JPH0834747A - コラーゲンベースの注入可能な薬剤送達製剤およびその使用 - Google Patents
コラーゲンベースの注入可能な薬剤送達製剤およびその使用Info
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 長期間にわたって一定の持続速度で、薬剤を
患者に送達するためのコラーゲンベースの注入可能な薬
剤送達製剤の提供およびその使用。 【構成】 コラーゲン、該コラーゲンまたはコラーゲン
誘導体と共に注入後にインシトゥで共有結合を形成し得
る架橋剤、可変鎖重合体、および薬学的に許容される注
入可能な担体を伴う薬剤を含有する、注入可能であって
徐放性の薬剤送達製剤。
患者に送達するためのコラーゲンベースの注入可能な薬
剤送達製剤の提供およびその使用。 【構成】 コラーゲン、該コラーゲンまたはコラーゲン
誘導体と共に注入後にインシトゥで共有結合を形成し得
る架橋剤、可変鎖重合体、および薬学的に許容される注
入可能な担体を伴う薬剤を含有する、注入可能であって
徐放性の薬剤送達製剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、患者への薬剤の送達を
持続するための調製物（ドラッグデリバリーシステム）
に関する。さらに特定すると本発明は、コラーゲンベー
スの注入可能な薬剤送達法およびその製剤、および長期
間にわたって一定の持続速度で、薬剤を患者に送達する
ためのそれらの使用に関する。
持続するための調製物（ドラッグデリバリーシステム）
に関する。さらに特定すると本発明は、コラーゲンベー
スの注入可能な薬剤送達法およびその製剤、および長期
間にわたって一定の持続速度で、薬剤を患者に送達する
ためのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】過去25年間にわたって、薬剤を患者に投
与する方法が、薬剤の効能に大きな役割を果たし得るこ
とが、ますます明らかになってきている。薬剤の患者へ
の送達を制御し持続するための種々の調製物が、提案さ
れている。これらには、薬剤送達速度が以下のように制
御される調製物が含まれるが、一般的なモダリティーは
少数にすぎない：薬剤が、容器から浸透的にポンプ上げ
される速度；薬剤が、担体から開裂する速度；薬剤が、
それを取り巻く被覆物から放出される速度；および薬剤
が、膜を通してまたはマトリックスから拡散する速度。
与する方法が、薬剤の効能に大きな役割を果たし得るこ
とが、ますます明らかになってきている。薬剤の患者へ
の送達を制御し持続するための種々の調製物が、提案さ
れている。これらには、薬剤送達速度が以下のように制
御される調製物が含まれるが、一般的なモダリティーは
少数にすぎない：薬剤が、容器から浸透的にポンプ上げ
される速度；薬剤が、担体から開裂する速度；薬剤が、
それを取り巻く被覆物から放出される速度；および薬剤
が、膜を通してまたはマトリックスから拡散する速度。
【０００３】これらの薬剤送達のための調製物は、種々
の様式で使用され得る。例えば、これらは、体腔（例え
ば、胃、腸の低部、または目の結膜）において、薬剤を
透過性の体膜上（例えば、皮膚または口粘膜）に配置さ
れ得るか、あるいは注入または移植により、生体内で使
用され得る。
の様式で使用され得る。例えば、これらは、体腔（例え
ば、胃、腸の低部、または目の結膜）において、薬剤を
透過性の体膜上（例えば、皮膚または口粘膜）に配置さ
れ得るか、あるいは注入または移植により、生体内で使
用され得る。
【０００４】コラーゲンは、動物の骨、軟骨、皮膚およ
び結合組織の主要なタンパク質成分である。コラーゲン
は、その未変性な状態では、典型的には、およそ長さ30
0nmおよび直径1.5nmの堅いロッド形状の分子である。そ
れは、強固な３重らせんを形成する３個のコラーゲンポ
リペプチドから構成される。このコラーゲンポリペプチ
ドは、それぞれの末端において「テロペプチド」領域
（これは、この分子の約５％以下を構成する）により結
合した繰り返し配列−Gly−X−Y−（ここで、XおよびY
は、通常、プロリンまたはヒドロキシプロリンである）
を有する長い中央部分に特徴がある。このコラーゲン鎖
のテロペプチド領域は、典型的には、鎖の間での架橋に
寄与し、そしてこのタンパク質の免疫原性に関与する。
コラーゲンは、異なる物理的特性を有するいくつかの
「タイプ」で存在する。最も量の多いタイプは、タイプ
Ｉ〜ＩＩＩである。
び結合組織の主要なタンパク質成分である。コラーゲン
は、その未変性な状態では、典型的には、およそ長さ30
0nmおよび直径1.5nmの堅いロッド形状の分子である。そ
れは、強固な３重らせんを形成する３個のコラーゲンポ
リペプチドから構成される。このコラーゲンポリペプチ
ドは、それぞれの末端において「テロペプチド」領域
（これは、この分子の約５％以下を構成する）により結
合した繰り返し配列−Gly−X−Y−（ここで、XおよびY
は、通常、プロリンまたはヒドロキシプロリンである）
を有する長い中央部分に特徴がある。このコラーゲン鎖
のテロペプチド領域は、典型的には、鎖の間での架橋に
寄与し、そしてこのタンパク質の免疫原性に関与する。
コラーゲンは、異なる物理的特性を有するいくつかの
「タイプ」で存在する。最も量の多いタイプは、タイプ
Ｉ〜ＩＩＩである。
【０００５】コラーゲンは、典型的には、天然原料（例
えば、ウシ皮、軟骨または骨）から単離される。骨の場
合は、通常、乾燥され、脱脂され、粉砕され、そして脱
塩されてコラーゲンが抽出されるのに対して、皮および
軟骨では、通常、細かく刻まれ、そしてタンパク分解酵
素（コラゲナーゼ以外）で消化される。コラーゲンは、
ほとんどのタンパク分解酵素に抵抗性であるので、この
方法は、混入したタンパク質のほとんどを、コラーゲン
から除去するのに役立つ。
えば、ウシ皮、軟骨または骨）から単離される。骨の場
合は、通常、乾燥され、脱脂され、粉砕され、そして脱
塩されてコラーゲンが抽出されるのに対して、皮および
軟骨では、通常、細かく刻まれ、そしてタンパク分解酵
素（コラゲナーゼ以外）で消化される。コラーゲンは、
ほとんどのタンパク分解酵素に抵抗性であるので、この
方法は、混入したタンパク質のほとんどを、コラーゲン
から除去するのに役立つ。
【０００６】Danielsらの米国特許第3,949,073号は、水
性の酸に組織を溶解し、続いて、酵素で消化することに
よる、水溶性コラーゲンの調製法を開示している。得ら
れるアテロペプチドコラーゲンは、水溶性であり、未変
性コラーゲンよりも実質的に免疫原性が低い。この物質
は、コラーゲンコーポレイション（パロアルト、カリフ
ォルニア）から、Zyderm（登録商標）Collagen Implant
の商品名で、現在市販されている。
性の酸に組織を溶解し、続いて、酵素で消化することに
よる、水溶性コラーゲンの調製法を開示している。得ら
れるアテロペプチドコラーゲンは、水溶性であり、未変
性コラーゲンよりも実質的に免疫原性が低い。この物質
は、コラーゲンコーポレイション（パロアルト、カリフ
ォルニア）から、Zyderm（登録商標）Collagen Implant
の商品名で、現在市販されている。
【０００７】Luckらの米国特許第4,488,911号は、溶解
状態のコラーゲン（CIS）の調製方法を開示し、ここ
で、純粋なコラーゲンは、水性の希酸中の動物組織から
抽出され、続いて、酵素（例えば、ペプシン、トリプシ
ン、またはPronase（登録商標））で消化される。この
酵素消化により、コラーゲン分子のテロペプチド部分が
除去され、溶解状態の「アテロペプチド」コラーゲンが
得られる。そのように生成したアテロペプチドCISは、
実質的に免疫原性がなく、また、主要な架橋領域が失わ
れたために実質的に架橋されていない。このCISは、次
いで、穏やかな剪断環境において、透析により沈澱さ
れ、純粋なコラーゲン繊維と類似したコラーゲン繊維を
生成し得る。この沈澱し再構成された繊維は、化学試薬
（例えば、アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒドおよ
びグルタルアルデヒド））、熱または放射線を用いて、
さらに架橋され得る。
状態のコラーゲン（CIS）の調製方法を開示し、ここ
で、純粋なコラーゲンは、水性の希酸中の動物組織から
抽出され、続いて、酵素（例えば、ペプシン、トリプシ
ン、またはPronase（登録商標））で消化される。この
酵素消化により、コラーゲン分子のテロペプチド部分が
除去され、溶解状態の「アテロペプチド」コラーゲンが
得られる。そのように生成したアテロペプチドCISは、
実質的に免疫原性がなく、また、主要な架橋領域が失わ
れたために実質的に架橋されていない。このCISは、次
いで、穏やかな剪断環境において、透析により沈澱さ
れ、純粋なコラーゲン繊維と類似したコラーゲン繊維を
生成し得る。この沈澱し再構成された繊維は、化学試薬
（例えば、アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒドおよ
びグルタルアルデヒド））、熱または放射線を用いて、
さらに架橋され得る。
【０００８】Smestadらの米国特許第4,582,640号は、医
療における移植での使用に適当なグルタルアルデヒド架
橋アテロペプチドCIS製剤（GAX）を開示している。この
コラーゲンは、繊維間結合よりもむしろ繊維内結合に好
ましい条件下で、架橋される。このような生成物は、コ
ラーゲンコーポレイションから、Zyplast（登録商標）C
ollagen Implantの商品名で、市販されている。
療における移植での使用に適当なグルタルアルデヒド架
橋アテロペプチドCIS製剤（GAX）を開示している。この
コラーゲンは、繊維間結合よりもむしろ繊維内結合に好
ましい条件下で、架橋される。このような生成物は、コ
ラーゲンコーポレイションから、Zyplast（登録商標）C
ollagen Implantの商品名で、市販されている。
【０００９】以下の一連の関連特許は、種々のタイプの
コラーゲン含有物質を開示している。これらの特許に
は、1987年10月27日に登録された米国特許第4,703,108
号；1989年８月29日に登録された第4,861,714号；1989
年９月５日に登録された第4,863,856号；1990年５月15
日に登録された第4,925,924号；1990年11月13日に登録
された第4,970,298号；および1991年３月５日に登録さ
れた第4,997,753号がある。これらの特許は、コラーゲ
ン物質を開示し、ここで、タイプＩ、IIおよびIIIコラ
ーゲンは、カルボジイミドおよびスクシンイミジル活性
エステルからなる群から選択される架橋剤と、接触され
る。
コラーゲン含有物質を開示している。これらの特許に
は、1987年10月27日に登録された米国特許第4,703,108
号；1989年８月29日に登録された第4,861,714号；1989
年９月５日に登録された第4,863,856号；1990年５月15
日に登録された第4,925,924号；1990年11月13日に登録
された第4,970,298号；および1991年３月５日に登録さ
れた第4,997,753号がある。これらの特許は、コラーゲ
ン物質を開示し、ここで、タイプＩ、IIおよびIIIコラ
ーゲンは、カルボジイミドおよびスクシンイミジル活性
エステルからなる群から選択される架橋剤と、接触され
る。
【００１０】Rheeらの米国特許第5,162,430号には、コ
ラーゲンを化学的に結合させるのに、親水性の合成重合
体を使用することが記載されている。生物学的に活性な
因子（例えば、上皮成長因子）を共役物と併用する可能
性は、体内への注入後に、コラーゲンおよび合成重合体
の間での反応が、インシトゥ(in situ)で行われる可能
性として開示されている。上記特許は、親水性の架橋重
合体が、コラーゲンを、グリコサミノグリカン、コンド
ロイチン硫酸、フィブロネクチンおよび成長因子に結合
し得、そしてこの結合により、効果的な徐放性の薬剤送
達調製物が提供され得ることを述べている。
ラーゲンを化学的に結合させるのに、親水性の合成重合
体を使用することが記載されている。生物学的に活性な
因子（例えば、上皮成長因子）を共役物と併用する可能
性は、体内への注入後に、コラーゲンおよび合成重合体
の間での反応が、インシトゥ(in situ)で行われる可能
性として開示されている。上記特許は、親水性の架橋重
合体が、コラーゲンを、グリコサミノグリカン、コンド
ロイチン硫酸、フィブロネクチンおよび成長因子に結合
し得、そしてこの結合により、効果的な徐放性の薬剤送
達調製物が提供され得ることを述べている。
【００１１】さらに他の背景として、共同発明者のRose
nblatt他は、本出願前に、メリーランド大学において、
架橋していないコラーゲンおよび可変鎖重合体の混合物
からの薬剤の放出速度を研究したことを指摘しておく。
nblatt他は、本出願前に、メリーランド大学において、
架橋していないコラーゲンおよび可変鎖重合体の混合物
からの薬剤の放出速度を研究したことを指摘しておく。
【００１２】しかしながら、いずれのコラーゲン含有物
質も、患者への薬剤の送達を持続するための注入可能な
徐放性薬剤送達調製物として実用化されていない。
質も、患者への薬剤の送達を持続するための注入可能な
徐放性薬剤送達調製物として実用化されていない。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来の
課題を解決するものであり、その目的とするところは、
患者への薬剤の送達を持続するためのコラーゲンベース
の注入可能な薬剤送達製剤、それらの調製方法、および
それらの使用方法を提供することである。
課題を解決するものであり、その目的とするところは、
患者への薬剤の送達を持続するためのコラーゲンベース
の注入可能な薬剤送達製剤、それらの調製方法、および
それらの使用方法を提供することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、投与時点にお
いて流体の調製物、すなわち注入に適合した薬剤送達調
製物に関する。
いて流体の調製物、すなわち注入に適合した薬剤送達調
製物に関する。
【００１５】本発明の薬剤送達調製物は、一成分とし
て、コラーゲンを使用する。コラーゲンは、薬剤送達調
製物の一成分として一般に述べられてきたが、我々の知
るところでは、本発明の調製物におけるコラーゲンとは
関連していない。
て、コラーゲンを使用する。コラーゲンは、薬剤送達調
製物の一成分として一般に述べられてきたが、我々の知
るところでは、本発明の調製物におけるコラーゲンとは
関連していない。
【００１６】本発明は、コラーゲン、該コラーゲンまた
はコラーゲン誘導体と共に注入後にインシトゥで共有結
合を形成し得る架橋剤、可変鎖重合体、および薬学的に
許容される注入可能な担体を伴う薬剤を含有する注入可
能な徐放性の薬剤送達製剤を提供する。このことによっ
て、上記目的が達成される。
はコラーゲン誘導体と共に注入後にインシトゥで共有結
合を形成し得る架橋剤、可変鎖重合体、および薬学的に
許容される注入可能な担体を伴う薬剤を含有する注入可
能な徐放性の薬剤送達製剤を提供する。このことによっ
て、上記目的が達成される。
【００１７】一つの実施態様では、上記コラーゲンおよ
び可変鎖重合体は、同じ電荷に荷電している。好適に
は、これらはそれぞれ正に荷電している。
び可変鎖重合体は、同じ電荷に荷電している。好適に
は、これらはそれぞれ正に荷電している。
【００１８】さらに他の実施態様では、上記コラーゲン
は、繊維状コラーゲンである。
は、繊維状コラーゲンである。
【００１９】さらに他の実施態様では、上記コラーゲン
は、アテロペプチド（atelopeptide）コラーゲンであ
る。
は、アテロペプチド（atelopeptide）コラーゲンであ
る。
【００２０】さらに他の実施態様では、上記アテロペプ
チドコラーゲンは、繊維状または非繊維状アテロペプチ
ドコラーゲンである。これらは重合により調製され得
る。
チドコラーゲンは、繊維状または非繊維状アテロペプチ
ドコラーゲンである。これらは重合により調製され得
る。
【００２１】さらに他の実施態様では、上記繊維状コラ
ーゲンは、コラーゲン性組織を粉砕するかまたは剪断す
ることにより調製される。
ーゲンは、コラーゲン性組織を粉砕するかまたは剪断す
ることにより調製される。
【００２２】さらに他の実施態様では、上記コラーゲン
は、架橋に使用可能な少なくとも１種のリジン残基を有
する。
は、架橋に使用可能な少なくとも１種のリジン残基を有
する。
【００２３】さらに他の実施態様では、上記架橋剤は、
合成の親水性重合体である。
合成の親水性重合体である。
【００２４】さらに他の実施態様では、上記合成の親水
性重合体は、ポリエチレングリコールの誘導体である。
性重合体は、ポリエチレングリコールの誘導体である。
【００２５】さらに他の実施態様では、上記ポリエチレ
ングリコールは、二官能的に誘導したポリエチレングリ
コールまたは二官能性のスクシンイミジルグルタリルポ
リエチレングリコールである。
ングリコールは、二官能的に誘導したポリエチレングリ
コールまたは二官能性のスクシンイミジルグルタリルポ
リエチレングリコールである。
【００２６】さらに他の実施態様では、上記架橋剤は、
合成の親水性重合体である。
合成の親水性重合体である。
【００２７】さらに他の実施態様では、上記合成の親水
性重合体は、ポリエチレングリコールである。
性重合体は、ポリエチレングリコールである。
【００２８】さらに他の実施態様では、上記ポリエチレ
ングリコールは、二官能性のポリエチレングリコールま
たは二官能性のスクシニル化グルタリルポリエチレング
リコールである。
ングリコールは、二官能性のポリエチレングリコールま
たは二官能性のスクシニル化グルタリルポリエチレング
リコールである。
【００２９】さらに他の実施態様では、上記可変鎖重合
体は、多糖類である。
体は、多糖類である。
【００３０】さらに他の実施態様では、上記多糖類は、
グリコサミノグリカンである。これは、セルロース、ヒ
アルロン酸、コンドロイチン硫酸、キチン、キトサン、
およびそれらの誘導体からなる群から選択され得る。
グリコサミノグリカンである。これは、セルロース、ヒ
アルロン酸、コンドロイチン硫酸、キチン、キトサン、
およびそれらの誘導体からなる群から選択され得る。
【００３１】さらに他の実施態様では、上記薬剤は、高
分子薬剤である。好ましい上記薬剤には、血液凝固VIII
因子、酵素、成長因子、血液凝固IX因子、サイトカイ
ン、PEG化したTGFβ、およびエリスロポイエチン（eryt
hropoetin）が包含される。
分子薬剤である。好ましい上記薬剤には、血液凝固VIII
因子、酵素、成長因子、血液凝固IX因子、サイトカイ
ン、PEG化したTGFβ、およびエリスロポイエチン（eryt
hropoetin）が包含される。
【００３２】さらに他の実施態様では、上記薬剤は、リ
ポソームに封入されるかまたは、担体に共有的に結合し
て提供される。
ポソームに封入されるかまたは、担体に共有的に結合し
て提供される。
【００３３】さらに他の実施態様では、上記担体は、グ
リコサミノグリカンまたはタンパク質である。好ましい
上記担体には、一官能性のPEG（ポリエチレングリコー
ル）、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、グリコー
ゲン、脂質、デンプン、およびPEG化したタンパク質が
包含される。
リコサミノグリカンまたはタンパク質である。好ましい
上記担体には、一官能性のPEG（ポリエチレングリコー
ル）、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、グリコー
ゲン、脂質、デンプン、およびPEG化したタンパク質が
包含される。
【００３４】本発明はまた、薬剤を患者内の環境に投与
するための、徐放性の皮下用薬剤送達デポ剤であって、
薬剤、および架橋したコラーゲンの多孔性マトリックス
内に取り込まれた可変鎖重合体を含有するデポ剤を提供
する。本デポ剤に含有される可変鎖重合体は、架橋した
コラーゲンのマトリックスの孔径を、マトリックスから
の薬剤の周囲の組織への拡散を持続するサイズに変更し
得る。
するための、徐放性の皮下用薬剤送達デポ剤であって、
薬剤、および架橋したコラーゲンの多孔性マトリックス
内に取り込まれた可変鎖重合体を含有するデポ剤を提供
する。本デポ剤に含有される可変鎖重合体は、架橋した
コラーゲンのマトリックスの孔径を、マトリックスから
の薬剤の周囲の組織への拡散を持続するサイズに変更し
得る。
【００３５】本発明はまた、徐放性の薬剤送達デポ剤を
インシトゥで形成し得る注入可能な組成物を調製する方
法であって、ａ）薬剤、繊維状コラーゲン、非繊維状コ
ラーゲンまたはそれらの混合物、少なくとも１種の可変
鎖重合体、および少なくとも１種の架橋剤を提供する工
程、および、ｂ）工程ａ）で提供された成分を含む流体
混合物を形成する工程を包含する調製方法を提供する。
ここで、上記少なくとも１種の架橋剤は、コラーゲン架
橋剤としてだけ機能するものが好ましい。
インシトゥで形成し得る注入可能な組成物を調製する方
法であって、ａ）薬剤、繊維状コラーゲン、非繊維状コ
ラーゲンまたはそれらの混合物、少なくとも１種の可変
鎖重合体、および少なくとも１種の架橋剤を提供する工
程、および、ｂ）工程ａ）で提供された成分を含む流体
混合物を形成する工程を包含する調製方法を提供する。
ここで、上記少なくとも１種の架橋剤は、コラーゲン架
橋剤としてだけ機能するものが好ましい。
【００３６】本発明はまた、薬剤を患者に投与する方法
であって、ａ）注入可能な媒体中に薬剤、繊維状コラー
ゲン、非繊維状コラーゲンまたはそれらの混合物、少な
くとも１種の可変鎖重合体、および少なくとも１種の架
橋剤を含有する流体混合物を形成する工程、および、
ｂ）該流体混合物の迅速な分散を制限し、該架橋剤を該
コラーゲンに架橋させて多孔性マトリックスを形成する
条件下で、該流体混合物を該患者に注入する工程、を包
含する方法を提供する。ここで上記多孔性マトリックス
の孔は、可変鎖重合体の存在により、その大きさが制限
され、該孔からの薬剤の患者への拡散が制限される。
であって、ａ）注入可能な媒体中に薬剤、繊維状コラー
ゲン、非繊維状コラーゲンまたはそれらの混合物、少な
くとも１種の可変鎖重合体、および少なくとも１種の架
橋剤を含有する流体混合物を形成する工程、および、
ｂ）該流体混合物の迅速な分散を制限し、該架橋剤を該
コラーゲンに架橋させて多孔性マトリックスを形成する
条件下で、該流体混合物を該患者に注入する工程、を包
含する方法を提供する。ここで上記多孔性マトリックス
の孔は、可変鎖重合体の存在により、その大きさが制限
され、該孔からの薬剤の患者への拡散が制限される。
【００３７】以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【００３８】本発明者は、コラーゲンベースの注入可能
な組成物から形成したインビボにおけるデポ剤から、薬
剤が持続様式で送達され得ることを見いだし、本発明を
完成した。
な組成物から形成したインビボにおけるデポ剤から、薬
剤が持続様式で送達され得ることを見いだし、本発明を
完成した。
【００３９】好ましい一つの実施態様では、この注入可
能な組成物は、注入されインシトゥで架橋を受けて架橋
コラーゲンマトリックスを形成する際、放出されるべき
薬剤を封入し得る流体である。この組成物はまた、あら
かじめ架橋したコラーゲンと静電的にまたはイオン的に
同じ電荷を有する、可変鎖重合体を含有する。この可変
鎖重合体は、上記マトリックス内に封入されているだけ
でなく、上記マトリックスの多孔性を効果的に改変す
る。薬剤は、上記マトリックスの効果的な多孔性および
剛性に依存した速度で、マトリックスから拡散する。
能な組成物は、注入されインシトゥで架橋を受けて架橋
コラーゲンマトリックスを形成する際、放出されるべき
薬剤を封入し得る流体である。この組成物はまた、あら
かじめ架橋したコラーゲンと静電的にまたはイオン的に
同じ電荷を有する、可変鎖重合体を含有する。この可変
鎖重合体は、上記マトリックス内に封入されているだけ
でなく、上記マトリックスの多孔性を効果的に改変す
る。薬剤は、上記マトリックスの効果的な多孔性および
剛性に依存した速度で、マトリックスから拡散する。
【００４０】従って、一つの実施態様では、本発明は、
注入可能で徐放性の薬剤送達製剤を提供する。この製剤
は、コラーゲン、注入後に該コラーゲンとインシトゥで
共有結合を形成できる架橋剤、コラーゲンと同じ電荷を
有する可変鎖重合体、および薬学的に許容される注入可
能な担体中の薬剤を含有する。
注入可能で徐放性の薬剤送達製剤を提供する。この製剤
は、コラーゲン、注入後に該コラーゲンとインシトゥで
共有結合を形成できる架橋剤、コラーゲンと同じ電荷を
有する可変鎖重合体、および薬学的に許容される注入可
能な担体中の薬剤を含有する。
【００４１】他の実施態様では、本発明は、徐放性の皮
下用薬剤送達デポ剤を提供する。本発明のデポ剤は、上
記の注入可能な製剤から形成され得る。本発明のデポ剤
は、薬剤、および架橋したコラーゲンの多孔性マトリッ
クス内に取り込まれた可変鎖重合体を含有する。この可
変鎖重合体は、架橋したコラーゲンのマトリックスの孔
径を、マトリックスからの薬剤の皮下環境への拡散を持
続するサイズにまで効果的に変更するものである。
下用薬剤送達デポ剤を提供する。本発明のデポ剤は、上
記の注入可能な製剤から形成され得る。本発明のデポ剤
は、薬剤、および架橋したコラーゲンの多孔性マトリッ
クス内に取り込まれた可変鎖重合体を含有する。この可
変鎖重合体は、架橋したコラーゲンのマトリックスの孔
径を、マトリックスからの薬剤の皮下環境への拡散を持
続するサイズにまで効果的に変更するものである。
【００４２】さらに他の実施態様では、本発明は、徐放
性の皮下用薬剤送達デポ剤を調製する方法を提供する。
本方法は、注入可能な媒体中での薬剤、コラーゲン、可
変鎖重合体およびコラーゲン架橋剤の流体混合物を形成
する工程、および、該流体混合物の迅速な分散を制限
し、該架橋剤を該コラーゲンに架橋させて、インシトゥ
でマトリックスを形成する条件下において、該混合物を
患者に注入する工程を包含する。ここで、上記マトリッ
クスから薬剤が患者へ拡散され得る。
性の皮下用薬剤送達デポ剤を調製する方法を提供する。
本方法は、注入可能な媒体中での薬剤、コラーゲン、可
変鎖重合体およびコラーゲン架橋剤の流体混合物を形成
する工程、および、該流体混合物の迅速な分散を制限
し、該架橋剤を該コラーゲンに架橋させて、インシトゥ
でマトリックスを形成する条件下において、該混合物を
患者に注入する工程を包含する。ここで、上記マトリッ
クスから薬剤が患者へ拡散され得る。
【００４３】さらに他の実施態様では、本発明は、長期
間にわたって、持続され制御された様式で、薬剤を患者
に送達する方法を提供する。本方法は、注入可能な媒体
中での薬剤、コラーゲン、可変鎖重合体およびコラーゲ
ン架橋剤の流体混合物を形成する工程、および、該流体
混合物の迅速な分散を制限し、該架橋剤を該コラーゲン
に架橋させてマトリックスを形成し、長期間にわたって
マトリックスを患者の適当な場所に残留させ得る条件下
において、該流体混合物を患者に注入する工程を包含す
る。ここで、上記マトリックスから薬剤が患者へ拡散さ
れ得る。
間にわたって、持続され制御された様式で、薬剤を患者
に送達する方法を提供する。本方法は、注入可能な媒体
中での薬剤、コラーゲン、可変鎖重合体およびコラーゲ
ン架橋剤の流体混合物を形成する工程、および、該流体
混合物の迅速な分散を制限し、該架橋剤を該コラーゲン
に架橋させてマトリックスを形成し、長期間にわたって
マトリックスを患者の適当な場所に残留させ得る条件下
において、該流体混合物を患者に注入する工程を包含す
る。ここで、上記マトリックスから薬剤が患者へ拡散さ
れ得る。
【００４４】さらに他の実施態様では、本発明は、長期
間にわたって、持続され制御された様式で、薬剤を患者
に送達する他の方法を提供する。本発明の薬剤送達方法
は、インビボでのデポ剤からの拡散により、薬剤を患者
に送達する工程を包含する。ここで、上記デポ剤は、架
橋したコラーゲンの多孔性マトリックスに取り込まれた
薬剤を含有し、上記マトリックスは、さらに可変鎖重合
体を封入し、該可変鎖重合体は、薬剤がマトリックスか
ら患者に拡散し得る速度を変更する。
間にわたって、持続され制御された様式で、薬剤を患者
に送達する他の方法を提供する。本発明の薬剤送達方法
は、インビボでのデポ剤からの拡散により、薬剤を患者
に送達する工程を包含する。ここで、上記デポ剤は、架
橋したコラーゲンの多孔性マトリックスに取り込まれた
薬剤を含有し、上記マトリックスは、さらに可変鎖重合
体を封入し、該可変鎖重合体は、薬剤がマトリックスか
ら患者に拡散し得る速度を変更する。
【００４５】以下、本発明で使用する物質に基づいて、
本発明をさらに詳細に説明する。
本発明をさらに詳細に説明する。
【００４６】コラーゲン 本明細書で用いる「コラーゲン」は、上記の全ての形状
のコラーゲンを意味し、処理したものまたは変性したも
のが包含される。上記コラーゲンは、ヒトまたは動物に
由来し得、遺伝子組換え技法により生成され得る。本発
明では、上記コラーゲンおよび他の周知のタイプのコラ
ーゲンが使用され得、これらには天然コラーゲンおよび
種々のコラーゲン誘導体が包含される。
のコラーゲンを意味し、処理したものまたは変性したも
のが包含される。上記コラーゲンは、ヒトまたは動物に
由来し得、遺伝子組換え技法により生成され得る。本発
明では、上記コラーゲンおよび他の周知のタイプのコラ
ーゲンが使用され得、これらには天然コラーゲンおよび
種々のコラーゲン誘導体が包含される。
【００４７】好ましいコラーゲンは、非免疫反応性のア
テロペプチドコラーゲンであり、タイプＩ、ＩＩおよび
ＩＩＩが好ましい。コラーゲンは、水溶性（例えば、溶
解状態の市販品Vitrogen（登録商標）100コラーゲン）
であり得、テロペプチド領域を有していても、有してい
なくてもよい。コラーゲンは、再構成した繊維状アテロ
ペプチドコラーゲン（例えば、Zyderm（登録商標）Coll
agen Implant（ZCI））の形状であり得るが、好ましく
は、溶解状態の非繊維状アテロペプチドコラーゲン（CI
S）（例えば、上記Vitrogen物質）である。種々の形状
のコラーゲンが市販されている。あるいは、例えば米国
特許第3,949,073号；第4,488,911号；第4,424,208号；
第4,582,640号；第4,642,117号；第4,557,764号；およ
び第4,689,399号に記載の方法により調製され得、これ
らの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されて
いる。種々のタイプのコラーゲン混合物だけでなく、繊
維状コラーゲン、非繊維状コラーゲンおよびそれらの混
合物が使用され得る。溶解状態の非繊維状アテロペプチ
ドコラーゲンが好ましい。
テロペプチドコラーゲンであり、タイプＩ、ＩＩおよび
ＩＩＩが好ましい。コラーゲンは、水溶性（例えば、溶
解状態の市販品Vitrogen（登録商標）100コラーゲン）
であり得、テロペプチド領域を有していても、有してい
なくてもよい。コラーゲンは、再構成した繊維状アテロ
ペプチドコラーゲン（例えば、Zyderm（登録商標）Coll
agen Implant（ZCI））の形状であり得るが、好ましく
は、溶解状態の非繊維状アテロペプチドコラーゲン（CI
S）（例えば、上記Vitrogen物質）である。種々の形状
のコラーゲンが市販されている。あるいは、例えば米国
特許第3,949,073号；第4,488,911号；第4,424,208号；
第4,582,640号；第4,642,117号；第4,557,764号；およ
び第4,689,399号に記載の方法により調製され得、これ
らの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されて
いる。種々のタイプのコラーゲン混合物だけでなく、繊
維状コラーゲン、非繊維状コラーゲンおよびそれらの混
合物が使用され得る。溶解状態の非繊維状アテロペプチ
ドコラーゲンが好ましい。
【００４８】繊維状コラーゲンまたは他の架橋したコラ
ーゲンを出発物質として使用する場合は、適当な注入可
能物質を調製し得るように、出発物質を懸濁できる微粒
子サイズに切り刻むか、剪断するかまたは粉砕すること
が有利であり得る。
ーゲンを出発物質として使用する場合は、適当な注入可
能物質を調製し得るように、出発物質を懸濁できる微粒
子サイズに切り刻むか、剪断するかまたは粉砕すること
が有利であり得る。
【００４９】コラーゲン（およびあらかじめ架橋したコ
ラーゲン）は、架橋のための部位として使用できる多く
の利用可能なアミノ基、カルボキシル基および水酸基を
含有する。これらの基は、異なるpH条件において、種々
の電荷をとることができる。例えば、アミノ基は、正電
荷をとって、８以下のpHでアンモニウム基となる。同様
に、カルボキシル基は、イオン化されているか、または
その酸性水素を失っているかに依存して、荷電していな
いかまたは負に荷電し得る。
ラーゲン）は、架橋のための部位として使用できる多く
の利用可能なアミノ基、カルボキシル基および水酸基を
含有する。これらの基は、異なるpH条件において、種々
の電荷をとることができる。例えば、アミノ基は、正電
荷をとって、８以下のpHでアンモニウム基となる。同様
に、カルボキシル基は、イオン化されているか、または
その酸性水素を失っているかに依存して、荷電していな
いかまたは負に荷電し得る。
【００５０】本発明の一つの局面は、混合し相溶させる
ために、架橋したコラーゲン、およびそれと同じ電荷に
荷電した可変鎖重合体を必要とする。それゆえ、コラー
ゲンの電荷を中性のpHに調整することが、通常望まし
い。このことを行う方法は、当該分野の文献によく示さ
れている。例えば、カルボキシル基をエステル化して、
中性のpHで負の電荷をとる能力、およびその電荷をコラ
ーゲンに与える能力を除くことが可能である。カルボキ
シル基のメチル化は、最も一般的なエステル化である
が、他の類似の非毒性のブロッキング基もまた望ましく
は使用し得る。コラーゲン中のリジン残基に存在するア
ミノ基は、活性アミン形成剤との反応により、アミドに
転化され得る。この工程の例には、利用可能なアミンの
スクシニル化およびグルタル化が包含される。Miyataら
は、米国特許第4,165,559号において、コラーゲンの正
味のイオン電荷を変えるために使用し得る方法を記載し
ている。この特許の内容は、本明細書中で参考として援
用されている。
ために、架橋したコラーゲン、およびそれと同じ電荷に
荷電した可変鎖重合体を必要とする。それゆえ、コラー
ゲンの電荷を中性のpHに調整することが、通常望まし
い。このことを行う方法は、当該分野の文献によく示さ
れている。例えば、カルボキシル基をエステル化して、
中性のpHで負の電荷をとる能力、およびその電荷をコラ
ーゲンに与える能力を除くことが可能である。カルボキ
シル基のメチル化は、最も一般的なエステル化である
が、他の類似の非毒性のブロッキング基もまた望ましく
は使用し得る。コラーゲン中のリジン残基に存在するア
ミノ基は、活性アミン形成剤との反応により、アミドに
転化され得る。この工程の例には、利用可能なアミンの
スクシニル化およびグルタル化が包含される。Miyataら
は、米国特許第4,165,559号において、コラーゲンの正
味のイオン電荷を変えるために使用し得る方法を記載し
ている。この特許の内容は、本明細書中で参考として援
用されている。
【００５１】未変性のタンパク質に見られるイオン化可
能基のブロッキングに基づいた、コラーゲンの電荷を改
変する方法に加えて、コラーゲンに所望の電荷を与える
ために、スルホン酸塩、ホスホン酸塩、リン酸塩および
／または種々のイオン化可能なアミンなどを含有するコ
ラーゲンに、化学種をグラフト化することにより、この
コラーゲンの電荷を変えることも可能である。反応性分
子の性質に依存して、反応を受ける各アミンに対し、カ
ルボキシル基が混合され得る。
能基のブロッキングに基づいた、コラーゲンの電荷を改
変する方法に加えて、コラーゲンに所望の電荷を与える
ために、スルホン酸塩、ホスホン酸塩、リン酸塩および
／または種々のイオン化可能なアミンなどを含有するコ
ラーゲンに、化学種をグラフト化することにより、この
コラーゲンの電荷を変えることも可能である。反応性分
子の性質に依存して、反応を受ける各アミンに対し、カ
ルボキシル基が混合され得る。
【００５２】架橋剤 本発明の好ましい物質は、１種またはそれ以上の架橋剤
をさらに含有する。適当な架橋剤は、本発明の注入可能
な混合物の一部として注入により投与したとき、非毒性
であるべきである。これらはまた、注入したとき、患者
の体内に急速に分散するべきではない。
をさらに含有する。適当な架橋剤は、本発明の注入可能
な混合物の一部として注入により投与したとき、非毒性
であるべきである。これらはまた、注入したとき、患者
の体内に急速に分散するべきではない。
【００５３】理論的には、コラーゲンを架橋する技術分
野において周知のいずれの架橋剤を使用してもよい。こ
れらには、簡単なアルデヒド架橋剤（例えば、ホルムア
ルデヒドおよびグルタルアルデヒド）、カルボジイミド
およびスクシンイミジル活性エステルが挙げられる。し
かしながら、好ましくは、重合体ベースの架橋剤が使用
される。これらの物質は、その大きな分子サイズ（注入
の際に低い毒性および低い分散速度を有する）のために
好ましい。これらの重合体架橋剤は、典型的には、親水
性重合体（天然に生じる重合体および合成重合体の両
方）をベースにしている。
野において周知のいずれの架橋剤を使用してもよい。こ
れらには、簡単なアルデヒド架橋剤（例えば、ホルムア
ルデヒドおよびグルタルアルデヒド）、カルボジイミド
およびスクシンイミジル活性エステルが挙げられる。し
かしながら、好ましくは、重合体ベースの架橋剤が使用
される。これらの物質は、その大きな分子サイズ（注入
の際に低い毒性および低い分散速度を有する）のために
好ましい。これらの重合体架橋剤は、典型的には、親水
性重合体（天然に生じる重合体および合成重合体の両
方）をベースにしている。
【００５４】本明細書で用いる「合成の親水性重合体」
とは、重合体を実質的に水に相溶性とする平均分子量お
よび組成を有する合成の重合体を意味する。好ましい重
合体は、それが薬学的に純粋であるかまたは純粋になる
ように処理され、非常に純粋であるかまたは非常に純粋
な状態まで精製されている。ほとんどの親水性重合体
は、水溶液中で水素結合を形成するのに利用できる充分
な数の酸素原子（またはそれほど一般的ではないが、窒
素原子）を混合することにより、親水性または水溶性に
することができる。好ましい重合体は親水性であり、好
ましくは（必須ではないが）水溶性である。本明細書で
用いる親水性重合体には、ポリ（エチレングリコール）
（PEG）、ポリ（オキシエチレン）、ポリ（メチレング
リコール）、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ
（ビニルピロリドン）、およびそれらの誘導体が挙げら
れ、PEGが特に好ましい。これらの重合体は、線状であ
るかまたは複雑に分枝しており、実質的に架橋していな
い。他の適当な重合体には、ポり（オキシエチレン）−
ポリ（オキシプロピレン）ブロック重合体および共重合
体が挙げられる。エチレンジアミン核を有する（従っ
て、４個の末端を有する）ポリ（オキシエチレン）−ポ
リ（オキシプロピレン）ブロック重合体もまた利用され
得、本発明を実施する際に使用され得る。
とは、重合体を実質的に水に相溶性とする平均分子量お
よび組成を有する合成の重合体を意味する。好ましい重
合体は、それが薬学的に純粋であるかまたは純粋になる
ように処理され、非常に純粋であるかまたは非常に純粋
な状態まで精製されている。ほとんどの親水性重合体
は、水溶液中で水素結合を形成するのに利用できる充分
な数の酸素原子（またはそれほど一般的ではないが、窒
素原子）を混合することにより、親水性または水溶性に
することができる。好ましい重合体は親水性であり、好
ましくは（必須ではないが）水溶性である。本明細書で
用いる親水性重合体には、ポリ（エチレングリコール）
（PEG）、ポリ（オキシエチレン）、ポリ（メチレング
リコール）、ポリ（トリメチレングリコール）、ポリ
（ビニルピロリドン）、およびそれらの誘導体が挙げら
れ、PEGが特に好ましい。これらの重合体は、線状であ
るかまたは複雑に分枝しており、実質的に架橋していな
い。他の適当な重合体には、ポり（オキシエチレン）−
ポリ（オキシプロピレン）ブロック重合体および共重合
体が挙げられる。エチレンジアミン核を有する（従っ
て、４個の末端を有する）ポリ（オキシエチレン）−ポ
リ（オキシプロピレン）ブロック重合体もまた利用され
得、本発明を実施する際に使用され得る。
【００５５】天然に生じる重合体（例えば、タンパク
質、デンプン、セルロース、デキストランなど）であっ
て、「合成の」親水性重合体の定義に入らないものは、
「親水性」重合体と称され、本発明を実施する際の使用
から除かれない。純粋な物質を得るのが容易であるとい
う点で、合成の重合体が好ましい。
質、デンプン、セルロース、デキストランなど）であっ
て、「合成の」親水性重合体の定義に入らないものは、
「親水性」重合体と称され、本発明を実施する際の使用
から除かれない。純粋な物質を得るのが容易であるとい
う点で、合成の重合体が好ましい。
【００５６】全ての適当な重合体は、非毒性で非炎症性
であり、皮下投与したときに非免疫原性であって、少な
くとも数時間、好ましくは少なくとも数日間（例えば、
２日間）にわたって、好ましくは、インビボで本質的に
非分解性である。
であり、皮下投与したときに非免疫原性であって、少な
くとも数時間、好ましくは少なくとも数日間（例えば、
２日間）にわたって、好ましくは、インビボで本質的に
非分解性である。
【００５７】これらの重合体は、コラーゲン用の架橋剤
として供するので、コラーゲンと反応し、それに結合し
得る少なくとも２個の部位を含有するべきである。本発
明の範囲を限定するものではないが、コラーゲン分子
は、リジン残基の形状で、水酸基および遊離のアミノ基
を含有することを記しておく。これらの水酸基は、反応
して、エーテル結合およびエステル結合を形成し得、遊
離のアミノ基は、上記重合体架橋剤中に存在する酸基ま
たは活性エステル基との架橋反応において、アミド共有
結合を形成し得る。これらの酸基またはエステル基は、
エーテル結合を介して、重合体架橋剤に組み込まれ得、
このエーテル結合は、水酸基、特に、上記親水性重合体
上の活性化した水酸基から形成されるが、他の同等の部
位が使用されてもよい。
として供するので、コラーゲンと反応し、それに結合し
得る少なくとも２個の部位を含有するべきである。本発
明の範囲を限定するものではないが、コラーゲン分子
は、リジン残基の形状で、水酸基および遊離のアミノ基
を含有することを記しておく。これらの水酸基は、反応
して、エーテル結合およびエステル結合を形成し得、遊
離のアミノ基は、上記重合体架橋剤中に存在する酸基ま
たは活性エステル基との架橋反応において、アミド共有
結合を形成し得る。これらの酸基またはエステル基は、
エーテル結合を介して、重合体架橋剤に組み込まれ得、
このエーテル結合は、水酸基、特に、上記親水性重合体
上の活性化した水酸基から形成されるが、他の同等の部
位が使用されてもよい。
【００５８】コラーゲンは、多くの利用可能なアミノ基
および水酸基（これは、架橋を形成する部位として使用
され得る）を含有する。コラーゲンおよび重合体中の純
粋な水酸基またはアミノ基は、それが結合する前に、通
常、活性を必要とするので、コラーゲンは「結合基」を
用いて、架橋剤と結合し得る。例えば、無水ジカルボン
酸（例えば、無水グルタル酸または無水コハク酸）のよ
うな化合物を使用して、重合体誘導体（例えば、コハク
酸エステル）を形成し得、次いで、好適な残基（例え
ば、N-ヒドロキシコハク酸イミド、シュウ酸N,N'-ジス
クシンイミジル、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネー
トなど）とのエステル化により、活性化され得る。他の
結合基に関するDavisの米国特許第4,179,337号（この内
容は、本明細書中で参考として援用されている）も参照
せよ。種々の機能化したポリエチレングリコールは、例
えば、タンパク質修飾（Abuchowskiら、Enzymes as Dru
gs、John Wiley & Sons：ニューヨーク、NY（1981
年）、367〜383頁；およびDreborgら、Crit. Rev. Ther
ap. Drug Carrier Syst.（1990年）6：315を参照せよ、
それらの両方の内容は、本明細書中で参考として援用さ
れている）、ペプチド化学（Mutterら、The Peptides、
Academic：ニューヨーク、NY 2：285〜332；およびZali
pskyら、Int. J. Peptide Protein Res.（1987年）30：
740を参照せよ、それらの両方の内容は、本明細書中で
参考として援用されている）、および重合体薬剤の合成
（Zalipskyら、Eur. Polym. J.（1983年）19：1177；お
よびOuchiら、J. Macromol. Sci.−Chem.（1987年）A2
4：1011を参照せよ、それらの両方の内容は、本明細書
中で参考として援用されている）の分野において、効果
的に使用されている。
および水酸基（これは、架橋を形成する部位として使用
され得る）を含有する。コラーゲンおよび重合体中の純
粋な水酸基またはアミノ基は、それが結合する前に、通
常、活性を必要とするので、コラーゲンは「結合基」を
用いて、架橋剤と結合し得る。例えば、無水ジカルボン
酸（例えば、無水グルタル酸または無水コハク酸）のよ
うな化合物を使用して、重合体誘導体（例えば、コハク
酸エステル）を形成し得、次いで、好適な残基（例え
ば、N-ヒドロキシコハク酸イミド、シュウ酸N,N'-ジス
クシンイミジル、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネー
トなど）とのエステル化により、活性化され得る。他の
結合基に関するDavisの米国特許第4,179,337号（この内
容は、本明細書中で参考として援用されている）も参照
せよ。種々の機能化したポリエチレングリコールは、例
えば、タンパク質修飾（Abuchowskiら、Enzymes as Dru
gs、John Wiley & Sons：ニューヨーク、NY（1981
年）、367〜383頁；およびDreborgら、Crit. Rev. Ther
ap. Drug Carrier Syst.（1990年）6：315を参照せよ、
それらの両方の内容は、本明細書中で参考として援用さ
れている）、ペプチド化学（Mutterら、The Peptides、
Academic：ニューヨーク、NY 2：285〜332；およびZali
pskyら、Int. J. Peptide Protein Res.（1987年）30：
740を参照せよ、それらの両方の内容は、本明細書中で
参考として援用されている）、および重合体薬剤の合成
（Zalipskyら、Eur. Polym. J.（1983年）19：1177；お
よびOuchiら、J. Macromol. Sci.−Chem.（1987年）A2
4：1011を参照せよ、それらの両方の内容は、本明細書
中で参考として援用されている）の分野において、効果
的に使用されている。
【００５９】活性化した架橋重合体を形成するのに用い
られる、現在好ましいジカルボン酸無水物には、無水グ
ルタル酸、無水アジピン酸、無水1,8-ナフタレンジカル
ボン酸、および1,4,5,8-ナフタレンテトラカルボン酸二
価無水物が挙げられる。このように活性化した重合体
は、次いでコラーゲンと反応され、コラーゲン−重合体
架橋組成物を形成する。
られる、現在好ましいジカルボン酸無水物には、無水グ
ルタル酸、無水アジピン酸、無水1,8-ナフタレンジカル
ボン酸、および1,4,5,8-ナフタレンテトラカルボン酸二
価無水物が挙げられる。このように活性化した重合体
は、次いでコラーゲンと反応され、コラーゲン−重合体
架橋組成物を形成する。
【００６０】現在好ましい親水性重合体架橋剤は、二官
能性および多官能性のポリエチレングリコール（PEG）
である。二官能性PEGは、その鎖に沿ったある位置にお
いて、２個の反応性部位を有するが、典型的には、各末
端において、反応性の水酸基を有する。これに対して、
多官能性物質は、その鎖に沿って、さらに他の基を有す
る。
能性および多官能性のポリエチレングリコール（PEG）
である。二官能性PEGは、その鎖に沿ったある位置にお
いて、２個の反応性部位を有するが、典型的には、各末
端において、反応性の水酸基を有する。これに対して、
多官能性物質は、その鎖に沿って、さらに他の基を有す
る。
【００６１】二官能性のPEGは、好ましくは、約400Da〜
約100kDa、さらに好ましくは、約３kDa〜約10kDaの平均
分子量を有する。多官能性のPEGは、好ましくは約３kDa
と100kDaの間の平均分子量を有する。同様に、他の同等
の架橋剤は、類似のサイズが好ましい。
約100kDa、さらに好ましくは、約３kDa〜約10kDaの平均
分子量を有する。多官能性のPEGは、好ましくは約３kDa
と100kDaの間の平均分子量を有する。同様に、他の同等
の架橋剤は、類似のサイズが好ましい。
【００６２】当業者は、合成重合体（例えば、ポリ（エ
チレングリコール））が、実際には、正確な分子量を有
するようには調製できないこと、本明細書で用いる「分
子量」が、当該技術分野で通常用いられるように、一定
の試料中の多くの分子の平均分子量を意味することを理
解している。それゆえ、PEG3,000の試料は、例えば、1.
5〜4.5kDaの範囲の重合体分子の統計学的な混合物を含
有し、１個の分子は、一定範囲にわたって、次の分子と
はわずかに異なっている。一定範囲の分子量の特定は、
この平均分子量が、指定した限度間のある値であり得る
こと、およびこれらの限度外の分子を包含し得ることを
意味する。それゆえ、約３kDa〜約10kDaの分子量範囲
は、少なくとも約３kDaであって約10kDaまでの範囲の平
均分子量を意味するものである。
チレングリコール））が、実際には、正確な分子量を有
するようには調製できないこと、本明細書で用いる「分
子量」が、当該技術分野で通常用いられるように、一定
の試料中の多くの分子の平均分子量を意味することを理
解している。それゆえ、PEG3,000の試料は、例えば、1.
5〜4.5kDaの範囲の重合体分子の統計学的な混合物を含
有し、１個の分子は、一定範囲にわたって、次の分子と
はわずかに異なっている。一定範囲の分子量の特定は、
この平均分子量が、指定した限度間のある値であり得る
こと、およびこれらの限度外の分子を包含し得ることを
意味する。それゆえ、約３kDa〜約10kDaの分子量範囲
は、少なくとも約３kDaであって約10kDaまでの範囲の平
均分子量を意味するものである。
【００６３】可変鎖重合体 本発明の組成物は、１種またはそれ以上の可変鎖重合体
を含有する。本発明の組成物中で存在する可変鎖重合体
は、生体適合性であって、皮下投与したときに非毒性、
非炎症性および非免疫原性であるべきであり、好ましく
は、上記架橋物質と同じ期間（数時間、好ましくは数日
間）にわたって、インビボで本質的に非分解性である。
を含有する。本発明の組成物中で存在する可変鎖重合体
は、生体適合性であって、皮下投与したときに非毒性、
非炎症性および非免疫原性であるべきであり、好ましく
は、上記架橋物質と同じ期間（数時間、好ましくは数日
間）にわたって、インビボで本質的に非分解性である。
【００６４】上記可変鎖重合体は、架橋前に、コラーゲ
ン上の電荷と同じ符号の電荷を有するべきである。両方
の物質は正に荷電し得るか、両方の物質が負に荷電し得
るか、または両方の物質は荷電していない。最も一般的
には、両方の物質は荷電している。その電荷が同一であ
ることにより、異なる電荷の重合体間で起こるであろう
沈澱を生じることなく、これら２種の物質を充分に混合
することができる。親水性の可変鎖重合体は、該重合体
とコラーゲンとの混合能力、およびマトリックス内に存
在するときの水を集める能力があるために好ましい。
ン上の電荷と同じ符号の電荷を有するべきである。両方
の物質は正に荷電し得るか、両方の物質が負に荷電し得
るか、または両方の物質は荷電していない。最も一般的
には、両方の物質は荷電している。その電荷が同一であ
ることにより、異なる電荷の重合体間で起こるであろう
沈澱を生じることなく、これら２種の物質を充分に混合
することができる。親水性の可変鎖重合体は、該重合体
とコラーゲンとの混合能力、およびマトリックス内に存
在するときの水を集める能力があるために好ましい。
【００６５】上記可変鎖重合体は、相対的な持続長(per
sistence length)に特徴がある。これはそれと混合され
るコラーゲンの持続長の0.1倍より大きい持続長を有す
るべきではない。コラーゲンは、典型的には150〜250nM
の程度の持続長を有する。可変鎖重合体は、15nMより小
さい持続長、特に10nMより小さい持続長、さらに特定す
ると、２〜５nMより小さい持続長を有するべきである。
この可変鎖重合体の他の特徴は、100kDa以上の程度の分
子量、特に、約500kDaより大きい分子量、さらに特定す
ると、約1000kDaより大きい分子量を有することにあ
る。
sistence length)に特徴がある。これはそれと混合され
るコラーゲンの持続長の0.1倍より大きい持続長を有す
るべきではない。コラーゲンは、典型的には150〜250nM
の程度の持続長を有する。可変鎖重合体は、15nMより小
さい持続長、特に10nMより小さい持続長、さらに特定す
ると、２〜５nMより小さい持続長を有するべきである。
この可変鎖重合体の他の特徴は、100kDa以上の程度の分
子量、特に、約500kDaより大きい分子量、さらに特定す
ると、約1000kDaより大きい分子量を有することにあ
る。
【００６６】上記可変鎖重合体は、合成物質であり得
る。代表的な合成物質には、以下が包含される：ポリ
（アクリル酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ア
クリルアミド）、ポリ（N-イソプロピルアクリルアミ
ド）、ポリ（メタクリル酸エステル）、ポリ（ヒドロキ
シエチルメタクリレート）、ポリ（酢酸ビニル）、およ
びこれらの物質の共重合体および誘導体など。
る。代表的な合成物質には、以下が包含される：ポリ
（アクリル酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ア
クリルアミド）、ポリ（N-イソプロピルアクリルアミ
ド）、ポリ（メタクリル酸エステル）、ポリ（ヒドロキ
シエチルメタクリレート）、ポリ（酢酸ビニル）、およ
びこれらの物質の共重合体および誘導体など。
【００６７】上記可変鎖重合体は、天然に生じる物質ま
たは天然に生じる物質の誘導体（例えば、グリコサミノ
グリカン、セルロースまたはポリ（核酸））であり得
る。
たは天然に生じる物質の誘導体（例えば、グリコサミノ
グリカン、セルロースまたはポリ（核酸））であり得
る。
【００６８】グリコサミノグリカンは、同じ糖類のサブ
ユニットまたは異なる糖類のサブユニットのいずれかの
繰り返し単位を有する複合多糖類である。グリコサミノ
グリカンの例には、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫
酸、キチン、キトサン、およびこれらの物質の全てまた
はいづれかの誘導体が包含される。一般に、これらのグ
リコサミノグリカンは、天然原料から抽出され、精製さ
れ、そして誘導される。しかしながら、これらはまた、
微生物（例えば、細菌）により、生合成的に製造され得
る。
ユニットまたは異なる糖類のサブユニットのいずれかの
繰り返し単位を有する複合多糖類である。グリコサミノ
グリカンの例には、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫
酸、キチン、キトサン、およびこれらの物質の全てまた
はいづれかの誘導体が包含される。一般に、これらのグ
リコサミノグリカンは、天然原料から抽出され、精製さ
れ、そして誘導される。しかしながら、これらはまた、
微生物（例えば、細菌）により、生合成的に製造され得
る。
【００６９】ヒアルロン酸は、式（C8H13O4N）n・（C6H
8O5）nO−（ｎは、１〜500）を有する天然に生じる形状
および合成形状の重合体、およびそれらの誘導体を包含
する。この化合物は、下式に示すように1,4-結合したN-
アセチルグリコサミンの単位およびグルクロン酸の単位
の交互の単位を含有する。
8O5）nO−（ｎは、１〜500）を有する天然に生じる形状
および合成形状の重合体、およびそれらの誘導体を包含
する。この化合物は、下式に示すように1,4-結合したN-
アセチルグリコサミンの単位およびグルクロン酸の単位
の交互の単位を含有する。
【００７０】（ヒアルロン酸）
【００７１】
【化１】
【００７２】ヒアルロン酸は、哺乳類の体液および結合
組織に見いだされる、粘稠で高分子量のムコ多糖であ
る。ヒアルロン酸は、典型的には約1000kDaより高い分
子量、通常、約2000kDaより高い分子量で得られる。
組織に見いだされる、粘稠で高分子量のムコ多糖であ
る。ヒアルロン酸は、典型的には約1000kDaより高い分
子量、通常、約2000kDaより高い分子量で得られる。
【００７３】用語「コンドロイチン硫酸」に包含される
３種の主要な化合物が存在する。これらは、コンドロイ
チン硫酸Ａ、デルマタン硫酸（これはまた、コンドロイ
チン硫酸Ｂとして知られており、コンドロイチン硫酸Ａ
の異性体である）、およびコンドロイチン硫酸Ｃであ
る。これら３種の化合物の構造を以下に示す。
３種の主要な化合物が存在する。これらは、コンドロイ
チン硫酸Ａ、デルマタン硫酸（これはまた、コンドロイ
チン硫酸Ｂとして知られており、コンドロイチン硫酸Ａ
の異性体である）、およびコンドロイチン硫酸Ｃであ
る。これら３種の化合物の構造を以下に示す。
【００７４】（コンドロイチン硫酸Ａの繰り返し単位）
【００７５】
【化２】
【００７６】（コンドロイチン硫酸Ｃの繰り返し単位）
【００７７】
【化３】
【００７８】（デルマタン硫酸（コンドロイチン硫酸
Ｂ）の繰り返し単位）
Ｂ）の繰り返し単位）
【００７９】
【化４】
【００８０】キチンには、N-アセチルグリコサミンの繰
り返し単位を含む重合体が包含される。キチンの構造を
以下に示す。
り返し単位を含む重合体が包含される。キチンの構造を
以下に示す。
【００８１】（キチン）
【００８２】
【化５】
【００８３】用語「キトサン」には、以下に示すよう
に、部分的に脱アセチル化したキチンおよび完全に脱ア
セチル化したキチンの両方を包含する。
に、部分的に脱アセチル化したキチンおよび完全に脱ア
セチル化したキチンの両方を包含する。
【００８４】（キトサン：部分的に脱アセチル化したキ
チン）
チン）
【００８５】
【化６】
【００８６】（キトサン：完全に脱アセチル化したキチ
ン）
ン）
【００８７】
【化７】
【００８８】薬剤 本発明の調製物により送達される薬剤は、典型的には、
高分子形状で存在する。本明細書で用いる用語「薬剤」
は、それ自体が本質的に薬学的または生物学的に活性な
化合物または種のみを指すのではなく、他の物質（例え
ば、重合体、担体、カプセル化剤など）と配合し、結合
しまたは会合した１種またはそれ以上の活性な化合物ま
たは種を含む物質についても包含するように定義され
る。
高分子形状で存在する。本明細書で用いる用語「薬剤」
は、それ自体が本質的に薬学的または生物学的に活性な
化合物または種のみを指すのではなく、他の物質（例え
ば、重合体、担体、カプセル化剤など）と配合し、結合
しまたは会合した１種またはそれ以上の活性な化合物ま
たは種を含む物質についても包含するように定義され
る。
【００８９】本発明の調製物は、多孔性マトリックスか
らの拡散の原理に基づいて、作用する。分子スケールで
は、このマトリックスは、一組の交差している糸状体か
らなり、これは、固体基質において、シリンダー状のト
ンネルまたは穴に対置した網を作出する。上記マトリッ
クスの孔径は、平均直径で、３〜30ナノメーター程度で
ある。この孔径は、一組の相互に連結している、より大
きな糸状体を用いることにより、さらに大きくなり、よ
り間隔の開いた網が作出される。繊維状コラーゲンベー
スのマトリックスは、典型的には、100nMまたはそれよ
り大きい孔径を有するマトリックスを有する。３ナノメ
ーターの孔径に対し、数百ダルトンの分子量を有する低
分子量薬剤の拡散速度の抑制は極く僅かである。
らの拡散の原理に基づいて、作用する。分子スケールで
は、このマトリックスは、一組の交差している糸状体か
らなり、これは、固体基質において、シリンダー状のト
ンネルまたは穴に対置した網を作出する。上記マトリッ
クスの孔径は、平均直径で、３〜30ナノメーター程度で
ある。この孔径は、一組の相互に連結している、より大
きな糸状体を用いることにより、さらに大きくなり、よ
り間隔の開いた網が作出される。繊維状コラーゲンベー
スのマトリックスは、典型的には、100nMまたはそれよ
り大きい孔径を有するマトリックスを有する。３ナノメ
ーターの孔径に対し、数百ダルトンの分子量を有する低
分子量薬剤の拡散速度の抑制は極く僅かである。
【００９０】少なくとも約10kDaから1000kDa程度または
それ以上の分子量（すなわち、見かけの分子量）を有す
る薬剤は、３〜30ナノメーターの孔径を有するマトリッ
クスで使用され得る。孔径の観点からは、このような物
質は、架橋した堅いマトリックスと実質的に相互作用し
そのマトリックスによって実質的に制限されるサイズを
有する。このことは、例えば、その最大の軸に沿って少
なくとも約３nMの孔径を有する薬剤で生じる。好ましい
薬剤は、その最長の軸に沿って、４〜５nM以上である。
それ以上の分子量（すなわち、見かけの分子量）を有す
る薬剤は、３〜30ナノメーターの孔径を有するマトリッ
クスで使用され得る。孔径の観点からは、このような物
質は、架橋した堅いマトリックスと実質的に相互作用し
そのマトリックスによって実質的に制限されるサイズを
有する。このことは、例えば、その最大の軸に沿って少
なくとも約３nMの孔径を有する薬剤で生じる。好ましい
薬剤は、その最長の軸に沿って、４〜５nM以上である。
【００９１】これらの薬剤はそれら自体で、所望の高い
重量および大きいサイズを有する分子であり得る。この
ような物質には、３種の代表的なクラスとして挙げれ
ば、血液凝固因子、成長因子およびサイトカインが包含
される。上記血液凝固因子には、VIII因子、IX因子およ
びプロテインＣが包含される。上記サイトカインには、
マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）およびエ
リスロポイエチンが包含される。
重量および大きいサイズを有する分子であり得る。この
ような物質には、３種の代表的なクラスとして挙げれ
ば、血液凝固因子、成長因子およびサイトカインが包含
される。上記血液凝固因子には、VIII因子、IX因子およ
びプロテインＣが包含される。上記サイトカインには、
マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）およびエ
リスロポイエチンが包含される。
【００９２】これらの使用可能な薬剤のいくつかは、理
論的には架橋剤と反応できるタンパク質であって、それ
自体、架橋したコラーゲンネットワークに結合している
タンパク質のような物質である。この結合は、薬剤の放
出を妨げるおそれがあるので、望ましくない場合もあり
得る。この望ましくない効果は、薬剤上の潜在的な反応
部位を保護するかまたは妨害することにより、回避され
得る。ポリ（エチレングリコール）は、上記薬剤と反応
して、これらの望ましくない反応を防止し得る。薬剤の
「PEG化」と呼ばれるこの工程は、薬剤とマトリックス
との混合およびインシトゥでの架橋前に、該薬剤上で行
われ得る。これは薬剤がマトリックスに拘束されるのを
防止し、従って、薬剤がマトリックスから確実に放出さ
れ得る。PEG化の技法およびその薬剤に対する好ましい
効果は、NucciらのAdvanced DrugDelivery Reviews（19
91年）6：133〜151に記載され、その内容は本明細書中
で参考として援用されている。
論的には架橋剤と反応できるタンパク質であって、それ
自体、架橋したコラーゲンネットワークに結合している
タンパク質のような物質である。この結合は、薬剤の放
出を妨げるおそれがあるので、望ましくない場合もあり
得る。この望ましくない効果は、薬剤上の潜在的な反応
部位を保護するかまたは妨害することにより、回避され
得る。ポリ（エチレングリコール）は、上記薬剤と反応
して、これらの望ましくない反応を防止し得る。薬剤の
「PEG化」と呼ばれるこの工程は、薬剤とマトリックス
との混合およびインシトゥでの架橋前に、該薬剤上で行
われ得る。これは薬剤がマトリックスに拘束されるのを
防止し、従って、薬剤がマトリックスから確実に放出さ
れ得る。PEG化の技法およびその薬剤に対する好ましい
効果は、NucciらのAdvanced DrugDelivery Reviews（19
91年）6：133〜151に記載され、その内容は本明細書中
で参考として援用されている。
【００９３】これらの代表的な本質的に大きな薬剤に加
えて、さらに小さな薬剤もまた、適度に大きな見かけ分
子量を与えるように担体分子と会合しているかまたは結
合している場合において投与し得る。このことは、上記
薬剤を、以下の様式で担体と共有的に結合することによ
り、行われ得る：すなわち、薬剤が、その生物学的な活
性を持続し得るような様式；またはその薬剤が、その骨
格から開裂され、続いて、その放出速度が、架橋したコ
ラーゲン／可変鎖重合体マトリックスからの拡散を制御
するような様式である。
えて、さらに小さな薬剤もまた、適度に大きな見かけ分
子量を与えるように担体分子と会合しているかまたは結
合している場合において投与し得る。このことは、上記
薬剤を、以下の様式で担体と共有的に結合することによ
り、行われ得る：すなわち、薬剤が、その生物学的な活
性を持続し得るような様式；またはその薬剤が、その骨
格から開裂され、続いて、その放出速度が、架橋したコ
ラーゲン／可変鎖重合体マトリックスからの拡散を制御
するような様式である。
【００９４】この活性な種は、イオン結合、ビオチン／
アビジン結合を用いた免疫学的な（抗体／抗原）結合、
疎水性結合または水素結合により、重合体または類似の
担体につながれ得る。同様に、小さい種の多数の単位
は、共に結合され得るか、または重合体骨格にグラフト
化されて、所望の大きなサイズの薬剤が得られる。
アビジン結合を用いた免疫学的な（抗体／抗原）結合、
疎水性結合または水素結合により、重合体または類似の
担体につながれ得る。同様に、小さい種の多数の単位
は、共に結合され得るか、または重合体骨格にグラフト
化されて、所望の大きなサイズの薬剤が得られる。
【００９５】活性な薬学的製剤と結合してそのサイズを
大きくする担体は、天然起源または合成起源であり得
る。代表的な物質には、グリコサミノグリカン（これ
は、可変鎖重合体として先に記述されている）、タンパ
ク質、炭水化物などが包含される。これらの例示とし
て、デンプン、デキストラン、フィブロネクチン、アル
ブミン（特に、ヒトアルブミン）、合成重合体（例え
ば、ポリ（ビニルアミン））、一官能性PEGなどが包含
される。
大きくする担体は、天然起源または合成起源であり得
る。代表的な物質には、グリコサミノグリカン（これ
は、可変鎖重合体として先に記述されている）、タンパ
ク質、炭水化物などが包含される。これらの例示とし
て、デンプン、デキストラン、フィブロネクチン、アル
ブミン（特に、ヒトアルブミン）、合成重合体（例え
ば、ポリ（ビニルアミン））、一官能性PEGなどが包含
される。
【００９６】さらに、小さな活性種は、リポソームまた
は他の類似の物理的な構造体に物理的に吸い込まれて、
本発明の調製物からの持続した放出性に関しての適当な
サイズの薬剤粒子が得られる（Weinerら、J. Pharm. Sc
i.（1985年）74(9)：922〜925；Dougardi、米国特許第
5,198,465号；ヨーロッパ特許出願第509338号（1992
年）；ヨーロッパ特許出願第525132号（1993年）；ヨー
ロッパ特許出願第525167号（1993年）；ドイツ特許出願
第4028622号（1992年）；ドイツ特許出願第3912693号
（1990年）；およびHandjaniらの米国特許第4,820,857
号、これら全ての内容は、種々のリポソーム組成物およ
びそれらの調製の開示に関して、本明細書中で参考とし
て援用されている）。リポソーム等は、通常、相対的に
極めて大きく、すなわち数十ナノメータまたはそれより
大きい。このような物質は、通常、このサイズの種を収
容する孔径を提供し得る繊維状コラーゲンをベースにし
たマトリックスとともに最もよく作用する。
は他の類似の物理的な構造体に物理的に吸い込まれて、
本発明の調製物からの持続した放出性に関しての適当な
サイズの薬剤粒子が得られる（Weinerら、J. Pharm. Sc
i.（1985年）74(9)：922〜925；Dougardi、米国特許第
5,198,465号；ヨーロッパ特許出願第509338号（1992
年）；ヨーロッパ特許出願第525132号（1993年）；ヨー
ロッパ特許出願第525167号（1993年）；ドイツ特許出願
第4028622号（1992年）；ドイツ特許出願第3912693号
（1990年）；およびHandjaniらの米国特許第4,820,857
号、これら全ての内容は、種々のリポソーム組成物およ
びそれらの調製の開示に関して、本明細書中で参考とし
て援用されている）。リポソーム等は、通常、相対的に
極めて大きく、すなわち数十ナノメータまたはそれより
大きい。このような物質は、通常、このサイズの種を収
容する孔径を提供し得る繊維状コラーゲンをベースにし
たマトリックスとともに最もよく作用する。
【００９７】活性を有する種は、PEGと結合してその分
子量を上げ（Nucciら、上記）、そして所望の大きな薬
剤を提供し得る。このような種は、多糖類を用いてグリ
コシル化されて、さらにその分子量が上がる。小さな活
性物質もまた、乳化した脂質などに封入され得る。これ
らの全ての可能性（これらは、当該分野の公知文献に示
されている）により、本発明の調製物は、事実上いずれ
の薬剤も操作し徐々に放出するように、製造され得る。
用語「薬剤」は、広義には薬学的な物質だけでなく、ビ
タミン、栄養物、促進物質をも含むように、用いられ
る。適当な薬剤の例示には、上記因子、抗炎症性物質、
ホルモン、抗生物質などが包含されるがこれらに限定さ
れない。
子量を上げ（Nucciら、上記）、そして所望の大きな薬
剤を提供し得る。このような種は、多糖類を用いてグリ
コシル化されて、さらにその分子量が上がる。小さな活
性物質もまた、乳化した脂質などに封入され得る。これ
らの全ての可能性（これらは、当該分野の公知文献に示
されている）により、本発明の調製物は、事実上いずれ
の薬剤も操作し徐々に放出するように、製造され得る。
用語「薬剤」は、広義には薬学的な物質だけでなく、ビ
タミン、栄養物、促進物質をも含むように、用いられ
る。適当な薬剤の例示には、上記因子、抗炎症性物質、
ホルモン、抗生物質などが包含されるがこれらに限定さ
れない。
【００９８】本発明の薬剤送達調製物は、グリコシル化
した大きな薬剤に対し、特に有用である。VIII因子の持
続した送達は、本願調製物を用いて達成できる一つの望
ましい治療法である。
した大きな薬剤に対し、特に有用である。VIII因子の持
続した送達は、本願調製物を用いて達成できる一つの望
ましい治療法である。
【００９９】全体の組成物 本発明により提供される注入可能な組成物は、種々の物
質の混合物である。種々の物質の混合比は、コラーゲン
が注入可能な組成物全体の0.1〜10重量％、架橋剤が注
入可能な組成物全体の0.1〜５重量％、可変鎖重合体が
注入可能な組成物全体の0.1〜15重量％、および薬剤が
注入可能な組成物全体の0.001〜10重量％であり得る。
質の混合物である。種々の物質の混合比は、コラーゲン
が注入可能な組成物全体の0.1〜10重量％、架橋剤が注
入可能な組成物全体の0.1〜５重量％、可変鎖重合体が
注入可能な組成物全体の0.1〜15重量％、および薬剤が
注入可能な組成物全体の0.001〜10重量％であり得る。
【０１００】これらの物質は、適当な注入可能な担体に
分散（溶解または懸濁）されて、注入可能なマトリック
スを形成する。この担体は、注入可能な生理的食塩水か
ら他の薬学的に許容され得る水性の注入可能な流体まで
の範囲であり得る。上記担体は、上記混合物の最大成分
であり、通常、全組成の60重量％〜99重量％の範囲を占
める。
分散（溶解または懸濁）されて、注入可能なマトリック
スを形成する。この担体は、注入可能な生理的食塩水か
ら他の薬学的に許容され得る水性の注入可能な流体まで
の範囲であり得る。上記担体は、上記混合物の最大成分
であり、通常、全組成の60重量％〜99重量％の範囲を占
める。
【０１０１】好ましい組成物は、コラーゲンが１〜５重
量％、架橋剤が0.1〜１重量％、可変鎖重合体が0.5〜５
重量％、薬剤が0.01〜１重量％、および担体が注入可能
な組成物全体が100重量％に達するように88〜99重量％
である。
量％、架橋剤が0.1〜１重量％、可変鎖重合体が0.5〜５
重量％、薬剤が0.01〜１重量％、および担体が注入可能
な組成物全体が100重量％に達するように88〜99重量％
である。
【０１０２】最も一般的には、可変鎖重合体のコラーゲ
ンおよび架橋剤に対する重量比は、約0.02：１〜約５：
１である。この範囲の下端では、可変鎖重合体は非常に
少ないので、その効果は無視できる。その上端では、可
変鎖重合体は、この混合物の多くを占めてくる。好まし
い比は、0.1：１〜１：１である。
ンおよび架橋剤に対する重量比は、約0.02：１〜約５：
１である。この範囲の下端では、可変鎖重合体は非常に
少ないので、その効果は無視できる。その上端では、可
変鎖重合体は、この混合物の多くを占めてくる。好まし
い比は、0.1：１〜１：１である。
【０１０３】これらの組成物は、その最も簡単な形状で
説明されている。望ましくは、最終生成物の製剤におい
て、他の成分（これは防腐剤から抗菌性物質まで、界面
活性剤まで、張度調整剤までなどの範囲にわたる）を添
加してもよいことは、容易に理解される。
説明されている。望ましくは、最終生成物の製剤におい
て、他の成分（これは防腐剤から抗菌性物質まで、界面
活性剤まで、張度調整剤までなどの範囲にわたる）を添
加してもよいことは、容易に理解される。
【０１０４】デポ剤特性 患者に注入したとき、本発明の好ましい注入可能な組成
物は、インシトゥで架橋を受けて、薬剤放出デポ剤とし
て作用するマトリックスを形成する。この役割におい
て、上記デポ剤は、薬剤の放出を制限し、従ってこのマ
トリックスが存在しない場合に想定される時間よりも長
期間にわたって、その放出を持続する。
物は、インシトゥで架橋を受けて、薬剤放出デポ剤とし
て作用するマトリックスを形成する。この役割におい
て、上記デポ剤は、薬剤の放出を制限し、従ってこのマ
トリックスが存在しない場合に想定される時間よりも長
期間にわたって、その放出を持続する。
【０１０５】別の実施態様では、薬剤は、あらかじめ形
成された可変鎖重合体を含有する架橋コラーゲンマトリ
ックスをベースにしたデポ剤から、放出され得る。この
マトリックスは、薬剤および可変鎖重合体が、架橋前、
架橋中または架橋後に挿入される架橋コラーゲンから形
成され得る。このマトリックスは、適当な注入可能な媒
体中の懸濁液状態で、注入により使用環境に配置され得
るか、または、固体の場合は移植により使用環境に配置
され得る。
成された可変鎖重合体を含有する架橋コラーゲンマトリ
ックスをベースにしたデポ剤から、放出され得る。この
マトリックスは、薬剤および可変鎖重合体が、架橋前、
架橋中または架橋後に挿入される架橋コラーゲンから形
成され得る。このマトリックスは、適当な注入可能な媒
体中の懸濁液状態で、注入により使用環境に配置され得
るか、または、固体の場合は移植により使用環境に配置
され得る。
【０１０６】上記マトリックス中に取り込まれた溶質の
拡散抵抗性を定義する二つのマトリックス特性が存在す
る。一つの特性は、マトリックスの網の目サイズまたは
孔径（これは、マトリックス重合体鎖により形成された
ケージにおけるバーの間の空間をなす）である。もう一
つの特徴は、上記マトリックスを構成するコラーゲン鎖
の剛性である（Johanssonら、Macromolecules、（1991
年）24：6019）。
拡散抵抗性を定義する二つのマトリックス特性が存在す
る。一つの特性は、マトリックスの網の目サイズまたは
孔径（これは、マトリックス重合体鎖により形成された
ケージにおけるバーの間の空間をなす）である。もう一
つの特徴は、上記マトリックスを構成するコラーゲン鎖
の剛性である（Johanssonら、Macromolecules、（1991
年）24：6019）。
【０１０７】可変鎖重合体鎖が歪むことによって、上記
マトリックスから薬剤が容易に拡散し得ることから、一
定の剛性を有することは、重要である。従って、類似の
網の目サイズを有するが異なる重合体鎖剛性を有するマ
トリックスにおいて、より可変なマトリックスでは、そ
の拡散に対する主な抵抗は、摩擦であると考えられてい
る（Phillies、J. Phys. Chem.、（1989年）93：502
9）。一方、より剛性の高いマトリックスでは、その重
合体鎖が固定した障害物として作用し、薬剤のマトリッ
クスからの拡散を抑える（Doiら、The Theory of Polym
er Dynamics、Clarendon、Oxford（1986年）、９章）。
マトリックスから薬剤が容易に拡散し得ることから、一
定の剛性を有することは、重要である。従って、類似の
網の目サイズを有するが異なる重合体鎖剛性を有するマ
トリックスにおいて、より可変なマトリックスでは、そ
の拡散に対する主な抵抗は、摩擦であると考えられてい
る（Phillies、J. Phys. Chem.、（1989年）93：502
9）。一方、より剛性の高いマトリックスでは、その重
合体鎖が固定した障害物として作用し、薬剤のマトリッ
クスからの拡散を抑える（Doiら、The Theory of Polym
er Dynamics、Clarendon、Oxford（1986年）、９章）。
【０１０８】コラーゲンマトリックスにおいては、コラ
ーゲンの３重らせん剛性およびコラーゲンの高い「長さ
−直径比(length-to-diameter ratio)」により、所望の
小さな孔径を得るためにコラーゲン自体は充分に堅くは
充填され得ない。他方、可変鎖重合体は、その可変性の
ために、より凝集して充填され得、それゆえ、より小さ
い網の目サイズが得られる。従って、可変鎖重合体をコ
ラーゲンマトリックスに充分に混合することにより、コ
ラーゲン分子間の空間を満たして、マトリックスの孔径
が効果的に狭くなり、コラーゲン分子それ自体は、（剛
性のために）その空間を占有できない。
ーゲンの３重らせん剛性およびコラーゲンの高い「長さ
−直径比(length-to-diameter ratio)」により、所望の
小さな孔径を得るためにコラーゲン自体は充分に堅くは
充填され得ない。他方、可変鎖重合体は、その可変性の
ために、より凝集して充填され得、それゆえ、より小さ
い網の目サイズが得られる。従って、可変鎖重合体をコ
ラーゲンマトリックスに充分に混合することにより、コ
ラーゲン分子間の空間を満たして、マトリックスの孔径
が効果的に狭くなり、コラーゲン分子それ自体は、（剛
性のために）その空間を占有できない。
【０１０９】上記コラーゲンマトリックスは、順次幾何
学的に束縛することにより可変鎖重合体を補強し、これ
により巻き付いた可変鎖重合体をさらに効果的に堅くす
る。堅い重合体と可変鎖重合体との間の相互作用は、こ
れまでにモデル調製物で説明されている。このモデル調
製物では、ヒアルロン酸（可変鎖重合体）とスクシニル
化した（架橋はしていない）コラーゲン（より堅い重合
体）との種々の混合物中において、スピン標識したポリ
アクリル酸を用いて、一組の電子スピン共鳴（ESR）実
験が行われている（V.Shenoy、Controlled Release of
Macromoleculesfrom Biopolymer Matrices：Diffusiona
l Effects、M.S. Thesis、メリーランド大学、ボルチモ
ア（1993年）、２章）。このときのポリアクリル酸鎖の
移動度は、濃縮したヒアルロン酸マトリックスと比べ
て、濃縮したコラーゲンマトリックスでは、著しく妨げ
られた。
学的に束縛することにより可変鎖重合体を補強し、これ
により巻き付いた可変鎖重合体をさらに効果的に堅くす
る。堅い重合体と可変鎖重合体との間の相互作用は、こ
れまでにモデル調製物で説明されている。このモデル調
製物では、ヒアルロン酸（可変鎖重合体）とスクシニル
化した（架橋はしていない）コラーゲン（より堅い重合
体）との種々の混合物中において、スピン標識したポリ
アクリル酸を用いて、一組の電子スピン共鳴（ESR）実
験が行われている（V.Shenoy、Controlled Release of
Macromoleculesfrom Biopolymer Matrices：Diffusiona
l Effects、M.S. Thesis、メリーランド大学、ボルチモ
ア（1993年）、２章）。このときのポリアクリル酸鎖の
移動度は、濃縮したヒアルロン酸マトリックスと比べ
て、濃縮したコラーゲンマトリックスでは、著しく妨げ
られた。
【０１１０】本発明の可変鎖重合体と架橋したコラーゲ
ンマトリックスとの混合物の相乗効果は、この効果的な
孔径を低下させる際だけでなく、この可変鎖を堅くする
際にも、堅い重合体だけのマトリックスまたは可変鎖重
合体だけのマトリックスよりも、さらに拡散上の障害を
与えるものである。
ンマトリックスとの混合物の相乗効果は、この効果的な
孔径を低下させる際だけでなく、この可変鎖を堅くする
際にも、堅い重合体だけのマトリックスまたは可変鎖重
合体だけのマトリックスよりも、さらに拡散上の障害を
与えるものである。
【０１１１】本発明の注入可能な組成物から形成された
デポ剤の他の特徴は、充分な混合を行うために、堅い重
合体および可変鎖重合体が充填されることである。もし
そうしなければ、これらのデポ剤は相分離を起こす傾向
にある。さらに、本デポ剤においては、可変鎖重合体
は、コラーゲンを伸ばし巻き付け得るように、好ましく
は親水性である。
デポ剤の他の特徴は、充分な混合を行うために、堅い重
合体および可変鎖重合体が充填されることである。もし
そうしなければ、これらのデポ剤は相分離を起こす傾向
にある。さらに、本デポ剤においては、可変鎖重合体
は、コラーゲンを伸ばし巻き付け得るように、好ましく
は親水性である。
【０１１２】本発明のマトリックスは、薬剤の放出を所
望の割合にするために、その孔径を調整し得る。可能な
最大の孔径は、可変鎖重合体の割合を最小にして得られ
（この孔径は、大きすぎては薬剤の放出をうまく制限し
ない）、非繊維状コラーゲンベースマトリックスの場合
は30nMであり、または繊維状コラーゲンベース物質の場
合は、100nMまたは200nMまでである。孔径は、コラーゲ
ン濃度を増すことにより、または可変鎖重合体の割合を
増すことにより、望ましくは約３nMまたはそれより小さ
いところまで、調整され得る（Rosenblattら、Proc. In
t. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.（1993年）2
0：264を参照せよ）。
望の割合にするために、その孔径を調整し得る。可能な
最大の孔径は、可変鎖重合体の割合を最小にして得られ
（この孔径は、大きすぎては薬剤の放出をうまく制限し
ない）、非繊維状コラーゲンベースマトリックスの場合
は30nMであり、または繊維状コラーゲンベース物質の場
合は、100nMまたは200nMまでである。孔径は、コラーゲ
ン濃度を増すことにより、または可変鎖重合体の割合を
増すことにより、望ましくは約３nMまたはそれより小さ
いところまで、調整され得る（Rosenblattら、Proc. In
t. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.（1993年）2
0：264を参照せよ）。
【０１１３】スクシニル化したコラーゲンマトリックス
の孔径は、濃度43mg/mlでは３nmであり、そして５mg/ml
では30nmである。30mg/mlおよび８mg/mlの濃度でのヒア
ルロン酸マトリックスでは、その孔径は、それぞれ３nm
および30nmである。繊維状コラーゲンマトリックスは、
より大きい孔径を有する（35mg/mlの場合でおよそ55n
m）（Rosenblattらの、J. Controlled Release（1989
年）9：195を参照せよ）。プローブ法を用いた上記物質
と類似の値を示すヒアルロン酸の網の目サイズに関する
他の参考文献には、De Smedtら、Macromolecules 22：1
41（1994年）がある。
の孔径は、濃度43mg/mlでは３nmであり、そして５mg/ml
では30nmである。30mg/mlおよび８mg/mlの濃度でのヒア
ルロン酸マトリックスでは、その孔径は、それぞれ３nm
および30nmである。繊維状コラーゲンマトリックスは、
より大きい孔径を有する（35mg/mlの場合でおよそ55n
m）（Rosenblattらの、J. Controlled Release（1989
年）9：195を参照せよ）。プローブ法を用いた上記物質
と類似の値を示すヒアルロン酸の網の目サイズに関する
他の参考文献には、De Smedtら、Macromolecules 22：1
41（1994年）がある。
【０１１４】本発明の上記マトリックスは安定である。
上記架橋剤により、所望の薬剤放出の持続期間よりも長
い寿命を有するマトリックスを提供し得る。これらのマ
トリックスの典型的な寿命は、治療条件および所望の治
療経過に依存するが、約２日から１年またはそれ以上で
ある。
上記架橋剤により、所望の薬剤放出の持続期間よりも長
い寿命を有するマトリックスを提供し得る。これらのマ
トリックスの典型的な寿命は、治療条件および所望の治
療経過に依存するが、約２日から１年またはそれ以上で
ある。
【０１１５】本発明のマトリックスは、可変鎖重合体を
封入している。この重合体は、それ自体、マトリックス
要素のまわりに巻き付き、該マトリックスの孔径を、該
マトリックスからの薬剤の拡散に制限を加える点まで、
効果的に狭くする。この可変鎖重合体とコラーゲンマト
リックスとの相互作用から得られる、この新たな孔径
は、「効果的な孔径」と呼ばれる。効果的な孔径は、約
３nM〜約100nMの範囲であり、好ましくは、可変鎖重合
体が存在しない場合に得られる孔径の約10％〜約60％で
あり、より特定すれば10％から約50％までである。
封入している。この重合体は、それ自体、マトリックス
要素のまわりに巻き付き、該マトリックスの孔径を、該
マトリックスからの薬剤の拡散に制限を加える点まで、
効果的に狭くする。この可変鎖重合体とコラーゲンマト
リックスとの相互作用から得られる、この新たな孔径
は、「効果的な孔径」と呼ばれる。効果的な孔径は、約
３nM〜約100nMの範囲であり、好ましくは、可変鎖重合
体が存在しない場合に得られる孔径の約10％〜約60％で
あり、より特定すれば10％から約50％までである。
【０１１６】一般的に、小さくした孔径の拡散速度への
障害効果が、可変鎖重合体の存在割合に起因する孔の可
変性の増加により克服されるまでは、本マトリックス中
に存在する可変鎖重合体の割合が高くなるほど、効果的
な孔径の収縮は大きくなる。従って、コラーゲンに加え
て架橋剤および可変鎖重合体の相対割合を変えることに
より、薬剤の放出速度を非常に簡単に調整し得る。
障害効果が、可変鎖重合体の存在割合に起因する孔の可
変性の増加により克服されるまでは、本マトリックス中
に存在する可変鎖重合体の割合が高くなるほど、効果的
な孔径の収縮は大きくなる。従って、コラーゲンに加え
て架橋剤および可変鎖重合体の相対割合を変えることに
より、薬剤の放出速度を非常に簡単に調整し得る。
【０１１７】好ましくは、本マトリックスは、その浸食
が最小になるように、そして経皮的に移植され得るよう
に、インシトゥで架橋される。コラーゲンのある種の改
変は、熱的および／または加水分解的に不安定となり、
プロテイナーゼにセンシティブであるが、架橋はコラー
ゲンを安定化し、コラーゲンの酵素的タンパク質分解を
阻害する。また、ある種の架橋されていない改変コラー
ゲンは、生理学的な条件下で溶解性であるので、架橋さ
れていないマトリックスは、可溶化により浸食され得
る。
が最小になるように、そして経皮的に移植され得るよう
に、インシトゥで架橋される。コラーゲンのある種の改
変は、熱的および／または加水分解的に不安定となり、
プロテイナーゼにセンシティブであるが、架橋はコラー
ゲンを安定化し、コラーゲンの酵素的タンパク質分解を
阻害する。また、ある種の架橋されていない改変コラー
ゲンは、生理学的な条件下で溶解性であるので、架橋さ
れていないマトリックスは、可溶化により浸食され得
る。
【０１１８】調製方法 本発明の注入可能な組成物は、典型的には、使用直前に
調製される。本調製方法は、注入可能な媒体にコラーゲ
ン、架橋剤、可変鎖重合体および薬剤を混合する工程を
包含する。コラーゲンおよび架橋剤は、典型的には、数
分間または１時間以内、例えば10分から２時間以内で反
応する。架橋後の上記組成物は、固体のゲルとなり、容
易には注入し得ない。
調製される。本調製方法は、注入可能な媒体にコラーゲ
ン、架橋剤、可変鎖重合体および薬剤を混合する工程を
包含する。コラーゲンおよび架橋剤は、典型的には、数
分間または１時間以内、例えば10分から２時間以内で反
応する。架橋後の上記組成物は、固体のゲルとなり、容
易には注入し得ない。
【０１１９】上記混合工程は、一定の簡便な方法で行わ
れ得る。投与前に注射器または他の同等の手動操作で混
合することにより、良好な結果が得られる。
れ得る。投与前に注射器または他の同等の手動操作で混
合することにより、良好な結果が得られる。
【０１２０】注入可能な組成物の種々の成分は、その調
製法と共に当該技術分野で周知である。
製法と共に当該技術分野で周知である。
【０１２１】使用方法 本発明の注入可能な組成物は、使用の際に、治療すべき
患者の体内に注入される。この注入は、架橋が起こりデ
ポ剤が形成される際に、比較的注入可能な組成物が分散
されないような様式で、行われる。従って、静脈注射ま
たは動脈注射（これは、この注入可能な組成物を急速に
分散させる）は、好ましい送達様式ではない。流動性の
少ない環境への注射が好ましく、例えば、皮下注射、皮
内注射、筋内注射および頭蓋内注射が適当である。投与
する組成物の量は、取り込まれた薬剤が効果的な量とな
るように調整される。
患者の体内に注入される。この注入は、架橋が起こりデ
ポ剤が形成される際に、比較的注入可能な組成物が分散
されないような様式で、行われる。従って、静脈注射ま
たは動脈注射（これは、この注入可能な組成物を急速に
分散させる）は、好ましい送達様式ではない。流動性の
少ない環境への注射が好ましく、例えば、皮下注射、皮
内注射、筋内注射および頭蓋内注射が適当である。投与
する組成物の量は、取り込まれた薬剤が効果的な量とな
るように調整される。
【０１２２】用語「効果的な量」とは、所望の効果を得
るために必要な、生物学的に活性な試薬の量を意味す
る。効果的な量であると決定される真の量は、患者の体
型、状態、性別および年齢のような要因に依存して変化
するが、看護人により容易に決定され得る。
るために必要な、生物学的に活性な試薬の量を意味す
る。効果的な量であると決定される真の量は、患者の体
型、状態、性別および年齢のような要因に依存して変化
するが、看護人により容易に決定され得る。
【０１２３】さらに、所望の送達速度は、日常的な実験
により、例えば、以下の実施例に従ったモデル組成物を
調製し、そして適当な動物モデルにおいて、放出速度を
分析することにより、容易に決定され得る。
により、例えば、以下の実施例に従ったモデル組成物を
調製し、そして適当な動物モデルにおいて、放出速度を
分析することにより、容易に決定され得る。
【０１２４】以下の実施例は、本発明の注入可能な組成
物およびデポ剤をいかにして製造するかの完全な開示お
よび記載を提供するためのものであって、本発明者が本
願発明とみなす範囲を限定する意図はない。
物およびデポ剤をいかにして製造するかの完全な開示お
よび記載を提供するためのものであって、本発明者が本
願発明とみなす範囲を限定する意図はない。
【０１２５】
【実施例】以下の各実施例において使用する数値（例え
ば、量、温度、分子量）に関して、精度を確実にする努
力がなされているものの、一定の実験誤差および偏差
は、考慮されるべきである。他に指示がなければ、部は
重量部、分子量は平均分子量、温度は摂氏であり、そし
て圧力は大気圧またはそれに近いものである。
ば、量、温度、分子量）に関して、精度を確実にする努
力がなされているものの、一定の実験誤差および偏差
は、考慮されるべきである。他に指示がなければ、部は
重量部、分子量は平均分子量、温度は摂氏であり、そし
て圧力は大気圧またはそれに近いものである。
【０１２６】本発明は、最も実用的で好ましい実施態様
であると考えられることについて、本明細書で示され記
載されている。しかしながら、本発明の範囲内であれ
ば、それらから逸脱してもよく、本明細書に開示された
内容より、当業者は、その明らかな改良を想起し得るこ
とは理解される。
であると考えられることについて、本明細書で示され記
載されている。しかしながら、本発明の範囲内であれ
ば、それらから逸脱してもよく、本明細書に開示された
内容より、当業者は、その明らかな改良を想起し得るこ
とは理解される。
【０１２７】実施例１（活性化した架橋剤の調製） 二官能性のPEG3400（34ｇ、10mmol、Aldrich Chemical
Co.製）を1,2-ジクロロエタン（250mL）に溶解し、窒素
下において３日間にわたり、無水グルタル酸（10g）お
よびピリジン（４mL）と共に、還流状態で加熱した。次
いで、この溶液を濾過し、溶媒をエバポレートした。残
留物を水（100mL）に溶解し、そしてジエチルエーテル
（２×50mL）で洗浄した。得られたPEG−ジグルタル酸
エステルを、クロロホルム（２×50mL）を用いて水から
抽出し、このクロロホルムをエバポレートして、PEG−
ジグルタル酸エステルを得た。次いで、このPEG−ジグ
ルタル酸エステルを、37℃でDMF（200mL）に溶解し、そ
してN-ヒドロキシスクシンイミド（10％モーラーxs）を
加えた。この溶液を０℃まで冷却し、DMF溶液（10mL）
中の等量のジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。
この混合物を、室温で24時間放置し、次いで濾過した。
次に冷ベンゼン（100mL）を加え、０℃で石油エーテル
（200mL）を加えることにより、このPEG−ジ（スクシン
イミジルグルタレート）（dPEG−SG）を沈澱させた。こ
の沈澱物を、焼結したガラスフィルター上に回収した。
ベンゼン中での溶解に続いて、石油エーテルを用いた沈
澱を３回繰り返し、「活性化した」dPEG（以下、dPEG*
と呼称する）を得た。
Co.製）を1,2-ジクロロエタン（250mL）に溶解し、窒素
下において３日間にわたり、無水グルタル酸（10g）お
よびピリジン（４mL）と共に、還流状態で加熱した。次
いで、この溶液を濾過し、溶媒をエバポレートした。残
留物を水（100mL）に溶解し、そしてジエチルエーテル
（２×50mL）で洗浄した。得られたPEG−ジグルタル酸
エステルを、クロロホルム（２×50mL）を用いて水から
抽出し、このクロロホルムをエバポレートして、PEG−
ジグルタル酸エステルを得た。次いで、このPEG−ジグ
ルタル酸エステルを、37℃でDMF（200mL）に溶解し、そ
してN-ヒドロキシスクシンイミド（10％モーラーxs）を
加えた。この溶液を０℃まで冷却し、DMF溶液（10mL）
中の等量のジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。
この混合物を、室温で24時間放置し、次いで濾過した。
次に冷ベンゼン（100mL）を加え、０℃で石油エーテル
（200mL）を加えることにより、このPEG−ジ（スクシン
イミジルグルタレート）（dPEG−SG）を沈澱させた。こ
の沈澱物を、焼結したガラスフィルター上に回収した。
ベンゼン中での溶解に続いて、石油エーテルを用いた沈
澱を３回繰り返し、「活性化した」dPEG（以下、dPEG*
と呼称する）を得た。
【０１２８】実施例２ Miyata（米国特許第4,164,559号（1979年））の方法に
従って、コラーゲンをスクシニル化することにより、ゲ
ルを得た。このスクシニル化コラーゲン（SC）を、pH4.
5で沈澱させ、そして遠心分離により濃縮した。このpH
を7.2に調整し、その溶液を、pH7.2に調整したリン酸ナ
トリウム20mMおよび塩化ナトリウム130mMの水溶液（PB
S）に対する完全透析（exhaustive dialysis）により、
リン酸ナトリウム20mMおよび塩化ナトリウム130mM中
で、緩衝化した。このスクシニル化コラーゲンの濃度
を、この時点において、45mg/mlと測定した。本実験で
調製されるマトリックスについて、このSCをマトリック
ス調製前にPBSにより20mg/mlまで希釈した。粉末化した
ヒアルロン酸および薬剤（粉末）100mgを、５mlのPBSに
溶解することにより、20mg/mlのヒアルロン酸−薬剤溶
液を調製した。液体形状の薬剤については、所望の液体
を上記ヒアルロン酸（HA）溶液に加え、加えたPBSの容
量から差し引いた薬剤溶液の容量を加える。原理的に
は、薬剤をコラーゲン溶液に添加できない理由はない。
これらの実験では、モデル薬剤化合物として、400kDaの
フルオレセイン標識Ficol（以下、「Ficol」と呼称する
（Molecular Probes社製、Eugene、OR））を用いた。0.
75mlのSCと0.75mlのHA溶液とを混合することにより、10
mg/mlのSC、10mg/mlのHAおよび３mg/mlのFicolの最終組
成を有するマトリックスを調製した。次いで、この1.5c
cマトリックスを、4.5mgの粉末Ficolと混合した。３cc
容シリンジ間のやりとり（100回通す）により、混合を
行った。この混合物を、一晩、平衡化させた。乾燥dPEG
*粉末10mgと、HA−SC−Ficol溶液1.5ccとを混合するこ
とにより、この混合物を架橋した。二つの３cc容シリン
ジ（50回通す）間で混合を行なった（このときシリンジ
の一方は、まず、dPEG*粉末だけを含有させ、他方は、H
A−SC−Ficol溶液を含有させた）。この混合物を１cc容
シリンジに移し、室温（22℃）で一晩硬化させた。この
混合物は硬い円筒状のゲルを形成した。
従って、コラーゲンをスクシニル化することにより、ゲ
ルを得た。このスクシニル化コラーゲン（SC）を、pH4.
5で沈澱させ、そして遠心分離により濃縮した。このpH
を7.2に調整し、その溶液を、pH7.2に調整したリン酸ナ
トリウム20mMおよび塩化ナトリウム130mMの水溶液（PB
S）に対する完全透析（exhaustive dialysis）により、
リン酸ナトリウム20mMおよび塩化ナトリウム130mM中
で、緩衝化した。このスクシニル化コラーゲンの濃度
を、この時点において、45mg/mlと測定した。本実験で
調製されるマトリックスについて、このSCをマトリック
ス調製前にPBSにより20mg/mlまで希釈した。粉末化した
ヒアルロン酸および薬剤（粉末）100mgを、５mlのPBSに
溶解することにより、20mg/mlのヒアルロン酸−薬剤溶
液を調製した。液体形状の薬剤については、所望の液体
を上記ヒアルロン酸（HA）溶液に加え、加えたPBSの容
量から差し引いた薬剤溶液の容量を加える。原理的に
は、薬剤をコラーゲン溶液に添加できない理由はない。
これらの実験では、モデル薬剤化合物として、400kDaの
フルオレセイン標識Ficol（以下、「Ficol」と呼称する
（Molecular Probes社製、Eugene、OR））を用いた。0.
75mlのSCと0.75mlのHA溶液とを混合することにより、10
mg/mlのSC、10mg/mlのHAおよび３mg/mlのFicolの最終組
成を有するマトリックスを調製した。次いで、この1.5c
cマトリックスを、4.5mgの粉末Ficolと混合した。３cc
容シリンジ間のやりとり（100回通す）により、混合を
行った。この混合物を、一晩、平衡化させた。乾燥dPEG
*粉末10mgと、HA−SC−Ficol溶液1.5ccとを混合するこ
とにより、この混合物を架橋した。二つの３cc容シリン
ジ（50回通す）間で混合を行なった（このときシリンジ
の一方は、まず、dPEG*粉末だけを含有させ、他方は、H
A−SC−Ficol溶液を含有させた）。この混合物を１cc容
シリンジに移し、室温（22℃）で一晩硬化させた。この
混合物は硬い円筒状のゲルを形成した。
【０１２９】25mg/mlのSC0.96mlと、11.1mg/mlのHA0.54
mlとを混合することにより、16mg/mlのSC、４mg/mlのHA
および３mg/mlのFicolの最終組成を有するゲルを調製し
た。次いで、この1.5ccのマトリックスを、4.5mgの粉末
Ficolと混合した。45mg/mlのSC１ccと、18mg/mlのHA0.5
ccとを混合することにより、30mg/mlのSC、６mg/mlのHA
および３mg/mlのFicolを含有するゲルを調製した。この
HA−SC混合物1.5ccを、乾燥粉末Ficol4.5mgと混合し
た。これらのゲルを、上記のゲルと同一方法を用いて、
混合し架橋した。このゲルを、上記で行った１ccシリン
ジ中で硬化させる代わりに、上記の最終混合物を注入し
て、薬剤送達デポ剤を形成した。
mlとを混合することにより、16mg/mlのSC、４mg/mlのHA
および３mg/mlのFicolの最終組成を有するゲルを調製し
た。次いで、この1.5ccのマトリックスを、4.5mgの粉末
Ficolと混合した。45mg/mlのSC１ccと、18mg/mlのHA0.5
ccとを混合することにより、30mg/mlのSC、６mg/mlのHA
および３mg/mlのFicolを含有するゲルを調製した。この
HA−SC混合物1.5ccを、乾燥粉末Ficol4.5mgと混合し
た。これらのゲルを、上記のゲルと同一方法を用いて、
混合し架橋した。このゲルを、上記で行った１ccシリン
ジ中で硬化させる代わりに、上記の最終混合物を注入し
て、薬剤送達デポ剤を形成した。
【０１３０】実施例３（20mg/mlのスクシニル化コラー
ゲン（SC）−ヒアルロン酸（HA）マトリックスからの、
フルオレセイン標識Ficolの放出） 実施例２で調製されたFicol含有ゲルを、長さ22mmで直
径5.5mmの複数のシリンダーに分注した。全てのシリン
ダーを、500mgの質量に揃えた。これらのシリンダー
を、４ml容ポリプロピレン製バイアルに入れ、シリンダ
ーが完全に液面下に沈むように、２mlのPBSを加えた。
これらのシリンダーを、22℃でおよそ１日間放置した。
次いで、シリンダーを取り囲んだPBSを除去し、新鮮なP
BSで置き換えた。除去したPBSは、螢光強度測定による
放出されたFicol量の測定用として保持した。１日後、
同じ溶出方法を繰り返して、第二の観測時間点を得た。
これらのゲルに関する放出プロフィルを、２回試験し
た。Ficol（３mg/ml）およびSC（20mg/ml）からなり7.5
mg/mlのdPEG*で架橋したゲルを、対照として用いた。こ
の測定中において、ゲルを含有するバイアルを振動させ
ないように、注意した。
ゲン（SC）−ヒアルロン酸（HA）マトリックスからの、
フルオレセイン標識Ficolの放出） 実施例２で調製されたFicol含有ゲルを、長さ22mmで直
径5.5mmの複数のシリンダーに分注した。全てのシリン
ダーを、500mgの質量に揃えた。これらのシリンダー
を、４ml容ポリプロピレン製バイアルに入れ、シリンダ
ーが完全に液面下に沈むように、２mlのPBSを加えた。
これらのシリンダーを、22℃でおよそ１日間放置した。
次いで、シリンダーを取り囲んだPBSを除去し、新鮮なP
BSで置き換えた。除去したPBSは、螢光強度測定による
放出されたFicol量の測定用として保持した。１日後、
同じ溶出方法を繰り返して、第二の観測時間点を得た。
これらのゲルに関する放出プロフィルを、２回試験し
た。Ficol（３mg/ml）およびSC（20mg/ml）からなり7.5
mg/mlのdPEG*で架橋したゲルを、対照として用いた。こ
の測定中において、ゲルを含有するバイアルを振動させ
ないように、注意した。
【０１３１】溶出緩衝液を除去した時点での200マイク
ロリットルの試料から、モデル7620マイクロプレートフ
ルオロメーター（Cambridge Technologies製、Watertow
n、MA）を用いて、その螢光強度を測定した。20mg/mlの
スクシニル化コラーゲンマトリックス、10mg/mlのSC−1
0mg/mlのHAの混合マトリックス、および16mg/mlのSC−
４mg/mlのHAの混合マトリックスについての結果を、時
間に対して放出された累積螢光として図１にプロットし
た。各プロットした値は、２個の別々の供試マトリック
ス由来の試料の平均値であり、任意の蛍光単位「A.F.
U.」で示す。いずれの場合も、個々の示度は、平均値の
５％以内であった。図１中の横軸は経過時間(hour)、縦
軸は放出された累積蛍光（A.F.U.）を示し、図中の記
号、白抜き四角、黒菱形、および黒四角は、それぞれ20
mg/mlのスクシニル化コラーゲンマトリックス、10mg/ml
のSC−10mg/mlのHAの混合マトリックス、および16mg/ml
のSC−４mg/mlのHAの混合マトリックスに対応する。
ロリットルの試料から、モデル7620マイクロプレートフ
ルオロメーター（Cambridge Technologies製、Watertow
n、MA）を用いて、その螢光強度を測定した。20mg/mlの
スクシニル化コラーゲンマトリックス、10mg/mlのSC−1
0mg/mlのHAの混合マトリックス、および16mg/mlのSC−
４mg/mlのHAの混合マトリックスについての結果を、時
間に対して放出された累積螢光として図１にプロットし
た。各プロットした値は、２個の別々の供試マトリック
ス由来の試料の平均値であり、任意の蛍光単位「A.F.
U.」で示す。いずれの場合も、個々の示度は、平均値の
５％以内であった。図１中の横軸は経過時間(hour)、縦
軸は放出された累積蛍光（A.F.U.）を示し、図中の記
号、白抜き四角、黒菱形、および黒四角は、それぞれ20
mg/mlのスクシニル化コラーゲンマトリックス、10mg/ml
のSC−10mg/mlのHAの混合マトリックス、および16mg/ml
のSC−４mg/mlのHAの混合マトリックスに対応する。
【０１３２】本結果は、20％の可変鎖重合体を含有する
マトリックスからの放出が、より遅延したことを示して
いる。50％の可変鎖重合体を含有するマトリックスで
は、堅い重合体だけ（SCだけ）のマトリックスよりも放
出が速い。これらの実験においては、コラーゲン、架橋
剤および可変鎖重合体の全重量は、一定であることを理
解すべきである。従って、50/50（SC/HA）混合物では、
このマトリックスに堅さを与えるコラーゲンの量は、実
質的に減らされている。
マトリックスからの放出が、より遅延したことを示して
いる。50％の可変鎖重合体を含有するマトリックスで
は、堅い重合体だけ（SCだけ）のマトリックスよりも放
出が速い。これらの実験においては、コラーゲン、架橋
剤および可変鎖重合体の全重量は、一定であることを理
解すべきである。従って、50/50（SC/HA）混合物では、
このマトリックスに堅さを与えるコラーゲンの量は、実
質的に減らされている。
【０１３３】コラーゲン含量が一定であれば、等量の可
変鎖重合体を加えたときでも、薬剤の放出速度は低下す
る。
変鎖重合体を加えたときでも、薬剤の放出速度は低下す
る。
【０１３４】実施例４（36mg/mlのSCおよびHAマトリッ
クスからのフルオレセイン標識Ficolの放出） 36mg/mlのSC、ならびに30mg/mlのSCおよび６mg/mlのHA
の混合物から構成される各Ficol含有マトリックスにつ
いて、実施例３と類似の放出実験を行った。溶出緩衝液
を不連続な時点で交換し、各溶出緩衝液の試料200マイ
クロリットルをフルオロメーターに移し、その螢光単位
の値を読みとった。時間に対して放出した累積螢光単位
を、図２にプロットした。プロットした値は、２個の別
々の供試マトリックス由来の試料の平均値を表す。いず
れの場合も、個々の示度は、平均値の５％以内であっ
た。図２中の横軸は経過時間(hour)、縦軸は放出された
累積蛍光（A.F.U.）を示し、図中の記号、三角および丸
は、それぞれ36mg/mlのスクシニル化コラーゲンマトリ
ックス、および30mg/mlのSC＋６mg/mlのHAの混合マトリ
ックスに対応する。
クスからのフルオレセイン標識Ficolの放出） 36mg/mlのSC、ならびに30mg/mlのSCおよび６mg/mlのHA
の混合物から構成される各Ficol含有マトリックスにつ
いて、実施例３と類似の放出実験を行った。溶出緩衝液
を不連続な時点で交換し、各溶出緩衝液の試料200マイ
クロリットルをフルオロメーターに移し、その螢光単位
の値を読みとった。時間に対して放出した累積螢光単位
を、図２にプロットした。プロットした値は、２個の別
々の供試マトリックス由来の試料の平均値を表す。いず
れの場合も、個々の示度は、平均値の５％以内であっ
た。図２中の横軸は経過時間(hour)、縦軸は放出された
累積蛍光（A.F.U.）を示し、図中の記号、三角および丸
は、それぞれ36mg/mlのスクシニル化コラーゲンマトリ
ックス、および30mg/mlのSC＋６mg/mlのHAの混合マトリ
ックスに対応する。
【０１３５】本結果は、堅いロッド状分子の濃度がより
高い場合に、可変成分のマトリックスへの添加に関する
効果を制御する好ましい速度がより明白となることを示
している。
高い場合に、可変成分のマトリックスへの添加に関する
効果を制御する好ましい速度がより明白となることを示
している。
【０１３６】
【発明の効果】本発明によればコラーゲンベースの注入
可能な薬剤送達製剤が提供される。
可能な薬剤送達製剤が提供される。
【０１３７】本製剤は、コラーゲン、インシトゥで共有
結合を形成し得る架橋剤、および可変鎖重合体を薬剤と
共に含有し、患者への注入後に、インビボで該薬剤を長
期間にわたって徐放させるのに有用である。
結合を形成し得る架橋剤、および可変鎖重合体を薬剤と
共に含有し、患者への注入後に、インビボで該薬剤を長
期間にわたって徐放させるのに有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】可変鎖重合体を含有しないコラーゲンベースの
マトリックスおよび異なる量の可変鎖重合体量を含有す
るコラーゲンベースのマトリックスからの、薬剤放出速
度を示すグラフである。
マトリックスおよび異なる量の可変鎖重合体量を含有す
るコラーゲンベースのマトリックスからの、薬剤放出速
度を示すグラフである。
【図２】コラーゲンのみからなるマトリックスの薬剤放
出速度、および可変鎖重合体を含有するマトリックスか
らの薬剤放出速度を比較例示するグラフである。
出速度、および可変鎖重合体を含有するマトリックスか
らの薬剤放出速度を比較例示するグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/22 38/43 47/34 Ｚ Ａ６１Ｋ 37/465 37/48 (72)発明者 リチャード エイ． バーグ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94024, ロス アルトス，サウス スプリンガー ロード 660
Claims (45)
- 【請求項１】 注入可能な徐放性の薬剤送達製剤であっ
て、コラーゲン、該コラーゲンまたはコラーゲン誘導体
と共に注入後にインシトゥで共有結合を形成し得る架橋
剤、可変鎖重合体、および薬学的に許容される注入可能
な担体を伴う薬剤、を含有する製剤。 - 【請求項２】 前記コラーゲンおよび前記可変鎖重合体
が、同じ電荷に荷電している、請求項１に記載の製剤。 - 【請求項３】 前記コラーゲンおよび前記可変鎖重合体
が、それぞれ、正に荷電している、請求項２に記載の製
剤。 - 【請求項４】 前記コラーゲンが、アテロペプチドコラ
ーゲンである、請求項２に記載の製剤。 - 【請求項５】 前記アテロペプチドコラーゲンが、繊維
状アテロペプチドコラーゲンである、請求項４に記載の
製剤。 - 【請求項６】 前記アテロペプチドコラーゲンが、非繊
維状アテロペプチドコラーゲンである、請求項４に記載
の製剤。 - 【請求項７】 前記繊維状アテロペプチドコラーゲン
が、重合により調製される、請求項５に記載の製剤。 - 【請求項８】 前記非繊維状アテロペプチドコラーゲン
が、重合により調製される、請求項６に記載の製剤。 - 【請求項９】 前記コラーゲンが、繊維状コラーゲンで
ある、請求項２に記載の製剤。 - 【請求項１０】 前記繊維状コラーゲンが、コラーゲン
性組織の粉砕または剪断により調製される、請求項９に
記載の製剤。 - 【請求項１１】 前記コラーゲンが、架橋に使用可能な
少なくとも１種のリジン残基を有する、請求項４に記載
の製剤。 - 【請求項１２】 前記架橋剤が、合成の親水性重合体で
ある、請求項２に記載の製剤。 - 【請求項１３】 前記合成の親水性重合体が、ポリエチ
レングリコールの誘導体である、請求項１２に記載の製
剤。 - 【請求項１４】 前記ポリエチレングリコールが、二官
能的に誘導したポリエチレングリコールである、請求項
１３に記載の製剤。 - 【請求項１５】 前記ポリエチレングリコールが、二官
能性のスクシンイミジルグルタリルポリエチレングリコ
ールである、請求項１３に記載の製剤。 - 【請求項１６】 前記架橋剤が、合成の親水性重合体で
ある、請求項６に記載の製剤。 - 【請求項１７】 前記合成の親水性重合体が、ポリエチ
レングリコールである、請求項１６に記載の製剤。 - 【請求項１８】 前記ポリエチレングリコールが、二官
能性のポリエチレングリコールである、請求項１７に記
載の製剤。 - 【請求項１９】 前記ポリエチレングリコールが、二官
能性のスクシニル化グルタリルポリエチレングリコール
である、請求項１７に記載の製剤。 - 【請求項２０】 前記可変鎖重合体が、多糖類である、
請求項２に記載の製剤。 - 【請求項２１】 前記多糖類が、グリコサミノグリカン
である、請求項２０に記載の製剤。 - 【請求項２２】 前記グリコサミノグリカンが、セルロ
ース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キチン、キ
トサン、およびそれらの誘導体からなる群から選択され
る、請求項２１に記載の製剤。 - 【請求項２３】 前記薬剤が高分子薬剤である、請求項
２に記載の製剤。 - 【請求項２４】 前記薬剤が、リポソームに封入されて
いる、請求項２に記載の製剤。 - 【請求項２５】 前記薬剤が、担体に共有的に結合して
いる、請求項２に記載の製剤。 - 【請求項２６】 前記担体が、グリコサミノグリカンま
たはタンパク質である、請求項２５に記載の製剤。 - 【請求項２７】 前記担体が、ヒトアルブミンである、
請求項２５に記載の製剤。 - 【請求項２８】 前記担体が、一官能性のPEGである、
請求項２５に記載の製剤。 - 【請求項２９】 前記担体が、フィブリノーゲンであ
る、請求項２５に記載の製剤。 - 【請求項３０】 前記担体が、フィブロネクチンであ
る、請求項２５に記載の製剤。 - 【請求項３１】 前記担体が、グリコーゲンである、請
求項２５に記載の製剤。 - 【請求項３２】 前記担体が、脂質である、請求項２５
に記載の製剤。 - 【請求項３３】 前記担体がデンプンである、請求項２
５に記載の製剤。 - 【請求項３４】 前記薬剤が、PEG化したタンパク質で
ある、請求項２５に記載の製剤。 - 【請求項３５】 前記薬剤が、血液凝固VIII因子であ
る、請求項２５に記載の製剤。 - 【請求項３６】 前記薬剤が、酵素である、請求項２５
に記載の製剤。 - 【請求項３７】 前記薬剤が、成長因子である、請求項
２に記載の製剤。 - 【請求項３８】 前記薬剤が、血液凝固IX因子である、
請求項２に記載の製剤。 - 【請求項３９】 前記薬剤が、サイトカインである、請
求項２に記載の製剤。 - 【請求項４０】 前記薬剤が、PEG化したTGFβである、
請求項２に記載の製剤。 - 【請求項４１】 前記薬剤が、エリスロポイエチンであ
る、請求項２に記載の製剤。 - 【請求項４２】 薬剤を患者内の環境に投与するため
の、徐放性の皮下用薬剤送達デポ剤であって、薬剤、お
よび架橋したコラーゲンの多孔性マトリックス内に取り
込まれた可変鎖重合体を含有するデポ剤：ここで、該可
変鎖重合体は、該架橋したコラーゲンのマトリックスの
孔径を、該マトリックスからの該薬剤の周囲の組織への
拡散を持続するサイズに変更するものである。 - 【請求項４３】 徐放性の薬剤送達デポ剤をインシトゥ
で形成し得る注入可能な組成物を調製する方法であっ
て、以下の工程： ａ）薬剤、繊維状コラーゲン、非繊維状コラーゲンまた
はそれらの混合物、少なくとも１種の可変鎖重合体、お
よび少なくとも１種の架橋剤を提供する工程；および ｂ）該工程ａ）で提供された成分を含む流体混合物を形
成する工程、を包含する方法。 - 【請求項４４】 前記少なくとも１種の架橋剤が、コラ
ーゲン架橋剤としてのみ作用する、請求項４３に記載の
方法。 - 【請求項４５】 薬剤を患者に投与する方法であって、
以下の工程： ａ）注入可能な媒体中に薬剤、繊維状コラーゲン、非繊
維状コラーゲンまたはそれらの混合物、少なくとも１種
の可変鎖重合体、および少なくとも１種の架橋剤を含有
する流体混合物を形成する工程；および ｂ）該流体混合物の迅速な分散を制限し、該架橋剤を該
コラーゲンに架橋させて多孔性マトリックスを形成する
条件下で、該流体混合物を該患者に注入する工程、を包
含する方法：ここで該多孔性マトリックスの孔は、該可
変鎖重合体の存在により、その大きさが制限され、該孔
からの該薬剤の該患者への拡散が制限される。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19360094A | 1994-02-09 | 1994-02-09 | |
| US08/193,600 | 1994-02-09 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0834747A true JPH0834747A (ja) | 1996-02-06 |
Family
ID=22714290
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7020798A Withdrawn JPH0834747A (ja) | 1994-02-09 | 1995-02-08 | コラーゲンベースの注入可能な薬剤送達製剤およびその使用 |
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|---|---|---|---|
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