JPH08500577A

JPH08500577A - パニック障害の治療に関連するｃｃｋペプチドの血中濃度

Info

Publication number: JPH08500577A
Application number: JP6504552A
Authority: JP
Inventors: トーマスエヌトーマス; ディヴィッドヴィーシーアン; ジャネットディータルボット
Original assignee: ユニヴァーシティオブサウスフロリダ
Priority date: 1992-07-15
Filing date: 1993-07-14
Publication date: 1996-01-23
Also published as: US5558987A; EP0651816A4; EP0651816A1; WO1994002623A1; CA2140241A1

Abstract

(57)【要約】高いCCKペプチドの血漿濃度をもつ患者を、該患者の該血漿内CCKペプチド濃度を低減することによる治療法。更に、該患者血漿が高濃度でCCKペプチドを含むか否かを検出することにより、患者中のパニック障害を診断する方法をも提供する。更に、パニック障害モデルにおける、パニック障害治療用の薬剤の、高いCCKペプチド濃度を低下する能力を検出することにより、該薬剤の有効性を判定する方法をも提供する。更に、高いCCKペプチドの血漿濃度をもつ患者に抗パニック障害性薬剤を投薬する方法は、該薬剤を患者に投与し、該患者の該高い血漿中CCKペプチド濃度の低下を追跡する工程を含むことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】パニック障害の治療に関連するCCK ペプチドの血中濃度技術分野本発明は、コレシストキニン(CCK) とパニック障害との間の関係に係わる。より詳しくは、本発明は1)パニック障害に罹った患者の治療法、2)患者中におけるパニック障害の診断法、3)パニック障害の治療用薬物の有効性を測定する方法、および4)パニック障害に対する患者の発症性を予測する方法を提供する。発明の背景本発明はコレシストキニン(CCK) とパニック障害との間の関係に係わる。パニック障害は、一般的人口の3.6%(1)および心臓病診療患者の10-14%(2,3)に影響を与える。これは、慢性的に再発する疾患であり(4,5) 、明白な理由なしに突然襲ってくる不安の発作により特徴付けられる。その犠牲者の75% は女性である(6) 。この障害は単峰形の発症年齢 (平均23歳) をもち、稀に12歳または45歳以降に発症し(7) 、かつ65+ 歳の群におけるよりも、25-44 歳の群において12倍も高い頻度で発症する(6) 。パニック障害は、二卵性双生児におけるよりも一卵性双生児においてより一般的にみられる(8) 。その遺伝パターンは単一座遺伝性と一致し(9,10,11) 、また予備的証拠は染色体の長い腕に関連する16(12)。これは、僧帽弁脱出症(13)、高血圧症(14)、アルコール乱用および依存症(15)の高い危険性と関連し、また自殺によるおよび男性における心臓血管障害による死亡による高い死亡率を示す(16)。パニック障害の生化学的基礎の理解が不足しているために、この障害の治療において有効な薬物の開発は制限されている。最近、ブラッドウエイン(Bradwejn)等(17)は、25-50 μｇのCCK-4 の静脈内投与が、正常なコントロールよりも、パニック障害の罹患者においてより高率でパニック障害の発症を促すことを報告した。ブラッドウエインおよびドウモンティニー(de Montigny)(18) は、以前に海馬ニューロンの活性化を誘発するCCK が、ベンゾジアゼピン類によって相殺されることを報告した。幾つかのCCK 拮抗薬がベンゾジアゼピン構造をもち(19)、また高効力のベンゾジアゼピンに対して十分に応答するので(20,21,22)、そのCCK に及ぼす作用は、その治療効果の原因となるはずである。以前パンクレオチミンと呼ばれていたコレシストキニン(CCK) は主な胃腸管ホルモンである(23)。これは、また脳中の最も一般的な神経ペプチドの一つでもある(24,25) 。CCK ペプチドは幾つかの分子型で存在し、最も豊富に存在するのは硫酸化オクタペプチドCCK-8Sである(26)。CCK 含有ニューロンは、脳中に広く分布している(27)。幾つかのニューロンにおいて、CCK は他の推定上の神経伝達物質と共存している。これまでのところ、２種の型のCCK レセプタが単離されている。CCK-A(食物性) レセプタは主として周辺組織中に局在し、べつべつの脳領域中に僅かに分布している。CCK-B(脳) レセプタは脳中に広く分布し、かつ周辺ガストリンレセプタとの類似性をもつ(28)。 CCK に多くの注目が集められたが、15年以上前にはその注目は脳にのみ集められていたので、その主な機能的役割は理解し難い(29)。CCK ペプチドは、ウサギの側脳室内に注入した場合、迅速に末梢血中に拡散する。このことは、CCK の血中濃度が中枢CCK ニューロンの活性を反映するはずである。一般的に、CKK-8SまたはCCL-4 がCNS に自由に出入り可能であることを示唆する間接的な証拠しか存在しない(31,32) 。 CCK ペプチドの種々の分子型を測定するための特異的かつ高感度の方法が存在しないために、CCK の生物学的役割の検討が妨げられている。最近、本発明者等は、ヒトの脳および体液中のCCK の多数の分子型を同時に測定するための、電気科学的検出を利用したHPLC法（1991年６月10日付けで出願された米国特許出願第 712,664 号）を開発した。CCK ペプチドに対してこのHPLCアッセイを利用し、パニック障害に罹った被験者群および正常なコントロール群における、基礎的なCC K 濃度と食物により誘発される変化との比較により、本発明が導かれた。また、 CCK ペプチド濃度に及ぼす、最も一般的に利用されている抗パニック薬の効果をも調べた。上記研究を利用して、本出願人は、CCK ペプチドとパニック障害との間の関連性を、パニック障害に罹った患者を治療する方法が導かれる程度まで、更にかつより有意なように特徴付けを行った。本発明は、さらに患者中のパニック障害を診断する方法並びに患者中のパニック障害を治療するための薬物の有効性を測定する方法をも提供する。最後に、本発明は更に患者のパニック障害に対する発症性を予測する方法をも提供する。発明の概要本発明によれば、高いCCK ペプチドの血漿濃度をもつ、パニック障害に罹った患者を、該患者の該血漿CCK ペプチド濃度を低下することによる、治療法が提供される。本発明は、更に患者から血漿サンプルを得、該患者の血漿が高い濃度でCCK ペプチドを含むか否かを決定することによる、該患者中のパニック障害を診断する方法をも提供する。本発明は、更にパニック障害の治療用薬物の有効性を判定する方法をも提供し、該方法は該薬物の、パニック障害モデルにおける高いCCK ペプチド濃度を低下する能力を検出する工程を含む。最後に、本発明は抗パニック障害剤を投与する方法をも提供し、該方法は患者のCCK ペプチド濃度を監視し、該患者中の高い該CCK ペプチド濃度の低下を検出する工程を含む。図面の簡単な説明本発明の他の利点は、添付図と共に以下の詳細な説明を参照することによりより一層良く理解されるので、容易に明らかとなろう。該添付図において、第１図は、患者に０分において投与し、その後30分毎に180 分までサンプル採取した全期間に渡る、患者（■）およびコントロール（□）の血漿中のCCK-4 ペプチドの平均濃度(pモル／ｌ) を示す。第２図は、投与後180 分間の患者（■）およびコントロール（□）の血漿中の CCK-8Sの平均濃度(pモル／ｌ) を示す。第３図は、パニック障害に罹った患者における、年齢とCCK-4 の血漿濃度との間の関係を示す。第４図は、コントロールにおける、年齢とCCK-4 の血漿濃度との間の関係を示すグラフである。第５図は、パニック障害患者中の、年齢とCCK-8Sの血漿濃度との間の関係を示すグラフである。第６図は、コントロールにおける、年齢とCCK-8Sの血漿濃度との間の関係を示すグラフである。第７図は、パニック障害に罹った患者（■）とコントロール（□）とを比較して示した、シーハンの患者評価不安尺度(Sheehan Patient Rated Anxiety Scale )(パートII) のグラフである。第８図は、CCK の血漿濃度に及ぼす不安解消剤の作用を示すグラフであり、ここで（□）は患者のみのCCK 刺激を表し、（◆）はブスピロン(20mg)を投与した患者を表し、（□）はアルプラゾラム(１mg)を投与した患者を表す。発明の詳細な説明本発明は、パニック障害疾患に罹った患者およびコントロールにおけるCCK ペプチドの血漿濃度間の関係の特徴付けを提供する。合成CCK-4 の注入がパニック症を急発し得るという観測に基いて、本出願人は、以前に該神経ペプチドCCK がパニック障害において或る役割を演じている可能性があることを示唆した。この情報と組み合わせて、CCK-4 およびCCK-8Sの基底濃度と、パニック障害に罹った被験者および正常なコントロールにおける、食物により誘発されるこれらペプチドの変動との比較により、データを得た。種々の有用な臨床的方法がこのデータから導かれ、そこではパニック障害の治療におけるCCK ペプチド濃度の測定、パニック障害用の薬物の開発、およびパニック障害の治療用の該薬物の投与法を利用する。本発明に従って、幾つかの方法が開発された。第一の方法は、高いCCK ペプチドの血漿濃度をもつ、パニック障害に罹った患者の治療法を与える。一般的に、この方法は該患者の該血漿内CCK ペプチド濃度を低減する工程によって特徴付けられる。これは、該患者の高い血漿内CCK ペプチド濃度を低減する薬物を治療のための用量で投与することにより達成される。このような薬物の例は、ベンゾジアゼピン類、ブスピロンおよび5-HT接種遮断薬、例えばプロザック(Prozac)である。これらの薬物はCCK ペプチド拮抗剤であり、かつCCK ペプチド合成阻害剤である。該薬物はCCK-4 およびCCK-8Sの濃度を大幅に低下できる。薬物の具体的な例は、アルプラゾラム（これは、米国においてパニック障害を治療するのに使用できる唯一の薬物であり、アップジョンファーマシューティカルズ(Upjohn Phar maceuticals)により製造されている）、ブスピロン（ブリストルマイヤーズ(Bri stol Myers）により製造され、不安疾患治療用に米国以外で使用されている薬物である）およびプロザック（これは、リリーファーマシューティカルズ(Lily Ph armaceuticals)により製造されている）である。この治療は、以下に示される実験によって立証されるように、薬理的に活性な用量の、患者の高い血漿CCK ペプチド濃度を大幅に低減する薬物の投与をともなう。例えば、アルプラゾラム等の薬物は１日当たり0.25mg〜4mgの範囲の用量で、ブスピロンは１日当たり15mg〜60mgの範囲の用量で、またプロザックは１日当たり20mg〜80mgの範囲の用量で投与されるであろう。本発明は、更にパニック障害に罹った患者から血漿サンプルを採取し、該患者の血漿が高い濃度でCCK ペプチドを含むか否かを検出する工程を含む、患者中のパニック障害を診断する方法をも提供する。この診断は、高いCCK-4 および／またはCCK-8Sの濃度を検出することにより達成し得る。以下に与えられる実験データは、明らかに11 pmol/ｌを越えるCCK-4 濃度がパニック障害の明白な指標となることを立証している。このデータはCCK-4 濃度が、CCK-8Sの濃度よりも、パニック障害患者中でより一層高められることを示しているが、CCK-8Sの濃度は、程度はより低いものの、終止一貫して高められる。本出願人は、ベースライン予備治療血液サンプルを採取することにより患者をテストする方法を開発した。CCK ペプチド生産は、好ましくは食事の投与により患者内で刺激される。実験の目的で、以下に詳述するように、患者に600 カロリーの食事を与える。しかしながら、CCK 生産を刺激するために他の方法、例えばアミノ酸、タンパク質、油脂および炭水化物の投与を利用することができる。 CCK の血漿濃度は、上記継続中の特許出願に記載されたHPLC法により測定される。より詳細には、本発明は更にパニック障害の治療用薬物の有効性を判定する方法をも提供する。この判定は、パニック障害のモデルにおける高いCCK ペプチド濃度を低下する該薬物の能力を検出することにより達成される。パニック障害に関するヒトのモデルの例は以下の通りである。１．CCK4およびCCKペぺプチドの注入、２．ラクテートの注入、および３．二酸化炭素の吸入。このテストは、該薬物がCCK ペプチド活性と拮抗する、あるいはCCK ペプチド合成を遮断する、あるいはCCK の遊離を減少する能力を検出する工程を含む。課題の活性に関するモデルは、インビトロおよびインビボでテストできるので、一連の段階Ｉおよび段階IIのテストを実施できる。本発明は、更に患者のパニック障害に対する発症し易さを予測する臨床法をも提供する。この予測は、患者から血漿サンプルを採取し、該患者の血漿がCKK ペプチドを高い濃度で含むか否かを判定することにより達成される。上記方法により、その濃度が高いものと判定された場合、検査した医師は、該患者が著しくパニック障害に罹り易いものと結論付けることができる。上記の如く、年齢および性別に合った正常な被験者における濃度以上の濃度は、パニック障害に対する罹り易さを高い確率で予測する。最後に、本発明は、高いCCK ペプチドの血漿濃度をもつ患者に、抗パニック障害薬剤を投与する方法をも提供する。このような投与は、臨床においては臨界的である。現時点において、このような投与の困難さが報告されている。本発明の方法は、該患者に該薬剤を投与し、該患者の血漿CKK ペプチド濃度の減少を監視する工程を含むことにより特徴付けられる。以下の実験部分に示されるように、該ペプチド濃度が一旦該高い濃度から、年齢および性別に合った正常な被験者に関するコントロール範囲内の濃度に低下したら、医師は該薬物の適当な服用量が投与されたものと判定できる。以下の実験は、上記の種々の本発明の方法の有用性の証拠を与え、かつ本発明による好ましい方法の例の詳細を与える。方法対象の選別パニック障害は男性におけるよりも、女性において３倍も一般的に見られ、かつパイロットデータはCCK ペプチド濃度における性別差を示唆しているので、本研究は女性に限って行った。年齢もCCK に影響するので、本研究は幾つかの年齢群（即ち、20-30 歳の群、30-40 歳の群、40-50 歳の群および50-65 歳の群）から、同数の患者およびコントロールを選択することにより、年齢層につき実施した。パニック障害の被験者はパニック障害のDSM-III-R 基準を満たす必要があった。コントロールは、いかなる精神医学上の疾病の一般的または過去の履歴の内ものを含めた。６名のパニック障害の被験者はサウスフロリダ大学、精神医学部 (University of South Florida Department of Psychiatry)の不安疾患クリニックから募った。６名の正常なコントロールは、マスメディアにおける広告により募集した。インフォームドコンセント書類に署名した全ての被験者には、十分な精神医学的並びに医学的な評価がなされ、かつルーチン実験室テストおよびDSM- III-R(SCID-P) に関する組織的体系的なインタビューを受けてもらった。異常な血液検査値(CBCまたはSMA25)を有する全ての被験者を排除した。全ての被験者はこのプロトコールをパスした。しかしながら、一人の被験者（年齢46歳）は、薬物の１種による汚染のために、この分析から排除しなければならなかった。手順あらゆる約24時間周期のCCK 濃度における変動について調節するために、テストは午前7:00〜11:00 の間に実施した。一夜(12 時間) の絶食および投薬、アルコール、タバコ、コーヒーおよびカフェイン含有飲料を絶った後、被験者はベースライン臨床評価尺度をパスし、次いでリクライニング位置に安楽に着席した。前肘窩の静脈内に血管カテーテルを配置した。食物はCCK に対する自然の刺激であるので、34.5 gの脂肪、21.2 gのタンパク質および51.1 gの炭水化物を含む60 0 カロリーの食事を与えた。該食事の摂取の30、15および０分前、並びにその摂取後に30分間隔で180 分間に渡り、プロテアーゼ阻害剤、アプロチニンおよびベスタチンを含有する管内に血液を採取した。全てのサンプルを遠心分離処理にかけた。硫酸化CCK-8SおよびCCK-4 の血漿内濃度を、1991年６月10日付けで出願された継続中の米国特許出願第712,664 号に詳細に記載されている電気化学的検出を利用したHPLCによって測定した。該特許出願を本発明の参考文献とする。生命徴候（血圧および脈拍数）をこの研究中ずっと追跡した。もっかの不安を測定するための、シーハンの患者不安評価尺度(SPRASII) （パートII）(34)についても各血液採取後に実施した。一般的に利用されている抗パニック薬剤の効果を調べるために、被験者を適当な化合物で経口的に予備処理し、かつ添付図に示された如く、血中CCK 濃度を追跡した。結果以下の第１表は、CCK-4 の平均値を示し、第２表はこのテスト期間中の、パニック障害患者および正常なコントロールの、CCK-8Sの血漿濃度を示す。テスト直前にベースラインにて収集した臨床データは、一連の不安(34,35) 、パニック(3 4)、抑うつ(36,37) 、恐怖症(34)および能力障害評価尺度(34)を含んでいた。パニック障害被験者は、年齢範囲１〜40であり、平均±標準偏差で表した、罹患期間は10.5±14.8年であり、テスト前の週における平均±標準偏差で表した１週当たりのパニック発症数は8.2 ±4.8 であった。ベースラインにて測定した重度症状のスコアは、使用した尺度の全てについて、コントロールと比較して、該パニック障害被験者群において高く、以前の研究におけるパニック障害被験者のスコアに匹敵していた(38)。統計的分析起こり得る年齢の効果につき調節するために、群間ファクタとして、群（パニック障害対正常コントロール）および年齢(<40歳対40+ 歳) について、変化量(A NOVA) の２通りの分析を実施した。有意差はP<0.05に規定し、トレンドをP>0.05 <0.10とした。全ての統計的テストは２分散性であった。第１図は、該600 カロリーの食事の摂取前後の患者における、血漿内CCK-4 濃度を示す。有意な群効果（**で示した）は、-30 (P=0.05)、0 (P=0.04)、30 (P= 0.05) 、60 (P=0.024)および120 (P=0.015) 分において明らかであり、有意さに近いトレンド(*で表した) が-15 (P=0.08)、150 (P=0.09)および180 (P=0.05)分において見られた。有意な年齢効果は全く見られなかった。群×年齢相互作用効果は、60 (P=0.05) および120 (P=0.05)分において有意であった。一群として、パニック障害被験者は、首尾一貫してコントロールよりも高いCCK-4 濃度を有したが、年齢<40 歳以下の若年のパニック障害被験者は両年齢群におけるコントロールと比較して３倍も高いCCK-4 濃度を示し、かつ高年齢(40+) のパニック障害被験者よりも２倍高い濃度を示した。このデータは、パニック障害患者の血漿CC K-4 濃度の検出による、該患者の診断用の基準を示す。第２図は、食事摂取前後の患者の血漿内CCK-8S濃度を示す。CCK-8Sについて、有意な群効果は-30 (P=0.008) および-15 (P=0.01)分において観測され、一方でパニック障害被験者はこれら時点の各々において、コントロールよりも高いCCK- 8S濃度を示した。年齢間ファクタは-30 (P=0.006) 、-15 (P=0.003) および0 (P =0.028) 分において有意であり、また60 (P=0.09) および150 (P=0.067) 分において有意に近いトレンドを示した。有意な群×年齢相互作用効果は、-15 分においてのみ観測された(P=0.04)。一般的に、若年被験者（パニック障害およびコントロール）は、より高年齢の被験者よりも全ての時点において、1.5 〜２倍高い CCK-8S濃度を示した（第３〜６図）。 CCK-4 またはCCK-8S濃度が、食物の摂取により特異的に無効となったり、あるいは増大するという証拠はなかった。摂取後のCCK-4 およびCCK-8S濃度の平均および最大値における群間の差異は基底（平均予備摂取）値を、共変量(ANCOVA)の分析の利用により調節した場合には、有意ではなかった。しかしながら、コントロール群と比較して、パニック障害群においてかなり高いCCK-4 およびCCK-8S濃度の揺らぎが観測された（第２表）。パニック障害被検者は、測定間隔間でCCK-4 濃度における30％以上の５つ（可能な８個のうち）の変動をもつメジアンを示し、かつ測定間隔間でCCK-8S濃度における３つの変動をもつメジアンを示した。コントロール被験者についての匹敵する変動のメジアン数は、それぞれ２および１であった。パニック障害被験者中には、基底CCK-4 またはCCK-8S濃度（それぞれ３回の予備摂取時点の平均として表した）と罹患期間、以前の投薬治療、またはベースラインで得た症状の重度の尺度の全てに関する重度スコアとの間の関係の存在についての証拠はなかった（第３表）。第７図に示したような、現時点の不安症状のスコアは、パニック障害被験者において、-25 分における13.2±11.9から180 分における6.4±7.3への有意な減少を示し（P=0.001、繰り返し測定ANOVA）、その減少の殆どは該食物の摂取前の初めの30分に生じた。コントロールにおける不安の増減または何れかの群における不安スコアとCCK-4またはCCK-8S濃度との間の関連性の存在の証拠は見られなかった。生命徴候（血圧および脈拍）はテスト中ずっと正常であった。生命徴候とCCK-4およびCCK-8S濃度との間の関連性は何等観測されなかった。第８図は、アルプラゾラムまたはブスピロンによる被験者の予備治療の、該血中CCK濃度に及ぼす効果を示す。これら薬物両者はCCK濃度の増加を抑制した。これは、CCKペプチドとパニック障害の発生との間における関連性の存在の明白な証拠であり、並びに抗パニック障害薬剤とCCKペプチド濃度との間の関連性の存在を示す。従って、CCKペプチド濃度を抗パニック障害薬剤の投与に利用できる。更に、CCKペプチドはこの障害疾患の並びに患者の該障害症状の発症し易さのマーカーとして利用できる。これら実験結果は、第１および２図に示した如く、正常なコントロールと比較した、パニック障害被験者における、有意なCCK-8S濃度のベースライン上昇およびより一層顕著なCCK-4濃度の上昇を示す（本研究で検査した少量のサンプル中においてさえも）。これは非常に興味深い。というのは、未だ報告されてはいないものの、より小さなペプチドCCK-4が、血液脳関門を通過するより高い可能性をもつであろうからである。CCKの血漿濃度と脳またはCCKのCSF濃度との間の関係は未だ未知のままである。CCKの高い末梢血漿濃度は、パニック障害に関連する多くの末梢症状においてある役割をもつものと考えられる。これらの高いCCK ペプチド濃度が中枢または末梢もしくは両者起源のものであるか否かは未知である。パニック障害患者における作用の標的が中枢または末梢神経であるか否かも解明すべき点として残されている。 CCKペプチド濃度は、正常なコントロールにおけるよりも、パニック障害被験者においてより頻繁に揺ぎを生じた。正常な被験者におけるCCK-4の濃度は狭い範囲内に調節されているように思われる。これとは対照的に、パニック障害被験者におけるCCK-4の濃度は、高頻度の揺らぎを示し、これはCCKホメオスターシスの乱された規則性を反映しているものと思われる。 CCKペプチド濃度と年齢との間には有意な関連性が観測された。より若年のパニック障害被験者（〈40歳）は、コントロールと比較して３倍高いCCK濃度およびより高齢のパニック障害被験者（＞40歳）と比較して２倍高い濃度を示した。この発見は興味深いものである。というのは、概してパニック障害が出産適齢期の女性の疾患であり、かつ20代初期に発症の平均年齢があり（7）、また65+歳群よりも、25-44歳の群において12倍もの高い頻度を示す（6）からである。パニック障害被験者は高いCCKペプチド濃度および不安、恐怖症、能力障害、抑うつおよびパニック心理測定の尺度全てにおける高いスコアを有していた。しかしながら、各群内において（パニック障害およびコントロール被験者）、不安スコアとCCK-4またはCCK-8S濃度との間の関連性の存在の証拠はなかった。CCKペプチド濃度と吐き気、自殺観念、心箔数、血圧、パニック障害罹患期間以前の投薬治療またはベースラインにおける任意の症状の重度尺度に関する重度スコアとの間には何等相関は観測されなかった。米国内で承認された唯一の抗パニック障害薬剤である、アルプラゾラムはCCK の血中濃度を低下した。また、不安疾患の治療において広く利用されている薬物である、ブスピロンも該CCK濃度の低下において極めて効果的であった。かくして、CCK濃度の低下はこれら不安解消薬剤の重要な機能の一つである。CCK濃度を低下する特定の薬剤が、これまでに入手可能な薬物よりも、不安疾患の治療においてより効果的であることが立証されるかもしれない。かくして、該実験データは、正常なコントロールと比較した場合に、パニック障害被験者においてより高いCCK-4およびCCK-8Sの血漿濃度を示す。より若年のパニック障害被験者はCCKペプチドの高い基底濃度を有していた。これらの発見は、CCK濃度がパニック障害のマーカーであり、かつパニック障害に関する診断テストの基準となり、かつ治療応答のマーカーとなることを示している。CCK-B 拮抗薬が動物モデルにおいて不安解消効果をもつという発見（39）により、CCK 拮抗薬がパニック障害の治療用の有効な新規薬物であり得る可能性がある。本明細書で示した如く、ヒトにおけるCCK濃度を低下する不安解消薬物の能力もこの観点から支持される。以上、本発明を例示的に説明してきたが、ここで使用した用語は、説明上の用語の意味であって、何等限定を意図するものではないと理解すべきである。明らかに、多くの本発明の改良並びに変更が上記教示に照らして可能である。従って、添付した請求の範囲内で、本発明は具体的に記載された以上のことが実施可能であるものと理解すべきである。参考文献１．クラーマン（Klerman），G.L.，ワイスマン（Weissman），M.M.，アウエレット（Ouellette），R.，ジョンソン（Johnson），J.&グリーンワルド（Greenwa ld），S.，JAMA，1991，256，PP．742-746．２．ホワイト（White），P.D.&ジョーンズ（Jones），T.D.，New Eng．Am．Hear t J.，1928，3，pp．302-318．３．ウッド（Wood），P.，Ｂr．Med．J.，1941，1，pp．767-772，805-822，845 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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者タルボットジャネットディーアメリカ合衆国フロリダ州 33549 ルッツエスアール 54−20448

Claims

【特許請求の範囲】１．CCK ペプチドの高い血漿中濃度を有する、パニック発作をもつ患者を治療する方法であって、該患者の該血漿内CCK ペプチド濃度を低下することを特徴とする上記方法。２．更に、該患者の該CCK ペプチドの高い血漿中濃度を低下する薬物を治療的用量で投与する工程をも含む、請求の範囲第１項に記載の方法。３．該薬物がベンゾジアゼピンである請求の範囲第２項に記載の方法。４．該薬物がCCK ペプチド拮抗薬である請求の範囲第２項に記載の方法。５．該薬物がCCK ペプチド合成を阻害する請求の範囲第２項に記載の方法。６．該薬物がCCK-4 およびCCK-8Sの濃度を低下する請求の範囲第２項に記載の方法。７．該薬物がCCK-4 濃度を低下する請求の範囲第２項に記載の方法。８．該薬物がアルプラゾラムである請求の範囲第２項に記載の方法。９．該薬物がブスピロンである請求の範囲第２項に記載の方法。 10．パニック障害に罹った患者から血漿サンプルを採取し、該患者の血漿が高濃度でCCK ペプチドを含むか否かを判定することによる、該患者中のパニック障害を診断する方法。 11．高いCCK-4 濃度をも検出する請求の範囲第10項に記載の方法。 12．更に、11 pmol/ｌを越えるCCK-4 濃度を検出する請求の範囲第11項に記載の方法。 13．高いCCK-8Sの濃度をも検出する請求の範囲第10項に記載の方法。 14．年齢並びに性別の適合した正常な被験者の値を越えるCCK-8Sの濃度を検出する請求の範囲第13項に記載の方法。 15．該患者を一夜絶食させ、ベースライン予備処理血液サンプルを得、該患者中にCCK ペプチド産生を刺激し、該患者から周期的に血液サンプルを採取し、該サンプルから患者の血漿を得、そのCCK ペプチド濃度を測定する工程を更に含む、請求の範囲第10項に記載の方法。 16．該剌激工程が、更に該患者に約600 カロリーの食事を供給するものとして定義される請求の範囲第15項に記載の方法。 17．該検出工程が、更に電気化学的検出を利用した高圧液体クロマトグラフィーによりCCK ペプチド濃度を測定する工程として定義される請求の範囲第15項に記載の方法。 18．パニック障害の治療用の薬剤の有効性を判定する方法であって、薬剤の、パニック障害モデルにおける高いCCK ペプチド濃度を低下する能力を検出することを特徴とする上記方法。 19．更に、CCK ペプチド活性に拮抗する、該薬剤の能力を検出する請求の範囲第 18項に記載の方法。 20．更に、CCK ペプチド合成を遮断する、該薬剤の能力を検出する請求の範囲第 18項に記載の方法。 21．患者から血漿サンプルを得、該患者の血漿が、年齢および性別に適合した正常な被験者の値を越える高いCCK ペプチド濃度に達しているか否かを検出する工程を含む、患者のパニック障害に対する罹患し易さを予測する方法。 22．高いCCK ペプチドの血漿濃度をもつ患者に抗パニック障害性薬剤を投薬する方法であって、該薬剤を患者に投与し、該患者の該高い血漿中CCK ペプチド濃度の低下を追跡する工程を含む上記方法。