JPH08500093A - 光学的に純粋な（−）シブトラミンを用いるうつ病およびその他の障害を治療する方法ならびに組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 うつ病、パーキンソン病、脳機能障害、肥満、痴呆および関連障害、ならびにモノアミンのニューロン性再取り込みの阻害剤としての化合物の活性が関与するその他の症状の治療に有用な医薬であるシブトラミンの光学的に純粋な（−）異性体を用いる方法および組成物を開示する。さらに、ラセミ体シブトラミンの投与に関連する副作用を回避するために、光学的に純粋な（−）シブトラミンを用いる方法および組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 光学的に純粋な（−）シブトラミンを用いるうつ病およびその他の障害を治療す る方法ならびに組成物 １．背景技術 本発明は、光学的に純粋な（−）シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）を 含む新規組成物に関する。本組成物はうつ病の治療に顕著な活性を有する。本組 成物は、シブトラミンのラセミ混合物投与に関連する心拍数の有意な増加、血圧 の増加、精神運動活性、口渇、および神経質を含む（ただしこれに限定されない ）副作用を回避しつつ、うつ病の治療に顕著な活性をも有する。本発明の新規組 成物は、上記副作用を回避する一方で、ラセミ形シブトラミンよりも作用開始が 早い。また、光学的に純粋な（−）シブトラミンを含む本発明の新規組成物は、 ヒトの肥満または体重増加の治療に有用である。これらの組成物はまた、シブト ラミンのラセミ混合物投与に関連する副作用を回避しつつ、肥満および体重増加 の治療に顕著な活性を有する。 また、（−）シブトラミンはニューロン性モノアミン再取り込みの阻害剤とし て作用するので、（−）シブトラミンを含むこれらの新規組成物はニューロン性 モノアミン再取り込みの阻害によって改善される障害の治療に有用である。シブ トラミンによってその再取り込みが阻害されるモノアミンには、ドーパミン、ノ ルアドレナリン（ノルエピネフリンとしても知られる）およびセロトニンが含ま れるが、これに限定されない（King et al.，J．Clin．Pharmac．26:607-611，1 989；Rees,米国特許第４，８７１， ７７４号）。ニューロン性モノアミン再取り込みの阻害によって改善される障害 には、パーキンソン病およびうつ病が含まれるが、これに限定されない。本発明 の新規組成物はまた、ラセミ性シブトラミン投与に関連する副作用を回避しつつ 、ニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害の治療にも顕 著な活性を有する。 さらに、光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な（−）シブトラミン を含む新規組成物は脳機能障害の治療に有用である。これらの障害には老年性痴 呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、記憶消失／健忘症、意識障害、昏睡、注 意力低下、言語障害、パーキンソン病、レノックス症、自閉、運動冗進症、およ び精神分裂症が含まれるが、これに限定されない。脳機能障害は、脳梗塞、脳出 血、脳前方硬化症、脳静脈血栓症、頭部損傷などであって、症状が意識障害、老 年性痴呆、昏睡、注意力低下、言語障害などである脳血管性疾患を含む要因によ って誘導されるが、これに限定されない。本発明の新規組成物は、ラセミ性シブ トラミン投与に関連する副作用を回避しつつ、脳機能障害の治療に顕著な活性を 有する。 さらに、本発明は、光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な（−）シ ブトラミンをかかる治療を必要とするヒトに投与することによる、ヒトにおける 上記症状を治療する方法を包含する。本発明はまた、シブトラミンのラセミ混合 物に関連する副作用を回避しつつ、ヒトにおける上記症状を治療する方法を包含 する。 １．１．立体関係と医薬作用 多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在し、つまりそれらは偏光面を回 転させる能力がある。光学活性化合物を記載するには、そのキラル中心のまわり の分子の絶対配置を表すのに大文字のＤやＬまたはＲやＳが用いられる。化合物 による偏光面の回転方向を表すには記号（十）や（−）またはｄやｌが用いられ る。（−）またはｌで表される化合物は左旋性であり、（＋）またはｄで表され る化合物は右旋性である。所定の化学構造において、これらの化合物は立体異性 体と呼ばれ、互いの鏡像であること以外は全く同一である。このような立体異性 体は対掌体と呼ばれることもあり、このような異性体の混合物はしばしば対掌体 またはラセミ混合物と呼ばれている。 医薬の分野では立体化学純度が重要であり、処方される薬剤２０種のうち１２ 種はキラリティーを示すものである。適切な例はβ−アドレナリン遮断薬である プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）のＬ体であり、これはＤ体よりも １００倍効力のあることが知られている。 さらに、ある種の異性体は単に不活性であるというよりは実際に有害であるた めに、光学純度が重要となる。例えば、サリドマイドのＤ体は、妊娠中のつわり 防止のために処方されるとき、安全で有効な鎮静剤であるが、その対応するＬ体 は非常に強い催奇形性物質であると考えられている。 本発明の組成物および方法の活性化合物は、米国特許第４，７４６，６８０号 および４，５２２，８２８号に記載の化合物シブトラミンの光学異性体である。 化学的には、この光学異性体は（−）［Ｎ−１−［１−（４−クロロフェニル） シクロブチル］− ３−メチルブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンである。この異性体をこれ以後（ −）シブトラミンと呼び、光学的に純粋な、および実質的に光学的に純粋な（− ）シブトラミンを含むものとする。 本発明の対象であるシブトラミンはラセミ混合物としてのみ入手可能である。 シブトラミンは一般に塩酸塩として、そしてしばしば一水和物として投与される 。 シブトラミンのラセミ混合物は、躁病とともに精神障害の範疇に入るうつ病の 治療に主として用いられる。シブトラミンはノルアドレナリン（ノルエピネフリ ンとしても知られる）に対して、および程度は少ないがセロトニンおよびドーパ ミンに対して活性を有するモノアミン再取り込み阻害剤である（Buckett，W.R． etal.，Prog．Neuro-Psychopharm．& Biol．Psychiat．12，575-584，1988；Kin g，D.J．et al.，Brit．J．Clin．Pharmac．26，607-611，1988）。シブトラミ ンはモノアミン再取り込み阻害、脳アドレナリン作動性機構の迅速で強力な下方 制御、その他の種類の抗うつ薬と比較して抗コリン作動性の副作用が比較的ない こと、ならびにモノアミンオキシダーゼ阻害剤としての活性がないことによって その他の抗うつ薬と区別される。 躁病はうつ病とともに気分の変化を主症状にすることを特徴とする。これら２ つの極端な気分はいずれも、無秩序な考えと妄覚という精神病を伴う。精神病は 二次症状として気分変化をもっており、このうつ病との重複のために診断上の混 乱がおきる。精神病を伴わない重症の気分変化がしばしばうつ病で生じ、不安を 伴うことが多い。 主うつ病および二極躁うつ病を含む精神障害は気分の変化を主 症状とする。主うつ病は重要な精神疾患のうちで最も多いものであり、正常の嘆 き、悲しみ、失望や医学疾患にしばしば伴う不快または士気阻喪とは臨床的に区 別されなければならない。うつ病は強い悲しみ、絶望、精神遅延、集中力欠如、 悲観的悩み、激高、および自己嫌悪などの感情を特徴とする。不眠症、食欲不振 、体重低下、エネルギ−低下、リビドの欠如、およびホルモン循環リズムの破壊 を含む身体的変化を伴うこともある。この症状は三環式または関連の抗うつ薬、 モノアミンオキシダーゼ阻害剤に応答し、または抵抗性の場合や重症疾患では電 気痙攣ショック療法に応答することが多い。うつ病の治療にラセミ体シブトラミ ンを使用することが米国特許第４，５２２，８２８号に記載されている。 シブトラミンは痴呆の治療にも有用である。アルツハイマー型痴呆を含む痴呆 は、脳皮質細胞の欠如を含む退化過程によって発症し、記憶欠如が主症状である 。痴呆は脳神経病因性の変化と細胞欠如によって多分引き起こされる進行性で不 可逆的な機能障害を症状とする。この症状は認識困難を主とすると考えられ、う つ、偏執狂、不安、およびその他の精神症状も多い。簡単に述べると、共通の臨 床症状は、洞察力と判断力の障害や感情の欠如によって引き起こされる人格、知 性両方の緩慢な崩壊である。痴呆は通常潜行性でゆっくりと進行し、治療できな いことが多い。しかしながら、うつで痴呆性の人では、ある種の抗うつ薬が全体 の機能を有意に改善できる。 アルツハイマー型痴呆も抗うつ薬療法で治療できる。アルツハイマー型痴呆（ ＡＴＤ）は特に８０歳以上の人の３０％に現れる 荒廃型の痴呆である（Evans et al.，J.A.M.A．262:2551-2556，1989）。ＡＴＤ はゆっくりとした認識障害を特徴とする神経変性疾患である。この痴呆の病因学 および発病学は、主として脳の側頭葉と新皮質におけるアミロイド斑、神経繊維 濃縮体および神経集団欠如と組織病原学的に関連する。上述した症状はいずれも 脳機能障害または脳血管疾患の結果として生じるので、ラセミ体シブトラミンが ＡＴＤの治療および改善をもたらすことができる。 ラセミ体シブトラミンは米国特許第４，９３９，１７５号に記載するように、 脳機能障害の治療にも使用できる。脳機能障害は複雑な病因でおこり、その原因 には脳梗塞、脳出血、脳前方硬化症、脳静脈血栓症、頭部損傷などの脳血管疾患 がある。脳機能障害は各種二次的症状、例えば意識障害、昏睡、注意力低下、健 忘症、老年性痴呆、言語障害などをもたらす。前シナプス性連結におけるモノア ミン神経伝達物質レベルの上昇による中枢神経系の活性化に基づくこれらの症状 の治療にラセミ体シブトラミンが有益な効果をもつ。米国特許第４，９３９，１ ７５号に記載するように、老年性痴呆、記憶消失／健忘症、パーキンソン病、ア ルツハイマー型痴呆、記憶喪失、意識障害、レノックス症、自閉、運動亢進症、 およびシブトラミンが提供する自発的運動とドーパミン活性の増強に基づく精神 分裂症などの知的障害に関連する症状の治療において脳機能を改善するのにラセ ミ体シブトラミンが特に有用である。しかしながら、その使用に関連する逆作用 （副作用）を排除または減少しながら、これらの脳機能障害の症状を治療するた めに高い活性をもつ医薬が求められている。 さらに、ラセミ体シブトラミンは肥満または体重増加を含む体 重障害の治療に有用である。肥満は、標準よりも体重が２０％多くなるまで体脂 肪が蓄積することを特徴とする。この症状の重要性は肥満の人が関連する多数の 合併症である。肥満の病因は単純であり、消費するより以上のカロリーを摂取す ることに関連するのであるが、多くの要因がこの症状に関与する。 肥満の予後は困難であり、治療抵抗性でありかつぶり返す傾向のある慢性症状 である。ダイエットによるカロリー減少、身体活動の増加、過激な外科治療、お よび投薬が個々の場合に応じて用いられている治療である。肥満の医薬治療はし ばしば制限的規制が多く、この治療後の体重増加はその他の治療の場合よりも大 きいことが多い。安全かつ有効な医薬治療の開発のかなりの機会がある。肥満治 療へのラセミ体シブトラミンの使用がシャインバウム（Ｓｃｈｅｉｎｂａｕｍ） ，Ｊ．Ｌ．による１９９０年６月１４日公開の国際特許公開公報ＷＯ９０／０６ １１０に記載されている。 上述したように、シブトラミンはニューロン性モノアミン再取り込みの阻害剤 であることが知られている。その再取り込みがシブトラミンによって阻害される モノアミンには、ドーパミン、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）およびセ ロトニンが含まれる。異常なモノアミン（ドーパミン）レベルに関連し、ニュー ロン性モノアミン（ドーパミン）再取り込み阻害によって治療できる症状の１つ は、脳基底の神経節における退化性変化によって引き起こされるパーキンソン病 である。パーキンソン病の治療にラセミ体シブトラミンを使用することは米国特 許第４，８１６，４８８号および４，８７１，７７４号に記載されている。 特定の病因学は別として、パーキンソン病は通常生涯の後半部に潜行性で現れ る慢性で進行性の中枢神経系障害である。この疾患は意識的運動の能力が徐々に 低下する。主要な臨床症状はふるえ、運動緩徐、硬縮、および姿勢障害を特徴と する。患者はしばしば痴呆を伴う。自然発生パーキンソン症では、黒質、銹斑、 およびその他の脳の色素ニューロンにおける細胞欠如、ならびに黒質から突出す る細胞の神経軸索末端におけるドーパミン含量の減少が通常見られる。パーキン ソン病がドーパミン欠失症であるとの理解が、多くの基礎および臨床の観察から 得られている。 シブトラミンのラセミ混合物は上述した利点をもってはいるが、仰臥および直 立時の心拍数の有意な増加、血圧増加、精神運動活性の増加、口渇、緊張および 神経質を含む（ただしこれに限定されない）副作用を引き起こすなどの不利な点 ももっている。これらの脳血管効果および精神刺激作用は医薬治療の用量レベル 、頻度、および持続を有意に限定しうる。さらに、ラセミ体シブトラミンはその 他の種類の抗うつ薬よりも早く作用するが、より迅速な作用開始が望ましい。し たがって、上述した不利な点をもたずにラセミ体シブトラミンの利点をもってい る化合物を見いだすことが望まれている。 ２．発明の概要 本発明は、光学的に純粋な（−）シブトラミンを含む新規組成物に関する。本 組成物は抗うつ薬として顕著な活性を有する。本組成物は、シブトラミンのラセ ミ混合物投与に関連する心拍数の有意な増加、血圧の増加、精神運動活性、口渇 、および神経質を含む（ただしこれに限定されない）副作用を回避しつつ、抗う つ 薬としての顕著な活性をも有する。さらに、光学的に純粋な、または実質的に光 学的に純粋な（−）シブトラミンは、該医薬のラセミ形よりもこの点における作 用開始が早い。また、（−）シブトラミンを含む本発明の新規組成物は、ヒトの 肥満および体重増加の治療に有用である。これらの組成物はまた、シブトラミン のラセミ混合物投与に関連する副作用を回避しつつ、ヒトの肥満および体重増加 の治療に顕著な活性を有する。 本発明ではまた、ニューロン性モノアミン再取り込みの阻害によって改善され る障害の治療に顕著な活性を有する、（−）シブトラミンを含む新規組成物を開 示する。これらの組成物は、シブトラミンのラセミ混合物に関連する副作用を回 避しつつ、これらの障害（例えばパーキンソン病）の治療に顕著な活性を有する 。 さらに、（−）シブトラミンを含む新規組成物は脳機能障害の治療に有用であ る。これらの組成物は、シブトラミンのラセミ混合物投与に関連する副作用を回 避しつつ、脳機能障害の治療に顕著な活性を有する。 さらに、本発明は、光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な（−）シ ブトラミンを投与することによる、ヒトにおける上記症状を治療する方法を開示 する。本発明はまた、シブトラミンのラセミ混合物に関連する副作用を回避しつ つ、光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な（−）シブトラミンを投与 することによる、ヒトにおける上記症状を治療する方法を開示する。 ３．発明の詳細な説明 本発明は、抗うつ薬治療を必要とするヒトに、ヒトのうつ病を軽減するのに十 分な量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（ −）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒ トのうつ病治療法を包含する。 本発明はまた、抗うつ薬治療を必要とするヒトに、ヒトのうつ病を軽減するの には十分であるが、ラセミ体シブトラミンと関連する副作用を起こすには不十分 な量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤 的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトのうつ病治療法を包含する。（ −）シブトラミンはラセミ体シブトラミンよりも迅速な作用開始を示し、うつ病 を治療できる。 本発明はまた、うつ病を軽減するのに十分な量の実質的に（＋）立体異性体を 含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、抗うつ薬 治療を必要とするヒトの治療用抗うつ組成物を包含する。 本発明はまた、うつ病を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミン と関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（＋）立体異性体を含まな い（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、抗うつ薬治療を 必要とするヒトの治療用抗うつ組成物を包含する。これらの新規組成物はラセミ 体シブトラミンよりも迅速な作用開始を示し、副作用を回避する。 さらに、本発明は体重軽減を必要とするヒトに、ヒトの体重軽減をするのに十 分な量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬 剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトの肥満または体重増加の治療 法を包含する。 さらに、本発明は体重軽減を必要とするヒトに、ヒトの体重軽減をするのには 十分であるが、ラセミ体シブトラミン投与と関連 する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（十）立体異性体を含まない（− ）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒト の肥満または体重増加の治療法を包含する。 本発明はまた、体重軽減を達成するのに十分な量の実質的に（＋）立体異性体 を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、肥満ま たは体重増加の治療用組成物を包含する。 本発明はさらに、体重軽減を達成するのには十分な量であるが、ラセミ体シブ トラミンの副作用を起こすには不十分な量の実質的に（＋）立体異性体を含まな い（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、肥満または体重 増加の治療用組成物を包含する。 本発明は、ニューロン性モノアミン再取り込み阻害を必要とするヒトに、この ような障害を治療するのに十分な量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（− ）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒト のニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害の治療法を包 含する。ニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害にはパ ーキンソン病およびうつ病を含むが、これに限定されない。 本発明は、ニューロン性モノアミン再取り込み阻害を必要とするヒトに、この ような障害を治療するのには十分な量であるが、ラセミ体シブトラミンの投与と 関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（＋）立体異性体を含まない （−）シブトラミ ンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトのニューロン 性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害の治療法を包含する。 本発明はまた、このような障害を改善するのに十分な量の実質的に（＋）立体 異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、 ヒトのニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害の治療用 組成物を包含する。 本発明は、このような障害を改善するのには十分な量であるが、ラセミ体シブ トラミンと関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（＋）立体異性体 を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、ヒトの ニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害の治療用組成物 を包含する。 本発明はまた、脳機能障害の治療を必要とするヒトに、このような脳機能障害 を改善するのに十分な量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラ ミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、脳機能障害の治 療法を包含する。 本発明はまた、脳機能障害の治療を必要とするヒトに、このような脳機能障害 を改善するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミン投与と関連する副作用を 起こすには不十分な量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミ ンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与することからなる、脳機能障害の治療 法を包含する。本発明の範囲に含まれる脳機能障害には、老年性痴呆、アルツハ イマー型痴呆、記憶喪失、記憶消失／健忘症、意識障害、昏睡、注意力低下、言 語障害、パーキンソン病、レノック ス症、自閉、運動亢進症、および精神分裂症が含まれるが、これに限定されない 。脳機能障害は、脳梗塞、脳出血、脳前方硬化症、脳静脈血栓症、頭部損傷など の脳血管性疾患によって引き起こされうる。 本発明はさらに、脳機能障害を治療するのに十分な量の実質的に（＋）立体異 性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、脳 機能障害の治療用組成物を包含する。 本発明はさらに、脳機能障害を治療するのには十分であるが、ラセミ体シブト ラミンと関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（＋）立体異性体を 含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、脳機能障 害の治療用組成物を包含する。 シブトラミンの入手可能なラセミ混合物（すなわち２つの対掌体の混合物）は 抗うつ活性を示し、各種状態や障害の症状の治療および／または軽減を提供する 。しかしながら、このラセミ混合物は有効性が期待できるにもかかわらず、副作 用を起こす。シブトラミンの光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な（ −）異性体を用いると、有効性を用量関連でより明確に定義でき、副作用を減少 し、したがって治療率が改善される。したがって、ラセミ体シブトラミンを用い るよりもシブトラミンの（−）異性体を用いるほうが好ましい。 ここで使用する”副作用”の用語は、心拍数の増加、収縮性血圧を含む血圧増 加、精神運動活性の増加、口渇、緊張および神経質を含むが、これに限定されな い。 ここで使用する”実質的にその（十）立体異性体を含まない”という用語は、 組成物がシブトラミンの（＋）異性体に関して、シブトラミンの（−）立体異性 体の方をより大きな比率で含むことを意味する。本発明の好ましい態様では、こ こで使用する”実質的にその（＋）立体異性体を含まない”という用語は、組成 物が少なくとも９０重量％の（−）シブトラミンと１０重量％またはそれ以下の （＋）シブトラミンを含むことを意味する。最も好ましい態様では、”実質的に その（＋）立体異性体を含まない”という用語は、組成物が少なくとも９９重量 ％の（−）シブトラミンとｌ重量％またはそれ以下の（＋）シブトラミンを含む ことを意味する。別の好ましい態様では、ここで使用する”実質的に（＋）立体 異性体を含まない”という用語は、組成物が１００重量％のシブトラミンの（− ）異性体を含むことを意味する。上述したパーセントは組成物中に存在するシブ トラミンの全量に基づく。”実質的に光学的に純粋な（−）シブトラミン”、” 光学的に純粋な（−）シブトラミン”および”シブトラミンの（−）異性体”と いう用語もまた上述した量に包含される。 ここで使用する”うつ病の治療法”という用語は、気分の変化、強い悲しみの 感情、絶望、精神遅延、集中力欠如、悲観的な心配、激高、および自己嫌悪を含 むうつ病の症状からの救助を意味するが、これに限定されない。不眠症、食欲不 振、体重減少、エネルギーとリビドの減少、および正常なホルモン循環リズムの 回帰を含む身体的変化も救助される。 ここで使用する”肥満または体重増加の治療法”という用語は、体重の減少、 過剰体重からの救助、増加体重からの救助、また は肥満からの救助を意味し、これらはすべて通常は食物の大いなる消費によるも のである。 ここで使用する”ニューロン性モノアミン再取り込みの阻害によって改善され る障害の治療法”という用語は、異常なニューロン性モノアミンレベルと関連す る病状からの救助を意味し、このような病状はニューロン性モノアミン再取り込 み阻害によって軽減される。その取り込みが本発明の組成物および方法によって 阻害されるモノアミンはノルアドレナリン（ノルエピネフリン）、セロトニンお よびドーパミンを含むが、これに限定されない。ニューロン性モノアミン再取り 込み阻害によって治療できる障害の１つはパーキンソン病である。 ここで使用する”パーキンソン病の治療法”という用語は、ヒトにおける意識 的運動能力のゆっくりとした低下、ふるえ、運動緩徐、硬縮、および姿勢障害を 含む（ただしこれに限定されない）パーキンソン病の症状からの救助を意味する 。 ここで使用する”脳機能障害の治療法”という用語は、老年性痴呆、アルツハ イマー型痴呆、記憶喪失、記憶消失／健忘症、意識障害、昏睡、注意力低下、言 語障害、パーキンソン病、レノックス症、自閉、運動亢進症、および精神分裂症 を含む（ただしこれに限定されない）知的欠失を含む脳機能障害と関連する病状 からの救助を意味する。脳機能障害の意味には、脳梗塞、脳出血、脳前方硬化症 、脳静脈血栓症、頭部損傷などを含む（ただしこれに限定されない）脳血管性疾 患によって引き起こされ、症状が意識障害、老年性痴呆、昏睡、注意力低下、言 語障害などを含む障害が含まれる。 シブトラミンの光学的に純粋な立体異性体は、米国特許第４，５２２，８２８ 号および第４，７４６，６８０号（その開示をここに参照として包含する）記載 の以下の合成法によって製造されるシブトラミンのラセミ混合物を分割すること によって最も容易に得られる。光学的に活性な分割剤とともに形成されるジアス テレオマー塩の分別結晶によるラセミ体の分割が通常用いられる慣用法である。 例えば、”対掌体、ラセミ体および分割”、J．Jacques，A．Collet，and S.H ．Wilen，（Wiley-Intenscience，NewYork，1981）；S.H．Wilen，A．Collet，a nd J．Jacques，Tetrahedron，33，2725（1977），”炭素化合物の立体化学”、 E.L．Eliel（McGraw-HI11，NY，1962），and S.H．Wilen，p.268,”分割剤の表 および光学分割”（E.L.Eliel，編集、Univ．of Nortre Dame Press，Notre Dam e，IN，1972）。 シブトラミンは塩基性アミンであるから、分別結晶に適したジアステレオマー 塩は、光学的に純粋な形のキラルな酸分割剤を加えることによって容易に形成さ れる。ここで使用する好適な分割剤は、光学的に純粋な酒石酸およびその誘導体 、カンファースルフォン酸、マンデル酸およびその誘導体、ならびにその他の光 学活性な酸を含む。所望の（−）シブトラミン異性体が、使用した特定の酸分割 剤の溶解性により、そして使用した特定の酸対掌体により、結晶化ジアステレオ マーまたは母液のいずれかから回収される。このようにして回収した特定のシブ トラミン異性体の同定および光学純度は偏光計またはその他の分析方法によって 決定できる。 急性または慢性疾患の管理における（−）シブトラミンの予防 的または治療的用量は治療すべき症状の重症度および投与経路によって変化する 。投与量およびおそらくは投与頻度も年齢、体重、応答性、および個々の患者の 過去の病歴によって変化する。一般に、ここで上述した症状についての推奨され る投与量範囲は１日当たり約１ｍｇから約６０ｍｇの範囲であり、朝に１日１回 の単一投与してもよいし、あるいは１日数回にわけてもよい。好ましくは、投与 量は１日当たり約２ｍｇから約５０ｍｇであり、最も好ましくは１日当たり約５ ｍｇから約４５ｍｇである。患者を管理するうえで、治療は低い投与量、おそら くは約５ｍｇから１５ｍｇで開始し、患者の全体的応答に応じて必要ならば１日 当たり約４５ｍｇまで増加して単一投与または数回にわけて投与する。６５歳以 上の患者は全体的応答に応じて１日当たり約５ｍｇから約３０ｍｇの投与量とす ることが推奨される。これらの範囲以外の投与量を用いることも必要となろう。 ”うつ病を軽減するのに十分な量”、パーキンソン病を軽減するのに十分な量 ”、”肥満または体重増加を軽減するのに十分な量”、”体重軽減をするのに十 分な量”、”ヒトにおける体重軽減をもたらすのに十分な量”、”痴呆を軽減す るのに十分な量”、”ニューロン性モノアミン再取り込みの阻害によって改善さ れる障害を軽減するのに十分な量”、障害が老年性痴呆、アルツハイマー型痴呆 、記憶喪失、記憶消失／健忘症、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パー キンソン病、レノックス症、自閉、運動亢進症、精神分裂症、ならびに脳梗塞、 脳出血、脳前方硬化症、脳静脈血栓症、頭部損傷などの脳血管性疾患からなる群 から選択される場合における”脳機能障害を軽減するのに十分な量” という各種用語には、上述した投与量および投与頻度予定を包含する。 ”うつ病を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起 こすには不十分な量”、パーキンソン病を軽減するのには十分であるが、ラセミ 体シブトラミンの副作用を起こすには不十分な量”、”肥満または体重増加を軽 減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起こすには不十分 な量”、”体重軽減をするのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用 を起こすには不十分な量”、”ヒトにおける体重軽減をもたらすのには十分であ るが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起こすには不十分な量”、”痴呆を軽減 するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起こすには不十分な 量”、”ニューロン性モノアミン再取り込みの阻害によって改善される障害を軽 減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を起こすには不十分 な量”、障害が老年性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、記憶消失／健忘 症、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、レノックス症、 自閉、運動亢進症、精神分裂症、ならびに脳梗塞、脳出血、脳前方硬化症、脳静 脈血栓症、頭部損傷などの脳血管性疾患からなる群から選択される場合における ”脳機能障害を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの副作用を 起こすには不十分な量”という各種用語には、上述した投与量および投与頻度予 定を包含する。 適当な投与経路であればいずれも有効量の（−）シブトラミンを患者に投与す るのに使用できる。例えば、経口、経直腸、非経 口（静脈内、筋肉内）、経皮、皮下などを使用できる。製剤形には錠剤、トロー チ、分散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、パッチなどを含む。 本発明の医薬組成物は、活性成分として（−）シブトラミンまたはその薬剤的 に受容できる塩からなり、また薬剤的に受容できる担体および当業者に公知のそ の他の治療成分を含んでいてもよい。”薬剤的に受容できる塩”という用語は、 無機酸および有機酸を含む薬剤的に受容できる非毒性酸から調製される塩を意味 する。 本発明の化合物は塩基性であるので、無機および有機酸を含む薬剤的に受容で きる非毒性酸から塩を調製できる。このような酸は酢酸、ベンゼンスルホン酸、 安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グ ルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオニン酸、乳酸、マレイン 酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモア酸、パン トテイン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを 含む。特に好ましいのは塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸であり、最も好ま しいのは塩酸塩である。 組成物は経口、経直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）投与に適した 組成物を含むが、特定の場合において最も適した経路は治療すべき症状と重症度 による。本発明の最も好ましい投与経路は経口である。組成物は単位投与形態で 調製するので便利であり、医薬の分野で公知の方法により調製される。 経口組成物を用いる場合には、適当な投与範囲は例えば１日当 たり約１ｍｇから約６０ｍｇであり、一般に１日１回朝に単一投与される。好ま しい投与範囲は１日当たり約２ｍｇから約５０ｍｇを一般に１日１回投与し、最 も好ましくは１日当たり約５ｍｇから約４５ｍｇである。上述したとおり、症状 を十分に管理するには、患者に少ない量からこの投与範囲へと徐々に投与すべき である。 特定の使用においては、慣用の医薬製剤法にしたがい（−）シブトラミンを活 性成分として薬剤担体とよく混合することができる。例えば、経口または非経口 （例えば静脈内）投与に望ましい製剤形により、担体は各種の形でありうる。経 口投与形の組成物を調製するには、有用な医薬溶媒であれば何でも担体として使 用でき、例えば水、グリコール、オイル、アルコール、着香剤、保存料、着色剤 などを経口液体製剤（例えば懸濁剤、溶液剤およびエリキシル剤）またはエアロ ゾル剤に用いる；あるいは澱粉、糖分、微結晶セルロール、希釈剤、顆粒化剤、 滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを例えば粉剤、カプセル剤、および錠剤などの経口 固体製剤の場合に用い、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。最も好ましい 固体経口製剤は錠剤である。 投与の容易さから、錠剤およびカプセル剤が最も便利な経口投与単位剤形であ り、ここでは固体薬剤担体を用いる。場合により錠剤を標準の水性または非水性 法によってコーティングしてもよい。 上述した慣用の投与剤形に加えて、本発明の化合物は米国特許第３，８４５， ７７９；３，９１６，８９９：３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；３， ６３０，２００；４，００８，７ １９；４，６８７，６６０および４，７６９，０２７号（その開示はここに参照 として包含される）に記載された制御放出手段および／または送達装置によって 投与することもできる。 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれあらかじめ定められた量の 活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、または錠剤、またはエアロゾルスプ レーなどのような個々の単位として提供してもよいし、粉剤または顆粒剤として 、または水性液体、非水性液体、水中油滴型エマルジョン、または油中水滴型エ マルジョンの中の溶液または懸濁液として提供してもよい。このような組成物は 製剤学の任意の方法によって調製してよいが、あらゆる方法は活性成分を、１ま たはそれ以上の必要成分を構成する担体と結合するという工程を包含する。一般 に、組成物は活性成分と液体担体または細かく粉砕した固体担体またはその両方 を均一にかつよく混合し、次に、必要であればこうして得た混合物を所望の提示 形態に成型する。 例えば、錠剤は所望する場合には１種またはそれ以上の補助成分と一緒に圧縮 または成形によって調製される。圧縮錠剤は、適切な機械で、随意選択により結 合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤または分散剤と混合し た粉末または顆粒などの自由流動形の活性成分を圧縮して調製する。成形錠剤は 、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形して調製 する。 望ましくは、各錠剤が約１ｍｇから約６０ｍｇの活性成分を含有し、各カシェ 剤またはカプセル剤が約１ｍｇから約６０ｍｇの活性成分を含有する。最も好ま しくは、錠剤、カシェ剤、または カプセル剤が以下の３つの投与量：例えば約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、または約３ ０ｍｇのいずれかの活性成分を含有する（数えられる錠剤として、好ましい投与 量剤形）。 本発明の組成物の調製を詳細に記載する以下の実施例を参照しながら、本発明 をさらに明らかにする。 当業者には、材料と方法への多くの変更が、本発明の目的および対象から逸脱 することなくなされ得ることが明らかであろう。 すべての温度はセ氏で表してある。 ４．実施例 ４．１．実施例１：モノアミン再取り込み阻害剤としての光学的純粋形およびラ セミ形シブトラミンの相対強度と特異性を決定するための薬理学的研究 シブトラミンの対掌体およびラセミ混合物の相対強度、比較有効度、結合親和 性、および毒性を決定するために薬理学的研究を実施する。モノアミン再取り込 み阻害の相対的特異性を、化合物の脳組織におけるノルエピネフリン（ＮＥ）（ ノルアドレナリンとして広く知られている）再取り込みの阻害と、ドーパミン（ ＤＡ）およびセロトニン（５ＨＴ）再取り込みの阻害から決定する。 文献記載の方法（Kula et al.，Life Science 34(26):2567-2575，1984; Bald essarini et al.，Life Science 39:1765-1777，1986）を用いて、ラット線条体 （ＤＡ再取り込みの阻害用）および大脳皮質（５ＨＴおよびＮＥ用）から調製し たシナプトソーム（ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌ）調製物において、³Ｈ−放射性 モノアミンの高親和性取り込みを試験する。組織を新たに氷上で切り出し、重量 を測定する。テフロンコーティングガラスホモジェ ナイザー中で手でホモジェナイズした（氷冷等張０．３２Ｍ蔗糖１０−３５容量 中で１４ストローク、ニラミド含有、３４μＭ）後、組織を９００ｘｇで１０分 遠心すると、得られる上清「溶液」はさらに処理せずに使用できるシナプトソー ムを含む。各アッセイ管は脳ホモジェネート５０μＬ、放射性標識³Ｈ−モノア ミン、および試験化合物（例えば、純粋なシブトラミン対掌体、ラセミ体、およ び適当な標準品）を、新たに調製した最終容量０．５ｍＬの生理食塩バッファー 溶液中に含む。組織をアッセイ前に３７℃で１５分プレインキュベートする。³ Ｈ−アミンを加えて最終濃度０．１μＭとして開始するインキュベーションを開 始するまで、管を氷上に保持する。管を³Ｈ−ＤＡ（２６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）とと もに１０分、および゛³Ｈ−５ＨＴ（約２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および³Ｈ−ＮＥ（ 約１０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）とともに２０分インキュベートする。放射性アミンの特 異的活性は入手可能な材料によって変化し絶対的なものでない。氷中に入れて、 ２０ｍＭトリスバッファー（ｐＨ７．０）を含む氷冷生理食塩溶液３ｍｌで希釈 することにより反応を止める。これらの溶液をセルースエステルミクロフィルタ ーで濾過し、次いで同じバッファー３ｍｌで２回洗浄する。次いで、トリチウム の５０％効率でポリフロール（Ｐｏｌｙｆｌｕｏｒ）３．５ｍＬ中の³Ｈ−放射 活性をフィルターでカウントする。ブランク（０℃でインキュベーションするか 、あるいはＤＡ［ＧＲＢ−１２９０９、１０μＭ］。５ＨＴ［ジメリジン（ｚｉ ｍｅｌｉｄｉｎｅ）、１０μＭ］、またはＮＥ［デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａ ｍｉｎｅ）１０μＭ］の特異的かつ公知の取り込み阻害剤とともにインキュベー ションする ）は、通常組織なしで行ったアッセイから区別できず、全ＣＰＭの平均２−３％ である。 フィルター上に保持される³Ｈ−放射活性の量の比較は、シブトラミンの純粋 な対掌体およびラセミ体混合物（ならびに公知のＤＡ−、５ＨＴ−、またはＮＥ −再取り込み阻害剤）の、これらの組織におけるこれらモノアミンの再取り込み を阻害する相対能力を示唆する。この情報は、ラセミ体シブトラミンおよびその 対掌体の相対強度および有効度を測定するのに有用である。 シブトラミンの対掌体およびそのラセミ混合物の急性毒性は、漸次高投与量（ ｍｇ／ｋｇ）の純粋異性体またはラセミ体をラットに投与する試験で決定される 。経口投与したときに試験動物の５０％に死亡を引き起こす致死量をＬＤ₅₀とし て記録する。対掌体およびラセミ体のＬＤ₅₀値の比較は、組成物の相対毒性の測 定を提供する。 ４．２．実施例２：経口製剤 カプセル剤： 活性成分である（−）シブトラミン、ラクトースおよびコーン スターチを均一になるまで混合し、次いでステアリン酸マグネシウムを得られる 粉末と混合する。得られる混合物を適当な２片硬ゼラチンカプセルに封入する。 ４．３．実施例３：経口製剤 錠剤： 活性成分を適当な篩でふるい分けし、ラクトース、スターチ、および前ゼラチ ン化マイズスターチと混合する。適当量の水を加えて粉末を顆粒にする。乾燥後 、顆粒を選別しステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで顆粒を圧縮してパ ンチによって錠剤とする。 ラクトースに対する活性成分の比率または圧縮重量に対する比率を変更し、ま た適したパンチを使用することにより別の強度の錠剤を調製できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ ，ＵＡ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗うつ薬治療を必要とするヒトに、うつ病を軽減するのに十分な量の実質的 に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容でき る塩を投与することからなる、ヒトのうつ病を治療する方法。 ２．上記実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬 剤的に受容できる塩の量が、うつ病を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シ ブトラミンの投与と関連する副作用を起こすには不十分である、請求項１記載の ヒトのうつ病を治療する方法。 ３．（−）シブトラミンが静脈内注入、経皮送達、あるいは錠剤またはカプセル 剤として経口で投与される、請求項１または２記載の方法。 ４．投与量が１日当たり約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項３記載の方法。 ５．投与量が１日当たり約２ｍｇから約５０ｍｇである、請求項４記載の方法。 ６．投与量が１日当たり約５ｍｇから約４５ｍｇである、請求項５記載の方法。 ７．（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量がシブトラミンの 全量の約９０重量％以上である、請求項３記載の方法。 ８．実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤的 に受容できる塩が薬剤的に受容できる担体とともに 投与される、請求項３記載の方法。 ９．（−）シブトラミンが塩酸塩として投与される、請求項３記載の方法。 １０．うつ病を軽減するのに十分な量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（ −）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、ヒトのうつ病を治療 するための組成物。 １１．上記（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量が、うつ病 を治療するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副作用 を起こすには不十分である、請求項１０記載のヒトのうつ病を治療するための組 成物。 １２．投与量が約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項１０または１１記載の組 成物。 １３．（−）シブトラミンが塩酸塩の形である、請求項１０または１１記載の組 成物。 １４．組成物が経口投与に適している、請求項１２記載の組成物。 １５．静脈内送達に適している、請求項１２記載の組成物。 １６．経皮パッチの使用に適している、請求項１２記載の組成物。 １７．実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤 的に受容できる塩、および薬剤的に受容できる坦体を含む、請求項１２記載の組 成物。 １８．体重軽減を必要とするヒトに、肥満または体重増加を軽減するのに十分な 量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤的 に受容できる塩を投与することからなる、ヒトの肥満または体重増加を治療する 方法。 １９．上記量が、肥満または体重増加を軽減するのには十分である が、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副作用を起こすには不十分である、 請求項１８記載のヒトの肥満または体重増加を治療する方法。 ２０．（−）シブトラミンが静脈内注入、経皮送達、あるいは錠剤またはカプセ ル剤として経口で投与される、請求項１８または１９記載の方法。 ２１．投与量が１日当たり約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項２０記載の方 法。 ２２．投与量が１日当たり約２ｍｇから約５０ｍｇである、請求項２１記載の方 法。 ２３．投与量が１日当たり約５ｍｇから約４５ｍｇである、請求項２２記載の方 法。 ２４．（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量がシブトラミン の全量の約９０重量％以上である、請求項２３記載の方法。 ２５．実質的に（十）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤 的に受容できる塩が薬剤的に受容できる担体とともに投与される、請求項２０記 載の方法。 ２６．（−）シブトラミンが塩酸塩として投与される、請求項１８または１９記 載の方法。 ２７．肥満または体重増加を軽減するのに十分な量の実質的に（＋体異性体を含 まない（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、ヒトの肥満 または体重増加を治療するための組成物。 ２８．上記量が、肥満または体重増加を軽減するのには十分である が、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副作用を起こすには不十分である、 請求項２７記載のヒトの体重障害を治療するための組成物。 ２９．投与量が約ｌｍｇから約６０ｍｇである、請求項２７または２８記載の組 成物。 ３０．（−）シブトラミンが塩酸塩の形である、請求項２７または２８記載の組 成物。 ３１．組成物が経口投与に適している、請求項２９記載の組成物。 ３２．静脈内送達に適している、請求項２９記載の組成物。 ３３．経皮パッチの使用に適している、請求項２９記載の組成物。 ３４．実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤 的に受容できる塩、および薬剤的に受容できる担体を含む、請求項２９記載の組 成物。 ３５．このような治療を必要とするヒトに、このような障害を軽減するのに十分 な量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤 的に受容できる塩を投与することからなる、ヒトのニューロン性モノアミン再取 り込み阻害によって改善される障害を治療する方法。 ３６．上記量が、このような障害を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブ トラミンの投与と関連する副作用を起こすには不十分である、請求項３５記載の ヒトのニューロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害を治療す る方法。 ３７．モノアミンがドーパミンである、請求項３５または３６記載のヒトのニュ ーロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害を治療する方法。 ３８．障害がパーキンソン病である、請求項３５または３６記載のヒトのニュー ロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害を治療する方法。 ３９．（−）シブトラミンが静脈内注入、経皮送達、あるいは錠剤またはカプセ ル剤として経口で投与される、請求項３５または３６記載の方法。 ４０．投与量が１日当たり約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項３９記載の方 法。 ４１．投与量が１日当たり約２ｍｇから約５０ｍｇである、請求項４０記載の方 法。 ４２．投与量が１日当たり約５ｍｇから約４５ｍｇである、請求項４１記載の方 法。 ４３．（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量がシブトラミン の全量の約９０重量％以上である、請求項３９記載の方法。 ４４．実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤 的に受容できる塩が薬剤的に受容できる担体とともに投与される、請求項３９記 載の方法。 ４５． （−）シブトラミンが塩酸塩として投与される、請求項３９載の方法。 ４６．このような障害を軽減するのに十分な量の実質的に（＋）立体異性体を含 まない（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、ヒトのニュ ーロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害を治療するための組 成物。 ４７．上記（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の 量が、このような障害を治療するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの 投与と関連する副作用を起こすには不十分である、請求項４６記載のヒトのニュ ーロン性モノアミン再取り込み阻害によって改善される障害を治療するための組 成物。 ４８．投与量が約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項４６または４７記載の組 成物。 ４９．（−）シブトラミンが塩酸塩の形である、請求項４６または４７記載の組 成物。 ５０．組成物が経口投与に適している、請求項４８記載の組成物。 ５１．静脈内送達に適している、請求項４８記載の組成物。 ５２．経皮パッチの使用に適している、請求項４８記載の組成物。 ５３．実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤 的に受容できる塩、および薬剤的に受容できる担体を含む、請求項４８記載の組 成物。 ５４．ヒトに、脳機能障害を軽減するのに十分な量の実質的に（＋）立体異性体 を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を投与すること からなる、ヒトの脳機能障害を治療する方法。 ５５．上記（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量が、脳機能 障害を軽減するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副 作用を起こすには不十分である、請求項５４記載のヒトの脳機能障害を治療する 方法。 ５６．障害が脳血管性疾患によって引き起こされる、請求項５４または５５記載 のヒトの脳機能障害を治療する方法。 ５７．脳機能障害が老年性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失 、および記憶消失／健忘症からなる群から選択される、請求項５４または５５記 載のヒトの脳機能障害を治療する方法。 ５８．脳血管性疾患が脳梗塞、脳出血、脳前方硬化症、脳静脈血栓症、および頭 部損傷からなる群から選択される、請求項５６記載のヒトの脳機能障害を治療す る方法。 ５９．（−）シブトラミンが静脈内注入、経皮送達、あるいは錠剤またはカプセ ル剤として経口で投与される、請求項５４または５５記載の方法。 ６０．投与量が１日当たり約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項５９記載の方 法。 ６１．投与量が１日当たり約２ｍｇから約５０ｍｇである、請求項６０記載の方 法。 ６２．投与量が１日当たり約５ｍｇから約４５ｍｇである、請求項６１記載の方 法。 ６３．（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量がシブトラミン の全量の約９０重量％以上である、請求項５９記載の方法。 ６４．実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤 的に受容できる塩が薬剤的に受容できる担体とともに投与される、請求項５９記 載の方法。 ６５．（−）シブトラミンが塩酸塩として投与される、請求項５９記載の方法。 ６６．脳機能障害を軽減するのに十分な量の実質的に（＋）立体異性体を含まな い（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩を含む、脳機能障害を治 療するための組成物。 ６７．上記（−）シブトラミンまたはその薬剤的に受容できる塩の量が、脳機能 障害を治療するのには十分であるが、ラセミ体シブトラミンの投与と関連する副 作用を起こすには不十分である、請求項６６記載の脳機能障害を治療するための 組成物。 ６８．投与量が約１ｍｇから約６０ｍｇである、請求項６６または６７記載の組 成物。 ６９．（−）シブトラミンが塩酸塩の形である、請求項６６または６７記載の組 成物。 ７０．組成物が経口投与に適している、請求項６８記載の組成物。 ７１．静脈内送達に適している、請求項６８記載の組成物。 ７２．経皮パッチの使用に適している、請求項６８記載の組成物。 ７３．実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シブトラミンまたはその薬剤 的に受容できる塩、および薬剤的に受容できる担体を含む、請求項６８記載の組 成物。