JPH08500587A

JPH08500587A - 高脂血症の治療のためのアンジオテンシン▲ｉｉ▼拮抗剤の使用

Info

Publication number: JPH08500587A
Application number: JP6506093A
Authority: JP
Inventors: 実大塚; 酒井　　茂
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1992-08-21
Filing date: 1993-07-27
Publication date: 1996-01-23
Also published as: US5661158A; EP0655915A1; ZA935503B; CN1095592A; AU4585993A; WO1994004153A1; TW226018B; GB9217820D0

Abstract

(57)【要約】アンジオテンシンII拮抗剤を有効成分として含有する脂質低下剤。

Description

【発明の詳細な説明】高脂血症の治療のためのアンジオテンシンII拮抗剤の使用技術分野この発明はアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物の新規な用途に関する。より詳しくは、この発明は、生体内の脂質を低下させるためのアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物（以下「アンジオテンシンII拮抗剤」と称する）の新規な用途に関する。発明の開示従って、この発明の一つの目的は、有効成分としてアンジオテンシンII拮抗剤を含有する脂質低下剤を提供することである。この発明の他の目的は、脂質低下剤としてアンジオテンシンII拮抗剤の新規な用途を提供することである。この発明のさらなる目的は、高コレステロール血症、高脂質血症、高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症などの脂質関連の疾患および症状を治療または予防する医薬品を製造するために、アンジオテンシンII拮抗剤の新規な用途を提供することである。この発明のなおもさらなる目的は、ヒトを含む動物などの宿主に、有効な分量のアンジオテンシンII拮抗剤を投与することからなる上記の脂質関連の疾患および症状を治療または予防する方法を提供することである。動物の生体に存在する一種のホルモンであり、アンジオテンシンＩからアンジオテンシンII変換酵素により主として製造されるアンジオテンシンIIは、副腎皮質からのアルドステロンに対して強力な血管収縮作用および弛緩作用を有する。従って、アンジオテンシンII拮抗剤は血管拡張作用を示し、高血圧症およびいくつかの心臓疾患の治療に有用である。この発明の発明者は、アンジオテンシンII拮抗剤の種々の効果を広範囲に調査し、その調査中に、アンジオテンシンII拮抗剤が、動物の生体、特に血液に脂質低下作用をさらに示すという発見が為された。この発見は全く新規であり、当業者には全く予想できないものである。この発明において、いわゆる「脂質」は、種々のコレステロール、特に高および低密度リポ蛋白コレステロール（たとえばＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ）、リン脂質、中性脂肪（たとえば脂肪酸のトリグリセリドなど）などを含む。従って、この発明によれば、いかなるアンジオテンシンII拮抗剤も、動物の生体内に上記の脂質、特にヒトの血清内の全コレステロール量、ＬＤＬ−Ｃおよびリン脂質を含む種々の脂質のレベルを低下させることができる。この発明に使用されるアンジオテンシンII拮抗剤は、限定されず、アンジオテンシンII拮抗作用を示す化合物、特に非ペプチドアンジオテンシンII拮抗剤を含む。この発明のアンジオテンシンII拮抗剤の好ましい実施態様は、下記の一般式で表すことができ、［式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ²は下記の部分式の基、（式中、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ水素またはイミノ保護基、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルチオ基、モノまたはジまたはトリハロ（低級）アルキル基、オキソ（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基または任意にエステル化されたカルボキシ基；またはＲ⁵およびＲ⁶は、共に結合され、１，３−ブタジエニレンを形成し、ＸはＮまたはＣＨ、さらにＹはＮＨ、ＯまたはＳ、をそれぞれ示す。）Ａは低級アルキレン基、さらにいイミダゾリル基、をそれぞれ意味する。］で表されるものまたは医薬として許容されるその塩である。この発明に使用されるアンジオテンシンII拮抗剤の他の実施態様は、下記の式［式中、Ｚは２−低級アルキル−４−ハロ−５−ヒドロキシ（低級）−アルキルイミダゾール−１−イル；２−低級アルキルキノリン−４−イルオキシ；２−低級アルコキシ−７−カルボキシ（またはエステル化されたカルボキシ）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−１−イル；または２−または２，７−ジまたは２，５，７ −トリ（低級）アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；Ｒ² _aは下記の式の基、Ｚは２−または２，７−ジまたは２，５，７−トリ（低級）アルキル−３Ｈ− イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；２−低級アルコキシ−７−カルボキシ（またはエステル化されたカルボキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１− イル；または２−低級アルコキシ−５，７−ジ（低級）アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、Ｒ² _aは下記の式の基、（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ前記定義のであり、またはＺは２−（低級）アルキル−５−カルボキシ（またはエステル化されたカルボキシ）−４−ハロイミダゾール−１−イル、Ｒ² _aは隣接ベンゼン環と結合し、下記の式の基を形成し、をそれぞれ示す。）で表される基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるその塩。式［ＩＩ］の化合物のなかで、下記の一般式の化合物が特に好ましく、［式中、Ｚ_aは２−低級アルキル−４−ハロ−５−ヒドロキシ（低級）アルキルイミダゾール−１−イル；２−低級アルキルキノリン−４−イルオキシ；２−低級アルコキシ−７−カルボキシ（またはエステル化されたカルボキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル；または２−または２，７−ジまたは２，５，７− トリ（低級）アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；Ｒ² _bは、下記の式の基、Ｚ_aは２−または２，７−ジまたは２，５，７−トリ（低級）アルキル−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；２−低級アルコキシ−７−カルボキシ（またはエステル化されたカルボキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１ −イル；または２−低級アルコキシ−５，７−ジ（低級）アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、Ｒ² _bは、下記の式の基、（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ前記定義の通りである。）をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるその塩。式［Ｉ］、［ＩＩ］および［ＩＩＩ］の化合物において、これらの化合物の好適な医薬として許容される塩としては、有機または無機酸との酸付加塩（たとえば塩酸塩、硫酸塩または蟻酸塩、酢酸塩など）などの慣用のもの、またはアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩など）、有機塩基塩（たとえばシクロヘキシルアミン塩など）などの塩基との塩、などを挙げることができる。この発明に使用されるアンジオテンシンII拮抗剤の最も好ましい実施態様としては、下記のものがある。 −２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［［２’−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾールまたはそのアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩またはカリウム塩）； −２−エチル−４−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メトキシ］キノリンまたはその酸付加塩（たとえば塩酸塩など）またはそのアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩またはカリウム塩など）； −２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはそのアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、ジナトリウム塩またはカリウム塩など）またはそのエステル［たとえば１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステルなど］； −２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはその酸付加塩（たとえば塩酸塩など）またはそのアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩）； −２−ブチル−５−カルボキシ−４−クロロ−１−［３−ブロモ−２−［２− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゾフラン−５−イルメチル］イミダゾールまたはそのアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩）； −２−プロピル−７−メチル−３−［４−［２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロール−１−イル］ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂ］ピリジンまたはその酸付加塩（たとえば塩酸塩など）またはそのアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩）； −２−エチル−５，７−ジメチル−３−［４−［１−エチル−５−メチル−３ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロール−２−イル］ベンジル］−３Ｈ− イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはその酸付加塩（たとえば塩酸塩など）またはそのアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩）； −２−エトキシ−１−［４−［４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１−ピローリル］ベンジル］−７−ベンズイミダゾールカルボン酸またはそのアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）またはそのエステル［たとえば１−（プロピオニルオキシ）エチルエステルなど］； −２−エトキシ−５，７−ジメチル−３−［４−［１−エチル−５−メチル− ３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロール−２−イル］ベンジル］−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはその酸付加塩（たとえば塩酸塩など）またはそのアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）。一般式［Ｉ］、［ＩＩ］および［ＩＩＩ］の化合物および上記の特定の化合物は新規または既知の化合物であり、それらの製造方法は、たとえば下記の公報に記載されており、もしくは、それらは慣用の方法により製造できる。ヨーロッパ特許公報０３９９７３１Ａヨーロッパ特許公報０３９９７３２Ａヨーロッパ特許公報０４２６０２１Ａヨーロッパ特許公報０４３４２４９Ａヨーロッパ特許公報０４５９１３６Ａヨーロッパ特許公報０４８０２０４Ａ日本特許公報２３８６８/１９８８日本特許公報１６９８６３/１９９１式［Ｉ］、［ＩＩ］および［ＩＩＩ］の化合物に使用される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ないし４を意味する。「低級アルキルチオ基」の好適な「低級アルキル」および低級アルキル基としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分岐のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルを挙げることができ、より好ましくは炭素原子１ないし５個を有するものなどを挙げることができる。好適な「低級アルケニル基」としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、１ −ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニルなどを挙げることができ、より好ましいものとしては、炭素原子２ないし４個を有するものを挙げることができ、最も好ましいものとしてはビニルを挙げることができる。好適な「低級アルキレン基」としては、炭素原子１ないし６個を有するもので、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン、ジメチルエチレン、ヘキサメチレンなどを挙げることができ、より好ましいものとしてはメチレンを挙げることができる。好適な「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。好適な「低級アルコキシ基」としては、直鎖または分岐のもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、より好ましいものとしてはＣ₁−Ｃ₄アルコキシを挙げることができる。「アシルアミノ基」の好適なアシル基としては、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環アシルを挙げることができ、より好ましいものとしては、脂肪族アシル、たとえば低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイルなど）を挙げることができる。好適な「モノまたはジまたはトリハロ（低級）アルキル基」としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルプロピルなどを挙げることができる。好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなどを挙げることができる。好適な「オキソ（低級）アルキル基」としては、ホルミル、ホルミルメチル、ホルミルエチルなどを挙げることができる。「エステル化されたカルボキシ基」の好適な「エステル部分」としては、医薬として許容され、容易に脱離可能なもの、たとえば低級アルキルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）、低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）、低級アルコキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１− エトキシエチルエステルなど）、低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル（たとえばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチルエステルなど）、カルボキシ置換低級アルキルエステル（たとえばカルボキシメチルエステル、２−カルボキシエチルエステル、３−カルボキシプロピルエステルなど）、低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルエステル（たとえばメトキシカルボニルメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルメチルエステル、２−第三級ブトキシカルボニルエチルエステル、３−第三級ブトキシカルボニルプロピルエステルなど）などの保護されたカルボキシ置換低級アルキルエステル、低級アルコキシカルボニル置換低級アルケニルエステル（たとえば２−イソブトキシカルボニル−２−ペンテニルエステルなど）の保護されたカルボキシ置換低級アルケニルエステル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、２，２２−トリクロロエチルエステルなど）、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１（または２）−アセトキシエチルエステル、１（または２または３）−アセトキシプロピルエステル、１（または２または３または４）−アセトキシブチルエステル、１（または２）−プロピオニルオキシエチルエステル、１（または２または３）−プロピオニルオキシプロピルエステル、１（または２）ブチリルオキシエチルエステル、１（または２）−イソブチリルオキシエチルエステル、１（または２）−ピバロイルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１（または２）−ペンタノイルオキシエチルエステルなど］、高級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばヘプタノイルオキシメチルエステル、オクタノイルオキシメチルエステル、ノナノイルオキシメチルエステル、デカノイルオキシメチルエステル、ウンデカノイルオキシメチルエステル、ラウロイルオキシメチルエステル、トリデカノイルオキシメチルエステル、ミリストイルオキシメチルエステル、ペンタデカノイルオキシメチルエステル、パルミトイルオキシメチルエステル、ヘプタデカノイルオキシメチルエステル、ステアロイルオキシメチルエステル、ノナデカノイルオキシメチルエステル、エイコサノイルオキシメチルエステル、１（または２）−ヘプタノイルオキシエチルエステル、１（または２）−オクタノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ノナノイルオキシエチルエステル、１（または２）−デカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ウンデカノイルオキシエチルエステル、１（または２）− ラウロイルオキシエチルエステル、１（または２）−トリデカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ミリストイルオキシエチルエステル、１（または２）−ペンタデカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−パルミトイルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘプタデカニルオキシエチルエステル、１（または２）−ステアロイルオキシエチルエステル、１（または２）−ノナデカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−エイコサノイルオキシエチルエステルなど］、シクロアルキルカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、１（または２）− シクロペンチルカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなど］、ベンゾイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえば１（または２）−ベンゾイルオキシエチルエステルなど］などのアロイルオキシ（低級）アルキルエステル、低級アルキルピペリジルカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえば１（または２）−（１−メチルピペリジル）カルボニルオキシエチルなど］などの複素環カルボニルオキシ（低級）アルキルエステル、低級アルコキシ基カルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１（または２）−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−プロポキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−ブトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−イソブトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−第三級ブトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２または３） −メトキシカルボニルオキシプロピルエステル、１（または２または３）−エトキシカルボニルオキシプロピルエステル、１（または２または３）−イソプロポキシカルボニルオキシプロピルエステル、１（または２または３または４）−エトキシカルボニルオキシブチルエステル、１（または２または３または４）−ブトキシカルボニルオキシブチルエステル、１（または２または３または４または５）−ペンチルオキシカルボニルオキシペンチルエステル、１（または２または３または４または５）−ネオペンチルオキシカルボニルオキシペンチルエステル、１（または２または３または４または５または６）エトキシカルボニルオキシヘキシルエステルなど］、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル、１（または２）−シクロペンチルオキシカルボニルオキシエチルエステルなど］、（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル −４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル −４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３ −ジオキソル−４−イル）エチルエステルなど］、（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル、（５− 第三級ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステルなど］、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン− ４−イル）メチルエステルなど］などの（５−アリール−２−オキソ−１，３− ジオキソレン−４−イル）（低級）アルキルエステル、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（たとえばメシルメチルエステル、２−メシルエチルエステルなど）、１個以上の適当な置換基を有していてもよいモノ−（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三級ブチルベンジルエステルなど）などの、１個以上の置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル（たとえばフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシレイルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリチルエステルなど）、複素環エステル（たとえばフタリジルエステル、１（または２）−フタリド−３−イリデンエチルエステルなど）などを挙げることができる。好適な「イミノ保護基」としては、慣用のものを挙げることができ、その好ましい例としては、モノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなど）などのアル（低級）アルキル、低級アルコキシカルボニル（たとえば第三級ブトキシカルボニルなど）などのアシル、低級アルカンスルホニル（たとえばメシルなど）、アレーンスルホニル（たとえばトシルなど）などを挙げることができ、最も好ましいものとしてはトリチルを挙げることができる。「縮合されたまたは縮合されないイミダゾリル基」は、芳香族または複素環で縮合されていてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イルを意味し、該基としては、ベンゼン、ナフタレン、窒素原子１ないし２個を有する５または６員の芳香族複素単環基（たとえばピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジンなど）などの５または６員の芳香族複素単環基、酸素原子１個を有する５または６員の芳香族複素単環基（たとえばフランなど）、硫黄原子１個を有する５または６員の芳香族複素単環基（たとえばチオフェンなど）などを挙げることができる。「適当な置換基を有していてもよい縮合されたまたは縮合されないイミダゾリル基」における好適な置換基は、医薬分野で使用される慣用のものであり、それぞれが前に説明された低級アルキル基、ハロゲン、低級アルコキシ基、ヒドロキシ（低級）アルキル基；前に説明されたカルボキシ基およびエステル化されたカルボキシ基などの任意にエステル化されたカルボキシ基などを挙げることができる。２−低級アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（たとえば２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、２−ブチル−３Ｈ− イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルなど）；２，７−ジ（低級）アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（たとえば２−エチル− ７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、７−メチル− ２プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、２−ブチル− ７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルなど）、２，５，７−トリ（低級）アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（たとえば２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、５，７−ジメチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂ］ピリジン−３−イルなど）；５−ハロ−２−低級アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（たとえば２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ −イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルなど）、５−低級アルコキシ−２ −低級アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（たとえば２−ブチル−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルなど）、６−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルキル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル（たとえば２−ブチル−６−エトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルなど）、２−低級アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｄ］ピリミジン−３−イル（たとえば２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５− ｄ］ピリミジン−３−イルなど）、２−低級アルキル−１Ｈ−チエノ［３，４− ｄ］イミダゾール−１−イル（たとえば２−ブチル−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−１−イルなど）、２−低級アルキル−４−ハロ−５−ヒドロキシ（低級）アルキル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル（たとえば２−ブチル−４ −クロロ−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルなど）、２− 低級アルコキシ−７−低級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカルボニル− １Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル（たとえば２−エトキシ−７−［１−（プロピオニルオキシ）エトキシカルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルなど）、２−低級アルコキシ−５，７−ジ（低級）アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル（たとえば２−エトキシ−５，７−ジメチル −３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルなど）より好ましくは２− 低級アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、２，７−ジ（低級）アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、２，５，７−トリ（低級）アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、２−低級アルコキシ−７−低級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、および２−低級アルコキシ−５，７−ジ（低級）アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル。治療または予防のために投与する場合、この発明の脂質低下剤を、アンジオテンシンII拮抗剤を有効成分として、経口および非経口投与ならびに外用に適した有機または無機固体または液体賦形剤などの医薬として許容される担体との混合物として含有する慣用の医薬製剤の形で用いる。前記医薬製剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤などの固形状であってもよく、液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤などの液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、たとえば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、トウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどを配合してもよい。アンジオテンシンII拮抗剤の用量は、患者の年令および症状または病気の種類、適用せんとするアンジオテンシンII拮抗剤の種類などによっても変動するが、一般には、１日当たり０．０１ｍｇないし約５００ｍｇまたはそれ以上の量を患者一人当たりに投与すればよい。アンジオテンシンII拮抗剤の平均１回量を、約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇとして、身体の脂質を低下することに用いればよい。この発明のアンジオテンシンII拮抗剤の新規な脂質低下作用に加えて、一般式［ＩＩ］の化合物、特に式［ＩＩＩ］の化合物は、心臓、肝臓および腎臓の重量の異常な増加、腎機能疾患および腎動脈の炎症に対して抑制効果を示し、ならびに利尿効果を示す。これらの付加的効果のためには、上記と同様の製剤および用量を適用できる。この発明の有用性を示すために、以下の例を示す。例１血清ＬＤＬ−Ｃおよびリン脂質に対する脂質低下作用［試験方法］成長した雄性自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ、生後１６週間）をこの試験に使用した。各試験化合物の１０ｍｇ／ｋｇ／日を餌に混合することにより２０週間投与した。薬剤投与期間の終わりに、胸部大動脈から血液試料を採集し、ＥＤＴＡを含む血清の一定量を血清脂質の分析に用いた。［試験化合物］２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンのナトリウム塩［以下、化合物Ａと称する。］［試験結果］例２心臓および肝臓の重量の異常な増加に対する抑制効果［試験方法］上記の例１のＳＨＲから血液試料を採集した後、心臓および肝臓を除去し、タイロード液で洗浄した。各組織の重量を測定した。［試験化合物］化合物Ａ［試験結果］例３腎機能疾患および腎動脈の炎症に対する抑制効果［試験方法］上記の例１のＳＨＲから採集した血液試料を尿素窒素（ＢＵＮ）の分析に用いた。ＢＵＮを慣用の方法で測定した。さらに、薬剤投与期間の終わりに、試験したＳＨＲから腎臓を除去し、病理学分析を行なった。［試験化合物］化合物Ａ［試験結果］（１）ＢＵＮ（２）病理学分析対照：腎動脈の炎症が観察された。化合物Ａ：腎動脈の炎症が観察されなかった。例４利尿効果［試験方法］成長した雄性自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ、生後１６週間）をこの試験に使用した。各試験化合物の１０ｍｇ／ｋｇ／日を餌に混入することにより１９週間投与した。薬剤投与期間後６時間、尿試料を採集し、尿の量を測定した。［試験化合物］化合物Ａ［試験結果］例１の試験結果から明らかなように、アンジオテンシンII拮抗剤は、コレステロール、リン脂質、中性脂肪などの脂質、特に全コレステロール量、ＬＤＬ−Ｃおよびリン脂質の強力な低下作用を示し、そのため、高コレステロール血症、高脂質血症、高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症などの、脂質関連の疾患および症状を治療または予防することに非常に有用である。さらに、例２ないし４の試験結果から、式［ＩＩ］の化合物のアンジオテンシンII拮抗剤、特に式［ＩＩＩ］の化合物は、心臓肥大症、腎機能疾患および腎障害（たとえば腎不全、腎動脈の炎症など）、肝障害（たとえば肝不全、肝肥大症など）などの治療に有用であり、さらには利尿剤としても有用であると考えられる。さらに、Ｒ² _aが下記の式の基である式［ＩＩ］の化合物は、鬱血性心不全、細胞内ホメオスタシスの障害、高尿酸血症、糖尿病性腎障害、糖尿病性神経障害などの治療に有用である。参考実施例２−エチル−５，７−ジメチル−３−［４−［１−エチル−５−メチル−３− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロール−２−イル］ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３．５４ｇ）とエタノール（１８ｍｌ）の混合物に、１２Ｎ塩酸（０．８ｍｌ）を加え、反応混合物を煮沸槽内で数分間加熱する。生じた溶液から真空中で溶媒を留去し、残留物を１Ｎ塩酸とエタノールの混合物から結晶化して、２−エチル−５，７−ジメチル−３−［４−［１−エチル −５−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロール−２−イル］ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（２．３８ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２４６−２４８℃

Claims

【特許請求の範囲】１．アンジオテンシンII拮抗剤を有効成分として含有する脂質低下剤。２．アンジオテンシンII拮抗剤の脂質低下剤としての用途。３．アンジオテンシンII拮抗剤の、脂質関連の疾患および症状を治療または予防するための医薬の製造への利用。４．アンジオテンシンII拮抗剤の有効量を宿主に投与することからなる脂質関連の疾患および症状を治療または予防する方法。