０１２１】
【表３】
【０１２２】工程Ｃ：３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）−１−プロピル メシラート
【０１２３】
【化４０】
【０１２４】試薬： ３−（７−メトキシ−１−ナフチル）−１−プロパノー
ル：５．１ｇ（２３．５×１０-3mol) ＣＨ3 ＳＯ2 Ｃｌ：３．３ｇ（２８．２×１０-3mol) トリエチルアミン：３．９cm3 （２８．２×１０-3mol) ＣＨ2 Ｃｌ2 ：１００ｃｍ３
【０１２５】方法：３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）−１−プロパノールを、２５０ｃｍ３ 丸底フラス
コ中のＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解した。トリエチルアミンを加
えた。丸底フラスコを氷塩浴（−５℃）中に置いた。塩
化メシルを滴下して加えた。混合物を２時間撹拌し続け
た。有機相をＨＣｌ ２０cm3 で３回洗浄し、次いで、
水が中性になるまで水洗した。ＣａＣｌ2 で乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させた。得られた固体を再結晶させ
た。
【０１２６】特性： 分子量：Ｃ15Ｈ18Ｏ4 Ｓとして２９４．３７g/mol 融点：５２〜５４℃ Ｒｆ：０．７１ 溶離剤：ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ（１９／１） 収率：７１％ 再結晶溶媒：トルエン／シクロヘキサン（１／３）
【０１２７】
【表４】
【０１２８】工程Ｄ：４−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）ブチロニトリル
【０１２９】
【化４１】
【０１３０】試薬： ３−（７−メトキシ−１−ナフチル）−１−プロピル
メシラート：３ｇ（１０．２×１０−３ｍｏｌ） ＫＣＮ：２ｇ（３０．６×１０−３ｍｏｌ） ＤＭＳＯ：２０cm3
【０１３１】方法：３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）−１−プロピル メシラートを、１００cm3 フラス
コ中のＤＭＳＯに溶解した。ＫＣＮを加え、混合物を２
時間還流した。これを冷却するに任せ、水／氷混合物中
に注いだ。これをエーテルで抽出した。有機相を水洗
し、ＣａＣｌ2 で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた
生成物を再結晶させた。
【０１３２】特性： 分子量：Ｃ15Ｈ15ＮＯとして２２５．２９g/mol 融点：５２〜５４℃ Ｒｆ：０．３９ 溶離剤：ＡＴＣ（２／３／５） 収率：９０％ 再結晶溶媒：アルコール／水（１／５）
【０１３３】
【表５】
【０１３４】工程Ｅ：４−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）酪酸
【０１３５】
【化４２】
【０１３６】試薬： ４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチロニトリル：
１．８ｇ（８×１０-3mol) 10%NaOH:3.5cm3 （８×１０-2mol) メタノール：３５cm3 １N ＨＣｌ
【０１３７】方法：上記ニトリルを、１００cm3 フラス
コ中のメタノールに溶解した。水酸化ナトリウムを加え
た。混合物を１６時間還流した。これを冷却するに任
せ、１N ＨＣｌで酸性化した。得られた生成物を濾過
し、再結晶させた。
【０１３８】特性： 分子量：Ｃ15Ｈ16Ｏ3 として２４４．２９g/mol 融点：１０４〜１０６℃ Ｒｆ：０．５４ 溶離剤：ＡＴＣ（４／４／２） 収率：９４％ 再結晶溶媒：トルエン／シクロヘキサン（１／４）
【０１３９】
【表６】
【０１４０】製造例３：４−（５−フルオロ−３−イン
ドリル）酪酸（J. Med. Chem., 1992, 35(22), pp 4020
-4026)
【０１４１】製造例４：３−（５−メチル−３−ベンゾ
チオフェニル）プロピオン酸（Monatsch. Chem., 1968,
99(2), pp 715-720）
【０１４２】製造例５：３−（５−ベンジルオキシ−３
−ベンゾチオフェニル）プロピオン酸（J. Pharm. Phar
macol., 1973, 25(10), pp 847-848）
【０１４３】製造例６：３−（５−プロピル−３−イン
ドリル）プロピオン酸
【０１４４】製造例７：３−（５−トリフルオロメチル
−３−インドリル）プロピオン酸（J. Amer. Chem. So
c., 1970, 92(10))
【０１４５】製造例８：３−（６−メトキシ−３−ベン
ゾフリル）プロピオン酸（C.R. Acad-Sci. Ser.C, 197
0, 270(11), pp 1027-1029)
【０１４６】製造例９：４−（５−メトキシ−３−ベン
ゾフリル）酪酸（Bull. Chem. Soc. Jpn., 1976, 49
(3), pp 737-740）
【０１４７】製造例１０：４−（６−メトキシ−３−イ
ンドリル）酪酸（J. Chem. Soc., Chem. Commun., 197
2, (8), pp 461-462)
【０１４８】製造例１１：３−（５−エトキシ−３−イ
ンドリル）プロピオン酸（J. Karnatak Univ., 1972, 1
7, pp 33-42)
【０１４９】製造例１２：４−（４，６−ジメトキシ−
３−インドリル）酪酸（J. Chem. Soc., Perkin Trans.
2, 1978, (8), pp 733-742)
【０１５０】製造例１３：３−（５−ヒドロキシ−３−
ベンゾフリル）プロピオン酸（Bull. Chem. Soc. Jpn.,
1982, 55(3), pp 865-869）
【０１５１】実施例１：Ｎ−メチル−２−（７−メトキ
シ−１−ナフチル）アセトアミド
【０１５２】
【化４３】
【０１５３】試薬： （７−メトキシ−１−ナフチル）酢酸：２ｇ（９．３×
１０-3mol) ＳＯＣｌ2 ：６．７５cm3 （９３×１０-3mol) ＮＨ2 ＣＨ3 ：３．１８cm3 （３７．２×１０-3mol)
【０１５４】方法：上記酢酸及び塩化チオニルを還流し
ながら１時間加熱した。過剰なＳＯＣｌ2を蒸発させ
た。残渣を無水ＣＨＣｌ3 にとった。混合物を氷浴中に
置き、アミンを滴下して加えた。混合物を２時間撹拌し
続けた。有機相を水、１０％Ｋ2 ＣＯ3 、水及び６N 塩
酸、次いで、水で抽出した。ＣａＣｌ2 で乾燥し、溶媒
を蒸発させた。残渣を再結晶させた。
【０１５５】特性： 分子量：Ｃ14Ｈ15ＮＯとして２２９．２８g/mol 外観：白色固体 融点：１９２〜１９３℃ Ｒｆ：０．４８ 溶離剤：ＡＴＣ（４／４／２） 収率：３３％ 再結晶溶媒：トルエン
【０１５６】
【表７】
【０１５７】実施例２：Ｎ−メチル−３−（７−メトキ
シ−１−ナフチル）プロピオンアミド
【０１５８】
【化４４】
【０１５９】試薬： ３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロピオン酸：
０．３ｇ（１．３×１０-3mol) ＳＯＣｌ2 （118.97, d=1.631)：２．８６cm3 （２×
１．９５×１０-2mol) ４０％水性メチルアミン（31.06, d=0.902）：０．３４
cm3 （３．９×１０-3mol)
【０１６０】方法：３−（７−メトキシ−１−ナフチ
ル）プロピオン酸０．３ｇを、１００cm3 フラスコに入
れ、ＳＯＣｌ2 を、撹拌しながら加えた。混合物を１時
間撹拌し続けた。過剰なＳＯＣｌ2 を蒸発させ、シクロ
ヘキサンを加え、混合物を３０分間撹拌し続けた。これ
を濾過し、濾液を蒸発させた。メチルアミンを一度にす
べて加えた。混合物を１時間撹拌し続けた。水相をトル
エン２０cm3 で３回抽出した。有機相を１０％Ｋ2 ＣＯ
3 １０cm3 で３回、次いで１N ＨＣｌ １０cm3 で３回
洗浄し、水洗した。これをＣａＣｌ2 で乾燥し、減圧下
で溶媒を蒸発させた。得られた固体を再結晶させた。
【０１６１】特性： 分子量：Ｃ15Ｈ17ＮＯ2 として２４３．３１g/mol 融点：９８〜１００℃ Ｒｆ：０．２７ 溶離剤：ＡＴＣ（４／４／２） 収率：７８％ 再結晶溶媒：シクロヘキサン
【０１６２】
【表８】
【０１６３】実施例３：Ｎ−メチル−４−（７−メトキ
シ−１−ナフチル）ブチルアミド
【０１６４】
【化４５】
【０１６５】試薬： ４−（７−メトキシ−１−ナフチル）酪酸：１ｇ（４．
１×１０-3mol) ＮＨ2 ＣＨ3 ：６．３６cm3 （８２×１０-3mol) SOCl2 （118.97, d=1.631)：３cm3 （４１×１０-3mol) 無水シクロヘキサン：３０cm3
【０１６６】方法：上記酪酸を、５０cm3 丸底フラスコ
に入れ、ＳＯＣｌ2 を加え、混合物を４５分間撹拌し続
けた。シクロヘキサン２０cm3 を加え、混合物を３０分
間撹拌し続け、次いで濾過し、溶媒を蒸発させて乾固さ
せた。残渣をシクロヘキサン１０cm3 にとり、ＮＨ2 Ｃ
Ｈ3 を一度にすべて加えた。混合物を冷却するまで撹拌
し続け、次いで、形成された白色沈殿を濾取した。残渣
を再結晶させた。
【０１６７】特性： 分子量：Ｃ16Ｈ15ＮＯ2 として２５７．３３g/mol 融点：９６〜９８℃ Ｒｆ：０．３３ 溶離剤：ＡＴＣ（４／４／２） 収率：９３％ 再結晶溶媒：シクロヘキサン（次いで水／アルコール）
【０１６８】
【表９】
【０１６９】実施例４：Ｎ−プロピル−４−（７−メト
キシ−１−ナフチル）ブチルアミド
【０１７０】
【化４６】
【０１７１】試薬： ４−（７−メトキシ−１−ナフチル）酪酸：１ｇ（４．
１×１０-3mol) ＳＯＣｌ2 ：３cm3 （４１×１０-3mol) NH2 Ｃ3 Ｈ7 ：６．７４cm3 （８．２×１０-3mol)
【０１７２】方法：メチルアミンをプロピルアミンに置
き換えた以外は、実施例３の方法により、標記化合物を
得た。
【０１７３】特性： 分子量：Ｃ18Ｈ23ＮＯ2 として２８５．３９g/mol 融点：１０９〜１１２℃ Ｒｆ：０．５１ 溶離剤：ＡＴＣ（４／４／２） 収率：３８％ 再結晶溶媒：水／アルコール（２／１）（次いでシクロ
ヘキサン）
【０１７４】
【表１０】
【０１７５】実施例５〜１５：適切なアミンを用いた以
外は、実施例１の方法により、目的化合物を得た：
【０１７６】実施例５：Ｎ−エチル−２−（７−メトキ
シ−１−ナフチル）アセトアミド 実施例６：Ｎ−プロピル−２−（７−メトキシ−１−ナ
フチル）アセトアミド 実施例７：Ｎ−ブチル−２−（７−メトキシ−１−ナフ
チル）アセトアミド 実施例８：Ｎ−ペンチル−２−（７−メトキシ−１−ナ
フチル）アセトアミド 実施例９：Ｎ−ヘキシル−２−（７−メトキシ−１−ナ
フチル）アセトアミド 実施例１０：Ｎ−イソプロピル−２−（７−メトキシ−
１−ナフチル）アセトアミド 実施例１１：Ｎ−イソブチル−２−（７−メトキシ−１
−ナフチル）アセトアミド 実施例１２：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（７
−メトキシ−１−ナフチル）アセトアミド 実施例１３：Ｎ−シクロブチル−２−（７−メトキシ−
１−ナフチル）アセトアミド 実施例１４：Ｎ−シクロヘキシル−２−（７−メトキシ
−１−ナフチル）アセトアミド 実施例１５：Ｎ−アリル−２−（７−メトキシ−１−ナ
フチル）アセトアミド
【０１７７】実施例１６〜２６：適切なアミンを用いた
以外は、実施例２の方法により、目的化合物を得た：
【０１７８】実施例１６：Ｎ−エチル−３−（７−メト
キシ−１−ナフチル）プロピオンアミド 実施例１７：Ｎ−プロピル−３−（７−メトキシ−１−
ナフチル）プロピオンアミド 実施例１８：Ｎ−ブチル−３−（７−メトキシ−１−ナ
フチル）プロピオンアミド 実施例１９：Ｎ−ペンチル−３−（７−メトキシ−１−
ナフチル）プロピオンアミド 実施例２０：Ｎ−ヘキシル−３−（７−メトキシ−１−
ナフチル）プロピオンアミド 実施例２１：Ｎ−イソプロピル−３−（７−メトキシ−
１−ナフチル）プロピオンアミド 実施例２２：Ｎ−イソブチル−３−（７−メトキシ−１
−ナフチル）プロピオンアミド 実施例２３：Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（７−メ
トキシ−１−ナフチル）プロピオンアミド 実施例２４：Ｎ−シクロブチル−３−（７−メトキシ−
１−ナフチル）プロピオンアミド 実施例２５：Ｎ−シクロヘキシル−３−（７−メトキシ
−１−ナフチル）プロピオンアミド 実施例２６：Ｎ−アリル−３−（７−メトキシ−１−ナ
フチル）プロピオンアミド
【０１７９】実施例２７〜３６：適切なアミンを用いた
以外は、実施例３の方法により、目的化合物を得た：
【０１８０】実施例２７：Ｎ−エチル−４−（７−メト
キシ−１−ナフチル）ブチルアミド 融点：１２３〜１２８℃ 実施例２８：Ｎ−ブチル−４−（７−メトキシ−１−ナ
フチル）ブチルアミド 実施例２９：Ｎ−ペンチル−４−（７−メトキシ−１−
ナフチル）ブチルアミド 実施例３０：Ｎ−ヘキシル−４−（７−メトキシ−１−
ナフチル）ブチルアミド 実施例３１：Ｎ−イソプロピル−４−（７−メトキシ−
１−ナフチル）ブチルアミド 実施例３２：Ｎ−イソブチル−４−（７−メトキシ−１
−ナフチル）ブチルアミド 実施例３３：Ｎ−シクロプロピルメチル−４−（７−メ
トキシ−１−ナフチル）ブチルアミド 実施例３４：Ｎ−シクロブチル−４−（７−メトキシ−
１−ナフチル）ブチルアミド 実施例３５：Ｎ−シクロヘキシル−４−（７−メトキシ
−１−ナフチル）ブチルアミド 実施例３６：Ｎ−アリル−４−（７−メトキシ−１−ナ
フチル）ブチルアミド
【０１８１】実施例３７〜４７：製造例３〜１３の化合
物を用いた以外は、実施例１の方法により、下記実施例
の化合物を得た：
【０１８２】実施例３７：Ｎ−メチル−４−（５−フル
オロ−３−インドリル）ブチルアミド 実施例３８：Ｎ−メチル−３−（５−メチル−３−ベン
ゾチオフェニル）プロピオンアミド 実施例３９：Ｎ−メチル−３−（５−ベンジルオキシ−
３−ベンゾチオフェニル）プロピオンアミド 実施例４０：Ｎ−メチル−３−（５−プロピル−３−イ
ンドリル）プロピオンアミド 実施例４１：Ｎ−メチル−３−（５−トリフルオロメチ
ル−３−インドリル）プロピオンアミド 実施例４２：Ｎ−メチル−３−（６−メトキシ−３−ベ
ンゾフリル）プロピオンアミド 実施例４３：Ｎ−メチル−４−（５−メトキシ−３−ベ
ンゾフリル）ブチルアミド 実施例４４：Ｎ−メチル−４−（６−メトキシ−３−イ
ンドリル）ブチルアミド 実施例４５：Ｎ−メチル−３−（５−エトキシ−３−イ
ンドリル）プロピオンアミド 実施例４６：Ｎ−メチル−４−（４，６−ジメトキシ−
３−インドリル）ブチルアミド 実施例４７：Ｎ−メチル−３−（５−ヒドロキシ−３−
ベンゾフリル）プロピオンアミド
【０１８３】実施例４８〜５８：適切な試薬及び原料を
用いた以外は、前出の実施例の方法により、下記実施例
の化合物を得た：
【０１８４】実施例４８：Ｎ−メチル−４−（７−ヒド
ロキシ−１−ナフチル）ブチルアミド
【０１８５】
【化４７】
【０１８６】試薬： Ｎ−メチル−４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチ
ルアミド（実施例３）：１ｇ（３．９×１０-3mol) 三臭化ホウ素：１．１２cm3 （１１．７×１０-3mol) ジクロロメタン：１０cm3
【０１８７】方法：Ｎ−メチル−４−（７−メトキシ−
１−ナフチル）ブチルアミドを、１００cm3 フラスコ中
のジクロロメタンに溶解した。フラスコを−５℃の氷浴
中に置き、混合物を撹拌しつつ２０分間冷却するに任せ
た。三臭化ホウ素を滴下して加えた。１５分後に混合物
を氷冷水上に注ぐことによって、化合物を加水分解させ
た。これを酢酸エチルで抽出した。この相をＭｇＳＯ4
で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８８】特性： 分子量：Ｃ15Ｈ17ＮＯ2 として２４３．３１g/mol 外観：油状物 Ｒｆ：０．４０ 溶離剤：ＡＴＣ（４／４／２） 収率：９９％ 精製：上記溶離剤を用いたカラムクロマトグラフィー
【０１８９】
【表１１】
【０１９０】元素分析： 計算値：Ｃ：74.05 ％、Ｈ：7.04％、Ｏ：13.15 ％、
Ｎ：5.76％ 実測値：Ｃ：74.10 ％、Ｈ：7.09％、Ｏ：13.09 ％、
Ｎ：5.70％
【０１９１】実施例４９：Ｎ−メチル−４−（７−アリ
ルオキシ−１−ナフチル）ブチルアミド
【０１９２】
【化４８】
【０１９３】試薬： Ｎ−メチル−４−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）ブ
チルアミド（実施例４８）：２．１５ｇ（８．８×１０
-3mol) 炭酸カリウム：３．６６ｇ（２６．４×１０-3mol) 臭化アリル：３．８２cm3 （４４．０×１０-3mol) 無水アセトン：２０cm3
【０１９４】方法：上記ナフチルブチルアミド化合物を
無水アセトンに溶解した。炭酸カリウムを加え、混合物
を還流下で３０分間撹拌し続けた。次いで、臭化アリル
を滴下して加えた。混合物を還流及び撹拌下に３時間保
った。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ
た。残渣を適切な溶媒から再結晶させた。
【０１９５】特性： 分子量：Ｃ18Ｈ21ＮＯ2 として２８３．３７g/mol 外観：白色固体 融点：１１９〜１２２℃ Ｒｆ：０．４８ 溶離剤：ＡＴＣ（４／４／２） 収率：６０％ 再結晶溶媒：トルエン
【０１９６】
【表１２】
【０１９７】元素分析： 計算値：Ｃ：76.30 ％、Ｈ：7.47％、Ｏ：11.29 ％、
Ｎ：4.94％ 実測値：Ｃ：76.59 ％、Ｈ：7.47％、Ｏ：11.31 ％、
Ｎ：4.89％
【０１９８】実施例５０：Ｎ−メチル−４−（８−アリ
ル−７−ヒドロキシ−１−ナフチル）ブチルアミド
【０１９９】
【化４９】
【０２００】試薬： Ｎ−メチル−４−（７−アリルオキシ−１−ナフチル）
ブチルアミド（実施例４９）：１ｇ（３．５×１０-3mo
l) Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：２０cm3
【０２０１】方法：上記アリルエーテルを、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリンに溶解し、反応混合物を還流（２００
℃）しながら２時間加熱した。冷却後、エーテル５０cm
3 を加え、有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液、次
いで水で抽出した。次いで、水相を６N ＨＣｌ水溶液で
酸性化し、数分間撹拌し続けた。形成した沈殿を濾過
し、適切な溶媒から再結晶させた。
【０２０２】特性： 分子量：Ｃ18Ｈ21ＮＯ2 として２８３．３７g/mol 外観：白色固体 融点：１３１〜１３４℃ Ｒｆ：０．３８ 溶離剤：ＡＴＣ（４／４／２） 収率：６６％ 再結晶溶媒：トルエン
【０２０３】
【表１３】
【０２０４】元素分析： 計算値：Ｃ：76.30 ％、Ｈ：7.47％、Ｏ：11.29 ％、
Ｎ：4.94％ 実測値：Ｃ：76.48 ％、Ｈ：7.53％、Ｏ：11.25 ％、
Ｎ：4.85％
【０２０５】実施例５１：Ｎ−メチル−４−（８−アリ
ル−７−メトキシ−１−ナフチル）ブチルアミド
【０２０６】
【化５０】
【０２０７】試薬： Ｎ−メチル−４−（８−アリル−７−ヒドロキシ−１−
ナフチル）ブチルアミド（実施例５０）：１ｇ（３．５
×１０-3mol) 硫酸ジメチル：３．３５cm3 （３５．０×１０-3mol) １０％水酸化ナトリウム水溶液：１４cm3 （３５．０×
１０-3mol)
【０２０８】方法：Ｎ−メチル−４−（８−アリル−７
−ヒドロキシ−１−ナフチル）ブチルアミドを、５０℃
で１０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。３０分後
に加熱を停止し、混合物を冷却するに任せ、次いで硫酸
ジメチルを滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌し続
け、塩基性の水相を、エーテル２０cm3 で３回抽出し
た。有機相を、洗液が中性になるまで水洗した。有機相
をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、真空下、水浴上で蒸発
させた。残渣を適切な溶媒から再結晶させた。
【０２０９】特性： 分子量：Ｃ19Ｈ23ＮＯ2 として２９７．４０g/mol 外観：白色固体 融点：８４〜８６℃ Ｒｆ：０．５１ 溶離剤：ＡＴＣ（４／４／２） 収率：６８％ 再結晶溶媒：トルエン−シクロヘキサン（１−２）
【０２１０】
【表１４】
【０２１１】元素分析： 計算値：Ｃ：76.74 ％、Ｈ：7.80％、Ｏ：10.76 ％、
Ｎ：4.71％ 実測値：Ｃ：76.94 ％、Ｈ：7.99％、Ｏ：10.78 ％、
Ｎ：4.72％
【０２１２】実施例５２：Ｎ−メチル−４−（８−アリ
ル−７−プロポキシ−１−ナフチル）ブチルアミド
【０２１３】
【化５１】
【０２１４】試薬： Ｎ−メチル−４−（８−アリル−７−ヒドロキシ−１−
ナフチル）ブチルアミド（実施例５０）：０．９４ｇ
（３．３×１０-3mol) 炭酸カリウム：１．３７ｇ（１０．０×１０-3mol) １−ヨードプロパン：１．６３cm3 （１６．５×１０-3
mol) 無水アセトン：２０cm3
【０２１５】方法：上記ナフチルブチルアミド化合物を
無水アセトンに溶解した。炭酸カリウムを加え、混合物
を還流下で３０分間撹拌し続けた。ヨードプロパンを滴
下して加えた。混合物を３時間還流及び撹拌下に保っ
た。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。
残渣を適切な溶媒から再結晶させた。
【０２１６】特性： 分子量：Ｃ21Ｈ27ＮＯ2 として３２５．４５g/mol 外観：白色固体 融点：６９〜７１℃ Ｒｆ：０．５３ 溶離剤：ＡＴＣ（４／４／２） 収率：８２％ 再結晶溶媒：シクロヘキサン
【０２１７】
【表１５】
【０２１８】元素分析： 計算値：Ｃ：77.50 ％、Ｈ：8.36％、Ｏ：9.83％、Ｎ：
4.30％ 実測値：Ｃ：77.43 ％、Ｈ：8.27％、Ｏ：9.80％、Ｎ：
4.20％
【０２１９】実施例５３：Ｎ−メチル−４−（７−プロ
ポキシ−１−ナフチル）ブチルアミド 融点：１０２〜１０５℃ 実施例５４：Ｎ−メチル−４−（２，３−ジヒドロ−３
−オキソ−１−ナフト〔１，２−ｂ〕フラン）ブチルア
ミド 実施例５５：Ｎ−メチル−４−（２，３−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−１−ナフト〔１，２−ｂ〕フラン）ブチ
ルアミド 実施例５６：Ｎ−メチル−４−（１−ナフト〔１，２−
ｂ〕フラン）ブチルアミド 実施例５７：Ｎ−メチル−４−（２Ｈ−１−ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン）ブチルアミド 実施例５８：Ｎ−プロピル−４−（２，３−ジヒドロ−
３−オキソ−１−ナフト〔１，２−ｂ〕フラン）ブチル
アミド 実施例５９：Ｎ−プロピル−４−（２，３−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−１−ナフト〔１，２−ｂ〕フラン）ブ
チルアミド 実施例６０：Ｎ−プロピル−４−（１−ナフト〔１，２
−ｂ〕フラン）ブチルアミド 実施例６１：Ｎ−プロピル−４−（２Ｈ−１−ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン）ブチルアミド
【０２２０】薬理学的研究 実施例Ａ：急性毒性の研究 １群８匹よりなるマウスの群（２６±２ｇ）に経口投与
後の急性毒性を評価した。投与１日目は一定間隔で、そ
してその後２週間は毎日マウスを観察した。動物の５０
％を死亡させるＬＤ50を求めた。
【０２２１】被験化合物のＬＤ50は、調べた大半の化合
物で１，０００mg/kg より大であり、本発明化合物の毒
性が低いことが示された。
【０２２２】実施例Ｂ：メラトニン受容体への結合の研
究 （Ｂ１）ヒツジ（脳下垂体）隆起部細胞での研究 メラトニン受容体への本発明化合物の結合の研究を、慣
用の手法に従い、ヒツジ隆起部細胞で実施した。哺乳類
では、腺下垂体隆起部は、実際にメラトニン受容体が高
密度に存在することを特徴としている（Journal of Neu
roendocrinology, 1989, vol.(1), pp 1-4）。
【０２２３】方法 （１）ヒツジ隆起部膜を調製し、飽和実験において標的
組織として使用して、２−〔 125Ｉ〕ヨードメラトニン
に対する結合能及び親和性を測定した。
【０２２４】（２）２−〔 125Ｉ〕ヨードメラトニンと
比較する競合結合実験において、ヒツジ隆起部膜を標的
組織として、各種被験化合物と共に使用した。
【０２２５】各実験は３回ずつ実施し、各化合物につい
てある範囲の異なる濃度で試験を行った。
【０２２６】統計処理後、この結果により被験化合物の
結合親和性を求めることができた。
【０２２７】結果 本発明化合物が、メラトニン受容体に対してメラトニン
自体より高い強力な親和性を有することが判明した。
【０２２８】（Ｂ２）ニワトリ（Gallus domesticus ）
の脳細胞膜での研究 日齢１２日のニワトリ（Gallus domesticus ）を使用し
た。ニワトリを到着の日の１３〜１７時の間に屠殺し
た。脳を速やかに取り出し、−２００℃で凍結し、次い
で−８０℃で貯蔵した。膜は、Yuan及びPang記載の方法
（Journal of Endocrinology, 1991, 128, pp 475-482)
に従って調製した。この膜と共に、２−〔125Ｉ〕ヨー
ドメラトニンを、pH７．４の緩衝液中、２５℃で６０分
間インキュベートした。この終了時に、膜懸濁液を濾過
した（ワットマン（Whatman)ＧＦ／Ｃ）。フィルターに
残存する放射活性を、ベックマン（Beckman)（登録商
標）ＬＳ６０００液体シンチレーションカウンターを用
いて測定した。
【０２２９】用いた化合物は、下記のとおりであった： ・２−〔 125Ｉ〕ヨードメラトニン、 ・メラトニン、 ・標準化合物、及び ・被験化合物。
【０２３０】一次スクリーニングでは、２種類の濃度
（１０-7及び１０-5M)で化合物を試験した。それぞれの
結果は、別々に行った３回の測定の平均である。被験化
合物について、それらの薬効（ＩＣ50）を定量した。１
０種類の濃度でこれらの化合物を用いた。
【０２３１】本発明の好適な化合物について求めた、親
和性値に相当するＩＣ50値により、被験化合物の結合が
非常に強力であることが示された。
【０２３２】実施例Ｃ：４枚プレート試験 本発明化合物を、１群１０匹からなるマウスの群に食道
経由で投与した。１群にはガムシロップを与えた。試験
を行う化合物の投与３０分後、床が４枚の金属プレート
よりなるコンパートメントにマウスを入れた。マウスが
あるプレートから別のプレートへと移動する都度、軽い
電気ショック（０．３５mA）を与えた。１分間の移動の
数を記録した。投与後、本発明化合物は、移動の数を有
意に増加させて、本化合物が抗不安活性を有することが
示された。
【０２３３】実施例Ｄ：ラットの運動活性の日周期リズ
ムに対する本発明化合物 生理学的、生化学的及び行動学的日周期リズムの昼夜交
代による駆動にメラトニンが関与しているため、メラト
ニン作動性リガンド研究のための薬理学的モデルを確立
することができた。
【０２３４】体内日周期時計の活性の信頼し得る指標で
ある多数のパラメーター、特に運動活性の日周期リズム
に対する本発明化合物の効果を試験した。
【０２３５】この研究では、特定の実験的モデル、すな
わち、一時的に隔離（永久的暗黒）したラットに対する
化合物の効果を評価した。
【０２３６】実験方法 月齢１ケ月のロング−エバンス（Long Evans）系雄性ラ
ットを、研究所への到着時から、２４時間当たり１２時
間照明という照明サイクルに付した（ＬＤ１２：１
２）。
【０２３７】２〜３週間の適応後に、記録システムに接
続した車輪を備えたケージにラットを入れて運動活性の
相を検出し、それによって、昼夜（ＬＤ）又は日周期
（ＤＤ）リズムを監視した。
【０２３８】記録されたリズムが、ＬＤ１２：１２の照
明サイクルによる安定した駆動を示したならば、直ちに
ラットを永久的暗黒（ＤＤ）に置いた。
【０２３９】２〜３週間後に、自由モード（体内時計の
それを反映するリズム）が明確に確立されたならば、ラ
ットに被験化合物を毎日与えた。
【０２４０】活性のリズムの視覚化によって、以下の観
察を実施した： ・照明リズムによる活性リズムの駆動、 ・永久的暗黒でのリズムの駆動の消失、及び ・本発明化合物の毎日投与による駆動；一過性又は持続
的効果。
【０２４１】ソフトウエアは、下記のことを可能にし
た： ・活性の持続期間及び強度、自由モードの間及び投与期
間での動物のリズムの期間を測定すること、ならびに ・適切ならば、スペクトル分析によって日周期性及び非
日周期成分の存在を立証すること。
【０２４２】結果 本発明化合物が、メラトニン作動系を介して日周期リズ
ムに強力に作用することができることが明らかになっ
た。
【０２４３】実施例Ｅ：虚血性微小循環に対する本発明
化合物の活性 総腸骨動脈の結紮後の雄性ラット（スプレイグ−ドウリ
ー（Sprague-Dawley）系）の精巣挙筋に対する実験的研
究を実施した。
【０２４４】ＣＯ2 ／Ｎ2 の５／９５％気体混合物で平
衡させた重炭酸緩衝液で灌流した、透明な槽内に筋を入
れた。一次又は二次灌注精巣挙筋の赤血球速度ならびに
細動脈直径を測定し、細動脈の血流量を算出した。４種
類の細静脈について、同じ情報を得た。
【０２４５】同様の測定を下記に対して同時に行った： ・正常灌注精巣挙筋、 ・結紮下の精巣挙筋、すなわち結紮２、７、１４及び２
１日後の虚血精巣挙筋。
【０２４６】下記の２群のラットを調べた： ・投与しなかった対照群 ・本発明化合物を１日当たり０．１mg/kg の投与量で経
口投与した群。
【０２４７】投与動物の正常灌注精巣挙筋では、赤血球
速度、又は血管直径は、対照群と比較して全く差異を示
さなかった。
【０２４８】ところが、虚血させた精巣挙筋において
は、細動脈の平均直径は、投与動物では対照と比較して
増大していた。赤血球速度は、２１日の投与によって正
常化した。
【０２４９】実際に、投与動物では、結紮７日後に測定
した赤血球速度及び血流量は、虚血させなかった精巣挙
筋で得られた値との有意差を全く示さなかった。結果
は、血圧変化を伴わずに得られた。
【０２５０】これらの結果は、本発明化合物の慢性的投
与は、虚血部域の微小循環及び血液灌注を改善させるこ
とを示している。
【０２５１】実施例Ｆ：免疫応答の刺激 ヒツジ赤血球を１群６匹からなるマウスの群に投与し
た。次いで、これらの群のマウスに、本発明化合物を６
日間皮下投与し、対照群にはプラセボを投与した。そう
して、マウスを４週間休ませ、次いで、本発明化合物を
更に投与せずに、ヒツジ赤血球の追加免疫を行った。追
加免疫の３日後に、免疫応答を評価した。本発明化合物
を投与した群では、免疫応答が統計的に増大した。
【０２５２】実施例Ｇ：排卵の抑制 規則的な４日間の周期を有する成熟雌性ラットを用い
た。
【０２５３】膣スミア標本を毎日作成し、連続する４日
周期を少なくとも２回示した後のラットを選んだ。
【０２５４】各周期は、２日の発情間期、１日の発情前
期及び１日の発情期からなる。
【０２５５】発情前期の日の午後に、黄体形成ホルモン
が、脳下垂体によって血中に放出される。このホルモン
は排卵を誘発し、それは、発情期の日の卵管に卵子が存
在することによって明示される。本発明化合物を発情前
期の日の正午に経口投与した。発情期の日に、投与及び
対照の雌性ラットを殺した。卵管を検査したところ、投
与雌性ラットの卵管で、卵子数が有意に減少したのが認
められた。
【０２５６】実施例Ｈ：抗不整脈活性 方法（参照：J.N. Lawson ら, J. Pharmacol. Exper. T
herap., 1968, 160, pp22-31) １群３匹からなるマウスの群に被験化合物を腹腔内投与
し、３０分後にクロロホルム麻酔に付した。次いでマウ
スを１５分間観察した。マウスにおいて不整脈と、２０
０回／分以上の心拍数（対照：４００〜４８０回／分）
が記録されなかったため、有意な保護効果のあることが
示された。
【０２５７】実施例Ｉ：抗血小板凝集活性 方法 （参照：V. Berteleら, Science, 220:517-519, 1983;
ibid, Eur. J. Pharmacol., 85:331-333, 1982) 血小板を多く含むウサギ血漿でアラキドン酸ナトリウム
（５０μg/ml）によって誘発された不可逆的血小板凝集
に対する阻害能について、本発明化合物（１００μg/m
l）を試験した。
【０２５８】最大凝集が５０％以上阻害されたため、本
発明化合物が有意な活性を有することが示された。
【０２５９】このin vitro試験により、本発明化合物
が、心血管系疾患、特に血栓症の治療の治療薬となり得
ることが示された。
【０２６０】実施例Ｊ：出血時間の延長 方法 （参照：E. Djanaら, Thrombosis Research, 15:191-19
7, 1979; K.D. Butlerら, Thromb. Haemostasis, 47:46
-49, 1982) 被験化合物を、１群５匹からなるマウスの群に経口投与
（１００mg/kg)し、１時間後に、それぞれの尾の末端
（０．５mm）を標準的に切断した。
【０２６１】マウスを直ちに懸垂し、３７℃の等張食塩
水を入れた試験管に、２cmにわたって尾を浸漬した。
【０２６２】そうして、１５秒間、出血が停止するまで
に要する時間を測定した。
【０２６３】対照群のマウスと比較して、５０％以上出
血時間が延長したことは、本発明化合物について有意で
あると考えられた。
【０２６４】このin vivo 試験により、本発明化合物が
出血時間を延長することから、心血管系疾患の治療に本
発明化合物が有用であることが認められた。
【０２６５】実施例Ｋ：低圧性低酸素症試験 方法 （参照：B. Gotti及びH. Depoortere, Circ. Cerebral
e, Congres de Circulation Cerebrale, Toulouse, 105
-107, 1979) 被験化合物を、１群３匹からなるマウスの群に腹腔内投
与（１００mg/kg)し、３０分後に、２０cmHgの低圧チェ
ンバー内にマウスを置いた。
【０２６６】中枢神経系の抑制効果の不在下で、賦形薬
を投与した動物の群と比較して、生存時間が１００％以
上延長したことにより、本発明化合物が脳保護活性を有
することが示された。
【０２６７】実施例Ｌ：医薬組成物：錠剤 Ｎ−メチル−４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチ
ルアミド５mgを含有する１，０００錠の錠剤 Ｎ−メチル−４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ブチルアミド ５ｇ 小麦デンプン ２０ｇ トウモロコシデンプン ２０ｇ 乳糖 ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/405 ＡＢＳ Ａ６１Ｋ 31/405 ＡＢＳ ＡＣＮ ＡＣＮ Ｃ０７Ｃ 231/02 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 231/02 235/36 9547−4Ｈ 235/36 Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 307/80 307/80 307/92 307/92 311/92 311/92 333/60 333/60 (72)発明者 ヴェロニク・レクレール フランス国、51000 リール、リュ・デ ュ・ショフール ３ (72)発明者 フィリップ・ドゥラグランジュ フランス国、92130 イスィ−レ−ムラノ、 アヴニュ・ヴィクトル・クレッソン 52 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78000 ヴェルサイユ、アヴ ニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン 50 (72)発明者 ベアトリス・グアディオラ−ルメトル フランス国、92210 サン・クルド、アヴ ニュ・ドュ・ヴァル・ルカミュ ７

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ａは、式： 【化２】 （式中、Ｙは、それと結合するベンゼン環とともに、ナ
    フタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレ
    ン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、ベ
    ンゾチオフェン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、
    インドール、インドリン、２Ｈ−インデン及びインダン
    から選ばれる環を形成し；Ｒa 、Ｒb 及びＲc は、それ
    ぞれ互いに独立して、水素原子、又はハロゲン原子、ヒ
    ドロキシル、−Ｒd 及び−Ｏ−Ｒd （Ｒd は、アルキ
    ル、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキ
    ルアルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリー
    ル、及び置換アリールアルキルから選ばれる）から選ば
    れる基を表すか、あるいは、 Ｒa は、Ｒb と一緒になってそれらが結合する隣接する
    ２個の炭素原子とともに、フラン、ジヒドロフラン、ピ
    ラン及びジヒドロピランから選ばれる環Ａ1 （Ａ1 は、
    場合により、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ及び
    オキソから選ばれる１個以上の基で置換されていてもよ
    い）を形成することもできる）で示される基を表し；Ｂ
    は、非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、ヒド
    ロキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カル
    ボキシアルキル及びアルコキシカルボニルアルキルから
    選ばれる１個以上の基で置換された、２〜６個の炭素原
    子を有するアルキレン鎖を表し（ただし、Ｙが、それと
    結合するベンゼン環とともに、ナフタレン、ジヒドロナ
    フタレン又はテトラヒドロナフタレンを形成する場合、
    Ｂは、メチレン鎖であることができ、かつＲa 、Ｒb 及
    びＲc は、同時には水素原子であることはできない。ま
    た、Ｙが、それと結合するベンゼン環とともにインドー
    ルを形成する場合、Ｒa 、Ｒb 及びＲc は、同時に水素
    原子、又は１つの水素原子と２つのメチル基、又は２つ
    の水素原子と１つのメチル基であることはできない）；
    Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し；そしてＲ1 は、アルキ
    ル、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアル
    キルアルキルから選ばれる基を表す（ただし、用語「ア
    ルキル」及び「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を
    有する直鎖又は分岐鎖状の基を意味し、 用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２〜６個の
    炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状の不飽和基を意味
    し、 用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有す
    る基を意味し、 用語「アリール」は、フェニル、ナフチル又はピリジル
    基を意味し、 「置換アリール」及び「置換アリールアルキル」の用語
    「置換」は、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ヒ
    ドロキシル、及び１個以上のハロゲン原子で置換された
    アルキルから選ばれる１個以上の基で置換されていても
    よいことを意味する）〕で示される化合物（ただし、式
    （Ｉ）の化合物は、Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−
    １−ナフチル）プロピオンアミド又はＮ−tert−ブチル
    −３−カルボキシ−４−（１−ナフチル）ブチルアミド
    ではない）、そのエナンチオマーもしくはジアステレオ
    マー、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその
    付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｎ−メチル−２−（７−メトキシ−１−
    ナフチル）アセトアミドである請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｎ−メチル−３−（７−メトキシ−１−
    ナフチル）プロピオンアミドである請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−プロピル−４−（７−メトキシ−１
    −ナフチル）ブチルアミドである請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−メチル−４−（７−ヒドロキシ−１
    −ナフチル）ブチルアミドである請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
    方法であって、式（II）： 【化３】 （式中、Ａ及びＢは、請求項１で定義したとおりであ
    る）で示される酸を、式（III)： 【化４】 （式中、Ｒ1 は、請求項１で定義したとおりである）で
    示されるアミンと反応させて、式（Ｉ／ａ）： 【化５】 （式中、Ａ、Ｂ及びＲ1 は、上記で定義したとおりであ
    る）で示される化合物を得、所望であれば、式（Ｉ／
    ａ）の化合物を、加硫化剤で処理して、式（Ｉ／ｂ）： 【化６】 （式中、Ａ、Ｂ及びＲ1 は、上記で定義したとおりであ
    る）で示される化合物を得、式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／
    ｂ）の化合物が請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を形成
    し、 所望であれば、これらの化合物を、析出、クロマトグラ
    フィー、抽出、濾過、及び木炭もしくは樹脂通過から選
    ばれる１種類以上の精製法に従って精製し、 可能なエナンチオマー又はジアステレオマーに、純粋な
    形又は混合物の形で、適宜分離し、そして／あるいは薬
    学的に許容しうる酸もしくは塩基で塩にすることからな
    る方法。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の特定
    例である式（Ｉ／ｃ）： 【化７】 （式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒb 、Ｒc 及びＲd は、請
    求項１で定義したとおりである）で示される化合物の製
    造方法であって、基Ｒd を、式（Ｉ／ｄ）： 【化８】 （式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒb 及びＲc は、上記で定
    義したとおりである）で示される化合物にグラフト結合
    させ、 所望であれば、式（Ｉ／ｃ）の化合物を、析出、クロマ
    トグラフィー、抽出、濾過、及び木炭もしくは樹脂通過
    から選ばれる１種類以上の精製法に従って精製し、 可能なエナンチオマー又はジアステレオマーに、純粋な
    形又は混合物の形で、適宜分離し、そして／あるいは薬
    学的に許容しうる酸もしくは塩基で塩にすることからな
    る方法。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ／ｊ）： 【化９】 （式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 及びＲd は、請求項１で定義
    したとおりであり、Ｒd′は、上記で定義したＲd と同
    じ定義である）で示される化合物の製造方法であって、
    上記で定義した基Ｒd を、式（Ｉ／ｋ）： 【化１０】 （式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びＲ1 は、上記で定義したとおり
    である）で示される化合物のヒドロキシル官能基にグラ
    フト結合させて、式（Ｉ／ｌ）： 【化１１】 （式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 及びＲd は、上記で定義した
    とおりである）で示される化合物を得、次いで、式（Ｉ
    ／ｌ）の化合物を転位反応に付して、式（Ｉ／ｍ）： 【化１２】 （式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 及びＲd は、上記で定義した
    とおりである）で示される化合物を得、再びヒドロキシ
    ル官能基に、上記で定義したとおりの基Ｒd ′をグラフ
    ト結合させて、式（Ｉ／ｊ）： 【化１３】 （式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒd 及びＲd ′は、上記で
    定義したとおりである）の化合物を得、 所望であれば、式（Ｉ／ｊ）の化合物を、析出、クロマ
    トグラフィー、抽出、濾過、及び木炭もしくは樹脂通過
    から選ばれる１種類以上の精製法に従って精製し、 可能なエナンチオマー又はジアステレオマーに、純粋な
    形又は混合物の形で、適宜分離し、そして／あるいは薬
    学的に許容しうる酸もしくは塩基で塩にすることからな
    る方法。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を、薬
    学的に許容しうる１種類以上の賦形薬と組み合わせて含
    有する医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 季節性うつ病、睡眠障害、心血管系疾
    患、時差による不眠症や疲労、食欲障害又は肥満の治療
    のための請求項９記載の医薬組成物。
JP8134736A 1995-05-31 1996-05-29 新規アリールアルキル（チオ）カルボキサミド、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 Pending JPH08337564A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9506435A FR2734815B1 (fr) 1995-05-31 1995-05-31 Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR9506435 1995-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH08337564A true JPH08337564A (ja) 1996-12-24

Family

ID=9479525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8134736A Pending JPH08337564A (ja) 1995-05-31 1996-05-29 新規アリールアルキル（チオ）カルボキサミド、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5721276A (ja)
EP (1) EP0745584B1 (ja)
JP (1) JPH08337564A (ja)
CN (1) CN1059433C (ja)
AT (1) ATE188465T1 (ja)
AU (1) AU703998B2 (ja)
CA (1) CA2177780C (ja)
DE (1) DE69605975T2 (ja)
DK (1) DK0745584T3 (ja)
ES (1) ES2143729T3 (ja)
FR (1) FR2734815B1 (ja)
GR (1) GR3032402T3 (ja)
NO (1) NO310653B1 (ja)
NZ (1) NZ286697A (ja)
PT (1) PT745584E (ja)
ZA (1) ZA964478B (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2763335B1 (fr) * 1997-05-16 2000-11-24 Adir Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2771739B1 (fr) * 1997-11-28 2001-04-20 Adir Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2772766B1 (fr) * 1997-12-24 2000-06-30 Adir Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2773798B1 (fr) 1998-01-16 2001-02-02 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2857010B1 (fr) * 2003-07-01 2005-09-16 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20070105937A1 (en) * 2003-12-22 2007-05-10 Miguel Pappolla Indole-3-propionamide and derivatives thereof
EP3917508A4 (en) 2019-01-28 2022-12-21 Mitochondria Emotion, Inc. EAAT2 ACTIVATORS AND METHODS OF USE THEREOF
CA3127453A1 (en) 2019-01-28 2020-08-06 Mitochondria Emotion, Inc. Trans-4-hydroxycyclohexyl phenyl amide mitofusin activators and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4751306A (en) * 1985-09-09 1988-06-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Imide intermediates for the preparation of analgesic and/or antagonist octahydrobenzofuroisoquinolines
JPH0686422B2 (ja) * 1989-06-28 1994-11-02 株式会社トクヤマ Ｎ‐置換ジカルボン酸イミド化合物の製造方法
EP0427939A3 (en) * 1989-10-11 1991-11-06 American Cyanamid Company Renin inhibitors
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2985392B2 (ja) * 1991-08-06 1999-11-29 住友化学工業株式会社 ゴム組成物
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680507B1 (fr) * 1991-08-23 1993-10-08 Adir Cie Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2713636B1 (fr) * 1993-12-07 1996-01-05 Adir Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5753700A (en) * 1994-12-28 1998-05-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA964478B (en) 1997-03-11
NZ286697A (en) 1998-03-25
NO962208L (no) 1996-12-02
FR2734815B1 (fr) 1997-07-04
ATE188465T1 (de) 2000-01-15
GR3032402T3 (en) 2000-05-31
DK0745584T3 (da) 2000-06-26
FR2734815A1 (fr) 1996-12-06
ES2143729T3 (es) 2000-05-16
CA2177780C (fr) 1999-11-09
AU5456096A (en) 1996-12-12
CN1059433C (zh) 2000-12-13
PT745584E (pt) 2000-04-28
CN1145894A (zh) 1997-03-26
CA2177780A1 (fr) 1996-12-01
AU703998B2 (en) 1999-04-01
NO962208D0 (no) 1996-05-30
NO310653B1 (no) 2001-08-06
EP0745584A1 (fr) 1996-12-04
EP0745584B1 (fr) 2000-01-05
DE69605975T2 (de) 2000-08-17
DE69605975D1 (de) 2000-02-10
US5721276A (en) 1998-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU703948B2 (en) New aryl(alkyl)propylamides, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
KR100433568B1 (ko) 벤조티오펜카르복사미드 유도체 및 이를 함유한 ｐｇｄ2 길항제
US5554642A (en) Arylalkyl(thio) amides
US5591775A (en) Trisubstituted naphthylalkylamides for disorders of the melatoninergic system
EP0708099B1 (fr) Nouveaux composés amides tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH08325217A (ja) 新規なアルコキシアリール化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物
JP3790289B2 (ja) 新規なアルキル化（ヘテロ）環式化合物、その製造方法及びそれらを含有する薬学的組成物
JPH08337564A (ja) 新規アリールアルキル（チオ）カルボキサミド、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
US6214869B1 (en) Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
JP3361490B2 (ja) シクロアルキレン鎖を有する新規環式化合物、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物
JP4195869B2 (ja) 新規イソキノリン化合物、それらの調製法及びそれらを含有している医薬組成物
HU223468B1 (hu) O- és S-tartalmú 6 tagú benzo-kondenzált heterociklusos vegyületek, eljárás ezek előállítására, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5612368A (en) O-arylmethyl-N-(thio)acylhydroxylamines
EA012283B1 (ru) Новые соединения нафталина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
US6028112A (en) Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20070607

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070612

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20071204