JPH08500323A - Ａ▲ｉｉ▼受容体アンタゴニストの合成のためのテトラゾリルフェニルボロン酸中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規なテトラゾリルフェニルボロン酸、これらの化合物を製造する方法、およびアンジオテンシンII受容体アンタゴニストであるかまたはアンジオテンシンII受容体アンタゴニストを製造する有用な中間体であるビフェニルテトラゾール化合物を製造する方法。ビフェニルテトラゾール化合物の例は、２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（テトラゾール‐５‐イル）‐1,1′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐メタノールカリウム塩である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ＡII受容体アンタゴニストの合成のためのテトラゾリルフェニルボロン酸中間体関連した出願のクロスリファレンス 本願は、1991年11月18日付出願の米国特許願07／793,514の部分継続出願であ る。発明の背景 発明の分野 本発明は、新規なテトラゾリルフェニルボロン酸およびこれらの化合物の誘導 体、これらの化合物を製造する方法、および高血圧およびうっ血性心不全の治療 に有効な剤であるアンジオテンシンII受容体アンタゴニストの製造におけるこれ らの化合物の使用に関するものである。背景および従来の技術 高血圧およびうっ血性心不全を治療するための経口的に活性なアンジオテンシ ン変換酸素（ACE）阻害剤、例えばカプトプリル、エナラプリルなどの開発の成 功により、レニン - アンジオテンシン系（RAS）の新規な薬理学的ブロッカーの 企図に大きな関心が生じた。アンジオテンシンΠ（ＡII）は、RASの主たるエフ ェクター分子である〔Peach, J. J.,Renin-Angiotensin System : Biochemi-str y and Mechanism of Action, Physiol. Rev., 1977,57:313〜370〕ので、ＡIIの 受容体アンタゴニストは、 系を遮断する直接的な手段を与える。ＡIIの多数のペプチド同族体がＡII受容体 アンタゴニスト特性を有すると報告されている。しかしながら、これらの物質は 、また部分的アンタゴニスト性を保持しておりそして経口的に活性でない〔Corv ol, P., New Therapeutic Prospectsof Renin-Angiotensin System Inhibition, Clin. Exp.Hypertens.-Theory & Practice, 1989, Ａ II（Suppl.2）,463〜470 〕。最近、いくつかの非ペプチドＡ IIアンタゴニスト手がかりの開示（U.S.4,3 55,040）の後、いくつかのＡ IIアンタゴニスト系がE.I. du Pont de Nemoursan d Companyにおいて合成された。これらの化合物の多くは、強力な活性を有する 経口的に活性なものである〔Wong,P.C．等、Functional Studies of Nonpeptide Angiotensin II Receptor Subtype-Specific Ligands:Dup 753（Ａ II -１）and DP123177（Ａ II−２）、J.Pharm.and Exp. Ther.,1990, 255（2），pp 584〜5 92およびその中の参照文献〕。これらの新規な化合物は、1989年7月19日に公開 された欧州特許出願0 324 377に開示されている。 Ａ II受容体アンタゴニストの多くは、分子の一部としてビフェニル構造を有 している。最近ビフェニルを製造する合成方法が再検討された〔Bringmann, G. 等、Angew.Chem. Int. Ed. Engl., 29, 1990, 977〜990〕。また、Duncia等〔U. S. 4,820,843およびJ. Org. Chem. 1991,56, 2395〜2400〕は、ビフェニルの他 の製造を記載して いる。ボロン酸および誘導体の製法、性質および使用は、Metal-Organic Compou nds，Advances in ChemistrySeries, #23, American Chemical Society, 1959に 要約されている。２ - 置換５ - フェニル - テトラゾールのオルト - リチウム 化が、U. S. 5,039,814に開示されている。発明の要約 本発明により製造される新規なテトラゾリルフェニルボロン酸誘導体は、以下 の式Ｉにより示される。 上記式において、 Ｐは、トリフェニルメチル、第３ブチル、C₁-C₄アルコキシメチル、メチルチ オメチル、フェニルC₁-C₄アルコキシメチル、ｐ - メトキシベンジル、2,4,6- トリメチルベンジル、２ -（トリメチルシリル）エチル、テトラヒドロピラニル 、ピペロニルまたはベンゼンスルホニルであり、そして R^1aおよびR^1bは、それぞれ独立して、塩素、臭素、C₁ーC₄アルコキシまたはヒ ドロキシであり、そして R^1aおよびR^1bは、Ｂと一緒になって環式構造 〔式中、Ａは、フェニルまたは（CH₂）ｎ（式中nは２〜４である）である〕を形 成していてもよい。 式Ｉの新規な化合物は、式 （式中、Ｐは、上記式Ｉに対して定義した通りでありそしてＭは、リチウム、ナ トリウム、カリウムまたはマグネシウムからなる群から選択された金属である） により示される化合物を、式 （式中、R^1aおよびR^1bは上記式Ｉに対して定義した通りでありそしてR^1cは、塩 素、臭素またはC_1-4アルコキシである）を有する硼素化合物と反応させることに より製造される。 式Ｉにより示される新規なテトラゾリルフェニルボロン酸または誘導体は、さ らに反応させて、Ａ II受容体アンタゴニストに対するプレカーサーである進ん だ中間体を与えることができる。すなわち、式Ｉの化合物は、式 により示される置換フェニル化合物とのクロス - カップリング反応に使用され る。 上記式において Ｘは、臭素、沃素、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、フ ルオロスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、そ して、Ｑは、水素、メチル、C₁-C₄アルキル、ヒドロキシメチル、トリ有機シリ ルオキシメチル、ヒドロキシC₁-C₄アルキル、ホルミル、C₁-C₄アシル、C₁-C₄ア ルコキシカルボニルまたはW-L-〔式中、Ｌは、単一結合、-（CH₂）_t（式中、ｔ は１〜４である）、-（CH₂）_rO（CH₂）r^-、-（CH₂）_rS（O）_r ^-（式中、ｒは０〜 ２である）でありそしてＷは一、二または多環式ヘテロ芳香族基であって、これ らの基は部分的または完全に水素添加されていてもよく、これらの基のそれぞれ の環員は少なくとも１個の炭素原子および１〜５個の異種原子を含有している〕 である。本発明の目的に対して、好ましくは、Ｗは式 （式中、R²は、C₁-C₄アルキルであり、Ｙは、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄パーフルオ ロアルキル、ハロゲン、置換されていないかまたはC₁-C₄アルキル、Ｆ、Ｃｌ、 ＣＦ₃、C₁-C₄アルコキシル、フェノキシル、フェニルから選択された１個または ２個の置換分により置換されているフェニ ル、フェニルC₁-C₄アルキルであり、そしてＺはヒドロキシメチル、ホルミル、C₁ -C₄アシル、C₁-C₄アルコキシカルボニル、カルボキシルでありそしてＹおよび Ｚは、一緒になって窒素、硫黄または酸素から選択された１〜２個の異種原子を 含有する５ - 、６ - または７ - 員の環を形成していてもよい）の基である。 このクロス - カップリング反応の生成物は、式 〔式中、ＰおよびＱは、上述した意義を有しそしてテトラゾールに対する の位置は、式Ｉにおけるテトラゾールに対する の位置と同じである〕の化合物である。 すなわち、本発明の一部として企図される全反応スキームは、次式により示す ことができる。 式中、Ｍ，，Ｘ、Ｐ、R^1a、 R^1b，．R^1CおよびＱは上述した意義を有す。 それ故に、本発明の目的は、新規なテトラゾリルフェニルボロン酸および誘導 体を製造しそして次の反応において、Ａ II受容体アンタゴニストのより進んだ 中間体を製造する新規且つ能率的な方法を提供するものである。 本発明の追加的な目的および利点は当業者に明らかでありそしてさらに他の目 的および利点は、本発明を実施する以下の記載および請求の範囲の記載から明ら かとなるであろう。発明の詳細な説明 上述した全反応スキームの工程１においては、式 を有するカルバニオンおよび式 を有する硼素化合物を一緒に反応させる。 Ｐについて上述した意義、すなわち、式Ｉにおけるテトラゾール置換分につい ての保護基は、本発明の目的に対してもっとも好ましいとみなされたものである 。しかしながら、テトラゾールはカルボキシル基と同配体でありそして保護基は 窒素を遮断するので、カルボキシル基およびアミノ基に対して使用される多くの 保護基もまたテトラゾール基に対して有用である。それ故に、当業者は、本発明 の目的に対して利用することのできる他の可能な保護基の選定に対して、参考書 〔“ProtectiveGrou-ps in Organic Synthesis”（特に、Chapters５および７） 、Theodora W. Green, John Wiley & Sons, 1981〕を参照することができる。保 護基Ｐのより完全な定義のためにこの参考書の開示を本明細書に引用する。 反応は、−70℃〜25℃、好ましくは−30℃〜0℃の範囲の温度で、非プロトン 性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼンなど中におい て実施 される、反応剤の湿気 - 感受性のために、反応は、窒素のような不活性雰囲気 中で行われる。 新規なテトラゾリルフェニルボロン酸（R^1aおよびR^1b＝OH）は、イソプロパノ ール - 水または水を添加しそして鉱酸、例えば燐酸、カルボン酸例えば酢酸、 アンモニウム塩、例えば塩化アンモニウムまたは炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム でpHを３〜10の範囲に維持することによって、反応混合物から単離することがで きる。新規なテトラゾリルフェニルボロン酸誘導体（R^1aおよびR^1b＝C₁-C₄アル コキシ、Cl、 Br）は、単離することなしに工程２に使用することができる。 新規なテトラゾリルフェニルボロン酸（R^1aおよびR^1b＝OH）は、実施例１のＢ 部において例示されるように、ワン - ポット（one-pot）操作で、容易に商業的 に入手できる５ - フェニルテトラゾールから製造することができる。 工程２においては、室温〜150℃、好ましくは60℃〜90℃の範囲の温度で、金 属触媒および塩基の存在下溶剤中で、工程１で製造された新規な化合物を式 を有する親電子性試薬と１〜30時間反応させる。反応に対するカップリング溶剤 は、種々の既知の方法の溶剤から選択することができる。単独でまたは組み合わ せて利 用することのできるカップリング溶剤の例は、ベンゼン、トルエン、エチルエー テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ ド、ジメチルアセトアミド、エタノール、メタノール、プロパノール、水、２ - メチルテトラヒドロフランまたはジエトキシメタンである。好ましくは水と組 み合わせて使用される。 金属触媒は、ニッケル、パラジウムまたは白金の複合体、好ましくはパラジウ ム複合体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジ ベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ ジウム、 ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムブロマイド ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテート ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムクロライド ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムブロマイド ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムアセテート 〔1,2- ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラジ ウムクロライド 〔1,2- ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラジウムブロマイド 〔1,2- ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラジウムアセテート 〔1,3- ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕パラジウムクロライド 〔1,3- ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕パラジウムブロマイド 〔1,3- ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕パラジウムアセテート 〔1,4- ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン〕パラジウムクロライド 〔1,4- ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン〕パラジウムブロマイドおよび 〔1,4- ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン〕パラジウムアセテート からなる群から選択されたホスフィン化パラジウムII複合体である。 活性触媒は、先立って製造するかまたは反応混合物中で発生させることができ る。例えば、触媒形成溶剤中のトリフェニルホスフィンを含有する反応混合物に トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを添加して、活性なトリフェニ ルホスフィンパラジウム複合体を生じさせる。 活性触媒は、また、触媒形成溶剤の存在下において、ジアルキル亜鉛、アルキ ル亜鉛ハライド、ジアルキルマグネシウム、アルキルマグネシウムハライド、ト リアルキルアルミニウム、ジアルキルアルミニウム水素化物、水素化硼素ナトリ ウム、ヒドラジンまたはアリールボロン酸のような還元剤の作用下で、トリアリ ールホスフィン、典型的にはトリフェニルホスフィンと塩化パラジウム、臭化パ ラジウムまたは酢酸パラジウムのようなPd（II）塩から製造することもできる。 好ましい還元剤は、ジエチル亜鉛である。 反応に対する触媒形成溶剤は、種々な既知方法の溶剤から選択することができ る。単独でまたは組み合わせて利用することのできる触媒形成溶剤の例示は、ベ ンゼン、トルエン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ ド、エタノール、メタノール、プロパノール、水、２‐メチルテトラヒドロフラ ンまたはジエトキシメタンである。好ましくは、触媒形成溶剤は、テトラヒドロ フランまたはトルエンである。 反応の実施に使用することのできる種々な塩基がある。これらの塩基の例は、 有機第３級非‐求核性塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチ ルアミン、無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭 酸タリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト リウム、水酸化タリウムまたはこれらのアルカリ金属のアルコキシドである。有 機溶剤に不溶性である無機塩基を使用する場合は、水中の溶解が必要である。テ トラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムブロマイドまたはクラウンエーテルのような相転 移触媒の使用もまた反応を容易にする。有機溶剤可溶性塩基、例えばテトラ‐ｎ ‐ブチルアンモニウムカーボネートまたはテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムヒド ロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムカーボネート、ベンジルトリメチル アンモニウムメチルカーボネート、ベンジルトリメチルアンモニウムメトキシド またはベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、または他の塩基性テトラ アルキルアンモニウム化合物は、特にある場合において有用である。有機溶剤可 溶性塩基は、先立って製造するかまたは反応混合物中で発生させることができる 。例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド溶液を炭酸アンモニウ ムと反応させてベンジルトリメチルアンモニウムカーボネートを製造することが できる。 工程２の生成物である式IIの生成物の精製は、式IIの化合物の結晶化にトリア ルキルホスフィンを添加することによりまたは再結晶法中にトリアルキルホスフ ィンと添加することにより助けることができる。精製は、好ましくはトリブチル ホスフィンの存在により助けられる。 工程２は、文献（V. Snieckus, Chem. Rev., 1990, 90,879〜933および該文献 に引用されている参照文献）によ り例示されているような種々な官能基を許容するような一般的な反応である。そ れ故に、Ｑが上述した意義W-L-を有する場合、Ｗはとりわけ、イミダゾール、ト リアゾリノン、キナゾリノン、イミダゾロン、ピラゾール、ピリミジノンまたは ピロールを包含する種々な複素環式系の何れであってもよい。したがって近年開 示されたＡ II受容体アンタゴニストの多くは、本発明に開示された方法により 合成することができる。したがって、出願人は、本発明の一般的反応の工程２に おけるＷとして包含することのできる複素環式系のより完全な定義のために、以 下の欧州特許出願の開示を参照として明細書中に引用する。 EP 419048,EP 424317,EP 426021,EP 420237,EP 425921,EP 430300,EP 429257,EP 430709,EP 425211,EP 427463,EP 432737,EP 400974,EP 411766,EP 407342,EP 4 11507,EP 412848,EP 401030,EP 407102,EP 409332,EP 392317,EP 399731,EP 399 732,EP 400835,EP 415886,EP 412594,EP 403158,EP 403159。 本発明は、以下の実施例によりより十分に説明されそして教示される。 実施例 １ ２‐（2′‐トリフェニルメチル‐2′Ｈ‐テトラゾール‐5′‐イル）フェニル ボロン酸Ａ 部 窒素パージ下22ｌのフラスコに、アセトン8.25ｌ次い で５‐フェニルテトラゾール１．１kgを充填する。若干冷却して温度を35℃以下 に維持するような速度でトリエチルアミン（800g）を加える。この明るい色の懸 濁液に固体の塩化トリチルを440ｇずつ５回充填する。温度は、35℃以下に維持 する。さらにアセトン1.38ｌを反応混合物に加え、それから、これを撹拌しなが ら25°〜30℃に２時間維持する。水（2.2ｌ）を加えそして混合物を15゜〜20℃ に冷却する。固体を濾過によって集め、濾過ケーキを50％アセトン‐水l.65ｌ次 いで過剰の量の水ですすぐ。しめったケーキを、アセトン８ｌで再スラリー化し そして水８ｌを徐々に加える。懸濁液を１時間撹拌し、そしてそれから濾過する 。濾過ケーキを水３〜５ｌですすぐ。白色の固体を真空オーブン中で40〜45℃で 3.0kｇの一定の重量になるまで乾燥した。融点158〜160℃。 窒素パージ下乾燥した１２ｌのフラスコに、乾燥テトラヒドロフラン（THF）3 .19ｌを充填する。撹拌しながら、上述したようにして製造した５‐フェニル‐ ２‐トリチル‐テトラゾール398ｇを充填する。系を３回排気しそして窒素を導 入しそしてそれから−２０℃に冷却する。それから、温度を−15℃〜−20℃に維 持しながら、ヘプタン中のブチルリチウムの溶液（1.6M、477ｇ）を反応混合物 に加える。得られた深赤色の溶液を、−５℃で１時間撹拌する。この時間の間に 、リチウム塩が析出する。固体懸濁液を再び−25℃に冷却しそして硼酸トリイソ プロピル333ｇを、−20℃〜−25℃の温度範囲で充填する。 添加後、加熱することなしに、混合物を20℃に加温する。溶剤約2.5ｌを真空蒸 溜により除去する。ポット温度は、40℃以下に保持する。それから、混合物に水 中の３％酢酸2.66ｌを加えそして得られた懸濁液を１時間撹拌する。白色の固体 を濾過により集める。固体のケーキを、水中の20％テトラヒドロフラン1.5ｌ次 いで水3ｌですすぐ。この固体を室温で真空下で502.3gの一定重量になるまで乾 燥した。融点142〜146℃（分解）。Ｂ 部 この実施例１の標記化合物を製造する好ましい他の操作は、次の操作による。 ５‐フェニルテトラゾール（14.6g、100ミリモル）を、窒素下で乾燥THF（120m l）に懸濁しそして温度を15〜20℃に維持しながら、トリエチルアミン（14.8ml、 105ミリモル）を加える。それから、乾燥THF（60ml）中のトリフェニルクロロメ タン（29.3g、105ミリモル）を、≦25℃で混合物に徐々に加える。添加完了後、 混合物を１時間35℃に加温しそしてそれから０℃に１時間冷却する。沈澱したト リエチルアンモニウムクロライドを濾過しそして濾液を真空／窒素パージ（３× ）により脱ガスする。 脱ガスした溶液を、−20℃に冷却しそしてピンク色が２分持続されるまで、ブチ ルリチウム（ヘキサン中1.6Ｍ）を加える。ピンク色は、溶液が完全に乾燥され たことを示す。さらに、ブチルリチウム（65.6ml、 105ミリモル）を、≦−15℃ で充填する。深赤色の不均質混合物を、− 20℃〜−15℃で１時間放置しそして次に温度を≦−15°に維持しながら硼酸トリ イソプロピル（30.6ml、 130ミリモル）を加える。 深赤色の溶液を−15℃で30分放置しそしてそれから１時間にわたり10℃に加温 する。混合物の容量を、真空中で≦15℃で〜200mlまで減少する。この時間にお いてヘキサン＜５％（対THF）が残留する。残留物を、THFで160mlの全容量にう すめそしてイソプロパノール（60ml）を加える。溶液を、０℃に冷却しそして飽 和水性塩化アンモニウム（40ml、200ミリモル）を15分間に充填する。混合物を、 20〜25℃で30分放置しそして水（100ml）を30〜45分にわたって加える。混合物 を１時間放置した後、結晶化した生成物を、濾過により集めそして冷たい80％水 性イソプロパノールで洗滌する。濾過ケーキを濾過器上で空気乾燥してTHFモノ ‐溶媒和物として生成物69.7g（収率86％、82％純度としての補正値）を得た。 実施例 ２ ３‐（2′‐トリェニルメチル‐2′Ｈ‐テトラゾール‐5′‐イル）フェニルポ ロン酸 ｍ‐ブロモベンゾニトリル（0.102モル）を、トルエン130ml）に溶解しそして 溶液を加熱沸騰させそして溶剤30mlを窒素パージ下で蒸溜する。室温に冷却した 後、トリ‐ｎ‐ブチル錫クロライド（0.102モル）およびナトリウムアジド（0.1 モル）を反応混合物に充填しそして混合物を18時間加熱還流する。冷却した混合 物に、トルエン60 mlおよび水12ml中の水酸化ナトリウム（0.12モル）の溶液を加える。室温で５分 撹拌した後、塩化トリフェニルメチル（0.08モル）を、固体として加えそして混 合物を１時間撹拌する。それから、塩化トリフェニルメチル（0.02モル）の他の 充填量を加えそして撹拌をさらに１時間つづける。反応混合物を水50mlの添加に より処理し、少量の水酸化ナトリウムで塩基性にする。層を分離しそして有機層 を、水50ml次いで飽和塩化ナトリウム溶液50mlで１回抽出する。有機層を無水の 硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトを通して濾過しそして濾液を回転蒸発器上 で濃縮する。残留油を、ｎ‐ヘプタン200mlとともにすりつぶしそして氷浴中で 冷却する。固体を濾過により集めそして冷ｎ‐ヘプタンですすぐ。濾過ケーキを 真空オーブン中で40〜50℃で一定重量になるまで乾燥する。 上述したようにして得られた２‐トリフェニルメチル‐５‐（ｍ‐ブロモフェ ニル）‐２Ｈ‐テトラゾールを、実施例１のＡ部の操作によって、テトラヒドロ フラン中でｎ‐ブチルリチウムで処理してカルバニオンのリチウム塩、２‐トリ フェニルメチル‐５‐（ｍ‐リチオフェニル）‐２Ｈ‐テトラゾールを形成させ 、次に、これを、硼酸トリイソプロピルと反応させて標記化合物を得た。 実施例 ３ ４‐（2′‐トリフェニルメチル‐２Ｈ‐テトラゾール‐5′‐イル）フェニルボ ロン酸 ｐ‐ブロモベンゾニトリルをもって出発しそして実施例２の操作を使用して、 標記化合物を製造した。 実施例 ４ ５‐（4′‐メチル‐1,1′‐ビフェニル‐２‐イル）‐２‐トリフェニルメチル ‐２Ｈ‐テトラゾール ２‐（2′‐トリフェニルメチル‐2′Ｈ‐テトラゾール‐5′‐イル）フェニ ルボロン酸（実施例１、0.02モル＝９ｇ）、ｐ‐ブロモトルエン（0.022モル＝3 .84g）、炭酸ナトリウム（0.04モル＝4.24g）、トルエン（70ml）および水（20m l）を、反応フラスコに充填する。系を３回排気しそして窒素を導入しそしてそ れから窒素雰囲気下に維持する。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム （0.6ミリモル＝0.693g）を反応混合物に充填し、それからこれを80℃で10時間 加熱する。反応混合物を、室温に冷却する。有機層を分離しそして水50mlで抽出 する。有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮する。残留物を、ト ルエン‐ｎ‐ヘプタンから結晶化させて標記化合物6.76 g（収率71％）を得た。 融点164〜166℃（分解）。 実施例 ５ ５‐（4′‐ブロモメチル‐1,1′‐ビフェニル‐２‐イル）‐２‐トリフェニル メチル‐２Ｈ‐テトラゾール ５‐（4′‐メチル‐1,1′‐ビフェニル‐２‐イル）‐２‐トリフェニル‐２ Ｈ‐テトラゾール（0.195モル＝93.5 g）、Ｎ‐ブロモサクシンイミド（0.215モ ル＝38.2 合物を、７時間撹拌、還流する。反応混合物を、室温に冷却しそして水375mlで 一回次いで水357ml中の重炭酸ナトリウム18.8gの溶液で洗滌する。塩化メチレン 溶液を、濃縮しそして残留物を、ヘプタン591gとともにすりつぶす。スラリーを ０℃に冷却し次に濾過する。溶液を１：６の塩化メチレン／ヘプタンですすぎそ してそれから真空オーブン中で50℃で乾燥して標記化合物102.7gを得た。 実施例 ６ ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ ‐テトラゾール‐５‐イル）‐1,1′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ ‐イミダゾール‐５‐カルボクスアルデヒド N,N- ジメチルアセトアミド251g中の５‐（4′‐ブロモメチル‐1,1′‐ビフ ェニル‐２‐イル）‐２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ‐テトラゾール（0.102モ ル＝63.1g）、２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボ クスアルデヒド（0.113モル＝21.1g）および無水の炭酸カリウム（0.135モル＝1 8.6g）の混合物を０〜５℃で８時間撹拌しそして反応混合物の温度をさらに４時 間25℃に上昇させる。普通この工程の生成物は単離しないで、水素化硼素ナトリ ウムで還元して、２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（２‐トリフェ ニルメチル‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）‐1,1′‐ビ フェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐メタノールを得る。 標記化合物は、水性N,N‐ジメチルアセトアミドからトルエン中への抽出、トル エン溶液の濃縮および酢酸エチルまたはエタノールからの結晶化により単離する ことができる。融点145〜147℃（分解）。 実施例 ７ ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ ‐テトラゾール‐５‐イル）‐1,1′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ ‐イミダゾール‐５‐メタノール 実施例６の反応混合物に、若干の水（8.7ml）とともに水素化硼素ナトリウム （0.1モル＝ 3.9g）を加える。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を、撹拌し ながら過剰の量の水（540ml）に徐々に加える。しめった濾過ケーキを、水270ml で洗滌し、それから塩化ブチル355gから結晶化させて粗製生成物を得る。酢酸エ チル300gから再結晶させそして真空オーブン中で乾燥して２つの工程に対して72 ％の収率で純粋な標記化合物49.3ｇを得た。融点168〜169℃。 実施例 ８ ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（テトラゾール‐５‐イル）‐1,1 ′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐メタノールカ リウム塩 テトラヒドロフラン（THF）25ｌ中の２‐ｎ‐ブチル‐ ４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ‐テトラゾール‐ ５‐イル）‐1,1′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐イミダゾール‐ ５‐メタノール（5.3kg）の混合物を、23℃で12％水性塩酸8.38kgを加えて１時 間にわたり処理する。混合物を、25℃で12時間撹拌する。30％水酸化ナトリウム 溶液を、22℃でpHが12.5になるまで2時間にわたり加える。容量を水の添加によ り補充する以外は、加熱によりTHFを留去する。頂部温度が94℃に達した場合に 、蒸溜を終わる。混合物を室温に冷却しそして沈澱したトリフェニルメタノール を濾過により除去しそして水ですすぐ。濾液および洗液を、トルエン４ｌずつで ２回抽出する。それから、酢酸エチル（9.8ｌ）を水溶液に加えそして36％水性 塩酸を21〜24℃でpHが3.8になるまで加える。混合物を10℃に冷却しそして１時 間保持する。固体を濾過により集めそして50％水性メタノール、次いで酢酸エチ ル10ｌで洗滌し、それから真空オーブン中で50℃で乾燥して白色の固体2.8kgを 得た。融点182〜183℃（分解）。イソプロパノール5.8kg中のこの固体の一部1.9 2kgを、水185mlおよびイソプロパノール3.62ｌ中の水酸化カリウム0.363kgの混 合物で39〜40℃で４時間にわたり処理してpH 10にする。溶液を濾過により清浄 化する。存在する水の約67％を、蒸溜により除去する（留出液のKarl Fischerタ イトレーションにより監視する）。ヘプタン（4.5ｌ）を加えそして混合物を室 温に冷却する。生成物を濾過により集めそ してヘプタンですすぐ。それを真空オーブン中で50℃で乾燥して白色の固体1.82 kgを得た。融点267〜269℃（分解）。 実施例 ９ ５‐（4′‐ヒドロキシメチル‐1,1′‐ビフェニル‐２‐イル）‐２‐トリフェ ニルメチル‐２Ｈ‐テトラゾール 反応フラスコ中の２‐（2′‐トリフェニルメチル‐2′Ｈ‐テトラゾール‐5 ′‐イル）フェニルボロン酸（0.03モル＝13.5g）、ｐ‐ブロモベンジルアルコ ール（0.034モル＝6.2g）、テトラブチルアンモニウムカーボネート（純度67％ 、34g）およびトルエン120mlの混合物を３回排気しそして窒素を導入しそして窒 素雰囲気下に維持する。この混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラ ジウム（0.9ミリモル＝1.04g）を充填する。反応混合物を75〜81℃で５時間加熱 する。反応混合物を室温に冷却しそして水80mlずつで３回抽出する。有機層をセ ライトケーキを通して濾過することにより清浄化しそしてそれから濃縮して褐色 の油を得る。アセトン約30mlから結晶化させて固体を得、この固体を集めそして 50％水性アセトンですすぐ。固体を窒素の流れ下で9.08g（収率61.5％）の一定 の重量になるまで乾燥する。融点168〜170℃。 実施例 10 ５‐（4′‐メタンスルホニルオキシメチル‐1,1′‐ビフェニル‐２‐イル）‐ ２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ テトラゾール １℃に冷却したN,N‐ジメチルアセトアミド50ml中で撹拌した５‐（4′‐ヒド ロキシメチル‐1,1′‐ビフェニル‐２‐イル）‐２‐トリフェニルメチル‐２ Ｈ‐テトラゾール（0.01モル＝4.90g）および炭酸カリウム（0.05モル＝6.90g） の混合物に、メタンスルホニルクロライド3.34g（0.024モル）を６時間にわたり 少量ずつ加える。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたはHPLCにより監視 した。標記化合物は、混合物中の90％以上において形成された。このものは、次 の実施例に使用した。 実施例 11 ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ ‐テトラゾール‐５‐イル）‐1,1′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ ‐イミダゾール‐５‐メタノール 実施例10の反応混合物に、２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１Ｈ‐イミダゾール ‐５‐カルボクスアルデヒド（0.01モル＝1.86g）を加える。反応混合物を、室 温で一夜撹拌する。水（0.87ml）を滴加し次いで水素化硼素ナトリウムペレット （0.37g）を加える。５時間撹拌した後、反応混合物を、アセトン３mlを含有す る水100mlに徐々に加える。温度は、添加中約25℃に維持した。得られたスラリ ーを、さらに45分撹拌し、それから濾過する。固体を、水50mlずつで２回すすぐ 。しめったケーキを、はじめに塩化ｎ‐ブチル50mlそれから酢酸エチル30 mlから再結晶させて、28％の全体の収率で標記化合物1.95gを得た。融点168〜16 9℃。 実施例 12 ５‐（4′‐ホルミル‐1,1′‐ビフェニル‐２‐イル）‐２‐トリフェニルメチ ル‐２Ｈ‐テトラゾール ２‐（2′‐−トリフェニルメチル‐2′Ｈ‐−テトラゾール‐5′‐イル）フ ェニルボロン酸（５ミリモル＝2.16g）、ｐ‐ブロモベンズアルデヒド（６ミリ モル＝1.12g）、炭酸カリウム（10ミリモル＝1.38g）、テトラブチルアンモニウ ムブロマイド（0.46ミリモル＝0.15g）、トルエン（20ml）および水（1.2ml）を 、反応フラスコに充填する。系を３回排気しそして窒素を導入しそしてそれから 窒素雰囲気下に維持する。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.15 ミリモル＝0.18g）を反応混合物に充填し、それから、これを70〜80℃で5.5時間 加熱する。冷却した反応混合物を濾過して若干の固体を除去し、トルエンおよび 水ですすぐ。濾液および溶液を合する。有機層を分離しそして水10mlですすぎ、 それから、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮する。残留物をトルエ ン８mlおよびｎ‐ヘプタン５mlの混合物とともにすりつぶす。固体を濾過により 集め、１：１のトルエン／ｎ‐ヘプタンですすぎそして真空下で乾燥して生成物 1.18g（収率48％）を得た。融点147〜149℃。 実施例 13 ５‐（4′‐ヒドロキシメチル‐1,1′‐ビフェニル‐２‐ イル）‐２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ‐テトラゾール ５−（4′‐ホルミル ‐1,1′‐ビフェニル‐２‐イル）‐２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ‐テトラゾ ールを、N,N‐ジメチルアセトアミドおよび若干の水に溶解しそして水素化硼素 ナトリウムにより還元する。それから、反応混合物を水に徐々に注加して標記化 合物を沈澱させ、そしてこの生成物を実施例11に記載したように再結晶によりさ らに精製する。 実施例 14 ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐ｐ‐ブロモベンジル‐１Ｈ‐イミダゾール‐ ５‐カルボクスアルデヒド ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボクスアルデヒ ド（0.6モル＝111.9g）、ｐ‐ブロモベンジルブロマイド（0.6モル＝153.02g） 、無水の炭酸カリウム（0.75モル＝103.5g）および乾燥N,N‐ジメチルアセトア ミド（900ml）の混合物を、室温で４時間撹拌する。混合物を、トルエン1.2ｌお よび水1.8ｌで希釈する。30分混合した後、層を分離する。有機層を水900mlずつ で２回以上洗滌し、それから、硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過に より除去しそして濾液を濃縮する。残留油を191.71g（収率89.9％）の重量にな るまで一夜ポンプ処理した。 実施例 15 ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ ‐テトラゾール‐５‐イル）‐1,1′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ ‐イミダゾール‐５‐メタノール トルエン200ml中の実施例14で得られた油（0.05モル＝17.8g）、２‐（2′‐ トリフェニルメチル‐2′Ｈ‐テトラゾール‐5′‐イル）フェニルボロン酸（0. 065モル＝29.3g）、炭酸カリウム（0.1モル＝13.8g）、水（llml）、テトラ‐ｎ ‐ブチルアンモニウムブロマイド（0.005モル＝1.61g）、トリフェニルホスフィ ン（0.006モル＝1.58g）の混合物を、３回排気しそして窒素を導入しそして窒素 雰囲気下に維持する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（1.5ミ リモル＝0.64g）を充填しそして反応混合物を、75〜81℃で12時間加熱する。冷 却した反応混合物を濾過して若干の灰色の固体を除去する。トルエン層を、水素 化硼素ナトリウム（0.1モル＝3.8g）、テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムブロマ イド（0.005モル＝1.6g）および水30mlと一緒に６時間撹拌する。混合物を、セ ライトケーキを通して濾過して黒色のタール状の沈澱を除去する。有機層を、水 100mlで一回洗滌し、それから水100ml中のチオ尿素（７ｇ）の溶液と一緒に１時 間撹拌する。若干の褐色のスラッジ（パラジウム複合体）が形成されそして沈澱 する。混合物を濾過しそして有機層を分離し、それから水100ml中のチオ尿素（ ７ｇ）の新 鮮な溶液で１時間処理する。有機層を分離し、水100mlで一回そして飽和塩化ナ トリウム溶液100mlで１回洗滌する。有機層を硫酸マグネシウム30gおよび木炭15 gと一緒に１時間撹拌する。固体をセライトケーキを通して濾過することにより 除去する。濾液を濃縮して油を得そして氷浴中で酢酸イソブチル35mlから結晶化 させる。固体を集めそして窒素の流れ下で17.17gの一定の重量まで乾燥した。 実施例 16 ２‐ｎ‐プロピル‐４‐エチル‐１‐〔（2′‐（２‐トリフェニルメチル‐２ Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）‐1,1′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１ Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボクスアルデヒド ２‐ｎ‐プロピル‐４‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボクスアルデ ヒドをもって出発しそして実施例14の操作そしてそれから実施例15の操作を使用 して、標記化合物を製造した。 実施例 17 ２‐ｎ‐プロピル‐４‐ペンタフルオロエチル‐１‐〔（2′‐（２‐トリフェ ニルメチル‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）‐1,1′‐ビフェニル‐４‐イル ）メチル〕‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボメトキシレート ２‐ｎ‐プロピル‐４‐ペンタフルオロエチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カ ルボメトキシレートをもって出発しそして実施例14の操作そしてそれから実施例 15の操 作を使用して、標記化合物を製造した。 実施例 18 ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐５‐ヒドロキシメチル‐１‐ｐ‐ブロモベンジル ‐１Ｈ‐イミダゾール ジメチルアセトアミド（1.0ｌ）中の２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１Ｈ‐イ ミダゾール‐５‐カルボキシアルデヒド（146.9g、0.78モル）およびｐ‐ブロモ ベンジルブロマイド（195g、0.78モル）の懸濁液を、０℃に冷却しそして炭酸カ リウム（138g、1.0モル）を加える。混合物を０℃で３時間放置しそしてそれか ら20〜25℃で２〜４時間放置する。混合物を、ジメチルアセトアミド（0.15ｌ） で希釈しそしてそれから濾過する。濾過ケーキを、ジメチルアセトアミド（50ml ）で洗滌する。合した濾液を、メタノール（0.66ｌ）で希釈しそして０℃に冷却 する。水素化硼素ナトリウム（37.8g、1.0モル）を、固体として加えそして混合 物を、撹拌しながら20〜25℃で２時間放置する。水（1.56ｌ）を徐々に加えて生 成物を結晶化させる。濾過ケーキを水（1.56ｌ）で注意深く洗滌しそして真空中 で60℃で乾燥する。収量は、255g（91％、99.5％純度としての補正値）であった 。 実施例 19 ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ ‐テトラゾール‐５‐イル）‐1,1′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ ‐イミダゾール‐５‐メタノール この実施例に記載した操作は、すべて、窒素の雰囲気下で遂行した。触媒の製造 塩化パラジウム（10.6mg）およびトリフェニルホスフィン（31.5mg）の混合物 に、無水のトルエン（４ml）を加える。不均質な溶液を真空／窒素パージ（３× ）により脱ガスしそしてそれから60℃に30分加熱する。トリイソプロピルホスフ ァイト（30.0ミクロリットル）を加えそして混合物を、さらに、均質な溶液が得 られるまで（１〜２時間）、60℃で加熱する。カップリング ２‐（2′‐トリフェニルメチル‐2′Ｈ‐テトラゾール5′‐イル）フェニル ボロン酸（1.3g）を、トルエン（４ml）中に懸濁しそして水（100ミクロリット ル）を加える。不均質な混合物を室温で30分撹拌しそしてそれから炭酸カリウム （0.7g）次いで実施例18の標記生成物（0.7g）を充填する。混合物を、真空／窒 素パージ（３×）により脱ガスしそして上記の触媒溶液を加える。混合物の温度 を80〜85℃に上昇させそしてこの温度に２時間保持する。混合物を40℃に冷却し た後、水（５ml）を加える。水性層を除去しそして有機相を≦30℃で真空濃縮し て〜３mlの容量にする。メチルｉ‐ブチルケトン（MIBK）（８ml）を加えそして 混合物を再び〜３mlに減少させる。混合物を、MIBK（４ml）および水（36ミクロ リットル）で希釈し、60℃に加熱しそしてそれから冷却しそしてはじ めに０℃で30分次いで撹拌しながら−10℃で２時間放置する。結晶化した生成物 を、モノ‐MIBK溶媒和物（1.44g、収率94％）として濾過により集める。この粗 生成物を、MIBK（2.1ml）に80℃で溶解し、溶液を80℃で熱時濾過しそして水（3 3.8ミクロリットル）を加える。溶液を、１時間にわたって徐々に０℃に冷却し そして０℃で30分、次いで撹拌しながら−10℃で２時間放置する。濾過後、モノ ‐MIBK溶媒和生成物1.38g（収率90％）を得た。 実施例 20 ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ ‐テトラゾール‐５‐イル）‐1,1′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ ‐イミダゾール‐５‐メタノール この実施例に記載した操作は、すべて、窒素の雰囲気下で遂行した。触媒の製造 次の２つの操作を使用して同様な結果を得ることができる。操作Ａ 塩化パラジウム（354mg）およびトリフェニルホスフィン（2.1g）の混合物に 、無水のテトラヒドロフラン（THF）（75ml）を加える。この不均質な溶液を真 空／窒素パージ（３×）により脱ガスしそしてそれから４時間還流する。 塩化パラジウムの大部分が、還流中に、ビス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウムクロライドに変換される。この点において、若干 の不溶性の黒色の固体がなお観察される。 ホスフィン化パラジウムクロライドを含有する不均質なTHF溶液を、室温に冷 却しそしてジエチル亜鉛（4.0ml、ヘキサン中１Ｍ）を加える。少量の黒色の固 体以外は、溶液は30分の撹拌後に本質的に均質となる。この活性化された触媒溶 液を、以下に記載するカップリング工程に使用する。操作Ｂ 塩化パラジウム（354mg）およびトリフェニルホスフィン（2.1g）の混合物に 、無水のTHF（75ml）を加える。この不均質な溶液を、真空／窒素パージ（３× ）により脱ガスしそしてそれからトリイソプロピルホスファイト（0.99ml）を加 える。混合物を、すべての塩化パラジウムが溶解しそして均質な溶液が得られる まで（0.5〜１時間）、室温に維持する。ベンジルトリメチルアンモニウムカーボネートの製造 ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド溶液（42g）に、炭酸アンモニ ウム（5.0g）を加えそして反応混合物を、すべての炭酸アンモニウムが溶解する まで（〜30分）、撹拌しながら放置する。メタノール溶剤を真空中で除去しそし てさらにTHF（３×10ml）で置換する。残留カーボネートは、THF（90ml）に溶解 する。カップリング工程 上記のカーボネート溶液に、実施例１の標記生成物（24.0g）および実施例18 の標記生成物（14.2g）を充填する。混合物を、真空／窒素パージ（５×）によ り脱ガスし次いで上述したようにして製造した触媒溶液を加える。反応混合物を 加熱還流し、完了するまで（８〜10時間）放置し、室温に冷却しそしてセライト の床を通して濾過する。セライトは、さらにTHF（３×10ml）で洗滌する。収率 は、89重量％であった。 実施例 21 ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（テトラゾール‐５‐イル）‐1,1 ′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐メタノール、 カリウム塩 ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（２‐トリフェニルメチル‐２ Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）‐1,1′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１ Ｈ‐イミダゾール‐５‐メタノール（5.0g、6.54ミリモル）を、THF（60ml）に 溶解する。４Ｎ硫酸（38ml、152ミリモル）を、撹拌しながら、25〜30℃で加え る。溶液を、20〜25℃で一夜放置しそして次に酢酸イソプロピル（60ml）を加え る。層を分離しそして有機相を４Ｎ硫酸（19ml）で逆抽出する。水性層を合しそ して有機溶剤（THFおよび酢酸イソプロピル）を真空除去する。残った水溶液をT HFで希釈し（容量でTHF 10％）そしてエコソルブＳ 402（5.0g）の床を通して通 過させる。床を４Ｎ硫酸中の10％THFですすぐ。それから、濾液をSP-207のカラ ム（60ml）を 通して通過させそしてカラムを水（180ml）次いで１ＭK₂HPO₄（180ml）で洗滌す る。溶離剤のpHを、完全なカリウム塩形成を確保するために監視する。さらに、 水（180ml）で洗滌してサルフェートおよび過剰のホスフェートを除去する。カ リウム塩生成物は、20％水性THFで溶離する。水溶液を濃縮しそしてイソプロパ ノールで希釈して結晶性生成物を得た。このようにする代りに、生成物はスプレ ー乾燥により単離できる。収量は、2.56g（85％）であった。 実施例 22 １‐ブロモ‐４‐（2′‐ｎ‐ブチル‐4′‐クロロ‐5′ヒドロキシメチルイミ ダゾール‐1′Ｈ‐1′‐イル）メチルベンゼン Ｉ．アルキル化 機械的撹拌器および熱電対を具備した１ｌの三頚フラスコ中の窒素雰囲気下の ジメチルアセトアミド200mlに、２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐５‐ホルミル‐ １Ｈ‐イミダゾール１ 30.8g（0.163モル）および４‐ブロモベンジルブロマイ ド２ 43.7g（0.16モル）を充填する。溶液を、−５℃に冷却し次いで反応温度 を−５℃〜０℃に保持しながら急速な撹拌下で、10分にわたって粉末状の炭酸カ リウム27.1g（0.19モル）を少量ずつ加える。スラリーをアルキル化が完了する まで、−５℃で２時間そして室温で２時間撹拌する。 II．濾過 スラリーを濾過しそしてケーキをジメチルアセトアミド（30ml）およびメタノ ール（130ml）の無水の混合物で洗滌する。この濾液を、次の工程に直接使用す る。 III．還元 窒素雰囲気下において、粉末状の水素化硼素ナトリウム1.85g（48ミリモル） を、反応温度を−15℃〜−５℃の間に保持しながら、機械的撹拌器および熱電対 を具備した５ｌの三頚フラスコ中の−15℃の上記濾液に0.5時間にわたり少量ず つ加える。混合物を室温に加温しそして還元が完了するまで１時間放置する。 IV．結晶化 混合物の温度を20〜25℃に保持しながら、急速な撹拌下で酢酸（2.74ml）を10 分にわたり少量ずつ加える。この混合物を、室温で0.5時間放置し、次いで水（1 60ml）を１時間にわたり滴加する。溶液にイミダゾール４を種子として加えそし て次いで、水（160ml）を１時間にわたり滴加する。生成物は、0.5時間以内に沈 澱する。スラリーを、室温で２時間放置し、10℃に冷却し、0.5時間放置しそし て固体を濾過する。ケーキを水320mlで洗滌し、室温で窒素下で２時間吸引乾燥 しそしてハウス真空（house vacuum）（−24psi）下＜60℃で12時間オーブン乾 燥して、白色の固体としてイミダゾール４ 54.3gを得た（HPLC試験：98.8Ａ％ 、97.2Ｗ％、全収率：92.4％、レジオ異性体0.5Ｗ％）。 実施例 23 ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ ‐テトラゾール‐５‐イル）‐1,1′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ ‐イミダゾール５‐メタノール Ｉ．触媒の製造 トリフェニルホスフィン（262mg、1.0ミリモル）を、THF（20ml）に溶解しそ して溶液を真空／窒素パージ（３×）により脱ガスする。酢酸パラジウム（56mg 、0.25ミリモル）を加えそして溶液を再び脱ガス（３×）する。 得られた溶液を60℃に30分加温しそしてそれから25℃に冷却する。 II．カップリング 備考：溶剤は、すべて、脱ガスしなければならない。 ２‐（2′‐トリフェニルメチル‐2′Ｈ‐テトラゾール‐5′‐イル）フェニ ルボロン酸（15.4g、26.7ミリモル、75重量％純度）をジエトキシメタン（DEM） （80ml、KF≦500mg／ml）に懸濁する。水（0.55ml、31ミリモル）を加えそして スラリーを周囲温度で30分放置する。放置後、さらに水（0.55ml、31ミリモル） を、撹拌下でボロン酸懸濁液に加える。それから、スラリーを、粉末状炭酸カリ ウム（8.6g、62ミリモル）およびアルキル化イミダゾール、実施例22の標記生成 物（8.97g、25ミリモル）で処理する。混合物を20〜25℃で30分放置し、それか らよく脱ガス（３×）する。（備考：パイロットプラントにおいては、脱ガスは 非常に長く行われそしてイミダゾールお よび炭酸塩を添加した後すぐに開始することができる）。次に触媒溶液を充填し そして混合物を加熱還流（76〜79℃）する。反応は、２〜６時間で完了する。イ ミダゾールが消費されたときに、水（30ml）およびTHF（25ml）を加えそして混 合物を55〜60℃で撹拌する。水層を分離しそして有機層を水（30ml）で洗滌する 。有機層を50mlの容量に真空濃縮して大部分のTHFを除去する。さらにDEM（50ml ）を加えそして蒸溜による除去によって、さらにTHFを≦５容量％に減少する。 残留有機溶液を温かい（60℃）DEM（75mlの最終容量になるように）および水（0 .5ml、28ミリモル）で希釈する。それから、混合物を２時間にわたって徐々に− 12℃に冷却する。−12℃で１時間放置した後、生成物を濾過により集める。ケー キを冷DEM（25ml）で洗滌する。40℃で真空乾燥して、標記生成物（非溶媒和物 ）15.5g（93％）を得た。〔Pd＝600〜1000ppm〕。 実施例 24 ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ ‐テトラゾール‐５‐イル）−1,1′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ ‐イミダゾール‐５‐メタノール Ｉ．触媒の製造 トリフェニルホスフィン（262mg、1.0ミリモル）を、THF（20ml）に溶解しそ して溶液を、真空／窒素パージ（３×）により脱ガスする。酢酸パラジウム（56 mg、0.25 ミリモル）を加えそして溶液を再び脱ガス（３×）する。 得られた溶液を、60℃に30分加温し、そしてそれから25℃に冷却する。 II．カップリング 備考：溶剤は、すべて、脱ガスしなければならない。 ２‐（2′‐トリフェニルメチル‐2′Ｈ‐テトラゾール‐5′‐イル）フェニ ルボロン酸（15.4g、26.7ミリモル、75重量％純度）を、ジエトキシメタン（DEM ）（80ml、KF≦500mg／ml）に懸濁する。水（0.55ml、31ミリモル）を加えそし てスラリーを周囲温度で30分放置する。放置後に、さらに水（0.55ml、31ミリモ ル）を、撹拌下でボロン酸懸濁液に加える。それから、スラリーを、粉末状の炭 酸カリウム（8.6g、62ミリモル）およびアルキル化イミダゾールである実施例22 の標記化合物（8.97g、25ミリモル）で処理する。混合物を20〜25℃で30分放置 し、それからよく脱ガス（３×）する。（備考：パイロットプラントにおいては 、脱ガスは非常に長く行われそしてイミダゾールおよび炭酸塩を添加した後すぐ に開始することができる）。それから、触媒溶液を充填しそして混合物を加熱還 流（76〜79℃）する。反応は、２〜６時間で完了する。イミダゾールが消費され たときに、水（30ml）およびTHF（25ml）を加えそして混合物を55〜60℃で撹拌 する。水層を分離しそして有機層を水（30ml）で洗滌する。トリブチルホスフィ ン（0.62ml、10モル％）を加えそして有機層を50mlの容量に真空濃縮して大部分 のTHF を除去する。さらにDEM（50ml）を加えそして蒸溜による除去によって、さらにT HFを≦５容量％に減少させる。残留有機溶液を温かい（60℃）DEM（75mlの最終 容量になるように）および水（0.5ml、28ミリモル）で希釈する。それから、混 合物を２時間にわたって徐々に−12℃に冷却する。−12℃で１時間放置した後、 生成物を濾過により集める。ケーキを冷DEM（25ml）で洗滌する。40℃で真空乾 燥して、標記生成物（非溶媒和物）15.5g（93％）を得た。〔Pd≦10ppm〕。 実施例 25 メチルイソブチルケトン溶媒和物としての２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔 （2′‐（２‐トリフェニルメチル‐２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）‐1,1′‐ ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐メタノール メチルイソブチルケトン（NIBK）（40ml）中の実施例24の標記生成物（５ｇ） の懸濁液を、脱ガス（３×）しそしてトリブチルホスフィン（0.12g、８モル％ ）を加える。混合物を85℃に加熱する。この場合、均質な溶液が得られる。それ から、脱ガスした水（0.135g、100モル％）を加えそして溶液を２時間にわたっ て−10℃に冷却する。不均質な溶液を２時間−10℃で放置し、結晶化した生成物 を濾過により集めそして冷MIBK（−10℃、15ml）で洗滌する。標記生成物5.40g （93.9％、MIBK溶媒和物として）が得られた。 実施例 26 ２‐ｎ‐ブチル‐４‐クロロ‐１‐〔（2′‐（テトラゾール‐５‐イル）‐1,1 ′‐ビフェニル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐メタノール， カリウム塩 Ｉ．脱保護 50：50のMeCN：水中の0.75Ｍ H₂SO₄ 10mlを加えることによって、メチルイソ ブチルケトン溶媒和物である実施例25の標記生成物2.50gを溶解する。23〜25℃ で２時間25分放置する。水15mlを２分で加え（大規模においては30分〜１時間で 加えることができる）そして23〜25℃で1.75時間放置する。濾過しそして20：80 のMeCN：水５mlで洗滌する。トリチルアルコール濾過ケーキ中に出発物質は殆ど ない（＜0.05面積％）。 II．遊離酸形成 上記濾液をMeCN 13mlで希釈する。溶液のpHは1.50である。中和および結晶化 後の溶液の温度は、22〜24℃である。３Ｎ NaOH 1.5mlを添加した後（pH 1.75〜 1.65）、反応混合物に遊離酸20mgを種子として加える。15分放置する。３Ｍ NaO Hの次の1mlを徐々に加えて（この規模においては、添加時間は５〜10分である） 良好な結晶生長を可能にする。30分放置する。残りの３Ｍ NaOHを加える（pH3.6 0〜3.50）。１時間放置する。白色のスラリーを濾過しそして20：80のMeCN：水 ５ml、それから、水10mlで洗滌する。すべての塩を除去するために、遊離酸濾過 ケーキの十分な水洗滌が必要である。洗液をSO₄ ^-2に ついて検査する。窒素パージ下において、濾過ケーキを真空オーブン中で35℃で 18時間乾燥する。遊離酸の収量は、1.28g（92.5％）でありそして母液中に遊離 酸54mg（４％）が存在する。 III．塩形成 遊離酸4.0g（9.46ミリモル）に、0.842Ｎ KOH溶液10.9mlを一度に加える。ス ラリーを室温で30分放置する。この時間の間に、大部分の固体が溶解する。くも った溶液を濾過しそして固体を焼結ガラス漏斗上に集める。濾液のpHは9.05で測 定される。水溶液を、シクロヘキサン／イソプロパノールの還流共沸混合物（69 ℃）に徐々に加える。三成分共沸シクロヘキサン／イソプロパノール／水（64℃ ）が留出しはじめる。溶液が乾燥したときに、オーバヘッドの温度は６９°に上 昇しそしてカリウム塩が結晶化する。ポットの水分含量が＜0.05％であるときに 、蒸溜を停止しそして白色のスラリーを室温に冷却する。白色の結晶性固体を焼 結ガラス漏斗上に集めそしてシクロヘキサン／イソプロパノール（67／33）10〜 15mlで洗滌しそして真空オーブン中で乾燥する（3.8g、収率95％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０７／９１１，８１３ (32)優先日 1992年７月10日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＳ，ＦＩ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＮＯ，ＰＬ (72)発明者 ロツサーノ，ルーシアス・トーマス アメリカ合衆国デラウエア州 19711．ニ ユーアーク．ウエストリツジコート７ (72)発明者 ラーセン，ロバート・デイー アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08807．ブリツジウオーター．シルバンド ライブ17 (72)発明者 キング，アンソニー・オー アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08876．ヒルズバラ．エルメンドーフサー クル８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ の化合物。 上記式において、 Ｐは、トリフェニルメチル、第３ブチル、C₁-C₄アルコキシメチル、メチルチ オメチル、フェニルC₁-C₄アルコキシメチル、ｐ‐メトキシベンジル、2,4,6‐ト リメチルベンジル、２‐（トリメチルシリル）エチル、テトラヒドロピラニル、 ピペロニルまたはベンゼンスルホニルであり、そして R^1aおよびR^1bは、それぞれ独立して、塩素、臭素、C₁-C₄アルコキシまたはヒ ドロキシであり、そして R^1aおよびR^1bは、Ｂと一緒になって環式構造 〔式中、Ａは、フェニルまたは（CH₂）_n（式中ｎは２〜４である）である〕を 形成していてもよい。 ２．R^1aおよびR^1bがヒドロキシルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｐがトリフェニルメチルである請求項１記載の化合 物。 ４．化合物が、２‐（2′‐トリフェニルメチル‐2′Ｈ‐テトラゾール‐5′‐ イル）フェニルボロン酸である請求項１記載の化合物。 ５．化合物が、３‐（2′- トリフェニルメチル‐2′Ｈ -テトラゾール‐5′- イル）フェニルボロン酸である請求項１記載の化合物。 ６．化合物が、４‐（2′‐トリフェニルメチル‐2′Ｈ‐テトラゾール‐5′‐ イル）フェニルボロン酸である請求項１記載の化合物。 ７．不活性雰囲気中で−70℃〜25℃の範囲の温度において非プロトン性溶剤中で 、式 （式中、Ｐは後述する通りでありそしてＭは、リチウム、ナトリウム、カリウム またはマグネシウムからなる群から選択された金属である）を有するカルバニオ ンを式 （式中、R^1aおよびR^1bは後述する通りでありそしてR^1cは塩素、臭素またはC_1-C₄ アルコキシである）を有する 硼素化合物と反応させることからなる式Ｉ ｛式中、 Ｐは、トリフェニルメチル、第３ブチル、C₁-C₄アルコキシメチル、メチルチ オメチル、フェニルC₁-C₄アルコキシメチル、ｐ‐メトキシベンジル、2,4,6‐ト リメチルベンジル、２‐（トリメチルシリル）エチル、テトラヒドロピラニル、 ピペロニルまたはベンゼンスルホニルであり、そして R^1aおよびR^1bは、それぞれ独立して、塩素、臭素、C₁-C₄アルコキシまたはヒ ドロキシであり、そして R^1aおよびR^1bは、Ｂと一緒になって環式構造 〔式中、Ａは、フェニルまたは（CH₂）_n（式中ｎは２〜４である）である〕を形 成していてもよい｝の化合物の製法。 ８．Ｐがトリフェニルメチルである請求項７記載の方法。 ９．R^1a、R^1bおよびR^1Cがイソプロポキシルである請求項７記載の方法。 10．ＢおよびＭがそれぞれメタ位にありそしてＭがリチウムである請求項８記載 の方法。 11．ＢおよびＭがそれぞれメタ位にありそしてＭがリチウムである請求項９記載 の方法。 12．Ｐがトリフェニルメチルである請求項11記載の方法。 13．室温〜150℃の範囲の温度で、金属触媒、塩基およびカップリング溶剤の存 在下において１〜30時間、式Ｉ ｛式中、 Ｐは、トリフェニルメチル、第３ブチル、C_l-C₄アルコキシメチル、メチルチ オメチル、フェニルC₁-C₄アルコキシメチル、ｐ‐メトキシベンジル、2,4,6‐ト リメチルベンジル、２‐（トリメチルシリル）エチル、テトラヒドロピラニル、 ピペロニルまたはベンゼンスルホニルであり、そして R^1aおよびR^1bは、それぞれ独立して、塩素、臭素、C₁-C₄アルコキシまたはヒ ドロキシであり、そして R^1aおよびR^1bは、Ｂと一緒になって構造 〔式中、Ａは、フェニルまたは（CH₂）_n（式中ｎは２〜４である）である〕を形 成していてもよい｝の化合物を式 ｛式中、 Ｘは、臭素、沃素、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、フ ルオロスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、そ して、 Ｑは、水素、メチル、C₁-C₄アルキル、ヒドロキシメチル、トリ有機シリルオ キシメチル、ヒドロキシC₁-C₄アルキル、ホルミル、C₁-C₄アシル、C_l-C₁アルコ キシカルボニルまたはW-L-〔式中、Ｌは単一結合、-（CH₂）_t-（式中ｔは１〜４ である）、-（CH₂）r0（CH₂）r^-、-（CH₂）rS（0）r（CH₂）r^-（式中ｒは０〜２ である）でありそしてＷは （式中、R²は、C₁-C₄アルキルであり、Ｙは、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄パーフルオ ロアルキル、ハロゲン、置換されないまたはC₁-C₄アルキル、Ｆ、Cl、CF₃、C₁-C₄ アルコキシル、アルコキシル、フェノキシル、フェ ニルから選択された１個または２個の置換分で置換されたフェニル、フェニルC₁ -C₄アルキルでありそしてＺはヒドロキシメチル、ホルミル、C₁-C₄アシル、C₁-C₄ アルコキシカルボニル、カルボキシルであり、そして ＹおよびＺは、一緒になって窒素、硫黄または酸素から選択された１〜２個の 異種原子を含有する５‐、６‐または７‐員の環を形成していてもよい）である 〕である｝を有する親電子性試薬と反応させることからなる式II の化合物の製法。 14．金属触媒がニッケル複合体、パラジウム複合体または白金複合体からなる群 から選択されたものである請求項13記載の方法。 15．金属触媒がビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（０）またはホスフィン化パラジウム（II）複合体から選択さ れたパラジウム複合体である請求項14 記載の方法。 16．パラジウム複合体が、 ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムブロマイド ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテト ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムクロライド ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムブロマイド ビス（トリイソプロピルホスファイト）パラジウムアセテート 〔1,2‐ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラジウムクロライド 〔1,2‐ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラジウムブロマイド 〔1,2‐ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラジウムアセテート 〔1,3‐ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕パラジウムクロライド 〔1,3‐ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕パラジウムブロマイド 〔1,3‐ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕パ ラジウムアセテート 〔1,4‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン〕パラジウムクロライド 〔1,4‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン〕パラジウムブロマイドおよ び 〔1,4‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン〕パラジウムアセテート からなる群から選択されたホスフィン化パラジウムII複合体である請求項15記載 の方法。 17．パラジウム複合体を、触媒形成溶剤の存在下において反応混合物中で発生さ せる請求項15記載の方法。 18．触媒形成溶剤がベンゼン、トルエン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン 、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド 、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、プロパノール、水、２‐メ チルテトラヒドロフランおよびジエトキシメタンからなる群から選択されたもの である請求項17記載の方法。 19．触媒形成溶剤がテトラヒドロフランである請求項18記載の方法。 20．触媒形成溶剤がトルエンである請求項18記載の方法。 21．パラジウム複合体がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０ ）である請求項１５記載の方法。 22．トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０） の複合体およびトリフェニルホスフィンを接触させることによってテトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を反応混合物中で発生させる請求項 18記載の方法。 23．テトラヒドロフラン中で塩化パラジウムおよびトリフェニルホスフィンを接 触させることによってビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライドを 反応混合物中で発生させる請求項16記載の方法。 24．テトラヒドロフラン中で塩化パラジウム、トリフェニルホスフィンおよびジ エチル亜鉛を接触させることによってテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）を反応混合物中で発生させる請求項19記載の方法。 25．加熱しながら触媒形成溶剤中で酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィ ンを接触させることによってビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテ ートを反応混合物中で発生させる請求項19記載の方法。 26．塩基が、有機第３非‐求核性塩基、無機塩基および有機溶剤可溶性塩基から 選択されたものである請求項13記載の方法。 27．有機第３非‐求核性塩基がトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルア ミンからなる群から選択されたものである請求項26記載の方法。 28．無機塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化タリウム 、カリウムアルコキシドおよ びナトリウムアルコキシドから選択されたものである請求項26記載の方法。 29．有機溶剤可溶性塩基が、テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムカーボネート、テ トラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウム カーボネート、ベンジルトリメチルアンモニウムメチルカーボネート、ベンジル トリメチルアンモニウムメトキシドおよびベンジルトリメチルアンモニウムヒド ロキシドからなる群から選択されたものである請求項26記載の方法。 30．有機第３非‐求核性塩基がトリエチルアミンである請求項27記載の方法。 31．無機塩基が、炭酸カリウムである請求項28記載の方法。 32．有機溶剤可溶性塩基が、トルエン‐水の存在下で炭酸カリウムをテトラ‐ｎ ‐ブチルアンモニウムブロマイドと反応させることによって反応混合物中で発生 されるテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムカーボネートである請求項29記載の方法 。 33．有機溶剤可溶性塩基が、メタノールの存在下でベンジルトリメチルアンモニ ウムヒドロキシドを炭酸アンモニウムと反応させることによって反応混合物で発 生されるベンジルトリメチルアンモニウムカーボネートである請求項29記載の方 法。 34．有機溶剤可溶性塩基が、テトラ‐ｎ‐ブチルアンモ ニウムカーボネートである請求項29記載の方法。 35．有機溶剤可溶性塩基がベンジルトリメチルアンモニウムカーボネートである 請求項29記載の方法。 36．カップリング溶剤がベンゼン、トルエン、エチルエーテル、テトラヒドロフ ラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア ミド、エタノール、メタノール、プロパノール、水、２- メチル - テトラヒド ロフランおよびジエトキシメタンからなる群から選択されたものである請求項13 記載の方法。 37．カップリング溶剤がテトラヒドロフランおよびジエトキシメタンの混合物で ある請求項36記載の方法。 38．カップリング溶剤がトルエンである請求項36記載の方法。 39．Ｐがトリフェニルメチルであり、そして親電子性試薬が１ - ブロモ -４ - （2′- ブチル - 4′- クロロ - 5′- ホルミル - イミダゾール - 1′Ｈ -1′- イル）メチルベンゼンである請求項13記載の方法。 40．Ｐがトリフェニルメチルでありそして親電子性試薬が１ - ブロモ - ４ -（ 2′- ブチル - 4′- クロロ - 5′-ヒドロキシメチルイミダゾール - 1′Ｈ - 1 ′- イル）メチルベンゼンである請求項13記載の方法。 41．Ｐがトリフェニルメチルでありそして親電子性試薬が１ - ブロモ - ４ - （2′- プロピル - 4′- エチル - 5′- ホルミル - イミダゾール - 1′Ｈ - 1 ′- イル）メチル ベンゼンである請求項13記載の方法。 42．Ｐがトリフェニルメチルでありそして親電子性試薬が１ - ブロモ - ４ -（ 2′- プロピル - 4′- ペンタフルオロエチル - 5′- メトキシカルボニルイミ ダゾール -１′Ｈ - １′- イル）メチルベンゼンである請求項13記載の方法。 43．Ｐがトリフェニルメチルでありそして親電子性試薬が１ - ブロモ - ４ - （2′- プロピル - 4′- エチル - 5′- エトキシル - カルボニルイミダゾール - 1′Ｈ - 1′- イル）メチルベンゼンである請求項13記載の方法。 44．ＰがトリフェニルメチルでありそしてＱがヒドロキシメチルである請求項13 記載の方法。 45．ＰがトリフェニルメチルでありそしてＱがホルミルである請求項13記載の方 法。 46．再結晶溶剤を使用して式II の化合物を再結晶することからなる請求項13記載の方法。 47．再結晶溶剤がメチルイソブチルケトンである請求項46記載の方法。 48．さらに精製工程を含む請求項13記載の方法。 49．精製工程がトリ〔（C_l-C₈）アルキル〕ホスフィンを包含する請求項48記載 の方法。 50．精製工程がトリブチルホスフィンを包含する請求項49記載の方法。