JPH0848623A - 細菌性、真菌性、ウイルス性、又は原生動物性の伝染病の治療、及び免疫調節のための２−メチルアミノ−２−フェニルシクロヘキサノンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】細菌性、真菌性、ウイルス性、又は原生動物性
の伝染病の治療、及び免疫調節のための医薬組成物を提
供する。 【構成】細菌性、真菌性、ウイルス性又は原生動物性の
伝染病の治療及び免疫調節のために、２−メチルアミノ
−２−フェニルシクロヘキサノン又はその生理学的に許
容可能な塩を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、細菌性、真菌性、ウイ
ルス性、又は原生動物性の伝染病の治療、及び免疫調節
のための２−メチルアミノ−２−フェニルシクロヘキサ
ノンの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】伝染病を治療するために、現在医療業務
において非常に多くの薬剤が使用されている。これら伝
染病は、頻繁に免疫のシステムに損傷を与える一方、弱
体化した免疫システムが伝染病を誘引することになる。

【０００３】非常に多くの異なる細菌及び真菌の培養物
の菌株に対して作用する、非常に多くの、いわゆる広域
スペクトルの治療剤が細菌性及び真菌性の伝染病を治療
するために使用されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、ウィルス性の
伝染病の分野で知られている治療剤は少なく、しかもこ
れらの治療剤は特定のもの、すなわち特定のウィルスに
しか効果を奏しない。

【０００５】原生動物が原因の伝染病についても同様の
状況である。病原体の特定の菌株にのみ適応する特定の
ものに対して活性を有する治療剤のみが入手可能であ
る。

【０００６】病原体が指数関数的に倍増する故に、伝染
病の進行はしばしば加速度的に進行し、それらの広域活
性スペクトルにより初期段階の薬物療法に適した治療剤
を獲得することが望まれる。

【０００７】この要求は、細菌性及び真菌性の伝染病に
ついてのみ満足いく程度満たされただけであり、ウイル
ス性及び原生動物性の伝染病の分野では未だにそのよう
な広域スペクトルの薬剤は存在しない。

【０００８】従って、このような問題を解決する本発明
の課題は、細菌性、真菌性、ウイルス性、又は原生動物
性が原因の多様な伝染病の治療、及び免疫調節のために
適切な薬剤を提供することである。この物質は低毒性、
良好な許容性及び広域の治療スペクトルにより特徴づけ
られるものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、細菌性、真菌
性、ウイルス性、及び原生動物性の伝染病の治療、及び
免疫調節のための２−メチルアミノ−２−フェニルシク
ロヘキサノン、又はその生理学的に許容可能な塩を使用
することによりこの課題を解決する。

【００１０】驚くべきことに、２−メチルアミノ−２−
フェニルシクロヘキサノンは非常に多くの細菌性、真菌
性、ウイルス性、及び原生動物性の病気、及び免疫調節
において効果があることが判明した。

【００１１】２−メチルアミノ−２−フェニルシクロヘ
キサノン（ＭＰＣＨ）は米国特許明細書第３，２５４，
１２４号によって既に公知のものである。その中で、Ｍ
ＰＣＨはカタレプシーの活性を示す化合物として説明さ
れている。ＭＰＣＨは現在までのところ医薬としては使
用されたことがない。

【００１２】驚くべきことに、ＭＰＣＨは多くの多様な
ヘルペスウイルスに対して効果があることがわかった。
ＭＰＣＨは口唇ヘルペス、陰部ヘルペス、帯状ヘルペ
ス、及び単純庖疹に対しても効果があることが示され
た。さらに、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）及びヒト
免疫不全ウイルス（ＨＩＶウイルス）に対する活性が証
明された。

【００１３】驚くべきことに、ヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）により、特に関連の通性の感染は同じく大幅
に抑制されることが判明した。ヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）に感染した患者は、しばしばプラウト・アン
ギナ、カンジダ症、サイトメガロウイルス性の病気、ニ
ューモシスティア、及びヘルペス伝染病にかかることが
知られている。これら関連する伝染病もＭＰＣＨを使用
することにより同様に抑制され、ヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）に感染した患者の状態が大幅に改善された。

【００１４】本発明の他の目的は、医薬の製造のための
２−メチルアミノ−２−フェニルシクロヘキサノン又は
その生理学的に許容可能な塩を使用することである。こ
の目的のために、２−メチルアミノ−２−フェニルシク
ロヘキサノンは選択的に酸付加塩、好ましくは生理学的
に許容可能な酸の塩に転化される。

【００１５】通常、生理学的に許容可能な無機酸及び有
機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、
マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、サリチル酸、アジピン酸、及び安息香酸を含む。
他の使用可能な酸としては、例えば、フォルシュリッテ
・ダー・アルツナイミッテルフォルシュング、第１０
巻、２２４〜２２５頁、バークハウザー・フェルラーク
・バーゼル及びシュトウットガルト、１９６６年、及び
ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエン
ス、第６６巻、１〜５頁、（１９７７年）に記載されて
いる。

【００１６】酸付加塩は、一般に遊離塩基又はその溶液
と、関連する酸又はその溶液とを、たとえばメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール
のような低級アルコール、又はアセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトンのような低級ケトン、
又はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル等の有機溶媒中で混合するという一
般的に公知な方法で得られる。これら溶媒の混合物は結
晶化を改善するために使用可能である。さらに、ＭＰＣ
Ｈの酸付加塩の生理学的に許容可能な水溶液は、水性の
酸の溶液中で製造することが可能である。

【００１７】ＭＰＣＨの酸付加塩は、アルカリ又はイオ
ン交換体を使用する等の一般的に公知な方法を用いて遊
離塩基に転化させることが可能である。他の塩はそれ
に、無機酸又は有機酸、特に治療に適用することが可能
な塩を作るために適した酸を反応させることにより、遊
離塩基から得ることが可能である。同様に、例えばピク
リン酸塩としての新規な化合物の他の塩を含むこれらの
塩は、遊離塩基を洗浄するために使用可能である。この
ために、遊離塩基は塩に転化され、その塩は分離され、
前記塩基はその塩から再度遊離する。

【００１８】本発明の他の目的は、活性物質としてのＭ
ＰＣＨ又はその酸付加塩を、一般的な支持体及び希釈液
とともに含有する経口、直腸、皮下、静脈又は筋肉から
の投与のための医薬を提供することである。

【００１９】本発明の医薬は、通常の固形又は液状の支
持体又は希釈液、及び製剤の技術分野で使用される共通
のアジュバントを、投与する形態に基づく適切な量で使
用することによって、公知の方法で製造される。好まし
い形態としては、例えば、錠剤、フィルム錠剤、糖衣
錠、カプセル、ピル、粉末剤、溶液、懸濁液、又は持続
性の形態のもの等経口投与に適した形態のものがある。

【００２０】注射の溶液等の非経口の製剤も同様に考慮
される。坐剤が他の応用形態を示す。

【００２１】錠剤は、たとえば、前記活性物質と公知の
アジュバント、たとえばデキストロース、砂糖、ソルビ
トール、マンニット又はポリビニルピロリドンのような
不活性の希釈液、トウモロコシの澱粉又はアルギン酸の
ようなブラスティング試薬（ｂｌａｓｔｉｎｇ ａｇｅ
ｎｔ）、澱粉又はゼラチンのような結合剤、ステアリン
酸塩マグネシウム又は滑石のような滑剤、及び／又はデ
ポー効果（貯蔵効果）を得るために使用されるカルボキ
シポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フ
タル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルのような物質と混合
することにより得られる。錠剤は複数の層から構成する
ことも可能である。

【００２２】糖衣錠は、例えばポリビニルピロリドン又
はセラック、アラビアゴム、滑石、二酸化チタン、砂糖
等の一般的に糖衣錠のコーティングに適用される薬剤を
使用する錠剤の製造と類似した方法で製造される核にコ
ーティングすることによって製造することが可能であ
る。糖衣錠のコーティングは、同様に、複数の層から構
成してもよく、そこでは前段で記載した錠剤上のアジュ
バントの使用が可能である。

【００２３】本発明の活性物質を含有する溶液又は懸濁
液は、さらにサッカリン、シクラメート又は砂糖等の風
味を高める物質、又はバニラやオレンジの抽出物等の芳
香族化合物を含有してもよい。

【００２４】さらに、これらはカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム等の懸濁支持アジュバント、又はｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸等の防腐剤を同様に含有してもよい。
活性物質を含有するカプセルは、たとえば活性物質とラ
クトース又はソルビトール等の不活性の基剤を混合し、
この混合したものをゼラチンのカプセルに入れることに
より製造することが可能である。

【００２５】活性物質を、中性の脂肪又はポリエチレン
グリコール及びそれらの誘導体等の適当な物質と混合す
ることによって、適当な坐剤を製造することが可能であ
る。

【００２６】本発明は以下の実施例により説明される。

【００２７】実施例１ ２−メチルアミノ−２−フェニル−シクロヘキサノン−
塩酸の製造

【００２８】〔ステップ１〕１４ｇ（１９６ｍｍｏｌ）
の臭素を、２００ｍｌの無水エーテル中に溶解した１４
ｇ（８０ｍｍｏｌ）のシクロペンチルケトンに撹拌しな
がら滴下させる。この得られた溶液を３０分間還流す
る。その溶剤は減圧下で除去され、残存したイエローオ
イルは２０ｍｌの石油エーテル中で溶解し結晶化した。 収量：１４ｇ（収率６９％）の１−ベンゾイル−１−プ
ロモシクロベンタン 融点：２８〜３０℃

【００２９】〔ステップ２〕１２ｇ（４７ｍｍｏｌ）の
１−ベンゾイル−１−プロモシクロペンタンを−２０℃
で３０ｍｌのメチルアミン液と混合する。この反応混合
物は１時間以内に室温まで温められる。５０ｍｌのエー
テルを添加した後、得られた塩を吸引濾過して除去し、
その溶媒を減圧下で除去し、残存した結晶を乾燥する。 収量：２．９５ｇ（収率３１％）の１−ヒドロキシ−シ
クロペンチル−フェニルケトン−Ｎ−メチルイミン 融点：７２〜７４℃

【００３０】〔ステップ３〕２．９５ｇ（１４．５ｍｍ
ｏｌ）の１−ヒドロキシ−シクロペンチル−フェニルケ
トン−Ｎ−メチルイミンを３０ｍｌのデカリン中で溶解
し、２時間還流する。冷却の後、その反応混合物は、塩
化水素ガスで飽和された、わずかにモル量の多い２−プ
ロパノールと混合する。得られたものは吸引濾過して除
去され、２−プロパノール／エステルから再結晶化され
る。 収量：３．３ｇの本発明の化合物（２−メチルアミノ−
２−フェニルシクロヘキサノン） 融点：２５５〜２５７℃

【００３１】実施例２ 〔トキソプラズマ症の治療〕コンピューター断層撮影法
の使用により確認された多病巣性の脳のトキソプラズマ
症により健康状態が悪い患者は、ＭＰＣＨを使用して以
下の手順により治療された。２ｍｇのＭＰＣＨを１週間
に２回投与することを８週間続け、その後４週間何ら投
与しない期間を設けたのち、再度２ｍｇのＭＰＣＨを１
週間に２回投与することを２週間続けた。

【００３２】患者の総体的な健康状態は１か月以内に顕
著に改善された。図１ａ、図１ｂ、図２ａ及び図２ｂは
前記患者の脳の管理コンピュータによる断層写真であ
り、トキソプラズマ症の病巣がＭＰＣＨによる治療の
後、顕著に減少したことを示している。図１ａ及び図２
ａは、ＭＰＣＨでの治療前の患者の頭部の各面でのコン
ピューター断層写真である。トキソプラズマ症の病巣は
図１ａ及び図２ａで脳の左半分の前頭の三分の一に見受
けられる。図１ｂ及び図２ｂはＭＰＣＨの治療の後のこ
れらの部分のコンピューター断層写真であり、前記トキ
ソプラズマ症の病巣の明確な又は完全なまでの症候の緩
解を示している。

【００３３】実施例３ 〔サイトメガロウイルス性の病気（ＣＭＶ）の治療〕Ｃ
ＭＶに関連する結膜炎（血清試験）と同様に、リンパ節
の全身化した腫れを示す総体的に健康状態が悪い熱病の
患者は、２ｍｇのＭＰＣＨを第１，第３，第４及び第５
日の夫々の日に使用して治療が施された。患者は第３日
に熱から開放され、第４日にリンパ節の腫れがひき、第
６日に結膜炎は消滅し患者の健康状態は再び良好な状態
まで回復した。

【００３４】実施例４ 〔ヘルペス伝染病の治療〕口唇ヘルペス、陰部ヘルペ
ス、帯状ヘルペス、及び単純庖疹にかかったあらゆるグ
ループの患者はＭＰＣＨを投与することにより治療され
た。１日につき２ｍｇのＭＰＣＨの投与を約４〜５日間
続けた。治療の終了するときには病気は満足いく程度ま
で治癒した。（図３参照）。

【００３５】実施例５ 〔ヒト免疫不全ウイルス性の病気の治療〕１０年間以上
ヒト免疫不全ウイルスに感染し、特定されないマイコプ
ラズマの伝染病、及び神経障害と同様に心外膜心筋炎に
かかった健康状態の悪い患者に対して、１週間に２回２
ｍｇのＭＰＣＨを投与することを６週間続けた。患者の
総体的な状態は顕著に改善し体重が増加し他の伝染病も
なかった。

【００３６】プラウト・アンギナ、カンジダ症、サイト
メガロウイルス性の病気、及び口唇ヘルペスを含む伝染
病が９ケ月後に再発した。患者は再度１週間に２回、夫
々２ｍｇのＭＰＣＨを投与することにより治療された。
患者は治療の期間内に全ての伝染病から完全に回復し
た。

【図面の簡単な説明】

【図１ａ】トキソプラズマ症の治療前の脳の断層写真。

【図１ｂ】トキソプラズマ症の治療後の脳の断層写真。

【図２ａ】トキソプラズマ症の治療前の脳の断層写真。

【図２ｂ】トキソプラズマ症の治療後の脳の断層写真。

【図３】ＭＰＣＨの投与による各種ヘルペスの治療状態
を示すグラフ。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 細菌性、真菌性、ウイルス性、又は原生
   動物性の伝染病の治療、及び免疫調節のための２−メチ
   ルアミノ−２−フェニルシクロヘキサノン又はその生理
   学的に許容可能な塩の使用。
2. 【請求項２】 細菌性、真菌性、ウイルス性、又は原生
   動物性の伝染病の治療、及び免疫調節のための医薬製造
   用の２−メチルアミノ−２−フェニルシクロヘキサノン
   又はその生理学的に許容可能な塩の使用。
3. 【請求項３】 後天性免疫不全症候群（エイズ）及びエ
   イズ関連症候群（ＡＲＣ）の病気の治療のための請求項
   １又は２記載の２−メチルアミノ−２−フェニルシクロ
   ヘキサノン又はその生理学的に許容可能な塩の使用。
4. 【請求項４】 ヘルペス伝染病の治療のための請求項１
   又は２記載の２−メチルアミノ−２−フェニルシクロヘ
   キサノン又はその生理学的に許容可能な塩の使用。
5. 【請求項５】 無害のアジュバント及び基剤とともに２
   −メチルアミノ−２−フェニルシクロヘキサノン又はそ
   の生理学的に許容可能な塩を含有することを特徴とする
   細菌性、真菌性、ウイルス性、又は原生動物性の伝染病
   の治療、及び免疫調節のための医薬組成物。