JPH0840905A - 医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 再現可能に調節された放出特性を有する医薬
製剤を提供する。 【構成】 活性成分としてジアモルフィンまたはその薬
物として受け入れられる塩を含む、好ましくは経口投与
用の放出制御医薬製剤。
製剤を提供する。 【構成】 活性成分としてジアモルフィンまたはその薬
物として受け入れられる塩を含む、好ましくは経口投与
用の放出制御医薬製剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬学的活性成分を含む
放出制御製剤および特に、ジアモルフィンまたはその薬
物として受け入れられる塩を含む経口投与用の放出制御
製剤に関する。
放出制御製剤および特に、ジアモルフィンまたはその薬
物として受け入れられる塩を含む経口投与用の放出制御
製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ジアモルフィンは激しい痛みのために処
方される鎮静剤である。それが活性成分である現在用い
られている薬学的製剤は、注射、エリクシル、リンクタ
ス剤および散剤を含む（Martindale, The Extra Pharma
copoeia 第30編参照）。水の存在下で不安定であるため
に、エリクシルおよびリンクタス剤は、使用前に新たに
製造しなければならず、散剤は用いる直前に水に加えな
ければならない。放出制御製剤を製造する従来の粒状化
手法は、ジアモルフィンが水の存在下で急速に分解さ
れ、従って放出制御成分と配合して投与形態、例えば粒
子を含むカプセル、またはこのような技術による圧縮粒
子から形成した錠剤を提供することが従来可能でなかっ
たため、可能でない。この物質のすべての既知の医薬製
剤は即時の放出のみを提供する。
方される鎮静剤である。それが活性成分である現在用い
られている薬学的製剤は、注射、エリクシル、リンクタ
ス剤および散剤を含む（Martindale, The Extra Pharma
copoeia 第30編参照）。水の存在下で不安定であるため
に、エリクシルおよびリンクタス剤は、使用前に新たに
製造しなければならず、散剤は用いる直前に水に加えな
ければならない。放出制御製剤を製造する従来の粒状化
手法は、ジアモルフィンが水の存在下で急速に分解さ
れ、従って放出制御成分と配合して投与形態、例えば粒
子を含むカプセル、またはこのような技術による圧縮粒
子から形成した錠剤を提供することが従来可能でなかっ
たため、可能でない。この物質のすべての既知の医薬製
剤は即時の放出のみを提供する。
【０００３】激しい痛みに苦しむ患者が、合理的貯蔵安
定性を有し、使用前に新たに製造する必要がなく、容易
に自己投与することができ、１２時間以上、好ましくは
２４時間以上の持続活性を有し、従って１日１〜２回の
み投与する必要があるジアモルフィン製剤を入手するこ
とができることが望ましい。
定性を有し、使用前に新たに製造する必要がなく、容易
に自己投与することができ、１２時間以上、好ましくは
２４時間以上の持続活性を有し、従って１日１〜２回の
み投与する必要があるジアモルフィン製剤を入手するこ
とができることが望ましい。
【０００４】このような製剤に対する付加的な必要性
は、数年間薬物常用者の治療の分野に存在している。若
干の国の方針は、登録された常用者に制御された条件下
でジアモルフィン（ヘロイン）を自由に入手させること
であり；このような方針の目的は、このような常用者を
客として闇市場から除去するのみならず、また他の方法
では、常用者の間でＨＩＶおよび肝炎伝染の急速な拡散
を発生させている注射針のシェアの広範囲の実際を減少
させることである。それでもなお、このような方針は、
常用者による自己投与用のジアモルフィンの提供を必要
とし、かなりの制御および監督を必要とする。従って、
このような方針に従って治療を促進する、放出制御ジア
モルフィン製剤が必要である。
は、数年間薬物常用者の治療の分野に存在している。若
干の国の方針は、登録された常用者に制御された条件下
でジアモルフィン（ヘロイン）を自由に入手させること
であり；このような方針の目的は、このような常用者を
客として闇市場から除去するのみならず、また他の方法
では、常用者の間でＨＩＶおよび肝炎伝染の急速な拡散
を発生させている注射針のシェアの広範囲の実際を減少
させることである。それでもなお、このような方針は、
常用者による自己投与用のジアモルフィンの提供を必要
とし、かなりの制御および監督を必要とする。従って、
このような方針に従って治療を促進する、放出制御ジア
モルフィン製剤が必要である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】最も広い概念において、
本発明は、活性成分としてジアモルフィンまたはその薬
物として受け入れられる塩を含む、薬学的活性成分を含
む放出制御医薬製剤を提供する。
本発明は、活性成分としてジアモルフィンまたはその薬
物として受け入れられる塩を含む、薬学的活性成分を含
む放出制御医薬製剤を提供する。
【０００６】本発明の製剤は、好ましくはジアモルフィ
ンまたはその薬物として受け入れられる塩が放出制御マ
トリックス中に含まれ、このマトリックスは好ましくは
ジアモルフィンまたはその塩が含まれる疎水性、可融性
担体または希釈剤を含む錠剤またはマルチ粒子(multipa
rticulate)の形態である。
ンまたはその薬物として受け入れられる塩が放出制御マ
トリックス中に含まれ、このマトリックスは好ましくは
ジアモルフィンまたはその塩が含まれる疎水性、可融性
担体または希釈剤を含む錠剤またはマルチ粒子(multipa
rticulate)の形態である。
【０００７】好ましくは疎水性、可融性結合剤および随
意に放出改良成分を含むマトリックス系中にジアモルフ
ィンまたはその塩を含めることにより得られる、１日１
〜２回投与するための、活性成分としてジアモルフィン
またはその塩を含む本発明の医薬製剤は、好ましくは改
良Ph. Eur. バスケットまたは改良Ph. Eur. パドル方
法により１００ｒｐｍで９００ミリリットルの水性緩衝
液中でｐＨ４．５において３７℃（リン酸または酢酸緩
衝液）で測定して、以下のインビトロ溶解速度を有す
る。
意に放出改良成分を含むマトリックス系中にジアモルフ
ィンまたはその塩を含めることにより得られる、１日１
〜２回投与するための、活性成分としてジアモルフィン
またはその塩を含む本発明の医薬製剤は、好ましくは改
良Ph. Eur. バスケットまたは改良Ph. Eur. パドル方
法により１００ｒｐｍで９００ミリリットルの水性緩衝
液中でｐＨ４．５において３７℃（リン酸または酢酸緩
衝液）で測定して、以下のインビトロ溶解速度を有す
る。
【０００８】
【表４】
【０００９】本発明の１つの好ましい製剤は以下の溶解
速度を有する。
速度を有する。
【００１０】
【表５】
【００１１】本発明の他の好ましい製剤は以下の溶解速
度を有する。
度を有する。
【００１２】
【表６】
【００１３】本発明の放出制御製剤は、驚異的なこと
に、粒状化段階で水またはジアモルフィンを分解させる
他の加工特徴を用いる必要なく製造することができる。
この結果、本発明の医薬製剤は薬学的に受け入れること
ができるのみならず、２つの重要な利点を有し、それら
は、長い貯蔵安定性を有することおよび溶解速度が長時
間にわたり安定であることである。
に、粒状化段階で水またはジアモルフィンを分解させる
他の加工特徴を用いる必要なく製造することができる。
この結果、本発明の医薬製剤は薬学的に受け入れること
ができるのみならず、２つの重要な利点を有し、それら
は、長い貯蔵安定性を有することおよび溶解速度が長時
間にわたり安定であることである。
【００１４】本発明の好ましい製剤は、経験的誤りに暴
露されて、ジアモルフィン塩含量、６−Ｏ−アセチルモ
ルフィン（または塩）またはモルフィン（または塩）の
含量の変化を示さず、３０℃で３か月、さらに好ましく
は６か月間貯蔵した後にもインビトロ溶解速度（ここで
定義したように）の変化を示さない。
露されて、ジアモルフィン塩含量、６−Ｏ−アセチルモ
ルフィン（または塩）またはモルフィン（または塩）の
含量の変化を示さず、３０℃で３か月、さらに好ましく
は６か月間貯蔵した後にもインビトロ溶解速度（ここで
定義したように）の変化を示さない。
【００１５】本発明の医薬製剤は１つの好ましい形態に
おいてマルチ粒子を有し、これは一般に０．１〜３．０
ｍｍ、好ましくは０．１〜２．０ｍｍの大きさのメッシ
ュを通過することができる大きさの球形または回転楕円
面状粒子であり、マルチ粒子は好ましくはジアモルフィ
ンまたはその薬物として受け入れられる塩が分散した疎
水性、可融性放出制御物質のマトリックスを含む。
おいてマルチ粒子を有し、これは一般に０．１〜３．０
ｍｍ、好ましくは０．１〜２．０ｍｍの大きさのメッシ
ュを通過することができる大きさの球形または回転楕円
面状粒子であり、マルチ粒子は好ましくはジアモルフィ
ンまたはその薬物として受け入れられる塩が分散した疎
水性、可融性放出制御物質のマトリックスを含む。
【００１６】製剤は、カプセル、例えば上記したマルチ
粒子を含む硬質カプセルを含み；他の好ましい製剤は圧
縮したマルチ粒子、顆粒あるいは放出制御種または粒子
を含む錠剤を含む。
粒子を含む硬質カプセルを含み；他の好ましい製剤は圧
縮したマルチ粒子、顆粒あるいは放出制御種または粒子
を含む錠剤を含む。
【００１７】本発明者等は、製剤中の活性成分の合計量
を、例えば１０〜７５重量％の広い範囲内で変化させる
ことができることを見いだした。
を、例えば１０〜７５重量％の広い範囲内で変化させる
ことができることを見いだした。
【００１８】疎水性、可融性成分は疎水性物質、例えば
天然または合成蝋または油、例えば水素化植物油または
水素化ヒマシ油であり、適切には３５〜１５０℃の融点
を有する。
天然または合成蝋または油、例えば水素化植物油または
水素化ヒマシ油であり、適切には３５〜１５０℃の融点
を有する。
【００１９】放出改良剤は、水溶性、可融性物質である
際には好都合にはポリエチレングリコールであり、粒状
物質である際には好都合には例えばリン酸二カルシウム
またはラクトースのような物質とすることができる。
際には好都合にはポリエチレングリコールであり、粒状
物質である際には好都合には例えばリン酸二カルシウム
またはラクトースのような物質とすることができる。
【００２０】比較的低いレベル、例えば１０〜３０重量
％のジアモルフィンを含ませることにより、低レベルの
放出改良成分、例えば５〜１５重量％のポリエチレング
リコール６０００を含んで、十分なインビトロ放出速度
を達成することが必要となる。比較的高い薬物配合量、
例えば４０〜７５重量％においては、極めて少ない量、
例えば０．００１〜１重量％のポリエチレングリコール
を含むことのみが、インビトロ放出速度を変化させるの
に必要であることが予測される。
％のジアモルフィンを含ませることにより、低レベルの
放出改良成分、例えば５〜１５重量％のポリエチレング
リコール６０００を含んで、十分なインビトロ放出速度
を達成することが必要となる。比較的高い薬物配合量、
例えば４０〜７５重量％においては、極めて少ない量、
例えば０．００１〜１重量％のポリエチレングリコール
を含むことのみが、インビトロ放出速度を変化させるの
に必要であることが予測される。
【００２１】本発明はまた、持続放出医薬製剤を製造す
るにあたり、１つの概念において、高剪断ミキサー中
で、粒子形態のジアモルフィンまたはその薬学的活性
塩、３５〜１５０℃、例えば〜６５℃の融点を有する粒
状疎水性、可融性担体または希釈剤および随意に、水溶
性、可融性物質または粒状、可溶性または不溶性有機ま
たは無機物質を含む放出改良成分の混合物を、担体また
は希釈剤が溶融または軟化することができる速度および
エネルギー入力で機械的に操作し、これによりジアモル
フィンまたはその塩が、例えばマルチ粒子または顆粒ま
たは凝集体の形態で分散した疎水性、可融性担体または
希釈剤のマトリックスを形成することを特徴とする持続
放出医薬製剤の製造方法を提供する。
るにあたり、１つの概念において、高剪断ミキサー中
で、粒子形態のジアモルフィンまたはその薬学的活性
塩、３５〜１５０℃、例えば〜６５℃の融点を有する粒
状疎水性、可融性担体または希釈剤および随意に、水溶
性、可融性物質または粒状、可溶性または不溶性有機ま
たは無機物質を含む放出改良成分の混合物を、担体また
は希釈剤が溶融または軟化することができる速度および
エネルギー入力で機械的に操作し、これによりジアモル
フィンまたはその塩が、例えばマルチ粒子または顆粒ま
たは凝集体の形態で分散した疎水性、可融性担体または
希釈剤のマトリックスを形成することを特徴とする持続
放出医薬製剤の製造方法を提供する。
【００２２】ジアモルフィンまたはその塩を含む持続放
出マルチ粒子、顆粒または放出制御種または粒子を製造
する好ましい方法は、（ａ）高剪断ミキサー中で、粒状
形態のジアモルフィンまたはその塩および３５〜１５０
℃の融点を有する粒状、疎水性、可融性担体または希釈
剤並びに随意に水溶性可融性物質または粒状、可溶性ま
たは不溶性有機または無機物質を含む放出改良成分の混
合物を、担体または希釈剤が溶融または軟化し、これに
より凝集体が形成する速度およびエネルギー入力で機械
的に操作し； （ｂ）工程（ａ）または工程（ｃ）の生成凝集体を崩壊
させて放出制御種または粒子を与え；および（ｃ）随意
に低い割合の担体または希釈剤をさらに加えて機械的操
作を続け；および（ｄ）随意に工程（ｂ）およびできれ
ば工程（ｃ）を１回以上、例えば５回まで繰り返すこと
を特徴とする。
出マルチ粒子、顆粒または放出制御種または粒子を製造
する好ましい方法は、（ａ）高剪断ミキサー中で、粒状
形態のジアモルフィンまたはその塩および３５〜１５０
℃の融点を有する粒状、疎水性、可融性担体または希釈
剤並びに随意に水溶性可融性物質または粒状、可溶性ま
たは不溶性有機または無機物質を含む放出改良成分の混
合物を、担体または希釈剤が溶融または軟化し、これに
より凝集体が形成する速度およびエネルギー入力で機械
的に操作し； （ｂ）工程（ａ）または工程（ｃ）の生成凝集体を崩壊
させて放出制御種または粒子を与え；および（ｃ）随意
に低い割合の担体または希釈剤をさらに加えて機械的操
作を続け；および（ｄ）随意に工程（ｂ）およびできれ
ば工程（ｃ）を１回以上、例えば５回まで繰り返すこと
を特徴とする。
【００２３】工程（ａ）の凝集体は大きい不規則な形状
を有する凝集体である。
を有する凝集体である。
【００２４】工程（ｃ）からの生成物は、形状が不規則
な大きい凝集体、あるいはビーズまたは球形または回転
楕円面状ペレットとして得られる。（ｄ）に示した通
り、工程（ｃ）からの生成物を戻して、工程（ｂ）で１
回以上処理することができる。
な大きい凝集体、あるいはビーズまたは球形または回転
楕円面状ペレットとして得られる。（ｄ）に示した通
り、工程（ｃ）からの生成物を戻して、工程（ｂ）で１
回以上処理することができる。
【００２５】この方法により、所望の大きさの範囲で所
望のインビトロ放出速度で一定の放出速度で高い収率
（８０％を超える）のマルチ粒子を得ることができる。
望のインビトロ放出速度で一定の放出速度で高い収率
（８０％を超える）のマルチ粒子を得ることができる。
【００２６】形成したマルチ粒子顆粒あるいは放出制御
種または粒子をふるい分けするかまたは粉砕して、すべ
ての大きすぎるかまたは小さすぎる物質を除去し、次
に、例えば、所要の投与量の活性物質を含む硬質ゼラチ
ンカプセル中にカプセル封入することにより所望の投与
単位に成形することができる。
種または粒子をふるい分けするかまたは粉砕して、すべ
ての大きすぎるかまたは小さすぎる物質を除去し、次
に、例えば、所要の投与量の活性物質を含む硬質ゼラチ
ンカプセル中にカプセル封入することにより所望の投与
単位に成形することができる。
【００２７】方法のそれぞれの工程から得られたマルチ
粒子、または顆粒、凝集体または放出制御種または粒子
は、所要に応じて、上記したように圧縮して、放出制御
錠剤を形成することができる。
粒子、または顆粒、凝集体または放出制御種または粒子
は、所要に応じて、上記したように圧縮して、放出制御
錠剤を形成することができる。
【００２８】好ましくは、ジアモルフィンまたはその塩
を、１０〜７５％、特に高投与量生成物に関して４５〜
７５％重量／重量、および低投与量生成物に関して１０
〜４５％重量／重量の活性成分を含むマルチ粒子が得ら
れるような量で用いる。
を、１０〜７５％、特に高投与量生成物に関して４５〜
７５％重量／重量、および低投与量生成物に関して１０
〜４５％重量／重量の活性成分を含むマルチ粒子が得ら
れるような量で用いる。
【００２９】通常、投与量単位は、１０〜１０００ｍ
ｇ、例えば２０ｍｇ；５００ｍｇ；４０ｍｇおよび２０
０ｍｇのジアモルフィンまたはその塩を含む。
ｇ、例えば２０ｍｇ；５００ｍｇ；４０ｍｇおよび２０
０ｍｇのジアモルフィンまたはその塩を含む。
【００３０】本発明の好適例において、すべての薬物を
工程（ａ）で多量の用いられる疎水性、可融性放出制御
剤と共に加えるのが好ましい。好ましくは、工程（ａ）
で加える可融性放出制御剤の量は、全製造操作で加えら
れる成分の合計量の２５〜７５％重量／重量、例えば２
５〜４５％重量／重量であり、さらに好ましくは３０〜
６０％重量／重量、例えば３０〜４０％重量／重量であ
る。
工程（ａ）で多量の用いられる疎水性、可融性放出制御
剤と共に加えるのが好ましい。好ましくは、工程（ａ）
で加える可融性放出制御剤の量は、全製造操作で加えら
れる成分の合計量の２５〜７５％重量／重量、例えば２
５〜４５％重量／重量であり、さらに好ましくは３０〜
６０％重量／重量、例えば３０〜４０％重量／重量であ
る。
【００３１】好ましくはすべての可融性放出制御剤を工
程（ａ）で加える。
程（ａ）で加える。
【００３２】好ましくは、方法の工程（ａ）を、内部が
ステンレス鋼である従来の高剪断ミキサー、例えばコレ
ット バクトロン(Collette Vactron)７５または同等の
ミキサー中で実施することができる。床温度が４０℃よ
り高くなるまで混合物を加工し、形成した混合物は、非
凝集性初期物質の場合には微細粒子となるように約１〜
３ｍｍの範囲内の粒度を有する凝集性粒状テキスチャー
が必要である。このような物質は以下に示す例の場合に
おいて、４０℃より低い温度まで冷却することにより構
造完全性および指の間の粉砕に対する耐性を有する凝集
体の外見を有する。この段階において、凝集体は大き
さ、形状および外見が不規則である。
ステンレス鋼である従来の高剪断ミキサー、例えばコレ
ット バクトロン(Collette Vactron)７５または同等の
ミキサー中で実施することができる。床温度が４０℃よ
り高くなるまで混合物を加工し、形成した混合物は、非
凝集性初期物質の場合には微細粒子となるように約１〜
３ｍｍの範囲内の粒度を有する凝集性粒状テキスチャー
が必要である。このような物質は以下に示す例の場合に
おいて、４０℃より低い温度まで冷却することにより構
造完全性および指の間の粉砕に対する耐性を有する凝集
体の外見を有する。この段階において、凝集体は大き
さ、形状および外見が不規則である。
【００３３】凝集体を好ましくは放冷する。これが冷却
される温度は臨界的ではなく、室温〜４５℃、例えば２
０〜３０℃の範囲内の温度が好都合に用いられる。
される温度は臨界的ではなく、室温〜４５℃、例えば２
０〜３０℃の範囲内の温度が好都合に用いられる。
【００３４】凝集体を任意適切な方法により崩壊させる
ことができ、これは大き過ぎる凝集体を粉砕し、好まし
くは直径が２ｍｍより小さい粉末および小さい粒子の混
合物が得られる。適切な大きさのメッシュを用いたジャ
クソン クロカット(JacksonCrockatt)粉砕機または適
切な大きさのスクリーンを備えたコミル(Comil) を用い
て分類を実施するのが一般に好ましい。本発明者等は、
小さすぎるメッシュの大きさを上記の装置において用い
る場合には、ビーターまたは羽根車の作用により溶融す
る凝集体がメッシュを詰まらせ、別の混合物の処理を妨
害し、従って収率が低下することを見出した。１２また
はこれより大きいメッシュの大きさまたは０９４Ｇコミ
ルスクリーンが適切であることが見いだされた。
ことができ、これは大き過ぎる凝集体を粉砕し、好まし
くは直径が２ｍｍより小さい粉末および小さい粒子の混
合物が得られる。適切な大きさのメッシュを用いたジャ
クソン クロカット(JacksonCrockatt)粉砕機または適
切な大きさのスクリーンを備えたコミル(Comil) を用い
て分類を実施するのが一般に好ましい。本発明者等は、
小さすぎるメッシュの大きさを上記の装置において用い
る場合には、ビーターまたは羽根車の作用により溶融す
る凝集体がメッシュを詰まらせ、別の混合物の処理を妨
害し、従って収率が低下することを見出した。１２また
はこれより大きいメッシュの大きさまたは０９４Ｇコミ
ルスクリーンが適切であることが見いだされた。
【００３５】好ましい方法において、分類した物質を高
剪断ミキサーに戻し、加工を続ける。これにより微細な
粒子がセメンテーションして均一な大きさの範囲のマル
チ粒子または大きい不規則な形状の凝集体になると考え
られ、この凝集体は、例えばコミルまたはジャクソン−
クロカットにおいて粉砕することができる。
剪断ミキサーに戻し、加工を続ける。これにより微細な
粒子がセメンテーションして均一な大きさの範囲のマル
チ粒子または大きい不規則な形状の凝集体になると考え
られ、この凝集体は、例えばコミルまたはジャクソン−
クロカットにおいて粉砕することができる。
【００３６】本発明のこの方法において、機械的操作の
間の混合ボールの温度を、ボールの壁への物質の過度の
付着が回避されるように選択する。付着を最小にするた
めに、本発明者等は一般に、温度は可融性物質の融点と
比較して高すぎても低すぎてもならず、上記した問題を
回避するのに容易に最適にすることができることを見出
した。同一のことが、上記で第１に述べた高速ミキサー
中で薬物と粒状疎水性可融性担体との混合物を機械的に
操作する工程にあてはまる。例えば以下の実施例に記載
した方法において、約６０℃のボール温度が十分であ
り、これによりボールへの付着が回避されることが見出
された。
間の混合ボールの温度を、ボールの壁への物質の過度の
付着が回避されるように選択する。付着を最小にするた
めに、本発明者等は一般に、温度は可融性物質の融点と
比較して高すぎても低すぎてもならず、上記した問題を
回避するのに容易に最適にすることができることを見出
した。同一のことが、上記で第１に述べた高速ミキサー
中で薬物と粒状疎水性可融性担体との混合物を機械的に
操作する工程にあてはまる。例えば以下の実施例に記載
した方法において、約６０℃のボール温度が十分であ
り、これによりボールへの付着が回避されることが見出
された。
【００３７】高剪断ミキサー中の成分へのエネルギー入
力を確実に均一にするために、少なくとも部分的なエネ
ルギーをマイクロ波エネルギーにより供給するのが好ま
しい。
力を確実に均一にするために、少なくとも部分的なエネ
ルギーをマイクロ波エネルギーにより供給するのが好ま
しい。
【００３８】また、エネルギーを、他の手段、例えば加
熱ジャケットにより、またはミキサー羽根車および細断
機ブレードを介して伝達させることができる。
熱ジャケットにより、またはミキサー羽根車および細断
機ブレードを介して伝達させることができる。
【００３９】マルチ粒子、または顆粒または放出制御種
または粒子が形成した後、これらをふるい分けしてすべ
ての大きすぎるかまたは小さすぎる物質を除去し、ふる
い分けの前または後に放冷する。
または粒子が形成した後、これらをふるい分けしてすべ
ての大きすぎるかまたは小さすぎる物質を除去し、ふる
い分けの前または後に放冷する。
【００４０】形成したマルチ粒子、または顆粒または放
出制御種または粒子を用いて、それ自体知られている方
法により投与量単位、例えば錠剤またはカプセルを製造
することができる。
出制御種または粒子を用いて、それ自体知られている方
法により投与量単位、例えば錠剤またはカプセルを製造
することができる。
【００４１】本発明に従って錠剤を製造するにあたり、
上記のように製造された粒子を所望の賦形剤と、所要に
応じて従来の方法を用いて、例えばＹコーンまたはビン
ブレンダーを用いて混合または配合し、形成した混合物
を従来の製剤方法に従って、適切な大きさの製剤成形用
具を用いて圧縮する。従来の製剤機を用いて錠剤を製造
することができ、以下に記載する例においてはパンチが
１つである標準のＦ３マネスティマシン(Manesty machi
ne) またはキリアン(Kilian)ＲＬＥ１５回転製剤機によ
り製造する。
上記のように製造された粒子を所望の賦形剤と、所要に
応じて従来の方法を用いて、例えばＹコーンまたはビン
ブレンダーを用いて混合または配合し、形成した混合物
を従来の製剤方法に従って、適切な大きさの製剤成形用
具を用いて圧縮する。従来の製剤機を用いて錠剤を製造
することができ、以下に記載する例においてはパンチが
１つである標準のＦ３マネスティマシン(Manesty machi
ne) またはキリアン(Kilian)ＲＬＥ１５回転製剤機によ
り製造する。
【００４２】一般に、本発明者等は、標準の方法に従っ
て圧縮することにより形成した錠剤は、極めて低いイン
ビトロ放出速度を示すことを見出した。本発明者等は、
インビトロ放出プロフィルを多くの方法より調整するこ
とができることを見出した。例えば水溶性薬物におい
て、薬物の配合量を高くすることにより放出速度が増大
し；製剤配合物中で粒子または界面活性剤中で水溶性可
融性物質を高い割合で用いることにより、活性成分の放
出速度を高くすることができる。従って、これらの成分
の相対量を調整することにより、活性成分の放出プロフ
ィルを調整することができる。
て圧縮することにより形成した錠剤は、極めて低いイン
ビトロ放出速度を示すことを見出した。本発明者等は、
インビトロ放出プロフィルを多くの方法より調整するこ
とができることを見出した。例えば水溶性薬物におい
て、薬物の配合量を高くすることにより放出速度が増大
し；製剤配合物中で粒子または界面活性剤中で水溶性可
融性物質を高い割合で用いることにより、活性成分の放
出速度を高くすることができる。従って、これらの成分
の相対量を調整することにより、活性成分の放出プロフ
ィルを調整することができる。
【００４３】また、本発明のジアモルフィンまたはその
薬物として受け入れられる塩を有効量含む製剤を投与す
ることにより、痛みに苦しむ患者を治療することができ
る。
薬物として受け入れられる塩を有効量含む製剤を投与す
ることにより、痛みに苦しむ患者を治療することができ
る。
【００４４】また、本発明のジアモルフィンまたはその
薬物として受け入れられる塩を放出制御形態中に有効量
含む製剤を投与することにより、ジアモルフィン（ヘロ
イン）を常用している人を維持療法により治療すること
ができる。
薬物として受け入れられる塩を放出制御形態中に有効量
含む製剤を投与することにより、ジアモルフィン（ヘロ
イン）を常用している人を維持療法により治療すること
ができる。
【００４５】上記２種の治療に用いられる投与は、医師
または職員による投与および自己投与による投与を含
む。このような投与は、１日１〜２回が好ましい。
または職員による投与および自己投与による投与を含
む。このような投与は、１日１〜２回が好ましい。
【００４６】
【実施例】以下本発明を実施例、比較例および参考例に
より説明する。 実施例１ ０．３５ｋｇの粒状ジアモルフィン塩酸塩および同一重
量の粒状水素化植物油（ラブリタブ（ＬＵＢＲＩＴＡ
Ｂ））を６０℃に予備加熱したコレット グラル(Colle
tte Gral) １０または同等のミキサーのボール中に配置
した。ボールの内容物がわずかに凝集するまで混合をコ
レット グラル１０に関して以下の速度で実施した。ミ
キサー ３５０ｒｐｍ；細断機 １５００ｒｐｍ。次
に、凝集体を放冷して約４０℃とし、コミル中で粉砕し
て放出制御種を得た。次に種をミキサーボール中に配置
し、マルチ粒子が所望の大きさになるまで加工を実施し
た。次にボールの内容物を排出して、ふるい分けして
０．５〜２．０ｍｍふるい分け画分とした。
より説明する。 実施例１ ０．３５ｋｇの粒状ジアモルフィン塩酸塩および同一重
量の粒状水素化植物油（ラブリタブ（ＬＵＢＲＩＴＡ
Ｂ））を６０℃に予備加熱したコレット グラル(Colle
tte Gral) １０または同等のミキサーのボール中に配置
した。ボールの内容物がわずかに凝集するまで混合をコ
レット グラル１０に関して以下の速度で実施した。ミ
キサー ３５０ｒｐｍ；細断機 １５００ｒｐｍ。次
に、凝集体を放冷して約４０℃とし、コミル中で粉砕し
て放出制御種を得た。次に種をミキサーボール中に配置
し、マルチ粒子が所望の大きさになるまで加工を実施し
た。次にボールの内容物を排出して、ふるい分けして
０．５〜２．０ｍｍふるい分け画分とした。
【００４７】実施例２ 採集したふるい分け画分を従来のブレンダーで０．００
６ｋｇのタルクと５分間配合し；次に０．００４ｋｇの
ステアリン酸マグネシウムを加え、配合を３分間続けた
以外は実施例１の手順を繰り返した。配合物を次に排出
して、Ｆ３製剤機上で４ｍｍ×８ｍｍのカプセル型成形
用具を用いて圧縮した。形成した錠剤は１．７ｋｐの硬
度、２．８〜３．０ｍｍの厚さおよび＜１．０％重量／
重量の破砕性および以下の成分を有していた。
６ｋｇのタルクと５分間配合し；次に０．００４ｋｇの
ステアリン酸マグネシウムを加え、配合を３分間続けた
以外は実施例１の手順を繰り返した。配合物を次に排出
して、Ｆ３製剤機上で４ｍｍ×８ｍｍのカプセル型成形
用具を用いて圧縮した。形成した錠剤は１．７ｋｐの硬
度、２．８〜３．０ｍｍの厚さおよび＜１．０％重量／
重量の破砕性および以下の成分を有していた。
【００４８】
【表７】
【００４９】参考例１ それぞれリン酸または酢酸緩衝液中で１００ｒｐｍでP
h. Eur. バスケットまたはパドル方法を用いて測定し
た形成したマルチ粒子および錠剤の溶解速度は、以下の
通りであった。
h. Eur. バスケットまたはパドル方法を用いて測定し
た形成したマルチ粒子および錠剤の溶解速度は、以下の
通りであった。
【００５０】
【表８】
【００５１】参考例２ ジアモルフィン塩酸塩含量および関連する物質の含量
を、３０℃での３か月間貯蔵の間に評価し、貯蔵はポリ
エチレンふたを有するポリプロピレン容器中で行い、以
下の結果を得た。
を、３０℃での３か月間貯蔵の間に評価し、貯蔵はポリ
エチレンふたを有するポリプロピレン容器中で行い、以
下の結果を得た。
【００５２】
【表９】
【００５３】錠剤の溶解速度を、ｐＨ４．５の酢酸緩衝
液中で１００ｒｐｍで製造の直後および３０℃で３か月
間貯蔵した後にPh. Eur. パドル方法により測定し、以
下の結果を得た。
液中で１００ｒｐｍで製造の直後および３０℃で３か月
間貯蔵した後にPh. Eur. パドル方法により測定し、以
下の結果を得た。
【００５４】
【表１０】
【００５５】比較例１
【表１１】
【００５６】ジアモルフィン塩酸塩、ラクトースおよび
ヒドロキシエチルセルロースをコレット グラル高速ミ
キサーまたは同等のもの中で配合した。水を加え、ミキ
サーを操作することにより粉末配合物を顆粒化した。
ヒドロキシエチルセルロースをコレット グラル高速ミ
キサーまたは同等のもの中で配合した。水を加え、ミキ
サーを操作することにより粉末配合物を顆粒化した。
【００５７】形成した顆粒を流動床乾燥機中で入口空気
温度６０℃で部分的に乾燥した。部分的に乾燥した顆粒
を１２メッシュスクリーンを通過させ、次に完全に乾燥
し、１６メッシュスクリーンを通過させた。
温度６０℃で部分的に乾燥した。部分的に乾燥した顆粒
を１２メッシュスクリーンを通過させ、次に完全に乾燥
し、１６メッシュスクリーンを通過させた。
【００５８】顆粒は、まだ温かい間に、ミキサーを用い
て６５℃で溶融セトステアリルアルコールと配合した。
て６５℃で溶融セトステアリルアルコールと配合した。
【００５９】形成した顆粒を冷却し、１６メッシュスク
リーンを通過させ、適量のタルクおよびステアリン酸マ
グネシウムと、適切なブレンダーを用いて配合し、直径
が７．１４ｍｍである深い凹部を有する成形用具を用い
た適切な製剤機の上で圧縮した。
リーンを通過させ、適量のタルクおよびステアリン酸マ
グネシウムと、適切なブレンダーを用いて配合し、直径
が７．１４ｍｍである深い凹部を有する成形用具を用い
た適切な製剤機の上で圧縮した。
【００６０】ＵＳＰパドルにより１５０ｒｐｍにおいて
蒸留水中で測定した形成した錠剤の溶解速度は、以下の
通りであった。
蒸留水中で測定した形成した錠剤の溶解速度は、以下の
通りであった。
【００６１】
【表１２】
【００６２】錠剤のジアモルフィン塩酸塩含量を、室
温、３０℃および３０℃／８０％相対湿度での貯蔵の間
評価し、結果は以下の通りであった。
温、３０℃および３０℃／８０％相対湿度での貯蔵の間
評価し、結果は以下の通りであった。
【００６３】
【表１３】
【００６４】比較例２
【表１４】
【００６５】錠剤を上記の成分から製造し、比較例１に
記載した方法を用いて試験した。観察された溶解速度は
以下の通りであった。
記載した方法を用いて試験した。観察された溶解速度は
以下の通りであった。
【００６６】
【表１５】
【００６７】種々の貯蔵条件下での錠剤のジアモルフィ
ン塩酸塩含量は、以下の通りであることが見いだされ
た。
ン塩酸塩含量は、以下の通りであることが見いだされ
た。
【００６８】
【表１６】
【００６９】本発明のジアモルフィンの製剤から、従来
の放出制御マトリックス中のジアモルフィンの製剤を用
いては不可能であった１日１〜２回の投与のために制御
された放出が提供されることがわかる。
の放出制御マトリックス中のジアモルフィンの製剤を用
いては不可能であった１日１〜２回の投与のために制御
された放出が提供されることがわかる。
【００７０】前記の例はまた、本発明の製剤が従来の放
出制御マトリックスを用いた製剤と比較して、活性成分
および分解生成物の絶対量の安定性と、ジアモルフィン
または塩のインビトロ放出速度との両方の観点におい
て、驚異的に優れた貯蔵安定性を有することを示す。
出制御マトリックスを用いた製剤と比較して、活性成分
および分解生成物の絶対量の安定性と、ジアモルフィン
または塩のインビトロ放出速度との両方の観点におい
て、驚異的に優れた貯蔵安定性を有することを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９４２３４９８：６ (32)優先日 1994年11月21日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 デレク アラン プラター イギリス国 ケンブリッジ シービー４ ４ワイエス ミルトン ピアソン クロー ズ 28 (72)発明者 トレバー ジョン ノット イギリス国 エセックス エスエス11 ８ ワイエイ ウィックフォード ヒーザーク ロフト ロード ４ (72)発明者 ハッサン モハマド イギリス国 ケンブリッジ シービー３ ７エルジー ハスリングフィールド ライ ラック エンド ５
Claims (13)
- 【請求項１】 活性成分としてジアモルフィンまたはそ
の薬物として受け入れられる塩を含むことを特徴とす
る、好ましくは経口投与用の放出制御医薬製剤。 - 【請求項２】 ジアモルフィンまたはその塩を含む疎水
性、可融性担体または希釈剤を含むマトリックスを含む
ことを特徴とする請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 マルチ粒子の形態であり、粒子または放
出制御種が、放出制御マトリックス中に含まれたジアモ
ルフィンまたはその薬物として受け入れられる塩を含む
ことを特徴とする請求項２記載の製剤。 - 【請求項４】 請求項２または３記載のマルチ粒子また
は顆粒および随意に従来のカプセル封入賦形剤を含むカ
プセルを含むことを特徴とする単位経口投与形態。 - 【請求項５】 請求項２または３記載の圧縮したマルチ
粒子、顆粒または放出制御種および随意に従来の製剤賦
形剤を含むことを特徴とする錠剤。 - 【請求項６】 前記した方法により得られた溶解速度が
以下の通り 【表１】 であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つの
項記載の放出制御医薬製剤。 - 【請求項７】 放出速度が以下の通り 【表２】 であることを特徴とする請求項６記載の製剤。
- 【請求項８】 放出速度が以下の通り 【表３】 であることを特徴とする請求項６記載の製剤。
- 【請求項９】 ２４時間までの投与に十分な量のジアモ
ルフィンまたはその塩を含み、１２時間、好ましくは２
４時間毎の投与に適切であるようなジアモルフィンまた
はその塩の制御された放出を提供することを特徴とする
請求項１〜８のいずれか１つの項記載の製剤。 - 【請求項１０】 持続放出医薬製剤を製造するにあた
り、 高剪断ミキサー中で、粒子形態のジアモルフィンまたは
その薬学的活性塩、３５〜１５０℃、例えば〜６５℃の
融点を有する粒状疎水性、可融性担体または希釈剤およ
び随意に、水溶性、可融性物質または粒状、可溶性また
は不溶性有機または無機物質を含む放出改良成分の混合
物を、担体または希釈剤が溶融または軟化することがで
きる速度およびエネルギー入力で機械的にかきまぜ、こ
れによりジアモルフィンまたはその塩が分散した疎水
性、可融性担体または希釈剤のマトリックスを形成する
ことを特徴とする持続放出医薬製剤の製造方法。 - 【請求項１１】 ジアモルフィンまたはその塩を含む持
続放出マルチ粒子、顆粒または放出が制御された種を製
造するにあたり、 （ａ）高剪断ミキサー中で、粒状形態のジアモルフィン
またはその塩および３５〜１５０℃、例えば〜１００℃
の融点を有する粒状、疎水性、可融性担体または希釈剤
並びに随意に水溶性可融性物質または粒状、可溶性また
は不溶性有機または無機物質を含む放出改良成分の混合
物を、担体または希釈剤が溶融または軟化し、これによ
り凝集体が形成する速度およびエネルギー入力で機械的
に操作し； （ｂ）工程（ａ）または工程（ｃ）の生成凝集体を崩壊
させて放出制御種または粒子を与え；および随意に （ｃ）機械的操作を、随意に低い割合の担体または希釈
剤を加えて続け；および （ｄ）随意に工程（ｂ）およびできれば工程（ｃ）を１
回以上、例えば５回まで繰り返すことを特徴とする、ジ
アモルフィンまたはその塩を含む持続放出マルチ粒子、
顆粒または放出制御種の製造方法。 - 【請求項１２】 生成物をふるい分けまたは粉砕して、
所望の大きさの範囲のマルチ粒子、顆粒または放出制御
種または粒子を得ることを特徴とする請求項１０または
１１記載の方法。 - 【請求項１３】 随意にそれぞれを従来のカプセル封入
または製剤賦形剤と混合した後にカプセル中に充填する
かあるいはマルチ粒子、顆粒または放出制御種または粒
子を圧縮して錠剤を形成することによりマルチ粒子また
は顆粒をさらに加工することを特徴とする請求項１２記
載の方法。
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9404928A GB2287880A (en) | 1994-03-14 | 1994-03-14 | Production of sustained release compositions |
| GB9411842A GB9411842D0 (en) | 1994-06-14 | 1994-06-14 | Pharmaceutical preparation |
| EP94308493A EP0654263B1 (en) | 1993-11-23 | 1994-11-17 | Method for preparing a sustained release composition |
| GB9423498A GB9423498D0 (en) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | Pharmaceutical preparation |
| GB94308493:9 | 1994-11-21 | ||
| GB9411842:9 | 1994-11-21 | ||
| GB9404928:5 | 1994-11-21 | ||
| GB9423498:6 | 1994-11-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0840905A true JPH0840905A (ja) | 1996-02-13 |
Family
ID=27442925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7052498A Pending JPH0840905A (ja) | 1994-03-14 | 1995-03-13 | 医薬製剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0672416A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0840905A (ja) |
| AU (1) | AU694475B2 (ja) |
| CA (1) | CA2144500A1 (ja) |
| FI (1) | FI951155L (ja) |
| NO (1) | NO950950L (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999053905A1 (fr) * | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Comprimes a liberation prolongee a unites multiples |
| JP2006502192A (ja) * | 2002-09-23 | 2006-01-19 | ベリオン インコーポレイテッド | 乱用抵抗性の医薬組成物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
| GB9614902D0 (en) * | 1996-07-16 | 1996-09-04 | Rhodes John | Sustained release composition |
| DE19729487A1 (de) * | 1997-07-10 | 1999-01-14 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von Wirkstoff-Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung aus einer Matrix |
| DE19923551A1 (de) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutisches Präparat mit dem Wirkstoff Diamorphin und seine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Opiatsucht |
| GB2403711A (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-12 | Gw Pharma Ltd | Drug dispenser with controlled access |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4132753A (en) * | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| SE9003296L (sv) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Kabi Pharmacia Ab | Foerfarande foer att formulera laekemedel |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| SE9200858L (sv) * | 1992-03-20 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning |
-
1995
- 1995-03-02 EP EP95301337A patent/EP0672416A1/en not_active Withdrawn
- 1995-03-13 JP JP7052498A patent/JPH0840905A/ja active Pending
- 1995-03-13 FI FI951155A patent/FI951155L/fi unknown
- 1995-03-13 AU AU14755/95A patent/AU694475B2/en not_active Ceased
- 1995-03-13 CA CA002144500A patent/CA2144500A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-13 NO NO950950A patent/NO950950L/no unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999053905A1 (fr) * | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Comprimes a liberation prolongee a unites multiples |
| US6558700B1 (en) | 1998-04-17 | 2003-05-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Multiple-unit sustained release tablets |
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|---|---|
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| FI951155A0 (fi) | 1995-03-13 |
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