JPH08500584A - ３−ケト−デソゲストレルを含有する経皮適用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 場合によりエストロゲン１又は２種と組み合わせた３−ケト−デソゲストレルを含有することを特徴とする、経皮適用剤が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−ケト−デソゲストレルを含有する経皮適用剤 本発明は、場合により１種以上のエストロゲンと組み合わせて３−ケト−デソ ゲストレルを含有することを特徴とする、経皮適用剤に関する。 ３−ケト−デソゲストレル（１３−エチル−１１−メチレン−１７β−ヒドロ キシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグネン−３−オン）は、次式： の物質である。 公知のように、これは、避妊作用のある経口適用剤 物と組み合わせて、その前駆薬デソゲストレル（J.of Steroid Biochem.,14,19 81,175 ff und Europ.J.Clin.Pharmakol 15,1979,349ff）の形で使用される著し くゲスターゲン作用のある薬学上有効な化合物である。 ３−ケト−デソゲストレルを場合により１種以上のエストロゲンと組み合わせ て、作用物質又は作用物質 混合物の経皮適用剤の製造のために非常に良好に使用できることが判明した。原 則的には、デソゲストレル自体を経皮適用することもできた。しかしながら、３ −ケト−デソゲストレルが、その高い作用能力のために好まれる。 公知のように、経皮適用医薬品は、一般に他の方法で、例えば経口で適用すべ き薬剤の場合に可能であるよりも長い期間にわたり、作用物質の一定の遊離を可 能にする利点を有する。この特性は、一連の内分泌疾患に、有利に利用すること ができる。しかしながら、水に難溶であるステロイドホルモン、例えばゲスター ゲン（黄体ホルモン）のために、治療に十分な量の作用物質を皮膚を通して浸透 させることを保証する経皮系を用意することは、一般的にまさに問題である。 本発明による薬剤を用いると、ステロイドホルモンの、皮膚を通る、治療に十 分な、非常に一様な浸透速度を得ることが意想外にも可能であることが判明し、 他方、公知のステロイドホルモン含有経皮適用剤の場合には、条件付きでのみ可 能であり（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１３７２７８号及び同第２７５７１６号明細 書）、このことは、比較的大きいシステムの使用を必要とする。 本発明による薬剤に好適なエストロゲンは、例えばエストラジオール、エスト リオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、１４α，１７α−エタ ノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３β，１７α−ジオール（ＷＯ８ ８／０１２７５）、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３β，１６α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３β，１６α，１７α−トリオール（ＷＯ９１／０８２１９）及びそのエス テル（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１６３５９６号）、例えばエストラジオール−ジ プロピオネート、エストラジオール−ジヘキサノエート及びエストラジオール− ジデカノエートである。本発明による組み合わせ調剤は、３−ケト−デソゲスト レルと共に、有利にエストロゲン１〜３個、特に１〜２個含有する。 薬学上の調剤の製造のために、作用物質又は作用物質混合物を好適な揮発性溶 剤及び／又は浸透強化剤中に溶かすか又は懸濁させることができる。得られた溶 液又は懸濁液に、慣用の助剤、例えばマトリックス形成剤及び殺菌剤を添加し、 場合により滅菌後に慣用の計量容器に詰めることができる。しかしながら、他方 において、この溶液又は懸濁液を、乳化剤及び水の包含下に、ローション又は軟 膏に更に加工することも可能である。場合により噴射ガスを添加して、スプレー も製造でき、これを慣用の計量容器に詰めることができる。 好適な揮発性溶剤は、例えば低級アルコール、ケトン又は低級カルボン酸エス テル、例えばエタノール、 イソプロパノール、アセトン又は酢酸エチル、極性エーテル、例えばテトラヒド ロフラン、低級炭化水素、例えばシクロヘキサン又はベンジン又はハロゲン化炭 化水素、例えばジクロルメタン、トリクロルメタン、トリクロルトリフルオルエ タン及びトリクロルフルオルメタンである。これらの溶剤の混合物も好適である ことは説明の必要はない。 好適な浸透強化剤は、例えば１価又は多価のアルコール、例えばエタノール、 １，２−プロパンジオール又はベンジルアルコール、炭素原子８〜１８個を有す る飽和及び不飽和脂肪アルコール、例えばラウリルアルコール又はセチルアルコ ール、炭化水素、例えば鉱油、炭素原子８〜１８個を有する飽和及び不飽和脂肪 酸、例えばステアリン酸又はオレイン酸、炭素原子２４個迄を有する脂肪酸エス テル又は炭素原子２４個迄を有するジカルボン酸ジエステルである。 本発明による薬剤に好適な脂肪酸エステルは、例えば酢酸、カプロン酸、ラウ リン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸及びパルミチン酸のエステル、例えばこれ らの酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエ ステル、ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ− ブチルエステル又はモノグリセリン酸エステルである。特に有利なエステルは、 ミリスチン酸又はオレイン酸のエステル、例えばこれらのメチルエステル及び特 に これらのイソプロピルエステルである。好適なジカルボン酸ジエステルは、例え ばアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル及びセバシン酸ジイソプ ロピルである。 他の浸透強化剤は、ホスファチド誘導体、例えばレシチン、テルペン、アミド 、ケトン、尿素及びその誘導体又はエーテル、例えばジメチルイソソルビッド及 びジエチレングリコールモノエチルエーテルである。 本発明の薬剤製造のために、これらの浸透強化剤の混合物も好適であることに詳 細な説明は必要ない。 作用物質又は作用物質混合物を最適に溶剤に溶かすか又は懸濁させる濃度は、 ３−ケト−デソゲストレルについては、通常、０．０１〜２５重量％である。エ ストロゲンの場合には、濃度は、当然、使用作用物質の種類及び目的とする１回 当たりの適用量に依存し、選択された本発明による薬剤では、これは、当業者に 公知の予備実験により、例えば経皮適用後に作用物質の達しうる血漿濃度の測定 により、各場合に決定せねばならない。一般に、本発明による薬剤中のエストロ ゲン、作用物質濃度０．０１〜２５重量％がここでも十分であろう。３−ケト− デソゲストレル対エストロゲンの重量比は、組み合わせ調剤で、５：１〜１：１ ０である。 経口避妊のためには、黄体ホルモンの一日の投与量は、デソゲストレル１５０ μｇであり、これは、吸収 される間に、薬理作用のある３−ケト−デソゲストレルにほぼ完全に変換される 。避妊のための１日の投与量は、３−ケト−デソゲストレルを皮下デポ体（Impl a ことにより、相対的に一定の放出速度に基づき、３−ケト−デソゲストレル約６ ０μｇまで減少させることができた。３−ケト−デソゲストレル６０μｇのこの １日の投与量を、面積１０ｃｍ²のＴＴＳを有する経皮の経路で、生体内で役立 てるために、約２５０μｇ／ｃｍ²／ｈの経皮流が必要である。 無毛マウスの完全皮膚（Vollhaut）を通る［３Ｈ］−３−ケト−デソゲストレ ルの経皮再吸収の速度範囲の決定は、フランツ-フローチェンバー（Franz-Durch flusskammer）を用いて測定することができる。 フランツ−チェンバー−バッテリ−を用いて、処方液、１ｍｌ当たりペニシリ ン １０００Ｉ．Ｅ．を含有する血液等張性ポリエチレングリコール４００中の ［３Ｈ］−放射能性の時間経過を測定する。 バッチ１個当たり３回の実験を実施し、その実験では、無毛のマウスの完全皮 膚を張った３個のフランツ−チェンバーで、それぞれ２種の処方物を検査する。 各皮膚分野（０．３２ｃｍ²）に、処方物１０μｌに溶かすか又は懸濁させた３ −ケト−デソゲストレル２００μｇをエッペンドルフピペット（Eppendorfpipet te）で投薬する。 処方液からの試料採取は、２時間毎に行い、合計４８時間行う。 次表は、この実験で得られた結果を示す。 治療に必要な１日の投与量が、難なく達成されるか又は超過すらしていること が見て取れる。 作用物質又は作用物質混合物の調整された配量の非常に一様な適用は、経皮治 療系（ＴＴＳ）に作用物質又は混合物を使用する場合に達成することができる。 好適な経皮治療系は、通常、作用物質の経皮的適用のために使用されるものであ る（Yie W.Chien:“Transdermal Controlled Systemic Medications",Marcel De kker,Inc.,New York and Basel,1987,Dr.Richard Baker: “Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984"und“Analys is of Recent Transdermal Delivery Patents,1984-1986 and Enhancers"Membra neTechnology & Research 1030 Hamilton Court MenloPark CA 94025(415)328-2 228）。 そこで、例えば： ａ）不浸透性被覆層、被覆層に付着し、３−ケト−デソゲストレル、場合により エストロゲン及び所望により浸透強化剤を含有し、これらの成分のために浸透性 、自己粘着性であるか又は所望により浸透強化剤を含有する皮膚接着剤により被 覆されるか又は取り囲まれたマトリックス層１〜３個、除去可能な保護層からな るか、又は ｂ）所望により浸透強化剤を含有する接着剤を備えた被覆、各々、接着剤の縁を 覆わずに、不浸透性被覆により接着剤に固定された、３−ケト−デソゲストレル 、場合によりエストロゲン及び浸透強化剤を含有するマトリックス層１〜３個及 び除去可能な保護層からなるか、又は ｃ）不浸透性被覆層、被覆層のところに存在し、３−ケト−デソゲストレル、場 合によりエストロゲン及び所望により浸透強化剤を含有する医薬保留部１〜３個 、これらの成分のための浸透性ポリマー層１〜３個、場合により浸透強化剤を含 有する浸透性皮膚接着剤層及び除去可能な保護層からなるそのような経皮治療系 を 使用することができる。 変法ａ）による経皮治療系は、簡単なマトリックス系を表す。例えば円形、楕 円形又は長方形であってよく、次のようにして製造することができる。 作用物質又は作用物質混合物２５重量％まで、浸透強化剤０〜４０重量％、医 薬に慣用の接着剤３０〜７０重量％からなり、好適な揮発性溶剤で補充して１０ ０重量％にした溶液又は懸濁液を平らな不浸透性被覆層上に塗布する。乾燥後、 この層上に、場合により作用物質、浸透強化剤及び接着剤を含有する第二層、及 び所望の場合にはその後第三層を塗布し、乾燥させることができる。次いで、マ トリックス系に、除去可能な保護層を付ける。 系の乾燥後に皮膚に付着しないか又は十分に付着しない医学的慣用のマトリッ クス形成剤を使用する場合には、除去可能な保護層の施与の前に、更に付加的に 皮膚接着剤で系を被覆するか又は取り囲むことができる。 好適な溶剤及び浸透強化剤は、例えばこの種の前記液体である。医学的に慣用 の接着剤としては、例えばポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロ ックポリマー、スチレン−ブタジエン−コポリマー並びに天然又は合成ゴム、例 えばポリイソブチレンである。他のマトリックス形成剤としては、セルロースエ ーテル、ポリビニル化合物又はケイ酸塩がこれに該当 する。接着性を高めるために、得られたマトリックスに慣用の添加剤、例えば粘 着性にする樹脂及び油状物を添加してよい。 保護層としては、通常、経皮治療系に使用される全てのシートが好適である。 そのようなシートは、例えばシリコーン化されているか又はフルオルポリマーで 被覆されている。 被覆層として、この系で、例えば選択で着色されるか又は金属化された１０〜 １００μｍ厚さの、ポリエチレン又はポリエステル製のシートを使用することが できる。この上に施与された医薬層は、有利に厚さ２０〜５００μｍを有する。 作用物質の放出は、有利に５〜１００ｃｍ²の面上で起こる。 多層マトリックス系では、例えば不浸透性被覆層に施与されたマトリックス中 に３−ケト−デソゲストレル及び場合により浸透強化剤を導入でき、一方、その 下に存在する層は、エストロゲン及び場合により浸透強化剤も含有する。しかし ながら、他方、そのような経皮系では、多くの作用物質含有マトリックス系を並 列して配置することも可能である。 変法ｂによる経皮治療マトリックス系は、例えば円形、楕円形又は長方形であ ってもよく、次のようにして製造することができる。 被覆を皮膚接着剤で被覆する。次いで、ＴＴＳごとにこの上に、不浸透性被覆 を備え、３−ケト−デソゲ ストレル、場合によりエストロゲン及び浸透強化剤を含有するマトリックス層の 打ち抜かれた領域１〜３個を接着させ、その結果、被覆は、皮膚上に固定するの に十分な縁及び多くの領域では十分な隙間を有し、かつ除去可能な保護層を備え る。このマトリックス系で使用される材料は変法ａで使用されるものと同じであ ってよい。 変法ｃによる経皮治療保留部系は、例えば同様に円形、楕円形又は長方形であ ってよく、次のようにして製造することができる。 不浸透性シートを熱及び／又は牽引により変形し、その結果、０．１〜３ｍｌ 容量の湾曲部１〜３個が生じる。これらを、作用物質又は作用物質と浸透強化剤 との混合物１〜５０重量％を含有する作用物質含有溶液又は懸濁液で満たす。作 用物質含有溶液又は懸濁液は、１０重量％までのマトリックス形成剤で濃縮して もよい。 皮膚に対する保留部の被覆としては、鍛接されるか又は接着された浸透性ポリ マー層を使用し、その上に浸透性皮膚接着剤層及び除去可能な保護層を施与する ° この系では、前記浸透強化剤を使用してよい。浸透性ポリマー層としては、例 えば２０〜２００μｍ厚さの、セルロースエステル、セルロースエーテル、シリ コーン又はポリオレフィン化合物からのシートを使用 する。このポリマー層を変えることにより、作用物質又は作用物質混合物の拡散 速度を広い範囲内で変えることができる。 接着剤及び保護層としては、変法ａによる経皮治療系で記載したのと同じ材料 が好適である。 作用物質含有マトリックス層又は医薬保留部２又は３個を並列配置した経皮治 療系の製造の際に、１方に３−ケト−デソゲストレルを、他方にエストロゲンを 装入するのは、しばしば有利である。このような場合には、作用物質含有マトリ ックス系又は医薬保留部は、異なる作用物質のみではなく、付加的に異なる浸透 強化剤も含有してよい。 変法ａ又はｂによるマトリックス系の場合には、作用物質の各々他の領域への 拡散を阻止するために、領域の間隔を十分にあけるように配慮すべきである。変 法ｃによる保留部系の場合には、各作用物質の拡散流を各々の需要に合わせるた めに、各保留部に異なる浸透性ポリマー層を備えることが可能である。 本発明による経皮系のもう１つの特徴を、添付された、縮尺どおりではない図 に基づき説明しよう。 図１は、除去可能な保護層の無い、変法ａによる簡単な円形マトリックス系の 横断面を示す。これは、不浸透性被覆層１及び医薬含有マトリックス層２からな る。 図２は、除去可能な保護層の無い、変法ｂによるマ トリックス系の横断面を示す。 図３は、この系の縦断面を示す。この系は、接着剤層４を備えた被覆３からな る。この接着剤層に、不浸透性被覆５及び７により２個の医薬品含有マトリック ス層６及び８が固定されている。 図４は、除去可能な保護層の無い、変法ｃによる円形の単室保留部系の横断面 を示す。これは、不浸透性被覆層９、医薬保留部１０、浸透性ポリマー層１１及 び皮膚接着剤１２からなる。 図５は、除去可能な保護層の無い、変法ｃによる円形の２室保留部系の横断面 を示す。これは、不浸透性被覆層１３、２個の半円形医薬保留部１４及び１５、 浸透性ポリマー層１６及び皮膚接着剤１６からなる。 経皮治療系の他に、他のガーレン式調合物も３−ケト−デソゲストレルの経皮 適用に好適である。 経皮適用のためのエマルジョンゲルは、例えば作用物質又は作用物質混合物、 浸透強化剤、乳化剤（その際、乳化剤として浸透強化剤の両親和性代表物を使用 できる）及び場合によりマトリックス形成剤からなる。典型的処方物は、作用物 質又は作用物質混合物０．１〜２５重量％、乳化剤０〜１０重量％、マトリック ス形成剤０〜５重量％、浸透強化剤０〜５０重量％及び水からなり、水で合計１ ００重量％にする。薬剤は慣用の方法で乳化し、必要な場合には、慣用の酸化防 止剤、保存剤等々を添加する。 １相ゲルは、例えば作用物質又は作用物質混合物を溶剤、例えば水、低級アル コール又はこれらの混合物に、場合により浸透強化剤の添加下に溶かすか又は懸 濁させ、かつマトリックス形成剤で濃縮することにより得られる。 そのようなゲルの典型的処方物は、作用物質又は作用物質混合物０．０１〜２ ５重量％、マトリックス形成剤１〜２０重量％、浸透強化剤０〜４０重量％を含 有し、１００重量％になるように溶剤を充填する。 このゲルも、所望の場合には酸化防止剤、保存剤等々を含有してよい。 典型的スプレー処方物は、例えば次のものである： 作用物質又は作用物質混合物１〜２５重量％、マトリックス形成剤０〜２０重 量％、浸透強化剤０〜６０重量％、総計１００％になるための量の溶剤及び場合 により噴射剤。圧力ガスパッキングを使用する場合は、噴射剤を省いてよい。 本発明による３−ケト−デソゲストレル含有経皮適用剤は、大いに効果的な黄 体ホルモンを含有する公知の、例えば経口適用剤と同じ疾患の治療に使用するこ とができる。更に、本発明による、場合によりエストロゲンを含有する調剤は、 避妊のために使用することもできる。本発明による薬剤は、作用物質の比較的高 い配量で、長期間の治療を必要とする疾患の治療の際に特に利点がある。ここで 、適用回数を、著しく減少 させることができ、主に一様な血漿濃度を得ることができる。更に、胃腸に関す る副作用は予期されえず、かつエストロゲン含有組み合わせ調剤では、第一肝臓 ルートを迂回し、かつエストロゲンの投与量を減じることができるのは有利であ る。 これらの利点は、本発明のエストロゲン不含の単調治療剤をして、例えば子宮 内膜症、黄体ホルモンに依存する腫瘍、良性胸部疾患又は月経前症候群を治療す るために、特に好適であると思わせる。 ３−ケト−デソゲストレルと順次又は連続的に組み合わせたエストロゲンの経 皮使用は、例えば更年期障害の治療、骨粗鬆症の予防、月経周期の調節及び月経 周期の安定のために特に利点がある。 次の実施例により本発明を詳説する。実施例では次の市販品を使用した： ０．０７４ｍｍ厚さのポリエステルシート（Skotch ッチパク １０２２及び１３６０（Linerfolie Skotch レバー ９８７１（Transferkleber 9871:製造所 3M） 製造所 Henkel KG）タイプのポリアクリルエステル−接着剤、Ｘ−７−２９６ ０（製造所 Dow Corning）タイプのシリコーン接着剤及びクルセル ＨＸＦ（K lu ロピルセルロース、オッパノル Ｂ１５ＳＦ（Oppanol ン。例１ ベンジン中のシリコーン接着剤の５０％溶液６２．４ｇ中に、３−ケト−デソ ゲストレル ０．８ｇ、１，２−プロパンジオール ８．０ｇを順に、撹拌下に 装入する。揮発性溶剤の除去後に固体塗布４０ｇ／ｍ²の一様なフィルムが生じ るように、バッチの脱ガス後、被覆装置を用いて混合物をポリエステルシート上 に塗布する。引き続いて、フッ化ポリマーで被覆されたポリエステル−ライナー を上に貼付る。そうして得られたラミネートは、打抜き機で面積１０ｃｍ²の円 形の個々のプラスターに分け、アルミニウムシートで包装する。図１は、ポリエ ステルライナー無しのこのプラスターの横断面を示す。プラスターは、ライナー シートの除去後、皮膚に接着する。 含有量測定は、薬剤中での一様な作用物質分布、０．０８ｍｇ／ｃｍ²を示す 。例２ アセトン／ベンジン中のポリアクリルエステル−接着剤の５０％溶液１７０ｇ 中に、３−ケト−デソゲストレル ５．０ｇ及びイソプロピルミリステート １ ０．０ｇを順に、撹拌下に溶かす。揮発性溶剤の除去 後に固体塗布１００ｇ／ｍ²の一様なフィルムが生じるように、バッチの脱ガス 後、被覆装置を用いて溶液をポリエステルシート上に塗布する。引き続いて、シ リコーン化された作用物質不含のライナー−シートを上に貼付る。そうして得ら れたラミネートは、打抜き機で面積１０ｃｍ²の円形の個々のプラスターに分け 、アルミニウムシートで包装する。このプラスターは、ライナーシートの除去後 、皮膚に接着する。 デソゲストレルの薬剤中の含有量は、０．５ｍｇ／ｃｍ²である。例３ アセトン／ベンジン中のポリアクリルエステル−接着剤の５０％溶液１１２ｇ 中に、エストラジオール３．５ｇ、３−ケト−デソゲストレル ３．５ｇ及び１ ０％１−ドデカノールを有する１，２−プロパンジオール ７．０ｇを順に、撹 拌下に溶かすかもしくは懸濁させる。揮発性溶剤の除去後に固体塗布７０ｇ／ｍ² の一様なフィルムが生じるように、バッチの脱ガス後、被覆装置を用いて混合 物をポリエステルシート上に塗布する。引き続いて、シリコーン化された作用物 質不含のライナー−シートを上に貼付る。そうして得られたラミネートは、打抜 き機で面積１０ｃｍ²の個々のプラスターに分け、アルミニウムシートで包装す る。このプラスターは、ライナーシートの除去後、皮膚に接着する。 エストラジオール及び３−ケト−デソゲストレルの含有量は、同じように、そ れぞれ０．３５ｍｇ／ｃｍ²である。例４ 例１と同様にして、２個の異なる分節性マトリックス系を製造し、これは図２ 及び図３に示される構成を有する。マトリックス系Ｉは、ポリエステルシート７ を備えた、次の組成： ３−ケト−デソゲストレル １．０ｍｇ イソプロピルミリステート ５．０ｍｇ アクリレート接着剤固体 ４４ ｍｇ のマトリックス層８からなり、面積５cm²を有する。 マトリックス系IIは、ポリエステルシート５を備えた、次の組成： １７β−エストラジオール ２．０ｍｇ イソプロピルミリステート １０．０ｍｇ アクリレート接着剤固体 ８８ ｍｇ のマトリックス層６からなり、面積１０ｃｍ²を有する。 両方のマトリックス系は、図３に示すように、皮膚接着剤で被覆された亜麻布 上に貼付る。貼り付け及び打抜きの後に、図２及び図３に示されるようなプラス ターが生じる。例５ 直径７．４ｃｍのポリエステルシートを、牽引及び 熱により、面積１０ｃｍ²の円形の湾曲部が生じるように変形する。これを、１ ０％ラウリン酸を含有する１，２−プロパンジオール中のエストラジオール ２ ．５ｍｇ及び３−ケト−デソゲストレル ２．５ｍｇの懸濁液１ｍｌで満たす。 ポリプロピレン−又はセルロースアセテートブチレート−シートを縁で鍛接する 。単位時間当たりの圧力に応じて、シール温度は、７０〜１００℃である。浸透 性ポリマー層の上に接着剤シートを移す。プラスターにライナーを施与し、アル ミニウムシートで包装する。 図４は、ライナー無しのこの種のプラスターの横断面を示す。 このプラスターから、両方の作用物質に関して、３２℃の水中での一様な試験 管内放出速度０．０２〜０．０８μｇ／ｃｍ²／時間が得られる。例６ 例５と同様にして、ポリエステルシートを、接続壁により相互に分離された、 それぞれ面積７．５ｃｍ²を有する２個の半円形の湾曲部が生じるように変形す る。 保留部Ｉを、１，２−プロパンジオール中の３−ケト−デソゲストレル １． ５ｍｇの懸濁液０．７５ｍｌで満たし、保留部IIを１，２−プロパンジオール中 の１７β−エストラジオール ３．０ｍｇの懸濁液０．７５ｍｌで満たす。プラ スターの他の製造は、例５に 記載の様にして行う。 図５は、このようなプラスターのライナー無しの横断面を示す。例７ エタノール（９６容量％）又はイソプロパノール７６．７８ｇ中に、１７β− エストラジオール ０．２ｇ、３−ケト−デソゲストレル ０．０２ｇ、１，２ −プロパンジオール １０．０ｇ及びイソプロピルミリステート １０．０ｇを 順番に溶かす。次いで、溶液にヒドロキシプロピルセルロース ３ｇを添加し、 これから空気を除く。膨化時間２時間後に、ゲルを３重に内部保護塗装されたア ルミニウムチューブに充填する。 含有率測定は、ゲル中の均一な作用物質分布、設定値１０５％で９５％の値を 示す。例８ ３−ケト−デソゲストレル ２０００ｇをイソプロピルミリステート １００ ０ｇ中に溶かし、濾過滅菌し、かつ無菌条件下で５ｍｌ薬瓶中に充填する。例９ アセトン−ベンジン中のポリイソブチレン−プラス 液１１２ｇ中に、エチニルエストラジオール ３．５ｇ、３−ケト−デソゲスト レル ３．５ｇ及びイソプロピルミリステート ７．０ｇを撹拌下に順に導入し 、 例３に記載のようにして処理する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 9/70 ３４１ 9455−4Ｃ ３４２ 9455−4Ｃ 31/565 ＡＥＸ Ｃ０７Ｊ 1/00 9051−4Ｃ (72)発明者 トイバー，ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 Ｄ―13359 ベルリン ゾルディーナー シュトラーセ 13

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．３−ケト−デソゲストレルを場合によりエストロゲン１種以上と組み合わせ て含有することを特徴とする、経皮適用剤。 ２．エストロゲンとして、エストラジオール、エストリオール、１７α−エチニ ルエストラジオール、メストラノール、１４α，１７α−エタノエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３β，１７α−ジオール、１４α，１７α−エタノ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３β，１６α，１７α−トリオール 又はこれらの化合物のエステルを使用することを特徴とする、請求項１記載の経 皮適用剤。 ３．薬剤は経皮治療系（ＴＴＳ）であることを特徴とする、請求項１及び２記載 の経皮適用剤。 ４．経皮治療系は、 ａ）不浸透性被覆層、被覆層に付着し、３−ケトデソゲストレル、場合によりエ ストロゲン及び所望により浸透強化剤を含有し、これらの成分のために浸透性、 自己粘着性であるか又は所望により浸透強化剤を含有する皮膚接着剤により被覆 されるか又は取り囲まれたマトリックス層１〜３個、除去可能な保護層からなる か、又は ｂ）所望により浸透強化剤を含有する接着剤を備えた被覆、接着剤の縁を覆わず に、不浸透性被覆によ り接着剤に固定された、３−ケト−デソゲストレル、場合によりエストロゲン及 び浸透強化剤を含有するマトリックス層１〜３個及び除去可能な保護層からなる か、又は ｃ）不浸透性被覆層、被覆層のところに存在し、３−ケト−デソゲストレル、場 合によりエストロゲン及び所望により浸透強化剤を含有する医薬保留部１〜３個 、これらの成分のための浸透性ポリマー層１〜３個、場合により浸透強化剤を含 有する浸透性皮膚接着剤−層及び除去可能な保護層からなることを特徴とする、 請求項３記載の経皮適用剤。 ５．作用物質含有マトリックス層又は医薬保留部を含有することを特徴とする、 請求項４記載の経皮適用剤。 ６．作用物質含有マトリックス層又は医薬保留部２又は３個を含有することを特 徴とする、請求項４記載の経皮適用剤。 ７．作用物質含有マトリックス層又は医薬保留部は種々異なる作用物質を含有す ることを特徴とする、請求項６記載の経皮適用剤。 ８．作用物質又は作用物質混合物の経皮適用剤の製造のための、場合によりエス トロゲン１種以上と組み合わせた３−ケト−デソゲストレルの使用。 ９．エストロゲンとして、エストラジオール、エストリオール、１７α−エチニ ルエストラジオール、メ ストラノール、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３β，１７α−ジオール、１４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３β，１６α，１７α−トリオール又はこれらの化合物のエ ステルを使用することを特徴とする、請求項８記載の薬剤の製造のための、エス トロゲン１種以上と組み合わせた３−ケト−デソゲストレルの使用。 １０．薬剤が経皮治療系（ＴＴＳ）であることを特徴とする、請求項８及び９記 載の薬剤の製造のための、場合によりエストロゲン１種以上と組み合わせた３− ケト−デソゲストレルの使用。 １１．請求項４から７までに記載の経皮治療系であることを特徴とする、請求項 １０記載の薬剤の製造のための、場合によりエストロゲン１種以上と組み合わせ た３−ケト−デソゲストレルの使用。 １２．経皮避妊、子宮内膜症の治療、黄体ホルモン依存腫瘍の治療及び月経前症 候群の治療のための、請求項１から７までに記載のエストロゲン不含経皮適用剤 の使用。 １３．更年期障害の治療、骨粗鬆症の予防、月経周期の調節、月経周期の安定及 び経皮避妊のための、場合によりエストロゲン含有薬剤と組み合わせた請求項１ から７までに記載の経皮適用剤の使用。