JPH0840930A - 慢性肝炎、ｂ型肝炎又はｃ型肝炎等のウイルス性疾患、エイズの予防治療剤 - Google Patents
慢性肝炎、ｂ型肝炎又はｃ型肝炎等のウイルス性疾患、エイズの予防治療剤Info
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- JPH0840930A JPH0840930A JP6202733A JP20273394A JPH0840930A JP H0840930 A JPH0840930 A JP H0840930A JP 6202733 A JP6202733 A JP 6202733A JP 20273394 A JP20273394 A JP 20273394A JP H0840930 A JPH0840930 A JP H0840930A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】インターフェロンよりも経済的且つ有効であ
り、しかも、副作用なく機能する慢性肝炎、Ｂ型肝炎又
はＣ型肝炎等のウイルス疾患、エイズの予防治療剤を提
供する。 【構成】ストレプトミセス属の産生する中性プロテアー
ゼ、セラチオ属の産生するセラチオペプチダーゼ、バチ
ルス属の産生するサーモライシンから選ばれた中性プロ
テアーゼを有効成分とする構成である。
り、しかも、副作用なく機能する慢性肝炎、Ｂ型肝炎又
はＣ型肝炎等のウイルス疾患、エイズの予防治療剤を提
供する。 【構成】ストレプトミセス属の産生する中性プロテアー
ゼ、セラチオ属の産生するセラチオペプチダーゼ、バチ
ルス属の産生するサーモライシンから選ばれた中性プロ
テアーゼを有効成分とする構成である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、慢性肝炎、Ｂ型肝炎又
はＣ型肝炎等のウイルス疾患、エイズの予防治療剤に関
する。
はＣ型肝炎等のウイルス疾患、エイズの予防治療剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】従来、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含むウイ
ルス性疾患に対しては、インターフェロン（以下ＩＦＮ
という）が有効とされているが、有効率が約３０％と低
く且つ高価であり、しかも、副作用が強いという問題が
ある。
ルス性疾患に対しては、インターフェロン（以下ＩＦＮ
という）が有効とされているが、有効率が約３０％と低
く且つ高価であり、しかも、副作用が強いという問題が
ある。
【０００３】また、近年、増加しつつあるエイズに対し
ては、何ら有効な薬剤が開発されていないのが現状であ
る。
ては、何ら有効な薬剤が開発されていないのが現状であ
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】慢性肝炎、Ｂ型肝炎又
はＣ型肝炎等のウイルス疾患の予防治療剤としては、内
服により副作用もなく、免疫力の増強作用により確実に
ウイルス抗元を低下せしめることが必要である。また、
エイズの場合、エイズ菌がリンパ球に入ってＤＮＡの増
殖を活性化するのであるが、エイズの予防治療剤として
は、その菌を死滅させることが必要である。
はＣ型肝炎等のウイルス疾患の予防治療剤としては、内
服により副作用もなく、免疫力の増強作用により確実に
ウイルス抗元を低下せしめることが必要である。また、
エイズの場合、エイズ菌がリンパ球に入ってＤＮＡの増
殖を活性化するのであるが、エイズの予防治療剤として
は、その菌を死滅させることが必要である。
【０００５】ところで、本発明者らは、慢性難治性疾患
予防治療剤として中性プロテアーゼを用い、その有効性
を認め、先に特許出願を行った（特公平２−２３５３２
号及び特公平５−７７６５５号）。
予防治療剤として中性プロテアーゼを用い、その有効性
を認め、先に特許出願を行った（特公平２−２３５３２
号及び特公平５−７７６５５号）。
【０００６】そこで、本発明者らがその後さらに研究を
重ねたところによると、中性プロテアーゼ（Metal Neut
ral Protease, 以下、ＭＮＰ1 という）は、極めて強い
抗炎症作用、抗ウイルス作用、抗エイズ作用、免疫増強
作用とステロイド様作用を持ち、慢性肝炎、Ｂ型肝炎、
Ｃ型肝炎と、殊に驚くべきことにエイズ菌に対しても優
れた効果を認めた。即ち、免疫力の増強作用により確実
にウイルス抗元を低下せしめる効果と、エイズ菌を死滅
させる効果と神経難聴改善作用が見られた。尚、副作用
は全例にわたり全く見られなかった。
重ねたところによると、中性プロテアーゼ（Metal Neut
ral Protease, 以下、ＭＮＰ1 という）は、極めて強い
抗炎症作用、抗ウイルス作用、抗エイズ作用、免疫増強
作用とステロイド様作用を持ち、慢性肝炎、Ｂ型肝炎、
Ｃ型肝炎と、殊に驚くべきことにエイズ菌に対しても優
れた効果を認めた。即ち、免疫力の増強作用により確実
にウイルス抗元を低下せしめる効果と、エイズ菌を死滅
させる効果と神経難聴改善作用が見られた。尚、副作用
は全例にわたり全く見られなかった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、慢性肝炎、Ｂ
型肝炎又はＣ型肝炎等のウイルス疾患、エイズの予防治
療剤を提供するものであり、その手段として構成したと
ころは、ストレプトミセス属の産生する中性プロテアー
ゼ、セラチオ属の産生するセラチオペプチダーゼ、バチ
ルス属の産生するサーモライシンから選ばれた中性プロ
テアーゼを、有効成分とする点にある。
型肝炎又はＣ型肝炎等のウイルス疾患、エイズの予防治
療剤を提供するものであり、その手段として構成したと
ころは、ストレプトミセス属の産生する中性プロテアー
ゼ、セラチオ属の産生するセラチオペプチダーゼ、バチ
ルス属の産生するサーモライシンから選ばれた中性プロ
テアーゼを、有効成分とする点にある。
【０００８】本発明の有効成分であるプロテアーゼ（蛋
白分解酵素）としては、例えば、トリプシン、α・キモ
トリプシン、ブロメライン、パパイン、セラチオペプチ
ダーゼ、ペプチダーゼ、セファプローゼ、プロテアー
ゼ、プロナーゼ、プロザイム、ウロキナーゼ、パンクレ
アチン、フィブリノリジン、エラスターゼ、コラーゲナ
ーゼなどがあり、これらを一種又は二種以上を適宜組み
合わせて用いる。
白分解酵素）としては、例えば、トリプシン、α・キモ
トリプシン、ブロメライン、パパイン、セラチオペプチ
ダーゼ、ペプチダーゼ、セファプローゼ、プロテアー
ゼ、プロナーゼ、プロザイム、ウロキナーゼ、パンクレ
アチン、フィブリノリジン、エラスターゼ、コラーゲナ
ーゼなどがあり、これらを一種又は二種以上を適宜組み
合わせて用いる。
【０００９】本発明の予防治療剤は、通常の製剤技術に
より、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などとし
て経口的に、注射剤、坐薬、軟膏剤として非経口的に投
与できる。投与量は、酵素の種類、疾病の程度、投与方
法、剤型によっても異なるが、経口投与の場合は成人１
人当たり１〜５０００mgにより目的を達成できる。酵素
の種類によっては腸溶経口製剤とするのが好ましい。
より、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などとし
て経口的に、注射剤、坐薬、軟膏剤として非経口的に投
与できる。投与量は、酵素の種類、疾病の程度、投与方
法、剤型によっても異なるが、経口投与の場合は成人１
人当たり１〜５０００mgにより目的を達成できる。酵素
の種類によっては腸溶経口製剤とするのが好ましい。
【００１０】本発明の有効成分であるＭＮＰ1 は、スト
レプトミセス（streptomyces）属の産生する中性プロテ
アーゼであるが、この中性プロテアーゼについては難治
性慢性疾患予防治療剤に係る上記特許出願中に詳細に製
法、分子量、等電点、基質特異性、酸素活性至適、安定
性、阻害剤、溶解性、電気泳動、アミノ酸分析値などに
ついて述べた通りであるが、このＭＮＰ1 をバイオテク
ノロジーにより精製することもできる。
レプトミセス（streptomyces）属の産生する中性プロテ
アーゼであるが、この中性プロテアーゼについては難治
性慢性疾患予防治療剤に係る上記特許出願中に詳細に製
法、分子量、等電点、基質特異性、酸素活性至適、安定
性、阻害剤、溶解性、電気泳動、アミノ酸分析値などに
ついて述べた通りであるが、このＭＮＰ1 をバイオテク
ノロジーにより精製することもできる。
【００１１】即ち、本発明の有効成分である中性プロテ
アーゼの一つは、ストレプトミセス（streptomyces）属
の産生する中性プロテアーゼを挙げることができる。こ
の酵素は、Streptomyces griseusの培養液より、カルボ
キシメチル（ＣＭ）セルロースやジエチルアミノエチル
（ＤＥＡＥ）セルロースなどのイオン交換樹脂、そして
カルボベンジルオキシグリシルロイシン（Ｇｂｚ−Ｃｌ
ｙ−Ｌｅｕ）、ロイシンアミド（Ｌｅｕ−ＮＨ2 ）、フ
エニルアラニン（Ｐｈｅ）などをリガンドとして持つア
フィニティー担体（Sepharose 等）を用いたクロマトグ
ラフィーにより精製され、次の表１のような化学特性を
有する。
アーゼの一つは、ストレプトミセス（streptomyces）属
の産生する中性プロテアーゼを挙げることができる。こ
の酵素は、Streptomyces griseusの培養液より、カルボ
キシメチル（ＣＭ）セルロースやジエチルアミノエチル
（ＤＥＡＥ）セルロースなどのイオン交換樹脂、そして
カルボベンジルオキシグリシルロイシン（Ｇｂｚ−Ｃｌ
ｙ−Ｌｅｕ）、ロイシンアミド（Ｌｅｕ−ＮＨ2 ）、フ
エニルアラニン（Ｐｈｅ）などをリガンドとして持つア
フィニティー担体（Sepharose 等）を用いたクロマトグ
ラフィーにより精製され、次の表１のような化学特性を
有する。
【００１２】
【表１】
【００１３】このストレプトミセス属の産生する中性プ
ロテアーゼなどと類似の基質特異性を示すSerratia属の
産生するセラチオ・ペプチダーゼ、Bacillus属の産生す
るサーモライシンなども本発明の有効成分として用いる
ことができる。
ロテアーゼなどと類似の基質特異性を示すSerratia属の
産生するセラチオ・ペプチダーゼ、Bacillus属の産生す
るサーモライシンなども本発明の有効成分として用いる
ことができる。
【００１４】〔動物実験研究結果〕 ＭＮＰ1 とステロイドホルモンとの比較 （１） カラゲニン浮腫 Wister系雄性ラットにＭＮＰ1 、Predonisolon, Aminop
eptidase, Trypsin, Chymoelastase, と Carboxypeptid
ase を１ml／kgを尾静脉内に投与後、カラゲニン溶液を
投与し経時的にラット足浮腫測定装置にて足容積を測定
した。その結果、ＭＮＰ1 が最も強くプレドニゾロンよ
り強かった。その結果を表２に示す。
eptidase, Trypsin, Chymoelastase, と Carboxypeptid
ase を１ml／kgを尾静脉内に投与後、カラゲニン溶液を
投与し経時的にラット足浮腫測定装置にて足容積を測定
した。その結果、ＭＮＰ1 が最も強くプレドニゾロンよ
り強かった。その結果を表２に示す。
【００１５】
【表２】
【００１６】（２） カラゲニン胸膜炎とChemotaxis
（遊走因子） Wister系雄性ラットの胸腔内に２％カラゲニン 0.1mlを
注入し、ＭＮＰ1 とプレドニゾロンを股静脉より投与し
た。カラゲニン投与後５時間目にラットを断頭放血し、
開胸して胸腔内の滲出液量、総タンパク量、総白血球の
いずれもがＭＮＰ1 の用量に依存して抑制され、その抑
制はプレドニゾロンより強かった。また、総白血球数を
測定した、その滲出白血球の９０〜９５％は好中球であ
った。更に胸腔内滲出液中の好中球遊走因子産生もＭＮ
Ｐ1 がプレドニゾロンより強かった。
（遊走因子） Wister系雄性ラットの胸腔内に２％カラゲニン 0.1mlを
注入し、ＭＮＰ1 とプレドニゾロンを股静脉より投与し
た。カラゲニン投与後５時間目にラットを断頭放血し、
開胸して胸腔内の滲出液量、総タンパク量、総白血球の
いずれもがＭＮＰ1 の用量に依存して抑制され、その抑
制はプレドニゾロンより強かった。また、総白血球数を
測定した、その滲出白血球の９０〜９５％は好中球であ
った。更に胸腔内滲出液中の好中球遊走因子産生もＭＮ
Ｐ1 がプレドニゾロンより強かった。
【００１７】（３） 肉芽腫抑制作用 ラットの背部にペーパー・デスクを挿入し、肉芽増殖を
ＭＮＰ1 と Predonisolon を添加しその抑制作用を比較
しＭＮＰ1 が Predonisolon より遥かに強いことを示し
た。
ＭＮＰ1 と Predonisolon を添加しその抑制作用を比較
しＭＮＰ1 が Predonisolon より遥かに強いことを示し
た。
【００１８】このように、ＭＮＰ1 は、カラゲニン浮
腫、胸膜炎の浮腫、遊走因子の抑制作用、および肉芽腫
の抑制作用につきプレドニゾロンと比較して極めて優れ
た効果を示すことが認められた。このストレプトミセス
（Streptomyces）属の産生するＭＮＰ1 などと類似の基
質特異性を示すSerratia属の産生するセラチオ・ペプチ
ダーゼ、Bacilius属の産生するサーモライシンなども本
発明の有効成分として用いることができる。
腫、胸膜炎の浮腫、遊走因子の抑制作用、および肉芽腫
の抑制作用につきプレドニゾロンと比較して極めて優れ
た効果を示すことが認められた。このストレプトミセス
（Streptomyces）属の産生するＭＮＰ1 などと類似の基
質特異性を示すSerratia属の産生するセラチオ・ペプチ
ダーゼ、Bacilius属の産生するサーモライシンなども本
発明の有効成分として用いることができる。
【００１９】以上は、従来、急性神経性難聴（突発性難
聴）や顔面神経麻痺、反回神経麻痺にはステロイドホル
モンが投与され、かなりの有効性が認められていたが、
副作用が激しいので、副作用のない本発明のＭＮＰ1 を
使って有効性を認めたものである。
聴）や顔面神経麻痺、反回神経麻痺にはステロイドホル
モンが投与され、かなりの有効性が認められていたが、
副作用が激しいので、副作用のない本発明のＭＮＰ1 を
使って有効性を認めたものである。
【００２０】すなわち、前記の動物実験により、ステロ
イドホルモンの代表的薬理作用である抗浮腫作用と肉芽
腫抑制作用について比較検討した場合、その両者とも、
ステロイドホルモンよりも本発明のＭＮＰ1 が優れてい
ることを証明することができた。
イドホルモンの代表的薬理作用である抗浮腫作用と肉芽
腫抑制作用について比較検討した場合、その両者とも、
ステロイドホルモンよりも本発明のＭＮＰ1 が優れてい
ることを証明することができた。
【００２１】本発明の予防治療剤は通常の製剤技術によ
り、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などとして
経口的に投与できる。さらに本剤は注射剤、坐薬、軟膏
剤として非経口的に投与できる。さらに本剤は、他の薬
剤、例えば、他の腎臓薬、肝臓薬、関節リウマチ剤、ス
テロイドホルモン、抗生物質免疫賦活剤、抗腫瘍剤など
と併用できる。
り、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などとして
経口的に投与できる。さらに本剤は注射剤、坐薬、軟膏
剤として非経口的に投与できる。さらに本剤は、他の薬
剤、例えば、他の腎臓薬、肝臓薬、関節リウマチ剤、ス
テロイドホルモン、抗生物質免疫賦活剤、抗腫瘍剤など
と併用できる。
【００２２】種々の炎症疾患の治療剤として使用される
副腎皮質ホルモン、すなわちステロイドホルモンは、劇
的な効果を示すが、一方劇しい副作用を持つことも良く
知られている。本発明の治療剤は、このステロイドホル
モンが示す総ての慢性炎症疾患に対する卓越した有効成
分を有し、しかもステロイドホルモンの示す激しい副作
用を全く示さないことは特記すべきことである。
副腎皮質ホルモン、すなわちステロイドホルモンは、劇
的な効果を示すが、一方劇しい副作用を持つことも良く
知られている。本発明の治療剤は、このステロイドホル
モンが示す総ての慢性炎症疾患に対する卓越した有効成
分を有し、しかもステロイドホルモンの示す激しい副作
用を全く示さないことは特記すべきことである。
【００２３】投与量は、中性プロテアーゼの種類、疾病
の種類、投与法、剤型などによっても異なるが、経口投
与の場合は成人１人につき１日当たり１〜５０００mg、
胃液にて不安定な中性プロテアーゼの場合は腸溶製剤と
して、目的を達成することができる。
の種類、投与法、剤型などによっても異なるが、経口投
与の場合は成人１人につき１日当たり１〜５０００mg、
胃液にて不安定な中性プロテアーゼの場合は腸溶製剤と
して、目的を達成することができる。
【００２４】また、投与量を各中性プロテアーゼの活性
単位で表した場合には、腸溶製剤にて、Serratia属由来
のセラチオペプチダーゼは２０００〜４０００単位、ス
トレプトミセス属由来の中性プロテアーゼは５０００〜
５０００００チロジン単位の経口投与により目的を達す
ることができる。尚、中性プロテアーゼの種類により、
腸溶製剤とするのが好ましい。
単位で表した場合には、腸溶製剤にて、Serratia属由来
のセラチオペプチダーゼは２０００〜４０００単位、ス
トレプトミセス属由来の中性プロテアーゼは５０００〜
５０００００チロジン単位の経口投与により目的を達す
ることができる。尚、中性プロテアーゼの種類により、
腸溶製剤とするのが好ましい。
【００２５】
【実施例】以下、実施例を説明する。
【００２６】（実施例１）Serratia marcesceus 由来の
セラチオペプチダーゼ２ｇ、乳糖１９０ｇ、馬鈴薯澱粉
７０ｇを均一に混合した後、３％ヒドロキシプロピルセ
ルローズ水溶液を注加練合する。混合物を整粉し、この
粒状物に対し、０．３％のステアリン酸マグネシウムを
混合して打錠し、錠剤とする。
セラチオペプチダーゼ２ｇ、乳糖１９０ｇ、馬鈴薯澱粉
７０ｇを均一に混合した後、３％ヒドロキシプロピルセ
ルローズ水溶液を注加練合する。混合物を整粉し、この
粒状物に対し、０．３％のステアリン酸マグネシウムを
混合して打錠し、錠剤とする。
【００２７】（実施例２）Streptomyces griseus由来の
中性プロテアーゼ２ｇ、乳糖４０ｇを混合し、ヒドロキ
シプロピルメチルセルローズ１．０ｇを加え顆粒に成形
した後、酢酸フタール酸セルローズを用い均等に被膜し
腸溶性顆粒とする。
中性プロテアーゼ２ｇ、乳糖４０ｇを混合し、ヒドロキ
シプロピルメチルセルローズ１．０ｇを加え顆粒に成形
した後、酢酸フタール酸セルローズを用い均等に被膜し
腸溶性顆粒とする。
【００２８】（実施例３）実施例２で得た中性プロテア
ーゼ腸溶性顆粒をカプセルに充填し、カプセル剤とす
る。
ーゼ腸溶性顆粒をカプセルに充填し、カプセル剤とす
る。
【００２９】（実施例４）ウイテップゾルＨ−１５（ダ
イナマイトノーベル社製：高級飽和脂肪酸トリグリセリ
ド）６１５７mgとポリオキシエチレンラウリルエーテル
（日光ケミカルズ社製：ＢＬ−２５）３２５mgを添加
し、加温溶融させる。これにStreptomyces griseusの産
生する中性プロテアーゼ粉末５００mgを添加し、分散さ
せ、１３０mgの坐剤型に注入し、固化後、型から分離す
る。
イナマイトノーベル社製：高級飽和脂肪酸トリグリセリ
ド）６１５７mgとポリオキシエチレンラウリルエーテル
（日光ケミカルズ社製：ＢＬ−２５）３２５mgを添加
し、加温溶融させる。これにStreptomyces griseusの産
生する中性プロテアーゼ粉末５００mgを添加し、分散さ
せ、１３０mgの坐剤型に注入し、固化後、型から分離す
る。
【００３０】〔臨床例〕以下、臨床例に基づき更に詳述
する。
する。
【００３１】（調査対象と方法） （１） 調査対象 本発明者らの診療所に平成２年５月から平成３年１２月
までの１年８カ月間に来院した慢性肝炎および肝硬変と
診断された患者で、患者の同意を得られたものを対象と
した。
までの１年８カ月間に来院した慢性肝炎および肝硬変と
診断された患者で、患者の同意を得られたものを対象と
した。
【００３２】（２） 使用薬剤・投与方法・投与期間 使用薬剤は、前述した中性プロテアーゼのＭＮＰ1 で１
カプセル中、９０００チロジン単位を含有する薬剤であ
り、投与量はＭＮＰ−１（５４０００単位；６カプセ
ル）、ＭＮＰ−２（１０８０００単位；１２カプセ
ル）、ＭＮＰ−３（１６２０００単位；１８カプセル）
の３群に分けて、毎日三食後の服用として、７カ月間継
続投与した。
カプセル中、９０００チロジン単位を含有する薬剤であ
り、投与量はＭＮＰ−１（５４０００単位；６カプセ
ル）、ＭＮＰ−２（１０８０００単位；１２カプセ
ル）、ＭＮＰ−３（１６２０００単位；１８カプセル）
の３群に分けて、毎日三食後の服用として、７カ月間継
続投与した。
【００３３】（成績） （１） 解析対象例 解析対象例は、全部で５８例であり、除外例および中止
例はなかった。性別では、男性が４９例（平均年齢５
７．７歳）であり、女性が９例（平均年齢５８．６歳）
であった。
例はなかった。性別では、男性が４９例（平均年齢５
７．７歳）であり、女性が９例（平均年齢５８．６歳）
であった。
【００３４】慢性活動性肝炎５８症例にＭＮＰ−１、Ｍ
ＮＰ−２、ＭＮＰ−３を投与し、肝機能検査値と血中の
α2 ＭＧ濃度とＡ／Ｇ比などを投与開始前および半月
後、以後毎月７カ月後まで測定した。その成績は、表３
（肝機能検査成績の推移）にすべての平均値を示した。
また、慢性活動性肝炎患者の肝機能改善度（軽度改善以
上）について、表４に示した。更に、ＭＮＰ投与量と投
与期間による血中α2 ＭＧ濃度の消長を表５に示した。
ＮＰ−２、ＭＮＰ−３を投与し、肝機能検査値と血中の
α2 ＭＧ濃度とＡ／Ｇ比などを投与開始前および半月
後、以後毎月７カ月後まで測定した。その成績は、表３
（肝機能検査成績の推移）にすべての平均値を示した。
また、慢性活動性肝炎患者の肝機能改善度（軽度改善以
上）について、表４に示した。更に、ＭＮＰ投与量と投
与期間による血中α2 ＭＧ濃度の消長を表５に示した。
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
【００３７】
【表５】
【００３８】投与初期の半カ月後や１カ月後に見られる
改善度の負の効果の割合は、一時的な憎悪を示すもので
ある。すなわち、投与半カ月後にＭＮＰ−１群は−２０
％、ＭＮＰ−２群は−３７％、ＭＮＰ−３群は−４０％
の低下を示すものの、投与１カ月後にはＭＮＰ−１群は
２５％、ＭＮＰ−２群は１８％、ＭＮＰ−３群は−５％
と、投与用量に依存した改善度の変動と回復が見られ、
投与７カ月後にはＭＮＰ−１群は４５％、ＭＮＰ−２群
は６２％、ＭＮＰ−３群は９８％の改善が見られた。こ
のように改善度はＭＮＰの投与用量に依存した効果が見
られた。血液学的な各種検査項目の中でも血清のα2 Ｍ
Ｇ濃度変化に注目してみると、投与期間の初期では投与
半カ月後のα2 ＭＧ濃度は、ＭＮＰ−１群は−２０％、
ＭＮＰ−２群は−３７％、ＭＮＰ−３群は−４０％と奇
妙なくらい改善度の変動との一致が見られ、その後α2
ＭＧ濃度は投与用量に依存した回復を見せ、更に投与開
始時期のα2 ＭＧ濃度を超える増加が認められた。
改善度の負の効果の割合は、一時的な憎悪を示すもので
ある。すなわち、投与半カ月後にＭＮＰ−１群は−２０
％、ＭＮＰ−２群は−３７％、ＭＮＰ−３群は−４０％
の低下を示すものの、投与１カ月後にはＭＮＰ−１群は
２５％、ＭＮＰ−２群は１８％、ＭＮＰ−３群は−５％
と、投与用量に依存した改善度の変動と回復が見られ、
投与７カ月後にはＭＮＰ−１群は４５％、ＭＮＰ−２群
は６２％、ＭＮＰ−３群は９８％の改善が見られた。こ
のように改善度はＭＮＰの投与用量に依存した効果が見
られた。血液学的な各種検査項目の中でも血清のα2 Ｍ
Ｇ濃度変化に注目してみると、投与期間の初期では投与
半カ月後のα2 ＭＧ濃度は、ＭＮＰ−１群は−２０％、
ＭＮＰ−２群は−３７％、ＭＮＰ−３群は−４０％と奇
妙なくらい改善度の変動との一致が見られ、その後α2
ＭＧ濃度は投与用量に依存した回復を見せ、更に投与開
始時期のα2 ＭＧ濃度を超える増加が認められた。
【００３９】このように肝機能改善度とα2 ＭＧの血中
濃度は、投与初期では低下の変動の割合は同等であり、
投与の経過に伴って肝機能改善度とα2 ＭＧの血中濃度
の変動もほぼ同じ傾向を示すことが明らかになった。こ
の事実は、投与したＭＮＰと血中のα2 ＭＧが血中で結
合し作用することを示唆する興味深い結果である。
濃度は、投与初期では低下の変動の割合は同等であり、
投与の経過に伴って肝機能改善度とα2 ＭＧの血中濃度
の変動もほぼ同じ傾向を示すことが明らかになった。こ
の事実は、投与したＭＮＰと血中のα2 ＭＧが血中で結
合し作用することを示唆する興味深い結果である。
【００４０】本発明者らは、当初、ＫＨＲ−１、ＫＨＲ
−２、ＫＨＲ−３の臨床効果がその用量依存性に比例し
ないことに疑問を持ち、ＫＨＲを更に精製したＭＮＰを
使用し、その臨床効果とα2 ＭＧの血中濃度を比較検討
したことで、肝機能改善度がα2 ＭＧの血中濃度の変動
に依存していることが明らかになり、初期の疑問が明ら
かになった。
−２、ＫＨＲ−３の臨床効果がその用量依存性に比例し
ないことに疑問を持ち、ＫＨＲを更に精製したＭＮＰを
使用し、その臨床効果とα2 ＭＧの血中濃度を比較検討
したことで、肝機能改善度がα2 ＭＧの血中濃度の変動
に依存していることが明らかになり、初期の疑問が明ら
かになった。
【００４１】（ウイルス肝炎に対する適用） （１） ウイルス肝炎患者の現状 ウイルス肝炎は１９７０代初期にオーストラリア抗原、
いわゆるＨＢＳ抗原が臨床的に利用されるようになり、
次第に注目されてきた。今日ではＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ型
肝炎の血清学的診断法が確率されている。我が国には年
間２００万人近くのウイルス肝炎患者がおり、Ａ型肝炎
は散発性肝炎の３０％ほどを占めていて、１０万人ほど
の発症が見られるが、以前のような井戸水を介しての集
団発生は衛生環境の改善と共に減少している。一方、青
年の海外への渡航の増加に伴って旅行後や滞在中の発症
が見られる。また、急性Ａ型肝炎の慢性化の例はなく、
ワクチンの開発により、撲滅が期待されている。Ｂ型肝
炎はやはり散発性肝炎の中で１０万人ほどを占め、更に
ウイルス・キャリアの発症が見られるが、主要な感染経
路である母子感染による垂直感染の防止によりキャリア
の増加は断たれて、キャリアは２００万人以下になった
と思われる。Ｂ型のキャリアは慢性肝炎患者の３０万人
ほどが、肝硬変患者が肝ガン患者の４０％ほどを占めて
いる。Ｃ型肝炎は主として成人の水平感染が主な感染経
路であり、Ｂ型肝炎に比して、感染性は低い。１００万
人以上のウイルス・キャリアがいると推定され、輸血後
肝炎の９０％以上、散発性肝炎の半分近くを占めてい
る。献血のＨＣＶ抗体検査の実施に伴って、輸血に起因
する患者は激減している。ＤおよびＥ型肝炎は国内では
稀なので主要ではない。
いわゆるＨＢＳ抗原が臨床的に利用されるようになり、
次第に注目されてきた。今日ではＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ型
肝炎の血清学的診断法が確率されている。我が国には年
間２００万人近くのウイルス肝炎患者がおり、Ａ型肝炎
は散発性肝炎の３０％ほどを占めていて、１０万人ほど
の発症が見られるが、以前のような井戸水を介しての集
団発生は衛生環境の改善と共に減少している。一方、青
年の海外への渡航の増加に伴って旅行後や滞在中の発症
が見られる。また、急性Ａ型肝炎の慢性化の例はなく、
ワクチンの開発により、撲滅が期待されている。Ｂ型肝
炎はやはり散発性肝炎の中で１０万人ほどを占め、更に
ウイルス・キャリアの発症が見られるが、主要な感染経
路である母子感染による垂直感染の防止によりキャリア
の増加は断たれて、キャリアは２００万人以下になった
と思われる。Ｂ型のキャリアは慢性肝炎患者の３０万人
ほどが、肝硬変患者が肝ガン患者の４０％ほどを占めて
いる。Ｃ型肝炎は主として成人の水平感染が主な感染経
路であり、Ｂ型肝炎に比して、感染性は低い。１００万
人以上のウイルス・キャリアがいると推定され、輸血後
肝炎の９０％以上、散発性肝炎の半分近くを占めてい
る。献血のＨＣＶ抗体検査の実施に伴って、輸血に起因
する患者は激減している。ＤおよびＥ型肝炎は国内では
稀なので主要ではない。
【００４２】Ｃ型急性肝炎は高頻度で慢性肝炎へ移行す
ることが明らかにされていることから、慢性化の防止対
策が必要でありインターフェロン（ＩＦＮ）療法が有効
とされているが、かなりの経済的負担、時間的拘束、副
作用による社会生活の停滞、治療の開始時期、ＩＦＮの
用法や用量、Ｃ型肝炎ウイルスの亜株による相違など検
討すべき問題も残されている。また、Ｃ型肝炎ウイルス
の持続感染により、慢性持続性肝炎になった場合には自
然治癒はあり得ないと判断して良い。病態の進展や肝機
能の差異に個人差があり、患者個々の背景によって差異
が生じることから、期待されているＩＦＮ療法は必ずし
も万能ではない。残念ながら、有効な症例と無効な症例
の違いが解明できていない現状であり、ＩＦＮ療法やホ
ルモン・リバウンド療法に無効な患者に対する有効な治
療法が見当たらないようである。本発明者らは、前述の
ように慢性活動肝炎でＭＮＰが有効な結果を示したの
で、更に、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎にも適用を試み、優れた
効果を確認した。
ることが明らかにされていることから、慢性化の防止対
策が必要でありインターフェロン（ＩＦＮ）療法が有効
とされているが、かなりの経済的負担、時間的拘束、副
作用による社会生活の停滞、治療の開始時期、ＩＦＮの
用法や用量、Ｃ型肝炎ウイルスの亜株による相違など検
討すべき問題も残されている。また、Ｃ型肝炎ウイルス
の持続感染により、慢性持続性肝炎になった場合には自
然治癒はあり得ないと判断して良い。病態の進展や肝機
能の差異に個人差があり、患者個々の背景によって差異
が生じることから、期待されているＩＦＮ療法は必ずし
も万能ではない。残念ながら、有効な症例と無効な症例
の違いが解明できていない現状であり、ＩＦＮ療法やホ
ルモン・リバウンド療法に無効な患者に対する有効な治
療法が見当たらないようである。本発明者らは、前述の
ように慢性活動肝炎でＭＮＰが有効な結果を示したの
で、更に、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎にも適用を試み、優れた
効果を確認した。
【００４３】（２） 方法 薬剤 ＭＮＰ1 を１日５カプセル投与し、安全性を確認しなが
ら経過を観察した。
ら経過を観察した。
【００４４】 症例 本発明者らの診療所に平成４年９月より平成５年７月ま
での約１０カ月間に来院したＢ型肝炎患者５例、Ｃ型肝
炎患者６例、軽症３例で、患者の同意を得たものを対象
とした。
での約１０カ月間に来院したＢ型肝炎患者５例、Ｃ型肝
炎患者６例、軽症３例で、患者の同意を得たものを対象
とした。
【００４５】この場合、ＨＣＶ抗原ＰＣＲ定量（ＲＮＡ
量）値が１０10〜１０7 を重症、１０6 〜１０4 を中
症、１０3 〜１０0 を軽症とした。この値は、血液１ml
中のＨＣＶウイルスの数に相当すると判断できる。
量）値が１０10〜１０7 を重症、１０6 〜１０4 を中
症、１０3 〜１０0 を軽症とした。この値は、血液１ml
中のＨＣＶウイルスの数に相当すると判断できる。
【００４６】 投与計画 ＭＥＰ−Ｆ投与は離脱投与方法と持続投与方法によっ
た。すなわち、離脱投与法は表６に示すごとく（Ａ）〜
（Ｄ）の各投与方式の繰り返しによる方法で、持続投与
は薬剤を中止することなく連続投与する方法である。
た。すなわち、離脱投与法は表６に示すごとく（Ａ）〜
（Ｄ）の各投与方式の繰り返しによる方法で、持続投与
は薬剤を中止することなく連続投与する方法である。
【００４７】
【表６】
【００４８】今回は、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎とも初期には
（Ｂ）方式で経過を観察し、次いで（Ｄ）方式、後期に
は（Ｅ）方式によった。但し、Ｃ型肝炎（軽症）に関し
ては（Ｅ）方式で実施した。
（Ｂ）方式で経過を観察し、次いで（Ｄ）方式、後期に
は（Ｅ）方式によった。但し、Ｃ型肝炎（軽症）に関し
ては（Ｅ）方式で実施した。
【００４９】 検査項目 の投与方法で内服後、内服中または中止後に採血し、
次のような項目を検査した。
次のような項目を検査した。
【００５０】一般肝機能検査：α2 ＭＧ、総ビリルビ
ン、直ビリルビン、ＴＴＴ、ＺＴＴ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、
ＡＬＰ、ＬＤＨ、ＬＡＰ、γ−ＧＴＰ、総コレステロー
ル、コリンエステラーゼ、ＴＰ、Ａ／Ｇ
ン、直ビリルビン、ＴＴＴ、ＺＴＴ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、
ＡＬＰ、ＬＤＨ、ＬＡＰ、γ−ＧＴＰ、総コレステロー
ル、コリンエステラーゼ、ＴＰ、Ａ／Ｇ
【００５１】Ｂ型肝炎検査：ＨＢＳ抗原インデックス、
ＨＢＥ抗原インデックス、ＨＢＥ抗体阻害率
ＨＢＥ抗原インデックス、ＨＢＥ抗体阻害率
【００５２】Ｃ型肝炎検査：ＨＣＶ抗体インデックス、
ＨＣＶ抗体ユニット、ＨＣＶ抗原ＰＣＲ定量（ＲＮＡ）
ＨＣＶ抗体ユニット、ＨＣＶ抗原ＰＣＲ定量（ＲＮＡ）
【００５３】（３） 成績 症例１：Ｔ．Ｈ 男 ８１歳 投与前値はＨＢＳ抗原インデックスが６３．６、ＨＢＥ
抗体阻害率は９９．１と高い値を示した。直ちに、ＭＮ
Ｐ1 剤を１日５カプセルを（Ｂ）方式により投与（１２
週間）、その後（Ｄ）方式に変更し観察した。その結
果、副作用はなく、投与８週間後、１６週間後にＨＢＳ
抗原インデックスは７９．８、７４．３と上昇したが、
以後（Ｄ）、（Ｅ）方式に変更したところ、ＨＢＳ抗原
インデックスは３０以下にまで、ＨＢＥ抗体阻害率は１
００弱の値を保ち、ＨＢＥ抗原インデックスは０．２と
下降した。その他の血液検査には全く異常は見られなか
った。本症例におけるＭＮＰ1 投与の結果を、表７及び
図１に示す。
抗体阻害率は９９．１と高い値を示した。直ちに、ＭＮ
Ｐ1 剤を１日５カプセルを（Ｂ）方式により投与（１２
週間）、その後（Ｄ）方式に変更し観察した。その結
果、副作用はなく、投与８週間後、１６週間後にＨＢＳ
抗原インデックスは７９．８、７４．３と上昇したが、
以後（Ｄ）、（Ｅ）方式に変更したところ、ＨＢＳ抗原
インデックスは３０以下にまで、ＨＢＥ抗体阻害率は１
００弱の値を保ち、ＨＢＥ抗原インデックスは０．２と
下降した。その他の血液検査には全く異常は見られなか
った。本症例におけるＭＮＰ1 投与の結果を、表７及び
図１に示す。
【００５４】
【表７】
【００５５】症例２：Ｔ．Ｙ 男 ７６歳 ＧＯＴ、ＧＰＴの肝機能検査値はやや高く、ＨＣＶ抗原
ＲＮＡ量はおそらく１０10以上あったとものと思われ
る。ＨＣＶ抗体の検査値は高く、α2 ＭＧの血中濃度も
高く、ＲＮＡ量の低下傾向の持続と肝機能検査値の変化
に期待している。本症例におけるＭＮＰ1 投与の結果
を、表８及び図２に示す。
ＲＮＡ量はおそらく１０10以上あったとものと思われ
る。ＨＣＶ抗体の検査値は高く、α2 ＭＧの血中濃度も
高く、ＲＮＡ量の低下傾向の持続と肝機能検査値の変化
に期待している。本症例におけるＭＮＰ1 投与の結果
を、表８及び図２に示す。
【００５６】
【表８】
【００５７】（エイズに対する適用） 症例３：Ｈ．Ｋ 男 ５４歳 主訴；咳、微熱、眩暈。 現症；両耳正常、鼻部異常無し、咽喉頭やや発赤、レ線
にて胸部正常、聴力検査および平衡機能検査にて右に向
かう眼振、および右への眼振方向優位性を認める、後頭
部頭重感、食欲不振を訴える。 血液検査；赤血球、白血球、ヘマトクリット、ＧＯＴ、
ＧＰＴ、γ−ＧＴＰ、コレステロール、異常無し。 尿検査；異常無し。 ウイルス検査；ＨＢＶ、ＨＣＶ、抗体検査にて、Ｂ型肝
炎、Ｃ型肝炎、異常無し。 ＨＩＶ検査；ＥＬＩＳＡ法、陽性と認めたので、更にウ
エスタンブロット法検査にて確認検査を行った結果、陽
性を認めた。 治療；ＭＮＰ1 を１日６錠、経口投与、８週間持続投与
後３週間中止、更に、３週間内服後３週間中止を繰り返
し、２５週間後、ＥＬＩＳＡ法検査にて陰性となったが
ウエスタンブロット法では疑陽性となったので、更に、
３週間内服−３週間中止法を１２週間繰り返し、再びＥ
ＬＩＳＡ法検査にて陰性、ウエスタンブロット法でも陰
性となった。
にて胸部正常、聴力検査および平衡機能検査にて右に向
かう眼振、および右への眼振方向優位性を認める、後頭
部頭重感、食欲不振を訴える。 血液検査；赤血球、白血球、ヘマトクリット、ＧＯＴ、
ＧＰＴ、γ−ＧＴＰ、コレステロール、異常無し。 尿検査；異常無し。 ウイルス検査；ＨＢＶ、ＨＣＶ、抗体検査にて、Ｂ型肝
炎、Ｃ型肝炎、異常無し。 ＨＩＶ検査；ＥＬＩＳＡ法、陽性と認めたので、更にウ
エスタンブロット法検査にて確認検査を行った結果、陽
性を認めた。 治療；ＭＮＰ1 を１日６錠、経口投与、８週間持続投与
後３週間中止、更に、３週間内服後３週間中止を繰り返
し、２５週間後、ＥＬＩＳＡ法検査にて陰性となったが
ウエスタンブロット法では疑陽性となったので、更に、
３週間内服−３週間中止法を１２週間繰り返し、再びＥ
ＬＩＳＡ法検査にて陰性、ウエスタンブロット法でも陰
性となった。
【００５８】このようにＭＮＰ1 投与によりエイズ患者
１例ではあるが著効を認めた。
１例ではあるが著効を認めた。
【００５９】
【発明の効果】本発明によれば、慢性肝炎、Ｂ型肝炎又
はＣ型肝炎等のウイルス疾患、エイズの予防治療剤とし
て、ＭＮＰ1 のみ又はＭＮＰ1 とその他のプロテアーゼ
により、インターフェロンよりも経済的且つ有効であ
り、しかも、副作用なく機能する効果がある。
はＣ型肝炎等のウイルス疾患、エイズの予防治療剤とし
て、ＭＮＰ1 のみ又はＭＮＰ1 とその他のプロテアーゼ
により、インターフェロンよりも経済的且つ有効であ
り、しかも、副作用なく機能する効果がある。
【図１】本発明を症例１に適用した結果を示すグラフ図
である。
である。
【図２】本発明を症例２に適用した結果を示すグラフ図
である。
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 9/52 9/54 (72)発明者 吉田 淳一 兵庫県西宮市殿山町９−22 (72)発明者 藤崎 恭大 兵庫県西宮市殿山町３−28
Claims (3)
- 【請求項１】 ストレプトミセス属の産生する中性プロ
テアーゼ、セラチオ属の産生するセラチオペプチダー
ゼ、バチルス属の産生するサーモライシンから選ばれた
中性プロテアーゼを、有効成分とする慢性肝炎の予防治
療剤。 - 【請求項２】 ストレプトミセス属の産生する中性プロ
テアーゼ、セラチオ属の産生するセラチオペプチダー
ゼ、バチルス属の産生するサーモライシンから選ばれた
中性プロテアーゼを、有効成分とするＢ型肝炎又はＣ型
肝炎等のウイルス性疾患の予防治療剤。 - 【請求項３】 ストレプトミセス属の産生する中性プロ
テアーゼ、セラチオ属の産生するセラチオペプチダー
ゼ、バチルス属の産生するサーモライシンから選ばれた
中性プロテアーゼを、有効成分とするエイズの予防治療
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6202733A JP2673417B2 (ja) | 1994-08-03 | 1994-08-03 | Ｂ型肝炎又はｃ型肝炎のウイルス性疾患の予防治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6202733A JP2673417B2 (ja) | 1994-08-03 | 1994-08-03 | Ｂ型肝炎又はｃ型肝炎のウイルス性疾患の予防治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0840930A true JPH0840930A (ja) | 1996-02-13 |
| JP2673417B2 JP2673417B2 (ja) | 1997-11-05 |
Family
ID=16462268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6202733A Expired - Fee Related JP2673417B2 (ja) | 1994-08-03 | 1994-08-03 | Ｂ型肝炎又はｃ型肝炎のウイルス性疾患の予防治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2673417B2 (ja) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5826822A (ja) * | 1981-08-10 | 1983-02-17 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 慢性腎炎治療剤 |
| JPS62215533A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Shigemi Fujisaki | 膠原病又は関節リウマチの予防治療剤 |
| JPH04500518A (ja) * | 1988-09-08 | 1992-01-30 | パブリツク ヘルス ラボラトリー サービス ボード | ウィルス感染の治療と予防の方法および組成物 |
| JPH0827026A (ja) * | 1994-07-22 | 1996-01-30 | Mitsubishi Chem Corp | 肝疾患の予防・治療薬 |
-
1994
- 1994-08-03 JP JP6202733A patent/JP2673417B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5826822A (ja) * | 1981-08-10 | 1983-02-17 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 慢性腎炎治療剤 |
| JPS62215533A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Shigemi Fujisaki | 膠原病又は関節リウマチの予防治療剤 |
| JPH04500518A (ja) * | 1988-09-08 | 1992-01-30 | パブリツク ヘルス ラボラトリー サービス ボード | ウィルス感染の治療と予防の方法および組成物 |
| JPH0827026A (ja) * | 1994-07-22 | 1996-01-30 | Mitsubishi Chem Corp | 肝疾患の予防・治療薬 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2673417B2 (ja) | 1997-11-05 |
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Legal Events
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