JPH08500700A

JPH08500700A - 分離、磁気分子スイッチ、および医療用途の無機リポソームとして使用する粒径を制御した無機粒子の製造

Info

Publication number: JPH08500700A
Application number: JP6501742A
Authority: JP
Inventors: シャノン、マーク、エス．; カーター、ミシェル、ジェイ．; フェリス、ジョン、アール．; グレイ、マリア、エー．; ハミルトン、トレーシー、ジェイ．; ラッド、エドウィン、エー．
Original assignee: バイオクエストインコーポレイテッド
Priority date: 1992-06-08
Filing date: 1993-06-08
Publication date: 1996-01-23
Also published as: WO1993026019A1; EP0645048A1; CA2137145A1

Abstract

(57)【要約】多孔性膜（１４）を介して無機塩水溶液と無機塩基水溶液を接触させることにより、限りなく均一な粒径分布の無機酸化物を調製する。ここで、膜は多くの孔を有し、それによって膜の一方の表面上に限りなく均一に単分散性の大きさの無機酸化物を沈殿させ、膜の第２の表面上に対応する塩基の塩を沈殿させる（図１）。このようにして調製した粒子は、各種の有機または生物分子を結合させることのできる有機官能基を有する有機金属ポリマーで被覆することができる。このように結合させた粒子は、分離工程が関与するin vitroおよびin vivo系または免疫学的検定、その他の生物学的検定、生化学的または酵素学的反収アフィニティークロマトグラフィーによる精製、細胞検索ならびに診断および治療を含み、特定部位に結合分子を直接移行させるために使用される。さらに別の実施例において、両親媒性の有機化合物で被覆し、さらに第２の両親媒性ベシクル形成脂質で被覆した限りなく均一な粒径の無機コアからなるリポソーム組成物も記載する（図２）。また、ベシクル形成脂質として使用できる新規なフェニル脂質化合物も開示する（図３）。磁性粒子が電磁波吸収表面を修飾した粒子（図４）であれば、このような粒子は癌ならびに感染性疾患の処置法を提供するリポソーム組成物の製造が可能である。

Description

【発明の詳細な説明】分離、磁気分子スイッチ、および医療用途の無機リポソームとして使用する粒径を制御した無機粒子の製造発明の分野本発明は、限りなく均一な粒径分布を有する無機酸化物を製造し、種々の官能基部分を有する前記粒子の被覆、および調節可能で、かつ分解性の化学的結合、錯体またはイオン結合により前記官能基部分をクラスター化する方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、限りなく均一な粒径を有する磁性無機酸化物粒子、または有機被覆粒子ビーズを製造し、粒子または粒子ビーズをリンクさせて、単体粒子またはビーズとは異なる化学的、物理的または磁気的性質を有する大きな集蔟クラスターを形成させ、調節可能で、かつ予測通りにクラスターを単位ビーズまたは粒径へ変換させ、またはその逆を行う方法に関する。また、限りなく均一な粒径の無機酸化物から、in vivoおよびin vitroで医療用に適用できる新規な無機コアリポソーム組成物を製造することができる。発明の背景分離すべき各種の種の物理的および化学的差異を利用して、あらゆる種類の分離が日常的に行われている。粒子、化学種および生物的な部分の分離のために、大きさによる区分、沸点および化学的親和性が数百年間も利用されてきた技術である。最近では、各種の種の相互の分離の手段として、磁性が利用されるようになってきた。１９６９年代初期に、安定な磁性流体コロイドが始めて報告されている。その後の研究により、磁性流体カラム中の磁気密度勾配に基づく分離装置が開発された。１９７９年に、アフィニティークロマトグラフィー分離に好適な化学官能基を被覆した磁性粒子が報告されている。磁気分離の最初の商業的な利用は、シャノンら(Chagnon e t al)により米国特許第４，６２８，０３７号に記載されている。このシャノン特許は、アミン末端シランを結合した磁性粒子の免疫検定用途への利用を記載している。シャノンらの特許に記載されている物質は、現在医療診断キットに商業的に使用されている。磁気分離は、in vitroの用途に使用されているだけではない。in vivo用途への磁気分離の利用が、次々と受け入れられ、治療および診断手段として重要となっている。１９８０年代初期までに公開された報告書には、ラットの尾肉腫に対する化学療法剤の磁気標的および隔離が記載されている。ウィッダー(Widder) （米国特許第４，８４９，２１０号、第４，２４７，４０６号および第４，２３０，６８５号）は、超音波造影剤および磁気医薬標的への磁性アルブミン球の使用を記載している。シュレーダー (Schroeder)（米国特許第４，５０１，７２６号）は、Ｔ₁／Ｔ₂緩和信号の分離のためにＭＲＩ造像法に使用される磁気デンプンビーズの製造方法を記載している。これら従来の研究においては、種々の粒径分布の磁性粒子に磁性分離が用いられてる。磁性粒子は有機化合物で被覆され、信号（例えば、ＭＲＩ）または標的剤（例えば、薬物運搬）として、または磁場中での分離（例えば、in vitro分離）に利用されている。しかし、制御された状態で使用する場合に、磁性粒子の大きさ、形状または磁気的性質を変えることができれば、例えば、分離能を向上させる利点がある。ある程度の粒径制御ができる無機粒子または無機酸化物粒子の各種製造法が報告されている。米国特許第５，０７１，０７６号には、メタロセンから磁性微粒子を製造する方法が記載されている。この方法では、メタロセンの水スラリーと金属水酸化物の水スラリーを組み合わせて、一緒に粉砕する。米国特許第４，９８７，０１２号には、粒径０．１から１０μｍの水酸化物の球形粒子の製造法が記載されており、シードとして金属酸化物または水酸化物を分散させた水−アルコール系分散液にアルカリ性条件で相当する金属アルコキシドを加え、前記の金属アルコキシドの分解物を前記のシード上に付着させ、シードを粒子成長させる。報告された改良点は、金属アルコキシドを前記分散液に添加する間およびその後のシードの粒子成長の間に、前記分散液のｐＨをできるだけ１０〜１３の範囲で一定に保ち、これにより粒子の集蔟がなく、標準偏差が０．５以下のシャープな粒径分布を有する単分散性粒子を製造する点である。米国特許第４，９８５，２７３号には、微細無機粒子の製造法が記載されている。この方法は、無機微粒子の全表面に、直鎖炭化水素および官能基を含むシラン系界面活性剤を反応させて前記無機微粒子の全表面上に単分子膜を形成させ、その後基体上の密度が所定の密度になるように単分子膜で被覆した無機微粒子を製造し、ついで単分子膜を物理的または化学的に処理して官能基を互いに化学的に結合させる工程から成っている。米国特許第４，９４５，０４９号には、アルカリ生成酵素を用いて、均一かつ微細な粒子から成る磁性粉の製造法が記載されている。粒径範囲が５０〜５００ｎｍの範囲にある粒子が報告されている。米国特許第４，７０２，７７５号には、マグネタイト顔料の製造における粒径の制御が記載されている。沈殿工程と酸化工程の間に滞留工程を設けて、平均粒径を０．０６〜０．５μｍの範囲内にしている。その他の種々の公開文献には、主として濾過を目的として、特定の液体媒体中で特定の大きさの分子の通過を制限する微孔性膜の製造が記載されている。例えば、米国特許第４，９４３，３７４号には、ビールを濾過するために利用される孔径が０．１〜１．２μｍの範囲内にあるポリエーテルスルホンおよび親水化剤から構成された微孔性膜が記載されている。米国特許第４，９５４，３８１号には、形状が一定した多孔性基体の製造が記載されている。米国特許第４，９６４，９９２号には、有孔数を所定通りに制御した膜フィルターおよびその製造法が記載されている。米国特許第５，０５７，２２６号に、血液成分を含む生物体液からその成分を取り出す方法が記載されている。前記の方法は、第一の半透膜の片側に生物体液を流し、第一の沈殿剤を含む体液を膜の別の側に流すことによって、膜を通して生物体液まで沈殿剤を移動させ、それによって体液の沈殿特性を向上させ、成分を沈殿させる方法である。従って、前記から分かることは、独特の化学的または物理化学的性質を有する新規な集蔟粒子クラスターの製造に粒径制御が利用できるような便利な無機酸化物の粒径制御法が無いことである。従って、本発明の目的は、限りなく均一な粒径の無機酸化物を製造し、この粒子を種々の官能基部分で被覆し、調節可能で、かつ分解性の化学的結合、錯体またはイオン結合を介して前記の官能基部分をクラスター化する方法を提供することである。また本発明の別の目的は、磁気粒子または有機被覆粒子ビーズを製造し、前記粒子または粒子ビーズをリンクさせて、その原料となった単一粒子またはビーズとは異なった各種の化学的、物理的または磁気的性質を有する大きな集蔟クラスターを形成させ、制御可能で、かつ予測通りにクラスターを単位ビーズまたは粒子に変換させまたはその逆を行う方法を提供することである。さらに本発明の別の目的は、磁気分子スイッチ製造に使用できる小さくかつ限りなく均一な粒径を有する単位磁性結晶の製造法を提供し、これをin vivoおよびin vitroの医療および生物学的用途へ適用することである。用語用語「磁性結晶」は、酸化鉄、金属鉄、金属コバルト、金属ニッケル、磁性フェライト、磁性合金または混合格子磁性金属または酸化金属から成る直径１０Å から１０，０００Åの粒子として定義される。用語「磁性ビーズ」は、直径１０ Åから５００，０００Åのビーズを形成するように、有機部分またはポリマーまたは無機部分またはポリマーで被覆された磁性結晶または結晶の集団として定義される。用語「磁気分子スイッチ」は、ビーズまたは結晶を調節可能で、かつ分解性の化学的、錯体またはイオン結合によりリンクした結晶またはビーズの表面に有機部分を付着させて形成させた磁性結晶またはビーズとして定義される。下記の用語を本明細書中に使用する。「ポリアルキルエーテル」は、ポリエチレングリコールおよび関連ホモポリマー、例えばポリメチルエチレングリコール、ポリヒドロキシプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリメチルプロピレングリコールおよびポリヒドロキシプロピレンオキシド、および小型のアルコキシモノマーのヘテロポリマー、例えばポリエチレン／ポリプロピレングリコールであり、これらのポリマーは最小１２０ドルトンから約２０，０００ドルトンまでの分子量を有する。「両親媒性有機化合物」は、疎水性および親水性部分の双方を有するあらゆる有機化合物である。「両親媒性ベシクル(vesicle)形成脂質」は、疎水性および親水性単位の双方を有し、疎水性基は典型的にはアシル炭化水素鎖２個を含み、親水性基は、反応性化学基、例えばアミン、酸、エステル、アルデヒドまたはアルコール基であって、これらにより脂質が例えばポリアルキルエーテルに誘導できるものを含むあらゆる脂質を意味する。発明の要約本発明は、限りなく均一な粒径分布を有する新規の沈殿無機酸化物結晶粒子の製造法を提供するものである。本方法は、無機塩の水溶液と無機塩基とを多孔性膜を介して接触させることからなり、膜は多くの小孔を有し、膜の一方の側で限りなく単分散性の無機酸化物粒子を沈殿させ、膜の他の側では対応する塩基の塩を沈殿をさせる。本方法により製造された無機酸化物結晶粒子が非磁性の小粒径酸化鉄粒子（例えばＦｅ₃Ｏ₄）の場合には、有機部分を結晶表面に付着させ、結晶を一緒にリンクさせて調節可能で、かつ分解性の化学的結合、錯体またはイオン結合を形成させるから成る磁気分子スイッチの一つの実施例に集蔟させることができる。また、結晶の集籏クラスターは、種々の溶液カプセル化法の他にも、結晶粒子を空気または不活性気体で乾燥させることによっても製造できることを発見した。磁気分子スイッチの別の実施例では、このようにして製造した個別の結晶粒子または結晶の集団を、ポリマーカプセル化、モノマーの吸着後の架橋、または前記の粒子上に共有結合または吸着される有機金属ポリマー被覆の適用により被覆して、非可逆的に被覆された直径１０〜５００，０００Åのビーズを形成させる。従って、ビーズ自体は、ビーズ上に存在する有機部分により、またはさらにビーズ表面に有機部分を付着させることにより、調節可能で、かつ分解性のビーズクラスターとして集蔟させることができるが、いずれの場合でも、調節可能で、かつ分解性の化学的結合、錯体またはイオン結合を形成するようにビーズをリンクさせるものである。本発明の一つの実施例は、磁気感応性金属、金属合金または金属酸化物から成る磁性コア粒子と前記粒子に共有結合している有機金属ポリマー被覆剤から成る被覆磁気感応性粒子に関するものであり、結合は前記粒子の表面上のヒドロキシ官能基の有無には依存せず、また有機金属ポリマー被覆剤は少なくとも一種の生物親和性吸着剤と結合することができる。共有結合の他に、有機金属ポリマーは吸着されていてもよい。被覆磁気感応性粒子は、生物学的分子を周囲の媒体から分離または指定方向に移行させるために使用することができる。有機金属ポリマーは有機金属モノマーから形成され、これを金属粒子に適用し、ｉｎｓｉｔｕで熱的に架橋させて吸着または共有結合したポリマー被覆を形成させる。有機チタンポリマーが好ましいが、他の遷移金属、例えば、ジルコニウム（Ｚｒ）、ハフニウム（Ｈｆ）、バナジウム（Ｖ）、タンタル（Ｔａ）およびニオブ（Ｎｂ）またはポスト遷移(post-transitio n)金属、例えばスズ（Ｓｎ）およびアンチモン（Ｓｂ）の配位錯体から形成される有機金属ポリマーも使用できる。各種の生物親和性吸着剤は、選択した結合法により有機金属ポリマー被覆に共有結合させることができる。本発明は、特に、金属、金属合金または金属酸化物コアと、脂肪族部分および各種の有機および／または生物学的分子が結合できる有機官能基を有する有機金属被覆から成る磁気感応性粒子の製造法に関する。結合または非結合粒子は水性媒体中に分散させて、安定な、すなわち粒子が重力による急速な沈降に耐えうるコロイド状分散液を形成させることができる。粒子は磁場を適用して媒体から再生利用できる。好ましくは、粒子は超常磁性である。すなわち、これらは磁場を除いた後に残留磁化を示さず、このため磁気集蔟体を形成しないで粒子を再分散できる。本発明の有機金属被覆磁気感応性粒子は、ある種の他の生物学的または有機分子への親和性または吸着能力または相互作用により生物学的または有機分子へ、有機官能基を通じて結合できる。このように結合させた粒子は、分離工程または特定のサイトへの結合した分子の指定方向の運動を含む各種のin vitroまたは生物内の系に使用でき、これには、免疫検定、他の生物学的検定、生化学的または酵素反応、アフィニティークロマトグラフィー精製、細胞分別および診断および治療用途を含む。また、前記と関連して、本発明の別の実施例では、以下の工程から成る試料中の分析物測定の方法を開示する。（ａ）未知濃度の分析物を、既知量の標識分析物と、（１）磁気感応性金属、金属合金または金属酸化物から成る磁性コア粒子、および（２）前記粒子に共有結合している有機金属ポリマー被覆から成る磁性粒子の存在下で接触させ、その際、結合は前記粒子の表面上のヒドロキシル官能基の存在には依存せず、また前記有機金属被覆はこれに共有結合で結合した生物親和性吸着剤を有し、前記の生物親和性吸着剤は非標識および標識分析物のいずれにも吸着または相互作用する能力を有し、（ｂ）工程（ａ）の混合物を前記結合または相互作用をさせるために十分な条件下に維持し、（ｃ）磁性粒子を磁気的に分離し、かつ（ｄ）磁性粒子に同伴した標識の量を測定し、溶液中の分析物の濃度を決定する。本有機金属被覆磁性粒子は、生物的分離への応用に対して優れた組皮粒径、表面積、結合の多様性、沈降性および磁気的挙動を示す。本発明の磁性粒子は、文献に報告されている多くの検定、酵素固定化、細胞分別およびアフィニティクロマトグラフィー法に好適であり、実際、過去にこれらの方法で経験された粒子の沈降および再利用に関連する多くの問題を解決している。限りなく均一な粒径を有する無機酸化物は、両親媒性有機化合物の被覆およびさらに第二の両親和性ベシクル形成脂質で被覆した限りなく均一な粒径の無機コアから成る脂質組成物の製造に使用できる。無機コアは、この場合にも、無機塩の水溶液と、無機塩基とを多孔性膜を通して接触させて製造され、その際、膜は、膜の一方側で限りなく単分散粒径の無機酸化物粒子を沈殿させ、膜の他の側では、相当する塩基の塩を沈殿させる、多数の微小孔を有する。また、無機コアは、メタロセンと金属水酸化物の水スラリーとを反応させ、引き続き均一粒径となるようにミリングして製造できる。この種類の無機コアには、Ｆｅ₃Ｏ₄、Ｆｅ₃ Ｏ₃、Ａｌ₂Ｏ₃、ＴｉＯ₂、ＺｎＯ、ＦｅＯおよびＦｅが含まれる。両親媒性ベシクル形成脂質は、好ましくはアシル鎖を含む２個の炭化水素鎖および極性頭部基を有する脂質である。この種類には、リン脂質、例えばホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、スフィンゴミエリン（ＳＭ）および糖脂質、例えばセレブロシドおよびガングリオシドが含まれる。両親媒性ベシクル形成脂質は、また構造式を有する新規の合成フェニル脂質であってもよい。式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃中の２個は、飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアシル基１個、他のものは水素を表し、その際、少なくとも２個は炭化水素鎖はフェニル部分に結合し、また２個の炭化水素鎖は典型的には炭素原子１４−２２個の長さで、種々の不飽和度を有する。Ｒ₄は、ポリ（アルケンオキシド）ポリマー、好ましくはエチレン、ポリプロピレンおよびこれらの混合物の繰り返し単位、またはポリ（ビニルアルコール）の繰り返し単位のいずれかを表す。ｎで表されたポリマー中のアルキレンオキシドまたはビニルアルコール基の数は、０から約２００またはこれ以上に変化してもよい。さらに別の実施例では、本発明は、血液流を通じる医薬投与のための無機コア脂質組成物であって、これは両親媒性有機化合物で被覆され、さらに親水性ポリマーを用いて誘導体化された両親媒性ベシクル形成脂質１−２０％で被覆された限りなく均一な粒径の無機コアから成る組成物であり、またリポソーム捕捉形の化合物を含むここでまた、両親媒性有機化合物で被覆され、さらに第一の両親媒性ベシクル形成脂質で被覆した波動吸収性磁性コアを含むように、リポソーム組成物が製造できることも発見した。好ましい実施例では、波動吸収性磁性コア粒子は、フェライトまたは混合フェライト材料好ましくは均一で制御可能な粒径で狭い粒径分布を有し、その主要成分、すなわち酸化物は式Ｍ２（＋３）Ｍ（＋２）Ｏ₄であって、式中、Ｍ（＋３）はＡｌ、ＣｒまたはＦｅ、Ｍ（＋２）はＦｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｚｎ、Ｚｒ、Ｓｒ、Ｃａ、Ｂａ、Ｍｇ、Ｇａ、Ｇｄ，ＭｎまたはＣｄを表す。別の実施例では、酸化物はＬｉＯ、ＭａＯ、およびＫＯ、またはＦｅ₃Ｏ₄およびＦｅ₂Ｏ₃と有利に混合できる。直径１から５０，０００ｎｍの限りなく均一な粒径の酸化物は、水性酸化物ゲルを多段法で変換して製造され、すなわち、アルカリをＭ（＋３）およびＭ（＋２）水溶液に個別に加えると、対応する金属水酸化物が分離沈殿する。次に、２種の沈殿物を簡単に混合してミクロンサイズの無定形ゲル粒子を得るか、またはゲルを最終的にボールミルで混合して、例えば直径１００Åの粒径とする。これらの粒子を酸素または空気の存在下で加熱して脱水させ、その際、生成する酸化物結晶の粒径を制御するように脱水温度、脱水時間、および酸素または空気の濃度を操作する。別の実施例では、本発明は、ガン細胞を選択的に熱死させるように細胞内粒子内で熱を発生させる、外部電磁エネルギーの適用によるガン細胞の処理の方法を含み、これは両親媒性有機化合物で被覆し、さらに第二の両親媒性ベシクル形成脂質で被覆した波動吸収性磁性コア粒子を患者の静脈内に注射し、前記の被覆波動吸収性磁性コア粒子をガン細胞内に吸収させ、患者に交流電磁場を加えて、磁性コア粒子、従ってガン細胞を誘導加熱し、前記磁性コア粒子の誘導加熱を続けて、ガン細胞が選択的に殺されるまで細胞内温度を上昇させる。図の簡単な説明図１は、本発明により使用される沈殿室の図である。図２は、両親媒性有機化合物で被覆し、さらに両親媒性ベシクル形成脂質で被覆した限りなく均一な粒径を有する無機コアから成る一般的リポソーム組成物の説明である。図３は、ポリエチレングリコールで誘導体化したフェニル脂質製造のための反応経路である。図４は、両親媒性有機化合物で被覆し、さらに両親媒性ベシクル形成脂質で被覆した波動吸収性磁性コアから成る一般的リポソーム組成物の説明である。発明の詳細な説明本発明の磁気感応性粒子は、これまで開発された磁性粒子の粒径、表面積、重力沈降速度および磁気特性に関連する問題を解決する。約２４時間を越す重力沈降時間は、本磁性粒子で達成できる。重力沈降時間は、磁場勾配がない場合に粒子の分散液の濁り度が、５０％低下する時間として定義される。本磁性粒子は、反応性基または反応性試薬、例えば化学反応性基、生物学的活性基または生物親和性試薬を結合する能力を有する有機金属ポリマーで被覆された磁気感応性金属、金属合金または金属酸化物のコアから成る。有機金属ポリマーは、磁性粒子に吸収または共有結合される。用語「磁気感応性粒子」または「磁性粒子」は、著しい重力沈降を示さないで水性媒体中に分散または懸濁が可能で、また磁場を与えて懸濁液から分離可能なあらゆる粒子として定義される。用語「磁性コア」は、フェロスピネル構造を有し、同一または異なる遷移金属の三価または二価陽イオンを含む遷移金属、合金または磁性金属酸化物の結晶または結晶の群（またはクラスター）、すなわち磁性金属結晶群として定義される。本発明中の磁性コア材料として有用な金属、合金および酸化物は、周期律表の４ａおよびｂ、５ａおよびｂ、６ａおよび７ａ族に現れる金属をベースとする金属、合金および酸化物を含む。これらには、例えば二価遷移金属、例えば鉄、マグネシウム、マンガン、コバルト、ニッケル、亜鉛および銅、これらの金属の合金、例えば鉄合金または酸化物（例えば、鉄マグネシウム酸化物、鉄マンガン酸化物、鉄コバルト酸化物、鉄ニッケル酸化物、鉄亜鉛酸化物および鉄鋼酸化物）、コバルトフェライト、サマリウムコバルト、バリウムフェライトおおびアルミニウム−ニッケル−コバルトおよびマグネタイト（Ｆｅ₃Ｏ₄）、ヘマタイト（Ｆｅ₂Ｏ₃）および酸化クロム（ＣｒＯ₂）を含む金属酸化物が含まれる。例えば、磁性コアは、超常磁性結晶または酸化鉄のクラスター、または鉄または酸化物の超常磁性または強磁性結晶のクラスターから成っていてもよく、または酸化鉄または金属合金の単一の超常磁性または強磁性結晶から成っていてもよい。Ｆｅ₃Ｏ₄は、結晶の表面近くで主として三価の鉄Ｆｅ（＋３）を含む結晶格子を生成することを発見した。この格子の「表面三価」元素は、下記の一般式による式Ｔｉ（ＯＲ）₄の有機金属化合物の直接共有結合に利用できる欠陥を含む。表面三価鉄は寿命が短い方であり、有機金属被覆が遅れると、酸化および加水分解が起き、有機金属部分の直接共有結合を妨げる表面ヒドロキシル基となることに注意しなければならない。例えば、新しく生成したＦｅ₃Ｏ₄は、自発的に反応する。２４時間後のＦｅ₃Ｏ₄材料は反応はするが１時問の保持時間を要する。４８時間後には、結合反応は非常に緩慢に起こり、一般に完了しない。有機金属化合物は、式ｉ（ＯＲ）₄が好ましく、式中、Ｒはアルキル基であり、反応性成分の解離は下記の一般反応の分類に従う。従って、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、最初のラジカル（Ｒ₁）の迅速解離は速く、その後のラジカル（Ｒ₂からＲ₄）の解離は遅くなるように選択する。ラジカルＲ₁−Ｒ₄が全てアルキル型の場合には、解離は鎖長に関して線型である（鎖が短いほど解離が速くなる）ことを発見した。従って、短いアルキル置換基を長いアルキル置換基に代えるだけで、このような有機金属化合物の反応性を簡単に変化させることができる。Ｒがアリール部分である場合に、解離が比較的遅いことも発見した。異なる部分（例えばエステル、ケトンなど）は、中問的な解離定数を与えることも発見した本発明の粒子は、好ましくは直径約０．００３から約１．５μｍ）表面積約５０から１５０ｍ／ｇであり、これは生物親和性吸収剤、化学的または生化学的反応基の結合に高い能力を与える。この粒径範囲内の磁性粒子は、粒子の沈降が遅いという問題は回避でき、また小さい粒子の場合の磁場および磁場勾配を発生させるための大型磁石の必要性も回避できる。例えば、本発明による磁性粒子の分離のために用いる磁石は、約１００から約１０００エールステッドの磁場を発生させればよい。このような磁場は、磁性粒子の分散液を入れている容器よりも小さい永久磁石でよく、従って卓上での使用に適している。超常磁性粒子は強磁性粒子に付随する磁気集蔟を示さず、再分散や再使用ができるので、超常磁性を有する粒子が好ましい。用語「超常磁性」は、結晶の大きさが３００Å以下の鉄、コバルト、ニッケルまたは他の金属合金または金属酸化物が示す磁気的性質であって、残留磁化を示さない磁場への感応性を特徴とする性質として定義される。強磁性粒子は、本発明の一定の用途に有用である。用語「強磁性」は、結晶の大きさが５００Å以上の鉄、鉄合金または鉄酸化物も磁気的性質であって、それは、磁場を除いた後の残留磁化約１０ガウス以上を有するような磁場への感応性を特徴とする性質として定義される。次に、磁性粒子に吸着または共有結合する能力がある有機金属モノマー物質で粒子または結晶を被覆する。本被覆粒子に有用な有機金属モノマーは、安定な配位化合物形成の能力がある選択された遷移および／またはポスト遷移金属の有機配位錯体または有機リガンドであって、これらは、磁性粒子に吸着または共有結合し、その粒子表面上のその位置で架橋させ、これにより有機金属ポリマー被覆が形成される。有機金属モノマーは、これから生成するポリマーが生物親和性または化学親和性吸着剤と共有結合を形成できるように、官能基化または誘導体化できるものでなければならない。この目的で、生物親和性吸着剤と結合できる有機官能基を末端とする脂肪族「スペーサーアーム」を用いて、有機金属ポリマーを後官能基化または誘導体化させる。「スペーサーアーム」は、約２個から約６０個の原子、例えば炭素、窒素および／または酸素原子を有する脂肪族炭化水素である。このスペーサーアームの目的は、化学基、生化学基または生物親和性吸着剤と反応する有機Ｌおよびポリマー鎖との間に非反応性のリンカー（すなわちスペーサー）となり、また被覆粒子の表面に適当な度合いの親水性／疎水性のバランスを与えるためである。この有機基は、一般に反応性態例えばアミン（ＮＨ₂）、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）、シアン（ＣＮ）、リン酸（ＰＯ₃Ｈ）、硫酸（ＳＯ₃Ｈ）、チオール（ＳＨ）、ヒドロキシル（ＯＨ）基、ビニル（Ｃ＝Ｃ）、硝酸（ＮＯ₂）、アルデヒド、エポキシド、スクシンアミドまたは脂肪族また芳香族部分と結合した無水酸基である。特に有用な有機金属化合物は、選ばれた遷移金属（例えばＴｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｍｎ、Ｔｅ、Ｒｅ、Ｔａ、Ｎｂ）および／またはポスト遷移金属（例えばＳｎ、Ｓｂ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｇｅ）から形成された配位錯体である。有機チタン化合物が特に好ましい。有用な有機チタン化合物は、例えばチタン−テトラ−イソプロポキシド、アミノ−ヘキシル−チタン−トリ−イソプロポキシド、アミノ−プロピル−チタン−トリ−イソプロポキシドおよびカルボキシル−ヘキシル−チタン−トリ−イソプロポキシドである。本発明の一つの実施例では、アミノ−ヘキシル−チタン−トリ−イソプロポキシドを選択した磁性粒子上に被覆し、熱的に架橋させて、脂肪族スペーサーアーム（ヘキシル部分）および有機官能基（アミノ基）を有する有機チタンポリマー被覆を形成させる。被覆した粒子は、必要ならば、有機金属ポリマーと生物親和性または化学親和性吸着剤との共有結合を形成させて後官能基化させる。本方法の一つの実施例では、スペーサーアームおよび有機官能基を有しない有機チタンポリマー、例えばチタン−テトラ−イソプロポキシドを選択した磁性粒子上に被覆し、約４０℃で、有機チタンポリマーが粒子表面に吸着されるまで十分な時間で部分架橋させる。有機チタン架橋磁性粒子を次に１−ヒドロキシ−６ −アミノヘキサンのような試薬と反応させてアミノ−ヘキシル−チタン−トリ− イソプロポキシドを生成させて活性化する。この被覆を次に高温で架橋させ、脂肪族スペーサーアームおよび有機官能基（すなわちアミン基）を有する有機チタンポリマー被覆を形成させる。次に官能基化した粒子を選択した生物親和性吸着剤と反応または結合させる。磁性コア粒子は、以下の一般手順で製造される。金属塩を塩基内で沈殿させて微細な磁性金属酸化物結晶を形成させる。結晶を再分散させ、水中および電解質中で洗浄する。結晶が超常磁性の場合には、洗浄の間に結晶を集めるために磁気分離が使用できる。本発明の一つの実施例では、二価（Ｆｅ²⁺）または三価（Ｆｅ³⁺）鉄塩例えば硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）、Ｆｅ₂（ＮＨ₂）（ＳＯ₄）および硫酸鉄（ＩＩＩ）、Ｆｅ₂（ＳＯ₄）₃のを塩基水溶液中で沈殿させて超常磁性酸化鉄粒子を製造する。Ｆｅ²⁺およびＦｅ³⁺の割合および対イオンは、鉄イオンのモル量を一定に保ちながらＦｅ²⁺の量を増せば、最終生成物に大きい変化はないように変化させることができる。硝酸、硫酸、塩素またはヒドロキシドを含む対イオンが本方法に有用である。Ｆｅ²⁺／Ｆｅ³⁺比約２：１から約４：１が本発明に有用である。Ｆｅ²⁺／Ｆｅ³⁺比２：１が特に有用である。Ｆｅ²⁺／Ｆｅ³⁺比１：１では、高いＦｅ²⁺／Ｆｅ³⁺比の製品よりいくらか品質が低い磁性粒子となり、その粒径はＦｅ²⁺／Ｆｅ³⁺比約２：１または４：１のものより不均一度が高い。この実施例で、鉄塩の水溶液を塩基、例えばアンモニウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カルシウムと混合すると、超常磁性酸化鉄の結晶性沈殿が得られる。沈殿は水洗、磁気分離および再分散を中性のｐＨとなるまで繰り返す。次に、すべての水を除くようにモレキュラーシーブ上で乾燥した水と混合する溶剤、例えばアセトン、メタノールまたはエタノールで等量を５回用いて沈殿物を洗浄する。洗浄工程の間に懸濁液から酸化鉄を分離するための磁場は、結晶が超常磁性の場合には容易にの繰り返し適用できる。粒子に磁場を何回作用させたかに関係なく、これらは磁気的な集蔟物とはならず、その結果、温和な撹拌で再分散できる。強磁性粒子はこの洗浄手順では製造できないが、それはこれは磁場の作用の後に集蔟する傾向があり、均一に再分散できないからあである。他の二価遷移金属塩、例えばマグネシウム、マンガン、コバルト、ニッケル、亜鉛および銅の塩は、磁性金属または金属酸化物を生成する沈殿またはミリング工程に鉄塩の代わりに使用できる。例えば、前記の手順でＦｅＣｌ₂を一価の塩化コバルト（ＣｏＣｌ₂）で置換すると、強磁性金属酸化物粒子が生成した。ＣｏＣｌ₂を用いて製造されるような強磁性金属酸化物粒子は、粒子の磁化を防ぐために、洗浄の間に通常の遠心分離または濾過の技術を用い、磁場を作用させないで洗浄できる。生成した強磁性金属酸化物が水性媒体中で分散して、滞留するほど十分細かければ、これらも有機金属ポリマーで被覆し、生物親和性吸着剤と結合して、一回の磁気分離、例えばある種の放射性同位元素標識免疫検定に使用できる。再分散または再使用が必要な用途では、強磁性粒子の使用は制約される。本発明の別の実施例では、磁性コア粒子は、金属粉を沈殿させ、得られた沈殿物を粉砕例えば、ボールミルを用いて粒径を小さくして製造できる。この方法では、水素化ホウ素ナトリウムを用いて例えばＦｅ²⁺またはＦｅ³⁺塩の水溶液から金属粉を沈殿させる。例えば、塩化鉄（ＩＩ）（ＦｅＣｌ₂）水溶液を水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）と混合して、微細な鉄の沈殿を形成させる。得られた金属粉の性質は、選択した対イオンまたは鉄金属塩の原子価には影響されない。ホウ水素化物を加えると同時に、完全に沈殿が生成する。次に、磁性金属粉を濾過して捕集し、等量の水を用いて５回洗浄して可溶性の塩を除き、次に等量の乾燥アセトンを用いて５回洗浄して残留水を全て除く。この粒子を濃度約１−２５％の水スラリーとして、半分まで１／４インチのステンレス鋼ボールを入れたボールミルに入れ、３−３０日間粉砕する。粉砕期間が終了すると、超常磁性金属スラリーが生成しており、前記の超常磁性粒子となるように被覆および官能基化する。本発明の他の実施例では、磁性コア粒子は、メタロセン、例えば粒状フェロセン（ジシクロペンタジエニル鉄、Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｆｅ）を水酸化鉄（ＩＩ）と反応させて製造される。この実施例では、フェロセン（または他のメタロセン）の水スラリーを製造し、また水酸化鉄（ＩＩ）の水スラリーを別に製造する。フェロセンスラリーは、例えば、フェロセンおよび水の混合物をボールミル内で粉砕して製造する。水酸化鉄（ＩＩ）の水スラリーは、例えば、硫酸鉄（ＩＩ）水溶液を水酸化アンモニウムを用いて水酸化鉄（ＩＩ）を生皮沈殿させて製造できる。これらの２種のスラリーを一緒にして粉砕し、例えば微細なマグネタイト粒子を形成させる。他のメタロセン化合物（例えばニッケロセン、コバルトセン）から、フェロセンと混合して種々の磁性フェライト粒子が製造できる。この方法は、米国特許第５，０７１，０７６号中に詳細に記載されており、その教示は、引用文献として本特許に含まれる。本発明の一つの実施例では、磁性コア粒子の周囲の被覆は、アミノ−プロピル −チタン−トリ−イソプロポキシドである。磁性粒子をアセトン溶液中に分散させ、有機チタンモノマーを加え、次に熱により架橋させて重合させる。用語「結合した磁気感応性粒子」または「結合した磁性粒子」は、１種またはそれ以上の生物親和性吸着剤が共有結合により結合され、その共有結合は、磁性粒子の被覆および生物親和性吸着剤上の結合に利用できる官能基に応じて、アミド、エステル、エーテルスルホンアミド、ジスルフィド、アゾまたはその他の好適な有機結合であるあらゆる磁性粒子を表す。好ましい本発明の磁気感応性粒子は、超常磁性を保ちながら低い磁場（１００から１０００エールステッド）内で粒子の効率的な分離が得られる超常磁性結晶のクラスターから成るものである。粒子合成の間に粒子の集蔟を制御し、意図する生物学的検定または他の用途で使用する粒子を分散させるために十分な時間の間、実質的な重力沈降を十分防げるほど小さい粒子を生成させる。磁気感応性粒子中に超常磁性コアを有する利点は、このような粒子が繰り返し磁場の作用を受けることができるからである。超常磁性粒子は、残留磁化を示さず、保磁力がなく、従って、磁気的に集蔟せず、そのため、粒子は再分散および再使用ができる。被覆後でも、結晶のクラスターから成るコアを有する本発明の好ましい粒子は、単位重量当たりに著しく高い表面積を有し、また一般にこれに相当する高い結合能力を有するが、これはこの粒子が開口または多孔性構造を有することを示す。生物親和性吸着剤は、通例の結合法により、本発明の有機金属被覆磁性粒子に共有結合できる。種々のカップリング試薬が有効である。例えば、（ａ）結合させるリガンドがアミノ基を有する場合には、活性化した有機金属ポリマーに直接結合できる。異なる官能基を希望する場合には、例えば有機金属ポリマー（例えばチタン−テトラ−イソプロポキシド）と、ω−官能基高分子量アルコールとの逐次反応により官能基を有するスペーサーアームを加えて導入できる。次に、リガンド上のアミノ基を結合させて、スペーサーアーム上の遊離官能基とする。または（ｂ）リガンドがアミノ基の代わりにアルデヒド基を含む場合には、被覆した磁性粒子上のアミノアルカン（すなわち、アミノ官能基を有するアルカンスペーサーアーム）の遊離アミノ基に直接結合できる。用語「生物親和性吸着剤」は、他の生物学的分子と特異的または非特異的に結合または相互作用ができるあらゆる生物学的またはその他の有機分子と定義され、その結合または相互作用は、「リガンド／配位体(ligate)」結合または相互作用と呼ばれ、例示すると、これに限定されるものではないが、抗体／抗原、抗体／部分抗原、酵素／基質、担体タンパク質／基体、レクチン／炭水化物、受容体／ホルモン、受容体／エフェクターまたは抑制因子／誘発原結合または相互作用である。本発明の結合した有機金属被覆磁性粒子は、免疫検定またはその他の溶液中の分析物の測定のための結合検定に使用できる。用語「免疫検定」は、ポリクロナールまたはモノクロナール抗体および抗原の免疫学的結合または相互作用に基づく溶液中の分析物の濃度または量を測定するためのあらゆる方法として定義され、その方法は、（ａ）非結合分析物から結合物の分離を必要とし、（ｂ）結合および／または非結合分析物の測定のために、放射性同位元素、蛍光測定、酵素、化学蛍光またはその他の標識を利用し、（ｃ）結合した測定可能な標識の量が最初の溶液中の分析物の量に対して一般的に逆比例する場合には「競合的」と呼ばれ、結合した測定可能な標識の量が最初の溶液中の分析物の量に対して一般的に正比例する場合には「非競合的」と呼ばれる方法である。標識は、抗原、抗体内、または二重抗体法では、第二の抗体内にあってもよい。免疫検定は、例示すると、これに限定されるものではないが、放射性同位元素標識免疫検定（ＲＩＡ）、免疫放射測定検定（ＩＲＭＡ）、蛍光免疫検定（ＦＩＡ）、酵素免疫検定（ＥＩＡ）およびサンドイッチ法免疫検定である。分析物すなわち生物親和性吸着剤は、例えば抗体、抗原、部分抗原、酵素、アポ酵素、酵素基質、酵素阻害剤、補因子、核酸、結合タンパク質、担体タンパク質、結合タンパク質で結合された化合物、担体タンパク質で結合された化合物、レクチン、単糖類、多糖類、ホルモン、受容体抑制因子および誘発物質である。このような検定は、好ましくは、未知濃度の分析物を、非標識または標識分析物双方と結合または相互作用ができる生物親和性吸着剤を結合した磁性粒子の存在下で既知量の標識分析物の一緒と混合し、結合または相互作用を起こさせ、粒子を磁気的に分離し、磁性粒子に同伴する標識の量を測定し、標識の量を標準曲線と比較して試料中の分析物の濃度を決定して実施する。用語「結合検定」または「非免疫検定」は、抗体／抗原結合または相互作用とは異なる特異的または非特異的な結合または相互作用に基づく溶液中の分析物の濃度または量を測定する方法であって、すなわち生物親和性吸着剤および他の生物学的または有機分子のあらゆる測定法として定義され、その方法は、（ａ）非結合分析物から結合物の分離を必要とし、（ｂ）結合および／または非結合分析物の測定のための手段として、放射性同位元素、蛍光測定、酵素、化学蛍光またはその他の標識を使用し、（ｃ）結合した測定可能な標識の量が最初の溶液中の分析物の量に対して一般的に逆比例する場合には「競合的」と呼ばれ、結合した測定可能な標識の量が最初の溶液中の分析物の量に対して一般的に正比例する場合には「非競合的」と呼ばれる。本発明の磁性有機金属被覆粒子は、固定化酵素系、特に酵素の再利用を希望する場合に有用である。用語「固定化酵素系」は、酵素分子またはその活性サイトが自由に可溶ではなく、吸着または共有結合により固体相担体に結合されているあらゆる酵素触媒による生化学的変換または合成または分解として定義され、その担体は周囲の媒体中に懸濁またはそれと接触しており、これは再利用または前記の方法から分離できる。本実施例では、一種またはそれ以上の基質を含む反応混合物内に酵素を結合させた磁性粒子を分散させ、酵素と基質との間の反応のために十分な条件下で酵素反応を行わせ、生成物および未反応基質を含む反応混合物から酵素−磁性粒子を磁気分離し、希望する場合には、新しい基質中に粒子を再度分散させて酵素を再利用する。アフィニティークロマトグラフィー分離および細胞分別は、本発明の磁性粒子を用いて実施できる。用語「アフィニティクロマトグラフィー」は、固相担体に吸着または共有結合で結合している生物親和性吸着剤との結合または相互作用によって、選択された分子を周囲の媒体からの分離、単離および／または精製する方法として定義され、その担体は周囲の媒体に懸濁または接触しており、またこれは単離および／または精製すべき分子または細胞を含む溶液または懸濁液中の生物親和性吸着剤と結合している磁性粒子を分散させて前記の媒体から再利用または分離してもよく、これにより生物親和性吸着剤および希望する分子または細胞を相互作用させ、溶液または懸濁液から粒子を磁気分離し、また単離した分子または細胞を磁性粒子から回収する。さらに、本発明の有機金属被覆磁性粒子は、粒子に結合した特定の生物親和性吸収剤により認識される細胞または組織の診断的位置確認のため、また粒子に結合した治療剤を磁気的に病変サイトへ送るin vivoシステムに使用できる。粒子の分散液を入れた容器を、容器の体積より大きくない永久磁石の極性面と接触させて、１０分以下の磁気分離時間が本発明の磁性粒子を用いると可能である。磁気分離の時間は、分散液の濁り度が９５％低下するまでの時間として定義される。さらに、ここに記述した磁性粒子の金属酸化物コアを囲む被覆として官能基化有機金属ポリマーを使用すると、限定された結合官能基を有する従来の技術で公知の他の磁性粒子被覆と比較して、広い結合条件下で同じように広範囲の分子の結合が可能となる。以下の実施例により、本発明をさらに説明する。実施例例１：超磁性マグネタイト粒子の構造塩化鉄（ＩＩ） (VWR Scientific)２００ｇ（１．５８モル）および塩化鉄（ＩＩＩ）３２５ｇ（２．０モル）を水３リットルに溶解させた。濃水酸化アンモニウム(VWR Scientific)２０００ｇを撹拌しながら５０ｍｌ／分の割合で加え、その間の溶液の温度を２５から４０℃に保った。水酸化アンモニウムの添加が終了した後、磁性粒子（Ｆｅ₃Ｏ₄）の水スラリーを室温まで冷却させた例２：アミノ−ヘキシル−チタン−トリ−イソプロポキシドの製造チタン−トリ−イソプロポキシド(Tyzor TPT, Dup ont, Wilmington, DE)０．１モルおよび６−アミノ−１−ヘキサノール０．１モルを５０ｍｌビーカーに加え、室温で１分間撹拌すると、アミノ−ヘキシル−チタン−トリ−イソプロポキシド０．１モルが生成した。反応混合物を７０℃で１０分間加熱し、反応の間に生成したイソプロピルアルコールを蒸発させた。物質を室温に冷却し、実施例３の四価チタン有機金属被覆製造のためのモノマーとして使用した。例３：アミン官能基有機チタン酸被覆磁性粒子の製造実施例１に記載の方法に従って、ＦｅＣｌ₃１．４モルおよびＦｅＣｌ₂ ２モルを蒸留水４リットルに溶解させ、水酸化アンモニウム１６モルを用いて沈殿させた。沈殿を水で５回、アセトンで３回洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を下記の割合で沈殿に加えた：Ｆｅ₃Ｏ₄グラム当たりにＤＭＦ１０ｍｌ。混合物をアイガー・ミル(Eiger Mill)に装入し、連続して１０分間粉砕した次に混合物をビーカーに移し、撹拌しながら３０分問１００℃で加熱した。実施例２で製造したアミン官能基有機チタン酸の製造直後にアミン官能基有機チタン酸３ｇ当たりに乾燥Ｆｅ₃Ｏ₄１ｇの割合で撹拌を続けながら混合物に加えた。次に、この混合物を２０分間６５℃で撹拌し、次にアイガー・ミルを２回通した得られた物質を水で５回洗浄し、外部磁場２０００ガウスを用いて被覆粒子を集め、水性廃棄物をデカンテーションした。実施例４：交互官能基−非官能基有機チタン酸モノマーの製造アミン官能基が低いモノマーを製造するために、有機チタン酸をアミノ官能基ヘキサノールおよびヘキサノールの混合物と反応させた以外は、実施例２の方法に従った。モル比６：１のヘキサノールと６−アミノ−１−ヘキサノールを５０ｍｌビーカー中で１分間撹拌した。 Tyzor TPT 1 モル当たりアルコール１モルの割合で、Tyzor TPTをアルコールに加えた。反応混合物を１分間混合し、７０℃で１０分問加熱し、反応で生成したイソプロピルアルコールを蒸発させ、室温に冷却した。得られた化合物は有機チタン酸、すなわち、交互に非官能基ヘキシル基、すなわちアミノ基を持たないヘキシル連鎖を有する６−アミノ−ヘキシル−チタン−トリ−イソプロポキシドである。６−アミノ−１−ヘキサノール： Tyzor TPT：ヘキサノールの重量比は、１：２６：９，６であった。この化合物は、実施例５に記載する有機チタン被覆製造のためのモノマーとして使用した。実施例５：アミン官能基有機チタン酸磁性粒子の製造アミン官能基有機チタン酸を実施例５の原料とした以外は、実施例３に記載の方法に従った。磁性粒子と有機チタン酸モノマーの混合物を９５℃で１時間撹拌しながら加熱し、アイガー・ミルで４分間粉砕した。混合物を水で９回洗浄した。全粒子モルに対してアジピン酸０．５モルの割合でアジピン酸を加えた。カルボジイミド（ＣＤＩ）１モルを加え、混合物を３０分間ボールミルで混合させた。全粒子モルに対して１，６−ヘキサンジアミン０．５モルの割合で、１，６−ヘキサンジアミンを加えた。ＣＤＩ１モルを加え、混合物を３０分間撹拌した。得られた物質を水で５回洗浄し、外部磁場２０００ガウスを加えて粒子を集め、水性廃棄物をデカンテーションした。実施例６：粒状フェロヤンと水酸化鉄（ＩＩ）との反応によるサブドメインマグネタイト粒子の製造フェロセン（ジシクロペンタジエニル鉄、Strem Chemical Co.,Newburyport,M A）と水を混合してフェロセンの２０％水スラリー（重量基準）１００ｇを製造した。このスラリーを市販のボールミルに装入した。ミルには１／４インチのステンレス鋼製ボールを半分まで充填し、スラリーを２時間粉砕した。別の水酸化鉄（ＩＩ）スラリーを下記の手順で製造した。水酸化鉄（ＩＩ）（ VMR Scientific）２０ｇを含む水溶液を濃水酸化アンモニウム５０ｇを用いて沈殿させて、ゼラチン状の水酸化鉄（ＩＩ）を得た。このゲルを濾過し、濾過物を水５から１００ｇで洗浄した。次に、洗浄したゲルを１０％水性スラリーとし、前記のようにして５時間粉砕した。フェロセンおよび水酸化物スラリーを混合し、混合物を１日粉砕すると、微細なＦｅ₃Ｏ₄粒子が生成した。粒子は直径約１００Åで、磁場に感応性があった。この粒子は前記実施例２−５に記載のようにして被覆できる。実施例７：サブドメインニッケル-フェライト粒子の製造実施例６のフェロセンスラリー１００％の代わりに、２０％ニッケロセンスラリー（ジシクロペンタジエニルニッケル、Strem Chemical Co., Newburyprot, M A）５０ｇおよび２０％フェロセンスラリー５０ｇの混合物を使用したことを除き、実施例６に記載の手順に従ってサブドメインニッケルフェライト粒子を製造した。粒径約１００Åを有する磁気感応性のニッケル−フェライト粒子がこの方法で製造された。実施例８：サブドメインコバルト-フェライト粒子の製造実施例６のフェロセンスラリー100％の代わりに20％コバルトセンスラリー（ジシクロペンタジエニルコバルト、Strem Chemical Co., Newburyprot, MA）５０ｇおよび２０％フェロセンスラリー５０ｇの混合物を使用したことを除き、実施例６に記載の手順に従ってサブドメインコバルトフェライト粒子を製造した。粒径約１００Åを有する磁気感応性のニッケル-フェライト粒子がこの方法で製造された。実施例９：水素化ホウ素ナトリウム還元および粉砕微粒化によるサブドメイン金属粒子の製造塩化鉄（ＩＩ）２００ｇ（１．５８モル）を水１リットルに溶解させた。乾燥水素化ホウ素ナトリウム５００ｇを溶液に加えると、微細鉄粉が沈殿した。沈殿を水で洗浄し、濾過して捕集した。濾過した粉末を水に再懸濁し、再濾過した。この洗浄手順をさらに４回繰り返した。最後の懸濁の際に、スラリーを濃度２０％に調整し、実施例６の記載と同じようにして７５日間粉砕すると、平均粒径が５０Å以下の粒子が製造された。100Å以下のフェライト粒子の説明１００Å以下のフェライト粒子は、多孔性または透析膜を通して水溶液中の金属（＋２）および金属（＋３）を塩基水溶液と一緒に共沈殿させて製造される。金属塩溶液を透析膜に入れ、袋を密封した。次に、金属塩溶液を入れた袋を塩基水溶液（例えば水酸化アンモニウム）中に、各種の反応物の濃度に応じて数分から数日間浸漬すると、金属酸化物の沈殿が透析袋の内面に形成される。このようにして製造された粒子の大きさは、下記により制御される；金属塩溶液の濃度；塩基溶液の濃度；膜の孔の大きさ；各種の溶液の温度；溶液中のイオンの強さ（またはイオン化定数）；および透析膜を通過する各溶液の接触時間。さらに、種々の制御された大きさの金属酸化物粒子は、水性塩基を入れた透析袋に金属水溶液を接触させると生成する。この場合には、希望する金属酸化物生成物は、透析袋の外側に形成される。好ましい実施例では、無機塩基および無機塩溶液が、多孔性膜で仕切られた大容量室内に保持される。従って、大量の制御された粒径の無機酸化物が製造できる。図１から分かるように、大容量室（１０）には、仕切り（１２）、半透膜（１４）、開口（１６）、膜取り付けのための支持具（１８）、排水口（２０）がある。金属塩溶液を室の膜側に入れ、金属酸化物粒子を大容量室のこの側に沈殿させる。膜の塩基側の陽イオン部分の大きさが、無機塩溶液内の膜の表面近くで生成する沈殿無機酸化物粒子の大きさを制御することを発見した。明らかに、無機塩基の解離速度は、陽イオン部分の大きさにより制御されると考えられている。陽イオン部分が大きくなるほど、陽イオンおよび陰イオン成分への解離が遅くなる。解離が比較的遅い場合には、陰イオン部分の濃度が低く、多孔性膜を通って無機塩溶液中に拡散する陰イオンが比較的低濃度となる。従って、（無機塩の）陽イオン成分は大過剰に存在するので、緩慢に拡散する陰イオンを取り巻き、多数の小粒径無機酸化物粒子を沈殿させる。反対に、無機塩基の陽イオン部分が比較的小さいと、解離の速度は比較的速く、多孔性膜を通って無機塩溶液内に拡散する陰イオン部分の濃度が比較的高くなる。無機塩溶液中の膜の表面において、（無機塩の）陽イオン成分は、この場合にも大過剰である。従って、陽イオン成分は膜を通って拡散した陰イオン部分を取り巻くけれども、拡散する陰イオン部分は濃度が高いので、この成長している粒子の陽イオン表面へ容易に移動し、イオン性結合の新たな層が生成し、これにより溶液から沈殿する前に全体的に粒径の大きなが粒子が生成する。例えば、ＦｅＣｌ₂／ＦｅＣｌ₃の水溶液と接触するＫＯＨは、無機塩基としてＬｉＯＨを用いて製造した酸化鉄よりも粒径が小さい酸化鉄粒子（Ｆｅ₃Ｏ₄）を生成させる。Ｋ⁺イオンはＬｉ⁺より比較的大きいことが知られているので、これは上記と一致する。上記に関連して、周期律表の１ａ族中の元素から形成したＮＨ₄ＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびその他の水酸化物には、好適な無機塩基となる。Ｍ⁽⁺³⁾ Ｙ／Ｍ⁽⁺²⁾Ｙ型の混合物を基とする無機塩溶液には、ＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ₄、ＮＯ₃およびＰＯ₄のいずれかである溶液も含まれる。Ｍは、Ｆｅ，Ｃｏ，Ｎｉ，Ｚｎ，Ｍｎ，Ｍｇ，Ｃａ，Ｂａ，Ｓｒ，Ｃｄ，Ｈｇ，Ａｌ，Ｂ，Ｓｃ，Ｇａ，ＶおよびＩｎのいずれかである。無機塩は、水性媒体中で、水酸化陰イオンが無機酸化物を形成するように上記のように拡散して結合できる陰イオンと陽イオンから容易に生成する塩が好ましい。従って、式Ｍ₃Ｏ₄の無機酸化物粒子は、ＭがＦｅ，Ｃｏ，Ｎｉ，Ｚｎ，Ｍｎ，Ｍｇ，Ｃａ，Ｂａ，Ｓｒ，Ｃｄ，Ｈｇ，Ａｌ，Ｂ，Ｓｃ，Ｇａ，ＶおよびＩｎおよびこれらの混合物のいずれかから製造される。また、与えられたＭ₃Ｏ₄粒子に対して、金属（Ｍ）は、異なった酸化段階にある同じ金属成分の組み合わせの場合も多い。例えば、好ましい実施例において、Ｆｅ₃Ｏ₄粒子は式［Ｆｅ（＋２）］［Ｆｅ（＋３）］₂Ｏ₄の混合Ｆｅ（＋２）Ｆｅ（＋３）酸化物として製造されて存在する。上記に関して、下記の説明をする。Ｉ．異なる塩基対イオンの影響結晶の性質、例えば大きさ、分布、磁性などに対する異なる塩基の対イオンの影響は、下記のように確認した。実験を３回実施した。すべての実験条件は、塩基を除き同一であった。実験Ａでは、ＮａＯＨ、実験ＢではＬｉＯＨ、実験ＣではＫＯＨを使用した。各実験において、１．スペクトラ−ポール５（Spectra/Po m Medicals, Inc.から購入できる）を洗浄し、透析室の入り口の上に固定する。２．タンクの両側に蒸留水２０リットルを満たす（室温）。３．ＦｅＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ１２．５ｇを蒸留水２リットルに溶かす。ＦｅＣｌ₃ ２０ｇを加えて、溶解するまで撹拌する。４．鉄溶液をすべて室の膜側に注入する。５．Ａでは、ＮａＯＨ５５ｇを蒸留水２リットルに溶かす。Ｂでは、ＬｉＯＨ５５ｇを蒸留水２リットルに溶かす。Ｃでは、ＫＯＨ６０．６ｇを蒸留水２リットルに溶かす。透析室の反対側に塩基溶液を注入する。接触時間７０時間の後に、評価のために結晶沈殿の入った溶液を取り出す。結果を下記の表１に示す。ＩＩ．塩基濃度の影響結晶の性質、例えば大きさ、分布、磁気感応などに対する塩基濃度の影響は、下記のように確認した。実験を２回実施した。すべての実験条件は、塩基濃度を除き同一であった。実験Ａは、０．５％ＮａＯＨで実施した。実験Ｂは、０．２５％ＮａＯＨで実施した。各実験において、１．スペクトラ−ポール５（Spectr 定する。２．タンクの両側に蒸留水２０リットルを満たす（室温）。３．ＦｅＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ１２．５ｇを蒸留水２リットルに溶かす。ＦｅＣｌ₃ ２０ｇを加えて、溶解するまで撹拌する。４．鉄溶液をすべて室の膜側に注入する。５．濃度Ａでは、ＮａＯＨ１２０ｇを蒸留水２リットルに溶かす。タンクの反対側に注入する。濃度Ｂでは、ＮａＯＨ５５ｇを蒸留水２リットルに溶かす。透析室の反対側に溶液を注入する。６．接触時間７０−８０時間の後に、鉄溶液および結晶沈殿を取り出し、評価する。結果を下記の表２に示す。また、粒径は下記の別の変数によっても影響されることも発見した。溶液の温度、形成した粒子の膜の表面近くからの排除の有無（粒子が適当な大きさの場合には磁気排除も含む）、膜の孔の大きさ、溶液撹拌の有無。孔の大きさに関しては、分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）が異なる膜を試験した。ＭＷＣＯとは、孔を通過できる分子量の大きさの限界を意味する。１０００から５００，０００のＭＷＣＯを試験した。ＭＷＣＯが小さくなると、それに応じて生成する無機酸化物が小さくなる。磁性タラスターの説明例えば、酸化鉄は、この方法を用いて、粒径８０Å、５０Åおよび２０Åで、すべて狭い（＋／−１０％）粒径分布で製造される。Ｆｅ₃Ｏ₄のＸ−線回折図形に相当する生成物は、１００、８０、５０および２０Åの結晶大きさで製造される。５６６０ガウスの振動試料磁性計（Vibrating Samp1eMagnetometer）（ＶＳＭ）で測定すると、５０Å以上のＦｅ₃Ｏ₄粒子は、磁区磁化を有する。これは文献と一致する。５０Å以下のＦｅ₃Ｏ₄結晶は、意外にも磁化が非常に低かった。実際、２０ÅのＦｅ₃Ｏ₄結晶は、１００ガウス以下の磁区磁化であった。この５０Å以下のＦｅ₃Ｏ₄結晶で観察された低い磁化は、スピン結合のための十分な質量がなく、また磁壁が形成されていないことによるのであろう。意外にも、Ｆｅ₃Ｏ₄の５０Å以下の非磁性の結晶が２５０Å以上の集蔟物となってクラスターを形成している場合には、集蔟粒子は強い磁化を示す。直径５００Å以上の集蔟粒子は、ＶＳＭで測定すると、４０００ガウス以上の磁区磁化を示す。磁性結晶の集蔟物が非集蔟単位の５０Å以下の結晶の大きさに戻すと、効果が逆行、すなわち磁化がほとんど０となることを発見した。単体結晶内で超常磁性挙動が始まる正確な大きさは、結晶構造、形状および組成の関数である。それぞれ異なった結晶の大きさを有する、数種の異なった立方晶フェライトを製造した。超常磁性挙動は、正確な組成に対応して種々の単体結晶の大きさで立ち上がる。表３は、種々の結晶組成において、超常磁性挙動が始まる大きさの推定値である。Ｆｅ₃Ｏ₄の大きさが限りなく均一な場合には、結晶表面またはその近傍で三価イオン（Ｆｅ＋３）を主として含む結晶格子となる。これらの格子の「表面三価」要素は、次式による式Ｔｉ（ＯＲ）₄の有機基金属化合物の直接共有結合的付着に利用できる欠陥を含むことを発見した。表面三価イオンの欠陥は、どちらかといえば短命で、有機金属被覆が遅れると、酸化が起きて表面ヒドロキシルが生成し、これは加水分解してＦｅＯ被覆となり、有機金属部分の共有結合的付着を妨げる。例えば、新しく生成したＦｅ₃Ｏ₄は、自発的に反応する。２４時間後のＦｅ₃Ｏ₄物質は、反応はするが約１時間の保持時間を必要とする。４８時間後には、結合反応は非常にゆっくりと進み、一般に完了しない。有機金属化合物は、式Ｔｉ（ＯＲ）₄が好ましく、ここでＲはアルキル基であり、成分反応は下記の一般式に従って進行する。従って、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、第一のラジカル（Ｒ₁）の迅速解離は速く、その後のラジカル（Ｒ₂からＲ₄）の解離は遅くなるように選択する。ラジカルＲ₁−Ｒ₄が全てアルキル型の場合には、解離は鎖長に関して線型（鎖が短いほど解離が速くなる）であることを発見した。従って、短いアルキル置換基を長い置換基に代えるだけで、このような有機金属化合物の反応性を簡単に変化させることができる。Ｒがアリール部分である場合には、解離が比較的遅いことも発見した。異なる部分（例えばエステル、ケトン）は、中間的な解離定数を有することを発見した。化学結合磁性クラスターの説明５０Å以下の非磁性フェライトの集蔟クラスターは、集蔟物を形成させるための粒子の空気乾燥、室温でのアルゴン乾燥、種々の溶液カプセル化法および表面変性結晶の共有結合などの種々の方法で製造された。使用されたすべての方法で、直径が少なくとも２５０Å、大部分は５００Å以上の粒子クラスターとなった。すべての場合に、意外にも、非磁性フェライト結晶のクラスターは磁性であった。（粒径制御の程度が低い）酸化鉄粒子に吸着または共有結合が可能なモノマー物質を用いた有機金属被覆は、米国特許出願第５５６，１６９号（１９９０年８月１０日出願）に報告されている。この引用発明によると、今では、このような被覆は、限りなく均一な粒径分布を有する無機酸化物結晶粒子に有利に適用できる。例えば、限りなく均一な５０Å以下のＦｅ₃Ｏ₄をチタン−テトラ−イソプロポキシドで処理し、引き続きＣ−６カルボン酸で終結させ、第二の集団はＣ−６アミンで終結させた。一緒に混合し、磁気感応を測定すると、磁気能率は観察されなかった。しかし、メチルジイソシアナートを添加すると、アミンおよびカルボキシル末端基は自発的に磁性粒子のクラスター状集蔟物を形成し、添加したメチルジイソシアナートの濃度に比例する磁気能率が、アミンおよび／またはカルボキシル末端基が消滅する飽和に達するまで観察された。磁気分子スイッチの説明磁性クラスターの他の用途は、いわゆる磁気分子スイッチである。５０Å以下の非磁性Ｆｅ₃Ｏ₄粒子を、非水溶剤、例えばジメチルホルムアミド、およびチタン−トリ−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキシ−フェノキシドと混合して処理した。この方法で製造した粒子はｏ−ジヒドロキシベンゼン末端被覆の酸化チタンであって、場を加えても非磁性である。遷移金属の溶液、モリブデン酸ナトリウムおよびタングステンを加えると、例えば、（１）クラスター化した金属および（２）ｏ−ヒドロキシベンゼン原子の間で２：１配位錯体が形成され、粒子がクラスターとなり、形成された金属イオン結合の濃度に比例する磁気信号が上昇する。意外にも、ｐＨの僅かな変化でも、錯体は分解し、磁化は０に戻る。錯体形成に有利なｐＨへ復帰すると、最初の金属酸イオン添加の後に達したと同じ場の強さの磁化に再び戻る。このいわゆる磁気分子スイッチは、下記の、これに限定されるものではないが、in vitroでの分析のための磁気トレーサー、in vivo診断のための磁気トレーサー、金属（特にＶＩ族遷移金属）による磁気処理、金属分析、濾過助剤、磁気クロマトグラフィー分析および細胞分別に有効である。用途の説明限りなく均一な粒径分布を有する無機酸化物結晶粒子は、一定の他の生物学的または有機分子に親和性または吸着性を有し、または相互作用する生物学的または有機分子に結合できる。このようにして結合した粒子は、分離工程または特定のサイトへの結合分子の指定方向の運動を含む各種のin vitroおよびin vivoシステムに使用でき、これには、以下に限定されるのではないが、免疫検定、その他の生物学的検定、生化学または酵素反応、アフィニティークロマトグラフィー精製、細胞分別および診断および治療の用途が含まれる。in vitro磁気トレーサー本発明の制御された粒径を有する無機酸化物は、通例のカップリング法により共有結合で生物親和性吸着剤に結合できるが、この生物親和性吸着剤には、以下に限定されるのではないが、抗体（リガンド、例えば抗サイロキシン、抗トリヨードサイロニン、抗甲状腺刺激ホルモン、抗甲状腺結合グロブリン、抗サイログロブリン、抗ジゴキシン、抗コルチソル、抗インシュリン、抗テオフィリン、抗ビタミンＢ−１２、抗葉酸、フェリチン、抗ヒト絨毛性ゴナドトロピン、抗卵胞刺激ホルモン、抗プロゲステロン、抗テストステロン、抗エストリオール、抗エストラジオール、抗プロラクチン、抗ヒト胎盤性ラクトゲン、抗ガストリンおよび抗ヒト成長ホルモン抗体）、抗原（結紮体、例えばホルモン、ペプチド、医薬、ビタミン、補因子、血液学的物質、ウイルス抗原、核酸およびヌクレオチド）および特定の結合蛋白質が含まれ、その結合した粒子は免疫検定または溶液中の分析物の測定のための結合検定に使用できる。広い観点からは、この制御された粒径の無機酸化物粒子が非磁性であり、相当する生化学的部分に特異的な親和性を有する種に結合された場合には、磁気感応は錯体化を起こす生化学的部分の濃度に正比例するようになる。例えば、上記のようにして超常磁性発現の限界粒径以下の結晶を製造する。次に、非磁性結晶を有機金属、例えばアミノ−ヘキシル−チタン−トリ−イソプロポキシドで被覆し、熱的に架橋して、有機スペーサーアーム（ヘキシル部分）および有機官能基基（すなわちアミノ基）を有する有機チタンポリマー被覆を形成させる。次に、カルボン酸末端官能基を有する抗−Ｔ−４（甲状腺ホルモン）をＣＤＩ（カルボジイミド触媒）の存在下で非磁性結晶に結合させると、抗−Ｔ−４と被覆粒子との間にアミドリンクが形成される。Ｔ−４ホルモンを加えると、クラスターが形成され磁性が検出される。別の実施例では、ＩｇＧのような抗体を非磁性結晶と結合させ、次に抗チオフィレンを加える。チオフィレンを加えると、磁性クラスターが形成される。in vivoトレーサー非磁性Ｆｅ₃Ｏ₄の表面に表面変性を行った。変性された薬剤を患者に注射すると、身体の特定の位置で錯体が形成される。患者をＭＲＩ、またはその他の適当な磁気検出法により造影する。磁性金属加工／金属の分析非磁性Ｆｅ₃Ｏ₄をキレート剤と結合させ、プロセス流体と接触させる。錯体が形成し、このようにして形成されたクラスターの磁気能率が上昇する。クラスターおよび選択した金属を磁石で捕集する。金属を裸にし、生成物を集められるようにｐＨを変化させる。例えば、有機スペーサーアームおよび末端アミノ官能基を有する有機チタンポリマーを被覆した非磁性結晶は、上記のようにして製造される。次に、粒子をアミノ官能基を利用して２，３−ジヒドロキシ−５−安息香酸（ＣＤＩの添加と同時に）を反応させ、２，３−ジヒドロキシーベンゼン末端を有するアミノ結合生成物を形成させる。金属、例えばＴｕまたはＭｏとこのジヒドロキシ官能基を制御されたｐＨ（６−８）で接触させると、錯体が形成され、磁気能率が上昇する。同じ方法で、２，３−ジチオ−５−安息香酸も使用でき、末端ジチオ官能基となり、例えばＭｏとのキレート選択性が高くなる。実施例実施例１２５Å透析酸化鉄結晶の調製まず、６５℃の水道水３７．５ｇに２．５ｇのＦｅＣｌ₂・Ｈ₂Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を溶解させて鉄塩の原液を調製し、この溶液に４ｇのＦｅＣｌ₃（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、溶解するまで撹拌したこの溶液の色は、暗黄赤色であった鉄塩原液３ｇを温水（５０℃）２９７ｇに添加して、透析用の希釈液を調製した。この１％溶液５０ｇを、以下のように調製したセルロース透析チューブ（ Sigma MW12000）に封入した。すなわち、１２インチの帯状チューブを温水中に３０分間浸漬し、温水で十分洗浄した後、鉄溶液を添加するまで冷水中で保存した。１％鉄溶液５０ｇを含む透析チューブの重量を測定し、２％水酸化アンモニウム溶液（６ｇのＮＨ₄ＯＨ（Ashland Chemical ２８〜３０％）を２９４ｇの冷水に溶解）中に浸漬した。ＮＨ₄ＯＨ溶液および鉄溶液を含む透析サックを入れた容器を密封し、平行に達するまで室温で透析した（４〜６時間）。透析サックの内部に酸化鉄の黄赤色の沈殿が生成し、サックの外部に塩化アンモニウムの白色の沈殿が生成する。チューブから沈殿を分取し、水を加え、遠心分離および上清のデカンテーションによって洗浄したこの工程を３回繰り返した。実施例２５０Å透析酸化鉄結晶の調製まず、６５℃の水道水３７．５ｇに２．５ｇのＦｅＣｌ₂・４Ｈ₂Ｏ（Aldrich ）を溶解させて鉄塩の原液を調製し、この溶液に４ｇのＦｅＣｌ₃（Aldrich）を添加し、溶解するまで撹拌したこの溶液の色は、暗黄赤色であった鉄塩原液６ｇを温水（５０℃）２９５ｇに添加して、透析用の希釈液を調製した。この２％溶液５０ｇを、以下のように調製したセルロース透析チューブ（Sigma MW1200 0）に封入した。すなわち、１２インチの帯状チューブを温水中に３０分間浸漬し、温水で十分洗浄した後、鉄溶液を添加するまで冷水中で保存した２％鉄溶液５０ｇを含む透析チューブを密封し、４％水酸化アンモニウム溶液（１２ｇのＮＨ₄ＯＨ（Ashland Chemical ２８〜３０％）を２８８ｇの冷水に溶解）中に浸漬した。ＮＨ₄ＯＨ溶液および鉄溶液を含む透析サックを入れた容器を密封し、平行に達するまで室温で透析した（４〜６時間）。透析サックの内部に酸化鉄の黄赤色の沈殿が生成し、サックの外部に塩化アンモニウムの白色の沈殿が生成する。チューブから沈殿を分取し、水を加え、遠心分離および上清のデカンテーションによって洗浄した。この工程を３回繰り返した。実施例３７５Å透析酸化鉄結晶の調製まず、６５℃の水道水３７．５ｇに２．５ｇのＦｅＣｌ₂・４Ｈ₂Ｏ（Aldrich ）を溶解させて鉄塩の原液を調製し、この溶液に４ｇのＦｅＣｌ₃（Aldrich）を添加し、溶解するまで撹拌したこの溶液の色は、暗黄赤色であった鉄塩原液９ｇを温水（５０℃）２９１ｇに添加して、透析用の希釈液を調製した。この３％溶液５０ｇを、以下のように調製したセルロース透析チューブ（Sigma MW1200 0）に封入したすなわち、１２インチの帯状チューブを温水中に３０分間浸漬し、温水で十分洗浄した後、鉄溶液を添加するまで冷水中で保存した３％鉄溶液５０ｇを含む透析チューブを密封し、４％水酸化アンモニウム溶液（１２ｇのＮＨ₄ＯＨ（Ashland Chemical ２８〜３０％）を２８８ｇの冷水に溶解）中に浸漬した。ＮＨ₄ＯＨ溶液および鉄溶液を含む透析サックを入れた容器を密封し、平行に達するまで室温で透析した（４〜６時間）。透析サックの内部に酸化鉄の褐色の沈殿が生成し、サックの外部に塩化アンモニウムの白色の沈殿が生成する。チューブから沈殿を分取し、水を加え、遠心分離および上清のデカンテーションによって洗浄したこの工程を３回繰り返した実施例４チタン被覆１００Å磁件粒子の合成チタン被覆マグネタイトＦｅ₃Ｏ₄は、以下のように調製した。ＦｅＣｌ₂・４Ｈ₂ＯおよびＦｅＣｌ₃（４１ｇ）鉄塩をそれぞれ１０００ｃｃの水に溶解させたこの溶液を２リットルのビーカー中で混合し、撹拌しながら水酸化アンモニウム７０ｍｌを添加しＬ生成した沈殿（Ｆｅ₃Ｏ₄ ２８ｇ）を含むビーカーを永久磁石上に置き、塩副成物から磁性粒子を磁気的に分離した。磁石上に５分間放置した後、透明な塩溶液をデカンテーションした。沈殿を合計１５００ｃｃの水に分散させ、永久磁石上に５分間置いた後、デカンテーションした。上記の洗浄工程をさらに３回繰り返した。最後に上清をデカンテーションした後、磁性粒子を簡そうアセトン１５００ｃｃに分散させ、上記と同様に磁気的に分離した。粒子はアセトンで３回洗浄した。洗浄後の粒子はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｃｃに分散させた。この分散液２５０ｃｃを水平ビーズミル中に注ぎ、十分に分散するように１０分間混合した。ピペットを用い、５０ｃｃのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させたチタンイソプロポキシド３５ｇを運転中のミルの漏斗に徐々に添加し、１５分間粉砕した分散液をミルから取り出し、磁気的に分離し、デカンテーションをし、１０００ＣＣの蒸留水で５回洗浄した。実施例５チタン被覆２０Å非磁性粒子の合成本実施例は、有機金属性のチタンイソプロポキシド被覆非磁性２０Åフェライトの調製を説明するものである。非磁性２０Å粒子分散液を、遠心分離法により水で５回洗浄し、無水メタノールで３回洗浄した。５．０ｇの粒子を２５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに分散させ、ビーズミルで１５分間粉砕した３０．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに分散させたチタンイソプロポキシドを、ピペットを用い、運転中のミルに徐々に添加し、さらに１５分間粉砕した。ついで、生成物をミルから取り出し、遠心分離法により水で５回洗浄し、蒸留水に分散させた。実施例６アミン末端を有する磁性粒子の合成以下の方法を用い、有機金属Ｔｉで被覆し、Ｃ−６アミン末端を有するマグネタイトを調製した。有機金属性チタンイソプロポキシドを用い、上記と全く同様に沈殿、洗浄および被覆を行った。洗浄した磁性粒子、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびチタンイソプロポキシドを１５分間粉砕した後、３０ｃｃのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した６−アミノ−１−ヘキサノール１５ｇをピペットを用い、運転中のミルに添加した。１５分間粉砕した後、時々撹拌しながら分散液を１００℃で２０分間加熱した。ついで、分散液を冷却し、磁気的に分離し、１０００ｃｃの蒸留水で５回洗浄した。実施例７カルボキシル末端を有する磁性粒子の合成有機金属性Ｔｉで被覆し、Ｃ６カルボキシル基の末端を有するマグネタイトを、以下のように調製した。３０ｃｃのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに分散させた４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩１４．２ｇを、上記の実施例４と同様にピペットを用い、洗浄した有機金属性被覆磁性粒子２５０ｃｃに徐々に添加した。１５分間粉砕した後、分散液を撹拌しながら１００℃で２０分間加熱した。溶液を室温で磁気的に分離し、１０００ｃｃの蒸留水で５回洗浄した。実施例８ジヒドロキシ芳香族末端を有する磁性粒子の合成本実施例では、ジヒドロキシ芳香族末端を有する磁性粒子の調製を説明する。上記と同様に、チタンイソプロポキシド被覆磁性粒子５ｇと６−アミノ−１−ヘキサノールをメタ亜硫酸ナトリウムの蒸留水溶液３００ｃｃに分散させた。メタ亜硫酸ナトリウム溶液は、粒子の酸化を防ぐため、窒素ガスであらかじめ処理した。アミン処理磁性粒子を撹拌しながら、没食子酸７８ｇとカルボジイミド１．０ｇの混合液を加えた。１時間インキュベーションした後、生成物を磁気的に分離し、水で洗浄した。実施例９免疫検定にＩ用磁性トレーサー２０Å非磁性フェライト粒子を、遠心分離によって粒子を回収し、激しく撹拌して粒子を再度分散させることによって、水で３回、アセトンで３回、無水メタノールで３回洗浄した。無水メタノールに溶解させたタイザー（チタンテトライソプロポキシド）を、乾燥粒子９．６ｇ当たりＴｉが２５ｇとなるように乾燥粒子０．５３ｇに添加した。鋼鉄製のボールを入れたボールミル中で、粒子を１時間粉砕したついで、無水メタノールに溶解した６−アミノ−１−ヘキサノールをタイザー被覆粒子に添加して、粒子にアミン末端を付与した乾燥粒子９．６ｇ当たり０．０８８モルのアミンを用いたこれをタイザー被覆粒子に添加し、ボールミルで３．５時間粉砕した。磁気は、振動磁力計で測定した。粒子は磁力を有さないことが認められた。試料をそれぞれ０．１３ｇに４等分した乾燥試料５ｇ当たり１６−ジイソシアナトーヘキサンをそれぞれ０、０．５、４および８ｍｌ添加した試料は、鋼鉄製ボールを入れないボールミルで、一夜粉砕した再び振動磁力計で磁力を測定した。１，６−ジイソシアナトーヘキサンを増量すると磁力が比例的に増加することがわかった。実施例１０ポリマーによるカプセル化２０Å非磁性フェライト粒子を水で４回、アセトンで５回遠心分離によって洗浄した。ついで、アセトンスラリーをヘキサンで５回洗浄した。粒子：ポリマーの重量比が約１：１０〜１０：１となるように、溶剤に溶解させたポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニール）を約０．１〜１０％添加した。高せん断カミキサーで約１０分間連続撹拌して、結晶にポリマーを被覆した。ついで、溶剤の約１０〜１００倍の水を加え、ポリマーを凝集させた。ビーズを回収した。ポリウレタンの場合には、ＴＨＦが最も優れていることがわかった。実施例１１モノマーの添加およびその後の架橋剤の添加実施例１０と同様に粒子スラリーを調製した。ついで、粒子のヘキサンスラリーにオレイン酸を添加し、高せん断カミキサーで約２０分間撹拌した。ついで、ヘキサンの約５倍に相当するアセトンをオレイン酸被覆粒子分散液に添加し、凝集させた。得られた残渣を回収し、高せん断力ミキサー中で約１時間水と混合し、オレイン酸被覆結晶ビーズを生成させたビーズスラリーを１〜２０ｍｅｇＲａｄで３−ビーム発生装置（ＥｎｅｒｇｙＳｏｕｒｃｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）に約０．２５〜０．５秒間暴露させ、不飽和基によって架橋させた。実施例１２画面透析タンク中での１０ｎｍ以下の粒子の調製半透過性膜を介して塩基溶液と鉄塩の接触を制御して、粒径分布が狭い範囲内にある特定粒径を有する酸化鉄結晶の沈殿を得ることによって、直径２ｎｍの均一な磁性結晶を調製した。Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ^R ５透析膜（平板）を取り付け、両面透析反応タンクを左右均等になるように仕切って２つのチャンバーを設けた。タンク内の両チャンバーに２０リットルの蒸留水を入れ、２０℃に保った。タンク内の一方のチャンバーに１２．５ｇのＦｅＣｌ₂・４Ｈ₂Ｏと２０ｇのＦｅＣｌ₃を加え、溶解するまで撹拌した。６０．６ｇのＮａＯＨを２リットルのＨ₂Ｏに溶解させ、タンク内の別のチャンバーに加えた両側を撹拌機で１５分間撹拌した。７０〜８０時間接触させた後、鉄溶液と沈殿結晶をタンクから取り出し、遠心分離およびＴＥＭ測定によって平均直径が２ｎｍの磁性結晶を回収した。粒径が均一な無機コア粒子は、米国特許出願番号第８９４，２６０号（１９９２年６月８日出願）に記載されている選択方法によって調製することができる。その技術は、本願発明の明細書に比較例として示す。そこに記載されているように、多孔性で、限りなく単分散性の無機酸化物粒子を膜の一方の面上に沈殿させ、他方の面には相当する塩基の塩を沈殿させる膜を介して無機塩水溶液と無機塩基水溶液を接触させる。粒径は５〜１０００であって、好ましくは５〜１００であって、粒径分布が±１０％の範囲にあればよい。無機塩は一般式ＭＹで表すことができる。ここで、ＭはＦｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、ＳｒＮ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ａｌ、Ｂ、Ｓｃ、Ｇａ、Ｖ、Ｉｎまたはこれらの混合物であり、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ₄、ＮＯ₃、ＰＯ₄またはこれらの混合物である。無機塩基はＮＨ₄ＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨ、ＲｂＯＨまたはこれらの混合物である。したがって、また好ましくは、Ｆｅ₃Ｏ₄はここに記載したリポソームの無機コアとして使用できる均一な直径１００以下の一般式［Ｆｅ（＋２）］［Ｆｅ（＋３）］₂Ｏ₄のＦｅ（＋２）Ｆｅ（＋３）酸化物の混合物として調製する。また、無機コア粒子は以下の一般的手順によって調製することができる。高温、高圧で金属塩または有機メタロセンを塩基中で沈殿させ、磁性金属産か物の微細な結晶を生成させる。結晶を分散させ、水および電解質中で洗浄する。洗浄の間で結晶を回収するには、磁気分離を使用することができる。ついで、例えばボールミルを用い、５０またはそれ以下の粒径となるような条件下で結晶を粉砕して、さらに均一な粒径とする。米国特許第５，０７１，０７６号および米国特許出願第８０６，４７８号（１９９１年１２月３１日出願）を参照。これらの技術を比較例として本明細書に参照した。ＩＩＩ．両親媒性有機化合物無機コアリポソームの形成に使用できる両親媒性有機化合物は、分子内に疎水性と親水性の基を有する多くの有機化合物から選択することができる。本発明の重要な１側面によると、親水性の基は無機酸化物の表面に吸着または配位し、一方疎水性の基は外部に向かって伸びて両親媒性のベシクルと関連し、脂質化合物を形成することを発見したことである。好ましい両親媒性有機化合物としては、オレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸およびアラキドン酸等の脂肪酸をあげることができる。ＩＶ．脂質成分を形成する両親媒性ベシクル本発明において無機コアリポソームの形成に使用する脂質成分は、典型的にはホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、スフィノゴミエリン（ＳＭ）等のリン脂質、およびセレブロシドおよびガングリオシド等の糖脂質を含む脂質を形成する多くのベシクルから選ぶことができる。脂質の選択にあたっては、（ａ）血清中への薬物放出速度、（ｂ）薬物捕捉効率、（ｃ）リポソームの毒性、（ｄ）生物分布および標的特性を考慮する。特定の側鎖構成を有する多くの脂質を購入または標準的な脂質単離技術によって入手することができる。米国特許第４，９９４，２１３号を参照。脂質は液体脂質、例えばアシル側鎖が比較的不飽和であるリン脂質、または高度に飽和されたリン脂質等の凝固性膜脂質であってもよい。したがって、ベシクル形成脂質は、血清中におけるリポソームの安定性および捕捉した薬物のリポソームから血流中への放出速度を調整するために特定の流動性または凝固性が得られるように選択することができる。例えば、米国特許第５，０１３，５５６号を参照。選択実施例において、ベシクル形成脂質は極性−頂上基の領域が分子量の異なるポリアルキレンエーテルポリマーの共有結合によって修飾されたリン脂質である。比較的親水性の高いポリアルキレンエーテルポリマー、特にポリエチレンオキシドが結合すると、リン脂質分子内の親水性と疎水性のバランスが変化し、水環境中で特有な溶解性を有するリン脂質が得られる。例えば、米国特許第４，４２６，３３０号参照。無機コアリポソームの組成中のポリアルキルエーテル脂質の量は、誘導体化脂質のモル数に基づいて、総ベシクル形成脂質のモル数に対する割合として、約１〜２０モル％が好ましい。ベシクル形成脂質のポリアルキルエーテル部分は、約１２０〜２０，０００ダルトンの範囲の分子量を有するものが好ましく、特に好ましいのは約１０００〜５０００ダルトンの範囲の分子量を有するものである。さらに、本発明の別の実施例において、以下の一般式で表される新規な一連のフェニル脂質化合物を記載する。ここで、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうちの１つは水素で、その他は飽和または不飽和直鎖または側鎖炭化水素基であり、少なくとも２つの炭化水素基がフェニル基に結合しており、２つの炭化水素基はその炭素数が典型的に約１４〜２２であり、不飽和度が異なる。Ｒ４はポリ（アルキレンオキシド）ポリマー、好ましくはエチレン、プロピレンおよびこれらの混合物からなる反復単位またはポリ（ビニールアルコール）からなる反復単位である。ｎはポリマー中のアルキレンオキシドまたはビニールアルコールの数であり、０〜約２００またはそれ以上である。Ｖ．無機コアリポソーム組成物の調製均一な粒径の無機コアリポソーム組成物を製造する好ましい方法として、まず前記のセクションＩＩで記載した磁性粒子を親水性と疎水性の両方の基を有する両親媒性有機化合物で被覆することから開始する。例えば、Ｆｅ₃Ｏ₄：酸の乾燥重量比が２：１になるように、有機溶媒中に分散させたオレイン酸、リノール酸、またはリノレン酸等の脂肪酸を粒子に添加する。混合物を４ｍｍのガラス媒体を入れたボールミル中で１〜１．５時間粉砕した後、粒子を失うことなく、水分を除去するために酸被覆粒子をガラス媒体の回りに集める。ついで、ヘキサン、トルエンまたはクロロホルムを７００ｍｌ添加して、一夜（１５時間）ガラス媒体で粉砕して、被覆した粒子を有機溶媒中に分散させる。脂肪酸被覆粒子によるリン脂質の吸着は、合成ポリエチレングリコール末端を有するホスファチジルエタノールアミンを上記の分散液に添加し、３時間撹拌することによって行う。脂肪酸：純脂質の比は約１：１重量％である。粒子を有機相から水相に移すため、分散液７ｍｌを３ｍｌの蒸留水を入れた１４ｍｌ容のガラスバイアルに添加する。バイアルを３５℃の超音波水槽に置き、Ｎ₂ガスを吹き込んで溶媒を揮散させる。溶媒が揮散したとき、水分散液を１０ｍｌの高圧殺菌水に添加し、１時間超音波処理し、５分間遠心分離した。上清を除去し、高圧殺菌水で粒子濃度を２０ｍｇ／ｍｌとした。ＶＩ．利用性上記のように、本発明は従来のリポソーム法に比べていくつかの利点を提供すると考えられる。半透過性膜を介した透析および沈殿化によって、押出し法またはその他のリポソーム均一化法を利用することなく、粒径の均一なリポソームを製造することができる。脂質の組成かつ／またはイオン強度によってリポソームの平均粒径を選択的に変更することができることも、本発明の有用な特徴である。本発明は約５〜５０００ｎｍの範囲の粒径を有する無機コアリポソームを提供するが、すでに述べたように多方面にわたって非経口的に使用するにあたっては、特定の粒径範囲１００〜３００ｎｍが特に有用である。薬物を一般的に分類すると、その１群に水溶性のリポソーム透過性化合物が含まれる。これらの化合物は、リポソーム分散液の水画分に優先的に分配され、時間の経過にともなってリポソーム内部の間隙と外部の溶液相の間で平衡化するのが特徴である。この群の代表的な薬物はターブタリン、アルブテロール、硝酸ストロピンメチル、ナトリウムクロモリン、プロプラカロール、フノイソリド、イブプロフィン、ゲニアマイシン、トベルマイシン、ペンタアミジン、ペニシリン、テオフィリン、ブレオマイシン、エトポキシド、カプトプレル、ｎ−アセチルシステイン、ベラパミル、ビタミン類、およびキレート金属等の放射線不透性粒子エミッター剤である。これらの化合物は媒体の水成分と平衡化する傾向にあるので、リポソーム組成物は凍結乾燥状態で保存し、投与直前に加水するのが望ましい。第２の群の薬物は、水溶性で、リポソーム不透性の薬物である。この群の薬物のほとんどはペプチドホルモン、酵素、酵素阻害剤、アポリポタンパク等のペプチドまたはタンパク分子および高分子量の炭水化物であり、カプセル化後の安定性が長いのが特徴である。この群の代表的化合物は、アトリオペプチン−１、アンチトリプシン（プロテアーゼ阻害剤）、インターフェロン、オキシトシン、バソプレシン、インシュリン、インターロイキン−２、スパーオキシドジスムターゼ、組織プラスミノーゲン活性化剤（ＴＰＡ）、プラズマ因子８、表皮成長因子、腫瘍壊死因子、肺界面活性タンパク、インターフェロン、リポコルチン、α −インターフェロン、マクロファージコロニー化刺激因子および赤血球タンパクである。第３群の薬物は親油性分子である。この群の薬物は、標準的な油／水混合物、例えばオクタノール／水等で測定したときの油／水分配係数が１以上、好ましくは約５以上のものである。代表的な薬物はプロスタグランジン類、アンホテリシンＢ、プロゲステロン、イソソルビットニ硝酸恥テストステロン、ニトログリセリン、エストラジオール、ドクソルビシン、エピルビシン、ベクロメタゾンおよびそのエステルベタメタゾン吉草酸エステルである。別の適用として、無機コアリポソーム組成物は特異的標的組織または臓器を標的にするよう設計されている。例えば、このような特徴を有するため、腫瘍組織を標的として担腫瘍患者に静脈内投与することが可能である。別の例として、抗体等の特異的な結合を示す表面結合リガンド分子または抗原等の標的細胞に特異的に分布する高リガンド親和性分子を用いて、無機コアリポソームを調製することができる。リポソームの表面にリガンドを結合させるための方法として、リガンド誘導脂質成分をリポソームに組み込む方法、または活性化したリポソーム表面成分にリガンドを結合させる方法等多くの方法が知られている。標的性無機コアリポソームは、前記の抗ガン剤を含むように調製することができる。１つの選択実施例として、ＰＥＧ−ＰＥ（負荷脂質の最終濃度４０モル％まで）、ドクソルビシン、残存中性リン脂質または中性リン脂質およびコレステロールを含むように調製する。充実性腫瘍部位のレントゲン撮影に使用できる無機コアリポソーム組成物は、典型的にはキレート状であって、リポソームニ重層の透過をかなりの割合で阻止するカプセル封入放射線不透性または粒子放出金属を用いて調製する。別の適用において、リポソーム組成物は細菌、ウイルス感染血球細胞等の循環細胞またはその他の血中粒子による取り込みを増強させるように設計する。この場合、上記のように特異的に結合し、特定の血中細胞に対して親和性の高い表面結合性リガンド分子を含むように、長命リポソームを調製する。一旦血中粒子に結合したリポソームは、ＲＥＳによる取り込みが増加する。リポソーム上のポリアルキルエーテル部分は、関連両親媒性脂質とのエステル、ペプチドまたはジスルフィド結合によって誘導体化し、リポソームが標的細胞に結合した後に開裂させることによってさらにＲＥＳ粒子の排泄を促進させることができる。本発明の過程で行った試験の結果、本発明の無機コアリポソーム組成物は血液循環寿命が改善され、従来報告されているリポソーム含有ＧＭＩおよび膜硬化脂質を含む最も有効なＲＥＳ回避硬化脂質リポソームと同等か、場合によっては優れていた本発明で達成された血液循環寿命は液状コアリポソームに比較してかなり高かった。次に、循環時間が改善された無機コアリポソームの調製例およびｉｎｖｉｖｏおよびｉｎｖｉｔｒｏにおける循環時間の評価方法を説明する。以下の例は本発明の特異的無機コアリポソーム組成物および方法を説明することを意図するものであり、発明の範囲を限定するものではない。実施例の説明実施例１過剰塩基とＦｅ＋２／Ｆｅ＋３の共沈殿による磁性粒子の調製直径１００の磁性粒子を以下の方法で調製する。鉄塩、ＦｅＣｌ₂−・３Ｈ₂Ｏ（２５ｇ）とＦｅＣｌ₃（４ｌｇ）をそれぞれ水１０００ｃｃに溶解させる。溶液を２リットルのビーカー中に一緒にし、撹拌しながら７０ｍｌの水酸化アンモニウムを添加する。黒色の磁性沈殿物を回収し、２８ｇの磁性鉄Ｆｅ₃Ｏ₄を得た実施例２１０ｎｍ以下の粒子の調製半透過性膜を介して塩基溶液と鉄塩溶液の接触を調整することにより、直径２ｎｍの均一な磁性結晶を調製し、粒径分布が狭い範囲内にある特定の粒径の酸化鉄結晶を得たＳｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ５透析膜（平板）を両面透析反応タンク内に設けを大きさが等しい２つのチャンバーに分けた両側のタンクに２０℃の蒸留水２０リットルを入れた。タンクの一方のチャンバーに１２．５ｇのＦｅＣｌ₂−・４Ｈ₂Ｏと２０ｇのＦｅＣｌ₃を添加し、撹拌して溶解させた。６０．６ｇのＮａＯＨを２リットルの水に溶解させ、タンク内の反対側のチャンバー内の溶液に添加した。両側を撹拌パドルで１５分間撹拌した。７０〜８０時間接触させた後、タンクから鉄溶液および沈殿した結晶を取り出し、遠心分離によって磁性結晶を回収し、ＴＥＭで測定したところ、平均直径は２ｎｍであった。実施例３オレイン酸被覆磁性鉄の調製実施例１で沈殿させた磁性鉄を用い、オレイン酸被覆磁性鉄粒子Ｆｅ₃Ｏ₄を調製する。磁性鉄のスラリー状濃縮部に蒸留水を連続添加して、磁性鉄を洗浄する。各水添加の間に磁性鉄スラリーを含むビーカーを永久磁石上に置き、塩副産物と磁性鉄を磁気分離する。スラリーを磁石上に５分間静置した後、塩水溶液をデカンテーションする。ついで、沈殿を撹拌しながら合計１５００ｃｃの水に分散させ、永久磁石上に５分間放置した後、デカンテーションする。上記の水洗浄をさらに３回繰り返す。最後の水洗浄液をデカンテーションした後、粒子をアセトンおよびヘキサンで合計５回、上記のように洗浄する。オレイン産：乾燥粒子の比が２：１重量％となるように、オレイン酸を磁性ヘキサンスラリーに添加する。混合物中の総固形物が１５％となるようにヘキサンで調整し、３ｍｍのステンレス媒体を半量詰めたガラスジャー中で一夜機械的に粉砕する。実施例４オレイン酸被覆透析磁性粒子の調製オレイン酸被覆透析粒子は、実施例２で調製した粒子を用いて調製する。０．１ｇの粒子を蒸留水２００ｍｌで３回洗浄し、２００ｍｌのアセトンに乾燥粒子役０．１ｇを分散させ、４５分間遠心分離して粒子を回収することによってアセトンで洗浄する。オレイン酸：乾燥粒子の比が２：１重量％となるように、オレイン酸をアセトンスラリーに添加し、３ｍｍのガラス媒体を半量充填したガラスジャー中で一夜機械的に粉砕した。実施例５ホスファチジルコリンを用いた磁性コアリポソームの調製実施例３と同様に調製したオレイン酸被覆磁性鉄１０ｇを１００ｃｃのヘキサンに分散させたホスファチジルコリン（Ｓｉｇｍａ，Ｐ−３６４４，Ｌ−２，レシチン（lechithin）、４５％ＰＣ）をヘキサンに溶解させ、加熱して１５％溶液とすることにより、リン脂質を粒子に吸着させる。純ホスファチジルコリン：オレイン酸の比が１：２重量％となるように、ＰＣ／ヘキサン溶液と磁性鉄／ヘキサン溶液を一緒にする。ジャーロラーを用い、ガラスジャー（媒体を添加せず）中で溶液を２時間撹拌した撹拌後、ヘキサンの３倍量に相当するアセトンを添加し、磁石上で脂質被覆粒子を回収することによって粒子に脂質を吸着させた。被覆磁性粒子と溶媒を分離した後、溶媒をデカンテーションし、蒸留水を加えて２．０％のＴＳスラリーを生成させＬスラリーをびーかーに入れ、１００℃のホットプレート上で１０分間加熱した０．５〜５０ｇのトライトンＸ−１１４（Union Carbide）を添加して、水系に脂質化磁性粒子を分散させた。分散に最適なトライトンＸ−１１４：脂質粒子の比は、１：６重量％であった分散液を実験室用撹拌器で２分間撹拌し、超音波浴槽（Branson 1200）中に２時間放置した分散液の最終濃度を０．２％ＴＳ（２ｍｇ／ｍｌ）に調整しＬＮｙｃｏｍｐレーザー粒径分析装置を用いて粒径を測定したところ、直径は約２００ｎｍであった。実施例６フェニル脂質の調製Ａ．ｍ−イソフタール酸によるフェニル脂質の調製この合成の出発物質は、５−アミノイソフタール酸である。５−アミノイソフタール酸は、それ自身でジオキサンに溶解しない。しかし、ジオキサンとトリエチレングリコールの混合液には溶解する。５−アミノイソフタール酸（１４５ｍｇ）を５ｍｌのジオキサンと２ｍｌのトリエチレングリコールに溶解させ、ＮａＯＨでｐＨを１０に調整したＳｉｇｍａ製のメトキシポリオキシエチレンイミダゾリールカルボニル、平均モル重量５，０００（２．０ｇ）をＨ₂Ｏ₂ｍｌ）１ＮＮａ₂ＣＯ₃ １．０ｍｌおよびトリエチレングリコール２．０ｍｌからなる混合溶媒に溶解させた。この溶液を５−アミノイソフタール酸溶液に添加し、室温で３６時間撹拌した。ついで、反応混合物を２リットルの水で一夜透析した。透析反応混合物をピリジン１００ｍｌと混合し、ロタリーエバポレータで濃縮した。得られた黄色油状物を冷蔵庫に静置した。数日後に、白色の沈殿が生成した。この沈殿は結合および非結合ＰＥＧを含む。塩化チオニルを用い、オレイルアルコールを上記のイソフタール酸誘導体に結合させることができる。塩化チオニルを用いてオレイルアルコールを活性化し、イソフタレートのカルボキシル基とエステルを形成させる。図２参照。Ｂ．オルソフェニル脂質の合成フェニル脂質のオルソ類縁体は、出発物質として３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドまたは３，４−ジヒドロキシ安息香酸のいずれかを用いて合成することができる。シッフの塩を形成させ、それをＮａＢＨ４で還元するることにより、アルデヒド基をアミノ基に結合させることができる。ついで、塩化チオニルを用いてオレイン酸をヒドロキシル基に結合させて、以下の化合物を得る。ジシクロヘキシルカルボジイミドを用い、３，４−ジヒドロキシ安息香酸は、そのカルボキシル基を介してアミノ末端を有するＰＥＧに結合させることができる。アミノおよびカルボキシＰＥＧ誘導体ならびにオレイン酸およびオレイルアミンは市販されているので、上記化合物中のＰＥＧおよびオレイン酸基を容易に交換することができる。ＶＩＩ．波長吸収磁性コア粒子の調製本発明に適した波長吸収磁性コア粒子は、電磁場に適用した場合粒子に誘導熱部位を形成するような粒子である。選択実施例において、波長吸収磁性コア粒子はフェライトまたは混合フェライト材、特に粒径が均一で、かつ調整可能で、粒径分布幅の狭いものが好ましく、主要成分は一般式Ｍ２（＋３）Ｍ（＋２）Ｏ４で表される酸化物である。ここで、Ｍ（＋３）はＡｌ、ＣｒまたはＦｅであり、Ｍ（＋２）はＦｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｚｎ、Ｚｅ、Ｃａ、Ｂａ、Ｍｇ、Ｇａ、Ｇｄ、ＭｎまたはＣｄである。さらに、酸化物はＬｉＯ、ＮａＯおよびＫＯと混合するか、またはαまたはδＦｅ₂Ｏ₃およびＦｅ₃Ｏ₄と混合すると有利である。直径１〜５０，０００ｎｍで、限りなく均一な粒径の酸化物は、複数の工程で含水酸化物ゲルの変換によって調製することができる。すなわち、Ｍ（＋３）およびＭ（＋２）水溶液にそれぞれアルカリを添加し、相当する金属水酸化物を別々に沈澱させる。ついで、２種類の沈殿を荒く混合してミクロン単位のアモルファスなゲル粒子とし、さらに粉砕して直径約１００の含水酸化物ゲル粒子を形成させる。ついで、酸素または空気の存在下でこれらの粒子を加熱して脱水する。この場合、脱水温度、脱水時間、酸素または空気の濃度を調節して、製造すべき酸化物結晶の粒径を調整する。例えば、上記に関連して、酸素の存在下で１００℃で約６時間脱水すると、直径約７０の酸化物粒子が得られる。別の方法として、酸素の存在下で約６５℃で２４〜３６時間脱水すると、粒径が約１０００〜２０００の酸化物が得られる。したがって、高温下で短時間脱水すると粒径の小さい酸化物が得られ、低温で長時間脱水すると大きな粒子の酸化物が得られることを知った上で、直径５０から数ミクロンの酸化物粒子を製造した。従来、表面反射を利用して、電磁波照射防護媒体としてフェライトを使用することはよく知られている。しかし、本発明において、きわめて少量のフェロスパイナル粒子によって、電磁波の高度な吸収が得られることを発見した。また、ある種の強磁性金属酸化物はその複雑な透過性が周波数によって変動するため、多量の吸収剤を使用しなくても広い範囲の周波数にわたって電磁波照射を高度に吸収することを発見したこれらのフェライトは電磁波に曝すと、著しい赤外線が発生し、フェライト粒子表面のきわめて局所的な部分が照射される。一般に、本発明に使用できるフェライトは、Ｆｅ₂Ｏ₃と少なくとももう１種類の酸化物、通常は酸化リチウム、酸化カドミウム、酸化ニッケル、酸化鉄および酸化亜鉛等の二価金属を含み、脊柱構造を有することを特徴とする立方結晶である。本発明のフェライト材は、材料を混合粉砕し、約１２００℃の管状炉中で４時間熱処理するか、金属水酸化物のゲルからフェライト粉末を酸化することによって調製することができる。想像上の透過性は、大きなロスが起こるほど大きくなければならない。高周波の場合にはリチウムの代わりにニッケルを使用し、バンドが狭い場合にはカドミウムの代わりに亜鉛を使用する。好ましい混合フェライトの１例として、組成がＬｉＯ０．４５，Ｆｅ₂Ｏ₃ ０．５＋ＣｄＦｅ₂Ｏ₄ ０．３０＋Ｆｅ₃Ｏ₄ ０．２５のフェライトで以下のような結果が得られた周波数（ｍＨｚ）吸収率（％）表面温度１８００〜２５００９８２３０上記のように、本発明に関するフェライトは、複数の工程で含水酸化物ゲルを変換することによって調製することができる。特に好ましい例として、１５〜４０℃の温度で硫酸第一鉄溶液にアルカリを添加する。この場合のアルカリ添加量は、化学量論的にＦｅ＋＋イオンから水酸化鉄を沈殿させるに十分な量とする。前記の沈殿化工程の最後に、スラリー中に空気を吹き込へ水酸化鉄をゼオライト、ＦｅＯ（ＯＨ）に酸化させる。第２の工程で、第１の工程で得られたスラリーにアルカリを添加する。残っているＦｅ＋＋を水酸化鉄として沈殿させ、スラリーを７０〜１００℃の温度に加熱してフェライトを形成させた後、溶液から分離する。したがって、本発明は、狭い粒径分布を有する等軸フェライトを得るために、硫酸鉄溶液の処理に適した工程を提供する。ＶＩＩＩ．両親媒性有機化合物波長吸収性磁性コア粒子からなるリポソーム組成物を形成させるために使用できる両親媒性有機化合物は、疎水性および親水性の両部分を有する多くの有機化合物から選択することができる。本発明の重要な一側面によると、親水性部分は波長を吸収する磁性コア粒子の表面に吸着または結合し、一方分子の疎水性部分は外側に向って伸び、両親媒性ベシクルを形成する脂質化合物と結合することを発見したことである。米国特許出願第８９４，２６０号に記載されているように、波長吸収性磁性コア粒子が新しく調製したＦｅ３Ｏ４である場合、コア粒子の表面三価因子は完全に占拠されていないため、一般式Ｔｉ（ＯＲ）４（ここで、Ｒはアルキル基である）で表される有機金属化合物と直接共有結合をする。したがって、波長吸収性磁性コア粒子は、前記の粒子と共有結合をする有機金属で被覆することができ、その際結合は前記粒子の表面上の水酸基には依存しない。このように被覆した粒子は、つぎに両親媒性ベシクル形成脂質と結合することができる。好ましい両親媒性有機化合物は、オレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸パルミチン酸、ミリスチン酸およびアラキドン酸等の脂肪酸から選ぶ。ＩＸ．両親媒性ベシクル形成脂質本発明の波長吸収性磁性コア粒子リポソームの形成に使用する脂質成分は、多くのベシクル形成脂質、典型的にはホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、スフィノゴメリン（ＳＭ）等のリン脂質およびセレブロシドおよびガングリオシド等の糖脂質から選ぶことができる。脂質の選択は、リポソームの毒性、生物分布および標的特性を考慮して行なう。特定の側鎖組成を有する多くの脂質が市販されているか、標準的な脂質単離法によって入手することができる。米国特許第４，９９４，２１３号参照。脂質は、流動性脂質、例えばアシル側鎖が比較的飽和されていないリン脂質であってもよく、高度に飽和されているリン脂質等の硬化性膜脂質であってもよい。したがって、ベシクル形成脂質は、特定の流動性または硬化性が得られるように選択し、血清中におけるリポソームの安定性を調整することができる。米国特許第５，０１３，５５６号参照。選択実施例において、ベシクル形成脂質は、極性頂上基領域が各種分子量のポリアルキレンエーテルポリマーの共有結合によって修飾されているリン脂質である。比較的親水性の高いポリアルキレンエーテルポリマー、特にポリエチレンオキシドが結合すると、リン脂質内の親水性：疎水性バランスが変化し、水環境中でのリン脂質化合物に対する特有の溶解性が得られる。米国特許第４，４２６，３３０号参照。波長吸収性磁性コア粒子リポソーム組成物中で使用するポリアルキルエーテル脂質は、ベシクル形成脂質の総モル数に対する割合として、誘導体化脂質のモル数に基づいて約１〜２０モル％であるのが望ましい。脂質のポリアルキルエーテル部分は、約１２０〜２０，０００ダルトンの範囲の分子量を有するものが好ましく、特に約１０００〜５０００ダルトンの範囲が好ましい。本発明の別の実施例によると、両親媒性べシクル形成脂質成分として、フェニル脂質化合物（米国特許出願第９５８，６４６に記載されているように）を使用することができる。フェニル脂質は、次の一般式で表される。ここで、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のいずれか１つは水素であり、残りの２つは飽和又は不飽和の直鎖または側鎖炭化水素であり、少なくとも２つの炭化水素側鎖がフェニル環に結合し、２つの炭化水素側鎖の炭素数は１４〜２２で、不飽和の程度が異なるものとする。Ｒ₄はポリ（アルキレンオキシド）ポリマー、好ましくはエチレン、ポロピレン、およびその混合物の反復単位、またはポリ（ビニールアルコール）の反復単位、またはポリ炭化水素である。ｎはポリマー中のアルキレンオキシドまたはビニールアルコール基の数であって、０〜約２００またはそれ以上である。Ｘ．波長吸収性磁性コア粒子リポソーム組成物の調製波長吸収性磁性コアリポソーム組成物製造の１選択実施例では、まずセクションＩＩに記載した磁性粒子を親水性と疎水性の基を有する両親媒性有機化合物で被覆することから開始する。例えば、乾燥フェライト：脂肪酸の重量比が２：１となるように、有機溶媒に分散させたオレイン酸、リノール酸、またはリノレン酸等の脂肪酸を粒子に直接添加する。４ｍｍのガラス媒体を入れたボールミル中で混合物を１〜１．５時間撹拌した後、酸被覆粒子を媒体の周りに集め、粒子を失うことなく、水分を除去する。ついで、ヘキサン、トルエン、またはクロロホルムを７００ｍｌ添加し、ガラス媒体とともに一夜（１５時間）混合して、被覆した粒子を有機溶媒中に分散させる。リン脂質の脂肪酸被覆粒子への吸着は、合成ポリエチレングリコール末端を有するホスファチジルエタノールアミンを上記の分散液に添加し、３時間撹拌することによって行なう。脂肪酸と純脂質の重量比は、約１：１である。粒子を有機溶媒相から水相に移行させるため、３ｍｌの蒸留水を入れた１４ｍｌ容のガラスバイアルに分散液７ｍｌを入れた。バイアルを３５℃の超音波水槽に置き、Ｎ２ガスを吹き込んで溶媒を揮散させた。溶媒が揮散した時、水相を１０ｍｌの高圧殺菌水に分散させ、１時間超音波処理し、５分間遠心分離した。上清を除き、粒子に高圧殺菌水を加えて粒子濃度を２０ｍｇ／ｍｌとした。ＸＩ．利用性癌治療剤として有用なフェライトを含む標的波長吸収性磁性コアリポソームを調製することができる。１合成法において、特定の領域を標的にし、ＲＥＳによる取込を避けるように、リポソーム上にＰＥＧ−ＰＥおよびＰＧを含む磁性コアリポソームを調製する。磁性リポソーム組成物は、ＥＭ波暴露および細胞破壊にさきだって、固形化腫瘍領域のレントゲン撮影またはＭＲＩ撮影に利用することもできる。磁性リポソームは、磁性リポソームの一重層の透過性をかなり防止する放射線不透過性または粒子エミッション金属酸化物またはフェライトをカプセル化して調製することができる。また、別の適用において、磁性リポソーム組成物は、循環細胞または細菌、ウイルス感染血液細胞等の血液中の粒子の取込みを促進するように設計することもできる。この場合、前記のように特定の血液中細胞に対して特異的に結合し、かつ高親和性を有する表面結合リガンド分子を含むように長寿命磁性リポソームを調製する。磁性リポソームは、一旦血液細胞に結合すると、特定の細胞またはウイルスを破壊するためのＥＭ磁場に暴露することができる。実施例１熱処理法による吸収性フェライトの調製酸化ニッケル（ＮｉＯ）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、酸化鉄（Ｆｅ₂Ｏ₃）からなる混合物を粉砕機中で１時間混合した。得られた粉末を２０メッシュの篩でふるった。ついで、３５０℃のオーブン中で、粉末を４８時間熱処理したさらに、粉末を１２６０℃の空気接触下で２４時間焼結した後、２４時間かけて室温にまで冷却した。関係式ＮｉＯｘＺｎＯ−Ｆｅ₂Ｏ₄（ここで、ｘは０．３〜１．０）にしたがって酸化ニッケルと酸化亜鉛の比を変え、各種組成の粉末を調製した。いくつかの組成物について、吸収周波数を下表に示す。実施例２水酸化物ゲル法によるフェライトの調製０．１４８モルのＦｅＣｌ₃を５０ｍｌの蒸留水に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ１５０ｍｌで沈殿させた０．０３７モルのＦｅＣｌ₂・４Ｈ₂Ｏを５０ｍｌの蒸留水に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ２５ｍｌで沈殿させた。０．０１８５モルのＣａＣｌ₂を５０ｍｌの蒸留水に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ２５ｍｌで沈殿させた。０．０１８５モルのＺｎＣｌ₂を５０ｍｌの蒸留水に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ２５ｍｌで沈殿させた。４種類の沈殿を含む溶液を全て大きなビーカーに移して一緒にし、工業用ブレンダーで４分間強く撹拌した得られたゲルを９０℃で６時間加熱した。加熱中は、溶液中に酸素を吹き込んだ。実施例３水酸化物ゲル法によるフェライトの調製０．１４８モルのＦｅＣｌ₃を５０ｍｌの蒸留水に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ１５０ｍｌで沈殿させた。０．０３７モルのＦｅＣｌ₂・４Ｈ₂Ｏを５０ｍｌの蒸留水に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ２５ｍｌで沈殿させた。０．０３７モルのＭｎＣｌ₂を５０ｍｌの蒸留水に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ２５ｍｌで沈殿させた。３種類の沈殿を含む溶液を全て大きなビーカーに移して一緒にし、ブレンダーで４分間強く撹拌した。得られたゲルを９０℃で６時間加熱した。加熱中は、溶液中に酸素を吹き込んだ。実施例４水酸化ゲル法によるフェライトの調製０．１４８モルのＦｅＣｌ₃を５０ｍｌの蒸留水に溶解させ、０．１ＭのＬｉＯＨ１００ｍｌで沈殿させた。０．０３７モルのＦｅＣｌ₂・４Ｈ₂Ｏを５０ｍｌの蒸留水に溶解させ、０．１ＭのＬｉＯＨ２５ｍｌで沈殿させた。２種類の沈殿を含む溶液を全て大きなビーカーに移して一緒にし、ブレンダーで４分間強く撹拌した。得られたゲルを９０℃で６時間加熱した。加熱中は、溶液中に酸素を吹き込んだ。実施例５水酸化物ゲルからのフェライトの調製熱交換コイルおよび放射状撹拌機を装着したリアクターに濃度４０ｇ／リットルの硫酸鉄溶液３６００ｍｌを投入した１００ｒｐｍで撹拌しながら、アンモニア溶液（ＮＨ₃として２００ｇ／リットル）２９０ｍｌをこれに添加した。第１段階の反応時間中、撹拌を継続した。空気を１００ｃｃ／時間の割合でリアクター中に吹き込み、熱交換コイルを水で冷却することによって反応温度を約３０℃に保った。ｐＨが３．５に低下し、カロメル電極に対してプラチナ電極の示差が＋１１０ｍＶになったとき、第１段階の反応を終了した。スラリーの分析結果は以下の通りであった。Ｆｅ⁺⁺＝１１．１ｇ／リットル；Ｆｅ＝３７．１ｇ／リットル１６０ｍｌの硫酸鉄溶液（Ｆｅ⁺⁺として６３．５ｇ／リットル）をスラリーに添加して、混合したこの調整後のスラリーの分析結果は以下の通りであった。Ｆｅ⁺⁺＝１３．１ｇ／リットル；Ｆｅ＝３８．５ｇ／リットル；ＦｅＩＩ／ＦｅＩＩＩの比＝０．５２リアクターを１１０ｒｐｍで撹拌しながら、１５５ｍｌのアンモニア溶液（ＮＨ₃として１９５ｇ／リットル）を添加した。この撹拌は第２段階の反応時問中継続した。熱交換コイルに蒸気を通して温度を９０℃ にし、サーモスッタトによって温度を一定に保った。ｐＨは反応中に８から約６．５に低下した。第２段階の反応は、酸化還元電位が−７００から約−４５０ｍＶに上昇したとき停止した。これは、加熱開始後約３時間で起こった。終点におけるＦｅ（ＯＨ）₂とし存在する鉄イオンの濃度は０．３４ｇ／リットルであった。スラリーのｐＨを４として、水酸化鉄を除去した。濾過し、洗浄し、乾燥した磁性粒子の特性は以下の通おりであった。実施例６オレイン酸被覆磁性粒子の調製実施例１〜５で調製したフェライトを用い、オレイン酸で被覆した波長吸収性磁性粒子を調製した。ビーカー中の約１５００ｃｃの蒸留水にフェライト粉末を分散させ、濃度を約１０重量％に調整し、パドル撹拌機で約５分間撹拌した。フェライトのスラリーの入ったビーカーを永久磁石上に置き、塩母液から波長吸収性磁性粒子を分離しＬスラリーを磁石上に５分間置いたのち、塩水溶液をデカンテーションした。ついで、沈殿に新しい蒸留水１５００ｃｃを加え、撹拌して分散させた最後の洗浄水をデカンテーションした後、粒子をアセトンに分散させ、前記の洗浄手順を５回繰り返したさらに、前記と同様に、粒子をヘキサンで５回洗浄した。オレイン酸：乾燥粒子比が２：１になるように、磁性粒子／ヘキサンスラリーにオレイン酸を添加した。混合液の固形物濃度が１５％になるようにヘキサンで調整し、３ｍｍのステンレスボールを半量詰めたガラスジャー中で一夜粉砕した。試料には、実施例１〜５で調整したフェライトに相当する１〜５で表示した。実施例７フェニル脂質の調製Ａ．ｍ−イソフタール酸を用いたフェニル脂質の合成この合成の出発物質は５−アミノイソフタール酸である。５−アミノイソフタール酸は、それ自身ジオキサンには溶解しないが、ジオキサンとトリエチレングリコールの混合液には溶解する。５−アミノイソフタール酸（１４５ｍｇ）をジオキサン５ｍｌとトリエチレングリコール２ｍｌに溶解させ、Ｎａ０ＨでｐＨを１０に調整した。Ｓｉｇｍａ製のメトキシポリオキシエチレンイミダゾリルカルボニル、平均モル重量５０００（２．０ｇ）をＨ₂Ｏ２ｍｌ、１ＮのＮａ₂ ＣＯ₃ １．０ｍｌとトリエチレングリコール２．０ｍｌに溶解させた。この溶液を５−アミノイソフタール酸溶液に添加し、室温で３６時間撹拌した。ついで、反応混合物を２リットルの水に対して一夜透析した。透析反応混合液にピリジン１００ｍｌを添加して、混合し、ロータリーエバポレータで濃縮した。得られた黄色油状物を冷蔵庫内に静置した数日後、白色の沈殿が生成した。沈殿は、結合および未結合のＰＥＧを含む。塩化チオニルを用いて、前記のイソフタール酸誘導体にオレイルアルコールを結合させることができる。塩化チオニルはオレイルアルコールを活性化し、イソフタール酸のカルボキシル基とエステルを形成させるために使用する。図２参照。Ｂ．オルソフェニル脂質の合成フェニル脂質のオルソ類縁体は、出発物質として３，４−ジヒドロキシベンゼナルデヒドまたは３，４−ジヒドロキシ安息香酸を用いて合成することができる。アルデヒド基は、シッフの塩を形成させ、それをＮａＢＨ４で還元することによって、アミノ基に結合させることができる。ついで、塩化チオニルを用いてオレイン酸をヒドロキシル基に結合させ、を得る。３，４−安息香酸は、ジシクロヘキシル・カルボジイミドを用い、そのカルボキシル基を介してアミノ末端基を有するＰＥＧに結合させることができる。ついで、上記と同様にオレイン酸を結合させることができた。アミノおよびカルボキシルＰＥＧ誘導体ならびにオレイン酸およびオレイルアミンは市販されているので、上記の化合物においてＰＥＧとオレイン酸を簡単に交換することができる。実施例８ホスファチジルコリンを用いた磁性リポソームの調製実施例６で調製したオレイン酸被覆フェライトそれぞれ１０ｇをヘキサン１００ｃｃに分散させたホスファチジルコリン（Sigma,P-3644,L-2レシチン,45PC）をヘキサンに溶解させ、加熱して１５％溶液にすることによってリン脂質を粒子に吸着させた純ホスファチジルコリン：オレイン酸の重量％が１：２になるように、ＰＣ／ヘキサン溶液を磁性粒子／ヘキサン溶液と一緒にした。この溶液をガラスジャー（媒体を使用せず）中のジャーローラーで２時間混合した。５０ｃｃの蒸留水をジャーに加え、さらに１時間撹拌を継続した。ジャーおよびその内容物を超音波水槽に移し、さらに３０〜６０分間超音波処理を行なった。スラリーを２００ｃｃのビーカーに移し、１００℃のホットプレート上で１０分間加熱した。０．０５〜５０ｇのトライトンＸ−１１４（Union Carbide）を添加して、脂質化フェライトを水に分散させた。分散に最適なトライトンＸ−１１４：脂質粒子の重量％比は１：６であった。分散液を実験用振盪撹拌器で２分間撹拌し、超音波水槽（Branson1200,VWR）中に２時間置いた。最終分散液は０．２％ＴＳ（２ｍｇ／ｍｌ）に調整した。Ｎｙｃｏｍｐレーザー粒径分析計で測定した粒子の直径は約２００ｎｍであった。実施例９フェニル脂質を用いた磁性リポソームの調製ＰＣの代わりに実施例７で調製したフェニル脂質を用いた以外実施例８に記載したと全く同様に、実施例１〜５の粒子を用いて試料を調製した。試料は、実施例１〜５で調製した粒子に対応して６〜１０の識別番号で表示した。Ｎｙｃｏｍｐ粒径分析計で測定した粒子の直径は約２００ｎｍであった。実施例１０ＭＤＣＫ培養細胞の調製ＡＴＣＣから到着したＭＤＣＫ細胞（ＮＢＬ−２イヌ腎臓細胞）、アンプルＣＣＬ３４、を直ちに解凍した。殺菌したパスツールピペットを用い、アンプルの内容物をあらかじめｐＨ７．４に調整した少なくとも１０倍量の培地（ＥａｇｌｅｓのＭＥＭ）を含むフラスコに移した。細胞を２４時間培養し、培地を新しい培地と交換した。細胞は３６．５℃のＣＯ２インキュベータ中で約７日間培養した。ｐＨが低下した場合または細胞濃度が高くなり過ぎた場合には、さらに培地を交換する必要がある。単層細胞が形成され、対数増殖期の細胞を移植した。その手順は以下の通りである。培地を流し出し、廃棄した。ＰＢＳＡ（５ｍｌ／２５ｃｍ²）をフラスコに加え、単層細胞を撹乱しないよう注意して細胞を洗浄し、洗浄液を廃棄した。次に、３ｍｌ／２５ｃｍ²の割合でトリプシンをフラスコに加えた。フラスコを１５〜３０秒間振って、細胞をトリプシンに接触させた後、単層が剥がれないよう注意してトリプシンを廃棄した。フラスコを軽く叩いたときフラスコの表面から単層が剥がれ落ちるようになるまで、放置した（約５〜１５分間）。ピペットを用い、細胞をＭＥＭ培地に分散させた。細胞を１０〜１００細胞／ｍｌに希釈し、次のようにトランスウエルに接種したポアサイズ３．０μのＣｏｓｔｅｒ６ウエルトランスウエル−ＣＯＬ（３４１８）を用い、トランスウエルの内部に１．５ｍｌの培養液（培地と細胞）を加えた。ウエルにカバーをし、膜上に単層が形成されるまで、培養した。このように準備した培養細胞を用いてさらに実験を行なった実施例１１実施例１〜５に記載したようにフェライトを調製し、実施例６に記載したようにオレイン酸で被覆し、実施例７に記載したようにフェニル脂質の第２層で処理した。実施例１０に記載したように、ＭＤＣＫ培養細胞を準備した。下図に示すようにラット脳癌細胞（神経芽細胞腫）のコロニー上に生育させたＭＤＣＫ細胞に脂質被覆フェライトおよび非被覆フェライト（裸のフェライト）を接触させた。試料を室温で１時間培養した後、周波数２００００ｍＨｚの波長に３分間暴露した。裸のフェライトは上皮細胞（ＭＤＣＫ）の膜を全く透過せず、癌細胞コロニーに影響が認められなかった。実施例１、２、３および４で調製したフェライトはＥＭ波暴露により容易に加熱され、培地中の脳細胞が全て死亡した。しかし、実施例５で調製したフェライトは鉄のみであったので、上皮細胞のバリアーを透過し、ＥＭ波を吸収することができず、神経芽細胞腫細胞に全く影響が認められなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＧ０１Ｎ 33/553 8310−2ＪＨ０１Ｆ 1/11 // Ａ６１Ｋ 47/48 Ｚ 7433−4Ｃ 49/00 Ｃ 9051−4ＣＡ６１Ｎ 2/00 7638−4ＣＡ６１Ｎ 1/42 Ｚ (31)優先権主張番号９５８，６４６ (32)優先日 1992年10月７日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０５７，６８７ (32)優先日 1993年５月５日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ (72)発明者フェリス、ジョン、アール. アメリカ合衆国 01950 マサチューセッツ州ニューベリーポートユニオンストリート 31 (72)発明者グレイ、マリア、エー. アメリカ合衆国 03038 ニューハンプシャー州デリーミラアベニュー１ (72)発明者ハミルトン、トレーシー、ジェイ. アメリカ合衆国 03079 ニューハンプシャー州セイラムイーグルドライブ 14 (72)発明者ラッド、エドウィン、エー. アメリカ合衆国 03079 ニューハンプシャー州セイラムブルックデイルロード 52 【要約の続き】３）。磁性粒子が電磁波吸収表面を修飾した粒子（図４）であれば、このような粒子は癌ならびに感染性疾患の処置法を提供するリポソーム組成物の製造が可能である。

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）磁性共鳴性金属、金属合金または金属酸化物からなる磁性コア粒子と、（ｂ）共有結合または吸着によって前記の粒子を被覆する有機金属ポリマーにおいて、前記の共有結合または吸着が前記粒子の表面におけるヒドロキシル基の有無に依存せず、望ましくは前記の有機金属ポリマー被覆剤がアミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、硫酸、リン酸、ビニル、硝酸、アルデヒド、エポキシ、サクシンアミン、無水物、シアン酸およびチオール基から選んだ官能基を有し、少なくとも１種類の生物親和性吸着体、好ましくは抗体、抗原、酵素および特異的結合性タンパクのいずれかと結合することのできる有機金属ポリマーとで構成された被覆磁性または超常磁性共鳴性粒子。２．磁性コア粒子が鉄、マグネタイト、鉄マグネシウム酸化物、鉄マンガン酸化物、鉄コバルト酸化物、鉄ニッケル酸化物、鉄亜鉛酸化物および鉄銅酸化物のいずれかの金属、金属合金または金属酸化物であり、望ましくは直径約０．００３〜約１．５μの粒径を有し、有機金属ポリマーが望ましくは有機リガンドとチタン、ジルコニウム、ハフニウム、バナジウム、タンタル、ニオビウム、スズ、アンチモン、亜鉛、カドミウム、マンガン、テルル、レニウム、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウムおよびイリジウムのいずれかの金属との複合体であるモノマーから形成されているか、または有機金属ポリマーが望ましくはチタン−テトライソプロポキシド、アミノ−ヘキシル−チタン−トリイソプロポキシド、アミノ− プロピル−チタン−トリイソプロポキシドおよびカルボキシル−ヘキシル−チタン−トリイソプロポキシドのいずれかからなる有機チタンポリマーであることを特徴とする請求項１に記載の被覆磁性共鳴性粒子。３．（ａ）（ｉ）磁性共鳴性金属、金属合金または金属酸化物からなる磁性コア粒子と（ｉｉ）共有結合または吸着によって前記粒子を被覆する有機金属ポリマーであって、前記の結合または吸着が粒子表面のヒドロキシ官能基の有無に依存せず、前記の有機金属被覆剤がそれと共有結合をする生物親和性吸着体を有し、前記生物親和性吸着体が非標識および標識分析対象物と結合または相互に反応することのできる有機金属ポリマーとからなる磁性粒子の存在下で、濃度が不明の分析対象物と既知量の標識分析対象物を接触させ、（ｂ）工程（ａ）の混合物を前記の結合または相互反応が起こる条件下に維持し、（ｃ）磁性粒子を磁気分離し、（ｄ）磁性粒子に結合した標識体の量を測定して、溶液中の分析対象物の濃度を測定する工程からなる試料中の分析対象物を測定する方法。４．望ましくは分析対象物が抗体、抗原、ハプテン、酵素、アポ酵素、酵素基質、酵素阻害剤、コファクター、核酸、結合性タンパク、担体タンパクが結合している化合物、レクチン、単糖類、多糖類、ホルモン、受容体、抑制因子および誘導因子のいずれかであり、望ましくは磁性コア粒子が鉄、マグネタイト、鉄マグネシウム酸化物、鉄マンガン酸化物、鉄コバルト酸化物、鉄ニッケル酸化物、鉄亜鉛酸化物および鉄銅酸化物のいずれかの金属、金属合金または金属酸化物からなり、望ましくは直径約０．００３〜約１．５μの粒径を有し、有機金属ポリマーが望ましくは有機リガンドとチタン、ジルコニウム、ハフニウム、バナジウム、タンタル、ニオビウム、スズ、アンチモン、亜鉛、カドミウム、マンガン、テルル、レニウム、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウムおよびイリジウムのいずれかの金属との複合体であるモノマーから形成されているか、特に望ましくは有機金属ポリマーがチタン−テトライソプロポキシド、アミノ−ヘキシル−チタン−トリイソプロポキシド、アミノ−プロピル−チタン−トリイソプロポキシドおよびカルボキシル−ヘキシル−チタン−トリイソプロポキシドのいずれかからなる有機チタンポリマーであり、磁性共鳴性粒子がこのましくは超常磁性であり、望ましくは生物親和性吸着体が抗体、抗原、ハプテン、酵素、アポ酵素、酵素基質、酵素阻害剤、コファクター、核酸、結合性タンパク、担体タンパクが結合している化合物、レクチン、単糖類、多糖類、ホルモン、受容体、抑制因子および誘導因子のいずれかであり、望ましくは標識分析対象物が放射性同位元素、蛍光化合物、酵素および化学発光性化合物のいずれかで標識されていることを特徴とする請求項３に記載の方法。５．無機塩の溶液と無機塩基の溶液を多孔性膜を介して接触させるからなる限りなく均一な粒径分布を有する無機酸化物の製造法であって、膜が多くの孔を有し、膜の一方の表面上に限りなく単分散性の大きさの無機酸化物の粒子を沈殿させ、膜の別の表面上に相当する塩基の塩を沈殿させることを特徴とする均一な粒径分布を有する無機酸化物の製造法。６．好ましくは粒径が２０、５０、８０または１００Åであり、粒径分布が望ましくは±１０％にあり、望ましくは無機塩が一般式ＭＹ（ここで、ＭはＦｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、Ｓｒ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ａｌ、Ｂ、Ｓｃ、Ｇａ、Ｖ、Ｉｎおよびこれらの混合物であり、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ₄、ＮＯ₃、ＰＯ₄およびこれらの混合物である）で表され、無機塩基がＮＨ₄ＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨ、ＲｂＯＨおよびそれらの混合物であり、限りなく単分散性で沈殿した無機酸化物粒子の直径は約５〜１０００Åであり、限りなく単分散性で沈殿した無機酸化物の粒子は一般式Ｍ₃Ｏ₄（ここで、ＭはＦｅＣｏ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、Ｓｒ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ａｌ、Ｂ、Ｓｃ、Ｇａ、Ｖ、Ｉｎおよびそれらの混合物であることが望ましい）で表され、望ましくは限りなく単分散性で沈澱した無機酸化物粒子がＦｅ₃Ｏ₄であり、沈殿した無機酸化物の粒径が望ましくは比較的急速な解離常数を有する無機塩基を選択することにより大きくなり、沈殿した無機酸化物粒子の大きさが比較的解離常数の小さい無機塩基を選択することによって小さくなり、さらに沈澱した無機酸化物の粒径が膜の孔径、無機塩溶液および無機塩基溶液の温度および無機塩水溶液の濃度を変えることによって調節でき、望ましくは無機塩水溶液の濃度が約１〜３％であり、沈殿した粒子の大きさが無機塩基水溶液の濃度を調整することによって調節でき、無機塩基水溶液の濃度が望ましくは約２〜４％であり、望ましくは無機塩溶液と無機塩基溶液が前記の膜を介して約４０〜８０時問接触し、前記の膜が望ましくはセルロースポリマー、フルォロポリマー、塩素化オレフィンポリマーおよびポリアミドのいずれかであり、望ましくは膜の孔径が分子量カットオフで測定したとき１０００〜５００，０００の範囲内にあることを特徴とする請求項５に記載の方法。７．官能基を有する有機部分で被覆された限りなく単分散性粒径の無機酸化物のクラスターからなり、クラスターが前記有機部分の官能基の間の化学的結合、錯塩またはイオン共有結合によって結合されていることを特徴とする調節が可能で、分解性の集蔟クラスター８．望ましくは官能基を有する有機部分が有機金属ポリマーであり、有機金属ポリマー被覆がアミノ−ヘキシル−チタン−トリイソプロポキシド、アミノ−プロピル−チタン−トリイソプロポキシドおよびカルボキシ−ヘキル−チタン−トリイソプロポキシドのいずれかでなる有機金属モノマーで形成され、集蔟クラスターが望ましくは超常磁性であり、コア粒子が非磁性であることを特徴とする請求項７に記載の調節が可能で、分解性の集蔟クラスター９．無機酸化物粒子がビーズを形成する巨大分子でカプセル化され、巨大分子がビーズを繋いで調節が可能で、分解性の化学結合、錯塩またはイオン結合を形成する有機官能基を含むことを特徴とする巨大分子と結合している限りなく単分散性粒径の無機酸化物粒子のクラスターからなる調節が可能で、分解性の集蔟ビーズクラスター１０．巨大分子がボリスチレン、ポリ（塩化ビニール）およびポリウレタンのいずれかであり、望ましくはビーズが二官能性有機モノマーで粒子を包み込むことによって形成され、モノマーの一方の官能基が粒子に吸着または共有結合し、もう一方の官能基が巨大分子カプセルを形成するモノマーとの間で共有結合をしており、集蔟ビーズクラスターが野ぞか市区は超常磁性であり、コアビーズが非磁性であることを特徴とする請求項９に記載の調節が可能で、分解性の集蔟ビーズクラスター。１１．（ａ）粒子が非磁性である請求項５に記載の限りなく単分散性の無機酸化物粒子を製造し、（ｂ）粒子に吸着または共有結合し、測定の対象となる結紮体に対して特異的親和性を有するリガンド部分に共有結合をする官能基を有する有機金属ポリマー被覆剤で前記の粒子を被覆し、（ｃ）前記のリガンド部分を粒子に共有結合させ、（ｄ）工程（ｃ）の生成物を測定の対象となる結紮物を含む溶液と反応させてリガンド／結紮物磁性複合体を形成させ、（ｅ）工程（ｄ）の生成物の磁性共鳴と複合体を形成する結紮物の濃度を関連させることからなる溶液中の結紮物の濃度を測定する方法。１２．リガンドが抗体であり、好ましくは抗体が抗−チロキシン、抗−トリヨードチロニン、抗−甲状腺刺激ホルモン、抗−甲状腺結合グロブリン、抗−チログログリン、抗−ジゴキシン、抗−コルチゾール、抗−インシュリン、抗−テオフィリン、抗−ビタミンＢ −１２、抗−葉酸、抗−フェリチン、抗−ヒト絨毛性性腺剌激ホルモン、抗−嚢胞刺激ホルモン、抗−プロゲステロン、抗−テストステロン、抗−エストリオール、抗−エストラジオール、抗−プロラクチン、抗−ヒト胎盤ラクトゲン、抗− ガストリンおよび抗−ヒト成長ホルモン抗体のいずれかであり、結紮体が好ましくはホルモン、ペプチド、薬理活性物質、ビタミン、コファクター、血液学的物質、ウイルス抗原、核酸およびニュクレオチドのいずれかであり、特に好ましくは結紮体がチロキシン、テオフィリン、ビタミンＢ−１２、トリヨードチロニンおよび甲状腺刺激ホルモンのいずれかであり、リガンドが抗−テオフィリン抗体、ビタミンＢ−１２結合性タンパクおよび抗−甲状腺刺激ホルモン抗体のいずれかであることを特徴とする請求項３０に記載する方法。１３．（ａ）粒子が非磁性である請求項１に記載の限りなく単分散性の無機酸化物粒子を製造し、（ｂ）粒子に吸着または共有結合し、測定の対象となる結紮体に対して特異的親和性を有する有機部分に共有結合をする官能基を有する有機金属ポリマー被覆剤で前記の粒子を被覆し、（ｃ）前記の有機部分を粒子に共有結合させ、（ｄ）工程（ｃ）の生成物を測定の対象となる金属を含む溶液と反応させて磁性複合体を形成させ、（ｅ）工程（ｄ）の生成物の磁性共鳴と複合体を形成する金属の濃度を関連させることからなる溶液中の金属濃度を測定する方法。１４．測定の対象となる金属に対して特異的親和性を有する有機部分が好ましくは２，３−ジヒドロキシ−５−安息香酸であり、測定の対象となる金属が好ましくはＴｕおよびＭｏのいずれかであり、測定の対象となる金属に対して特異的親和性を有する有機部分が好ましくは２，３−ジチオ−５−安息香酸で、測定の対象となる金属がＭｏであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。１５．両親媒性有機化合物で被覆され、さらに脂質を形成する第２の両親媒性ベシクルで被覆された限りなく均一な粒径を有する無機コアからなるリポソーム組成物。１６．好ましくは無機コアがＦｅ₃Ｏ₄、Ｆｅ₂Ｏ₃、Ａｌ₂Ｏ₃、ＴｉＯ₂、ＺｎＯ、ＦｅＯおよびＦｅのいずれかであり、好ましくは無機コアが限りなく均一な１００ｎｍ以下の直径を有する無機酸化物であり、両親媒性有機化合物が好ましくはオレイン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸およびアラキドン酸のいずれかから選んだ脂肪酸であり、ベシクル形成脂質が好ましくはリン脂質、ステロール脂質および糖脂質のいずれかであり、好ましくはリン脂質がホスファチジルコリン、ホスファチジル酸およびホスファチジルイノシトールのいずれかであることを特徴とする請求項１５に記載のリポソーム組成物。１７．両親媒性有機化合物で被覆され、さらに親水性ポリマーで誘導体化された両親媒性ベシクル形成脂質１〜２０モル％で被覆された限りなく均一な粒径の無機コアからなり、化合物をリポソームに捕捉した状態で含有するリポソーム組成物であって、血流を経由して化合物を輸送するリポソーム組成物１８．親水性ポリマーがポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレノキシド）およびポリ（塩化ビニール）のいずれかであり、リポソームの大きさが好ましくは約５〜５０００ｎｍの範囲内にあり、親水性ポリマーが好ましくは１０００〜５０００ダルトンの分子量を有し、好ましくはベシクル形成脂質がリン脂質、ステロール脂質および糖脂質のいずれかであり、好ましくはリン脂質がポリ（エチレンオキシド）で誘導体化され、好ましくはリン脂質がホスファチジルエタノールアミンであり、ポリ（エチレンオキシド）が脂質のアミン基を介してホスファチジルエタノールアミンと結合していることを特徴とする請求項１７に記載の組成物。１９．以下の一般式で表される合成ベシクル形成フェニル脂質化合物。ただし、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つは水素であり、残りの２つは飽和または不飽和直鎖または側鎖アルキルまたはアシル基であり、Ｒ₄はアルキレンオキシドまたはビニルアルコール反復単位であり、ｎは０〜約２００の正数である。２０．両親媒性化合物で被覆され、さらに以下の一般式で表される両親媒性ベシクル形成フェニル脂質、（ただし、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つは水素であり、残りの２つは飽和または不飽和直鎖または側鎖アルキルまたはアシル基であり、Ｒ４はアルキレンオキシドまたはビニルアルコール反復単位であり、ｎは０〜約２００の正数である）１〜２０モル％で被覆された限りなく均一な粒径の無機コアからなるリポソーム組成物であって、リポソームに捕捉された形態の化合物を含み、血流を介して化合物を輸送するために使用するリポソーム組成物。２１．好ましくはアルキレノキシド反復単位がエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのいずれかであり、側鎖アルキルまたはアシル基が好ましくはオレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸およびアラキドン酸のいずれかであることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。２２．限りなく均一な粒径の有機酸化物の粒子を製造し、前記粒子を両親媒性有機化合物で被覆し、前記粒子を両親媒性ベシクル形成脂質と結合される工程からなり、前記有機化合物が無機酸化物の表面に吸着または結合していることを特徴とする限りなく均一な粒径の無機コアリポソーム組成物の製造法。２３．好ましくは限りなく均一な粒径の無機酸化物粒子が多孔性膜を介して有機塩水溶液と無機塩基水溶液を接触させることにより製造され、膜が多くの孔を有し、膜の一方の表面上に限りなく均一な粒径の無機酸化物の粒子を沈殿させ、もう一方の表面上に相当する塩基を沈殿させ、限りなく単分散性の沈殿無機粒子の粒径が約５〜１０００Åであり、限りなく単分散性の沈殿無機酸化物が好ましくはＦｅ₃Ｏ₄であることを特徴とする請求項２に記載の方法。２４．両親媒性有機化合物で被覆され、さらに第２の両親媒性ベシクル形成脂質で被覆された波長吸収性磁性コア粒子からなる組成物。２５．波長吸収性磁性コア粒子が一般式Ｍ₂（＋３）Ｍ（＋２）Ｏ₄で表されるフェライト材［Ｍ（＋３）はＡｌ、ＣｒまたはＦｅであり、Ｍ（＋２）はＦｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｚｎ、Ｚｅ、Ｃａ、Ｂａ、Ｍｇ、Ｇａ、Ｇｄ、ＭｎまたはＣｄであることが好ましい］であり、フェライト材が好ましくはＬｉＯ、ＮａＯ、ＫＯ、Ｆｅ₂Ｏ₃またはＦｅ₃Ｏ₄との混合物であり、波長吸収性磁性コア粒子が好ましくは限りなく均一で、直径１００ｎｍ以下のフェライト粒子であり、好ましくは両親媒性有機化合物がオレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸およびアラキドン酸から選んだ脂肪酸であり、ベシクル形成脂質が好ましくはリン脂質、ステロール脂質および糖脂質のいずれかであり、好ましくはリン脂質がホスファチジルコリン、ホスファチジル酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルエタノールアミンのいずれかであることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。２６．両親媒性化合物で被覆され、さらに親水性ポリマーで誘導体化された両親媒性ベシクル形成脂質１〜２０モル％で被覆された波長吸収性磁性コアからなり、リポソームに捕捉された形態の化合物を含み、血流を介して化合物を輸送するために使用するリポソーム組成物。２７．好ましくは親水性ポリマーがポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）およびポリ（ビニールアルコール）のいずれかであり、リポソームの大きさが好ましくは約５〜５０００ｎｍであり、好ましくは親水性ポリマーの分子量が約１０００〜５０００ダルトンであり、ベシクル形成脂質が好ましくはリン脂質、ステロール脂質および糖脂質のいずれかであり、好ましくはリン脂質がポリ（エチレンオキシド）で誘導体化されており、好ましくはリン脂質がホスファチジルエタノールアミンであり、ポリ（エチレンオキシド）が脂質のアミン基を介してホスファチジルエタノールアミンに結合していることを特徴とする請求項２６に記載の組成物。２８．両親媒性化合物で被覆され、さらに以下の一般式で表される両親媒性ベシクル形成フェニル脂質、（ただし、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つは水素であり、残りの２つは飽和または不飽和直鎖または側鎖アルキルまたはアシル基であり、Ｒ₄はアルキレンオキシドまたはビニルアルコール反復単位であり、ｎは０〜約２００の正数である）１〜２０モル％で被覆された波長吸収性磁性コアからなるリポソーム組成物であって、リポソームに捕捉された形態の化合物を含み、血流を介して化合物を輸送するために使用するリポソーム組成物。２９．好ましくはアルキレンオキシド反復単位がエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのいずれかであり、側鎖アルキルまたはアシル基がこのましくはオレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸およびアラキドン酸のいずれかから誘導された有機ラジカルであることを特徴とする請求項２８に記載の組成物３０．金属水溶液Ｍ（＋３）とＭ（＋２）を別々に供給し、前記の水溶液にアルカリを添加して、対応する金属水酸化物を沈殿させ、溶液中の金属水酸化物沈殿を混合し、加熱脱水することからなり、脱水温度、脱水時間、および溶液中に吹き込む酸素または空気の濃度を調整して、製造する酸化物粒子の粒径を調節することを特徴とする一般式Ｍ₂（＋３）Ｍ（＋２）Ｏ₄で表される限りなく均一な粒径酸化物の製造法。３１．好ましくはＭ（＋３）がＡｌ、ＣｒおよびＦｅのいずれかであり、Ｍ（＋２）がＦｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｚｎ、Ｚｅ、Ｃａ、Ｂａ、Ｍｇ、Ｇａ、Ｇｄ、ＭｎおよびＣｄのいずれかであり、脱水温度が好ましくは１００℃であり、脱水温度が６時間であることを特徴とする請求項１９に記載の製造法。３２．波長吸収性磁性閣粒子を供給し、前記粒子を両親媒性有機化合物、好ましくは有機金属化合物で被覆し、前記の被覆粒子を両親媒性ベシクル形成脂質に結合させる工程からなり、有機化合物が前記粒子の表面に吸着または結合していることを特徴とする波長吸収性磁性コアリポソーム組成物の製造法。３３．細胞内粒子に熱を発生することのできる電磁エネルギーを外部から照射し、温度による癌細胞の選択的死滅を誘導することによる癌細胞または感染性病原生物の処置法であって、両親媒性有機化合物で被覆し、さらに第２の両親媒性ベシクル形成脂質で被覆した波長吸収性磁性コア粒子を患者の体内に置き、前記の被覆波長吸収性磁性コア粒子を癌細胞に吸収させ、磁性コア粒子を誘導加熱し、それによって癌細胞を加熱するために、患者に交流電磁波を照射し、細胞内温度を癌細胞または前記感染性病原生物を選択的に殺す温度に上昇させるために、前記の磁性コア粒子の誘導加熱を継続することからなる癌細胞または感染性病原生物の処置法。３４．磁性粒子がフェライトであり、その酸化物成分が一般式Ｍ₂（＋３）ＭＯ₄ ［ここで、Ｍ（＋３）はＡｌ、ＣｒまたはＦｅであることが好ましく、ＭはＦｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｚｎ、Ｚｅ、Ｃａ、Ｂａ、Ｍｇ、Ｇａ、Ｇｄ、ＭｎおよびＣｄのいずれかでることが好ましい］であり、波長吸収性磁性コアが好ましくは直径役１〜５０，０００ｎｍの範囲にある限りなく均一な粒径の波長吸収性磁性コア粒子であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。