JPH08500830A - ジホスホン酸およびその塩を含有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、少なくとも１のジホスホン酸および／または上記の酸の少なくとも１の生理学的に許容される塩を活性物質として含有する、保存に安定な医薬製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ジホスホン酸およびその塩を含有する医薬品 本発明は、ガラス製の一次容器に保存したときに安定であって、少なくとも 一つのジホスホン酸または少なくとも一つの生理学的に許容されるジホスホン酸 塩を含有する、十分な耐性を有する注射剤溶液、上記溶液を生産するための方法 、及び上記溶液を安定化するためのポリエチレングリコールの使用に関する。 本発明の意義の範囲内のジホスホン酸は、しばらく前にすでにカルシウム代 謝疾患の治療のために、治療実践に取り入れられている化合物である。 このような化合物は、高カルシウム血症の治療に関して特に関心が持たれて おり、骨粗鬆症、および腫瘍による骨溶解を処置するための治療薬において、活 性物質として使用される。ジホスホン酸塩（エチドロン酸ナトリウム、ジクロロ メチレンジホスホン酸塩、アミノヒドロキシプロパン−、アミノヒドロキシブタ ン−、アミノヒドロキシペンタン−、アミノヒドロキシヘキサン−ジホスホン酸 塩、他）の、例えば、パジェット病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｐａｇｅｔ）、骨腫瘍、骨 転移部、骨粗鬆症又は上皮小体機能抗進症のような多くの骨疾患における異常な 態様において増加する骨再吸収（ｂｏｎｅ−ｒｅａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）を抑制 することに関する有効性は、かなり以前からすでに知られている。 医薬品としてのジホスホン酸塩は、例えばＥＰ ０ １７０２２８； ＥＰ ０ １９７ ４７８； ＥＰ ０ ２２４７５１； ＥＰ ０ ２５２ ５０ ４； ＥＰ ０ ２５２ ５ ０５； ＥＰ ０ ２５８ ６１８； ＥＰ ０ ３５０ ００２； ＥＰ ０ ２７３ １９０； ＷＯ ９０／００７９８に記載されている。 ジホスホン酸を含有する医薬品について、発泡剤を含有する製剤の形での固 体の投与は、ＤＥ ３ ５００ ６７０に記載されている。 ジホスホン酸およびその塩は、基本的に、水に容易に溶解し、温度の影響に 関しては通常きわめて安定である。血液のｐＨ値（ｐＨ７．４）に調整した注射 剤溶液を調製すると、その溶液は、活性物質の高い溶解性にも関わらず予想に反 して、長期保存した場合濁りを生じた。さらに、ガラス容器内の注射剤溶液中の 活性物質の含量は、長期にわたる保存において、溶液がまだまったく濁りを生じ ない段階でも、徐々に減少していることが判明した。活性物質の含量のこうした 減少の原因は、不明である。 注射剤溶液は通常ガラス製の一次容器（例えば、アンプル、バイアル、その まま使用できる注射器、カルプル（ｃａｒｐｕｌｅｓ））に充填されるが、この ような場合、製薬目的で使用されるガラスアンプルは通常、加水分解クラスＩの ガラスからなる。製薬に使用するガラス容器の化学的安定性は、標準化条件のも とで水中に放出される可溶性の無機物質を測定することによって評価される。こ の方法において、水が容器の内部表面または粉砕されたガラスと接触することが 、条件として要求される。加水分解抵抗性は、溶液中に生じた水酸化物イオンを 滴定することによって決定される。ガラス容器は、その加水分解抵抗性によって ４種類のガラスに分類される。クラスＩのガラスは、ガラスそれ自体 の化学的組成により、高い加水分解抵抗性を有する中性ガラスからなる。クラス IIのガラスは、通常、ソーダ石灰−ケイ酸塩ガラスからなり、適当な表面処理に より、高い加水分解抵抗性を有する。クラスIIIのガラスは、通常、ソーダ石灰 −ケイ酸塩ガラスからなり、中程度の加水分解抵抗性を有する。クラスIVのガラ スは、ソーダ石灰一ケイ酸塩ガラスからなり、低い加水分解抵抗性を有する。 加水分解クラスＩのガラス容器の使用にも関わらず、長期にわたる保存の場 合、注射剤溶液のアルミニウムイオン含量が徐々に増加することが明らかになっ た。 溶液の長期保存に関するこれら三点の不都合−−濁り、活性物質含量の減少 、およびアルミニウム含量の増加−−が明らかになったことにより、このような 溶液は、所期の医薬品としての公的認可および登録に関して、物理的に不安定で あるとみなされるに違いない。さらに、アルミニウム含量が増加した場合に、そ うした溶液を投与することは、医学的な見地からも望ましくない。 したがって、本発明の目的は、ガラス容器に保存したときに５年まで安定で あって、ヒトに投与したときに十分耐性のあるジホスホン酸又はその塩の注射剤 溶液を提供することである。 少なくとも一つのジホスホン酸、または少なくとも一つのジホスホン酸の許 容される塩もしくはエステルを含有し、ガラス容器中で安定であるような注射剤 溶液は、こうした溶液が３．０から４．５までのｐＨ値を有する場合、および／ またはポリエチレングリコールを含有し、任意に表面処理を施したガラス容器に 充填される場合に、調製可能であることが今や明らかになった。 驚くべきことに、アルミニウム濃度を２ｐｐｍ未満にすることが達成され、 溶液中の活性物質含量は一定を保ち、濁りは生じない。溶液のｐＨ値は約４．０ が好ましい。この溶液は室温での保存において５年間まで安定である。さらに、 この薬剤溶液は低いｐＨにも関わらず静脈注射で投与する場合に十分耐性がある こと、このためヒトへの投与によく適していることが明らかになった。 この溶液へのポリエチレングリコールの添加は、ｐＨを下げることと同様の 効果を示す。使用可能なポリエチレングリコールの分子量は、通常、１００から １５００の間、特に２００から６００の間である。好ましくはマクロゴール（Ma crogol、商標）が使用される。図１は、マクロゴール（Macrogol、商標）を添加 したときの、溶液のアルミニウム含量の減少を示す。添加するポリエチレングリ コールの量は、２０容量パーセントまで可能である。好ましくは５−１０％のポ リエチレングリコールが用いられる。詳細には、注射剤溶液１ｍｌは、０．０５ から約０．２ｍｌまでのマクロゴール（Macrogol、商標）を含有する。 ｐＨ値を約３．０−４．５まで下げること、およびポリエチレングリコール の添加という両方の手段を組み合わせることによって、アルミニウム含量のさら に大きな低下が達成される（第２図参照）。 注射剤溶液をガラスアンプルに、必要に応じて不活性ガス雰囲気下で充填す ることによっても、アルミニウムイオン濃度を減少させることができる。例えば 、溶液を製造する時に窒素ガスで処理することによって、上記に匹敵する結果が 得られる。アルミ ニウム含量を減少させるさらなる手段として、ガラス容器の表面を処理すること も選択可能である。この処理において、例えば、硫酸アンモニウム、二酸化硫黄 、三酸化硫黄、または塩化アンモニウムを用いた蒸着によって、薄い表層がアン プルガラスの内側につくられる。 実施例に基づいて、下記に、本発明を説明する。実施例の一部は図表によっ て説明される。１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ぺンチル）アミノプロ ピル−１，１−ジホスホン酸（＝Ａ）、ジクロロメタン−ジホスホンサン（＝Ｂ 、クロドロネート）および３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−ジホスホ ン酸（＝Ｃ、パミドロネート）を、注射に適した溶液において、ジホスホン酸塩 群を代表する活性物質として使用する。活性物質Ａは、欧州出願ＥＰ ０ ２５ ２ ５０５に記載されている。原則的に、他のホスホン酸、またはその生理学的 に許容される塩もしくはその生理学的に許容されるエステルを、対応する方法に 於て使用することも可能である。 第１図および第２図は、実施例９から１５において説明される注射剤溶液の アルミニウム含量と、ｐＨ値、補助的な物質の添加、および保存期間といった要 素との相関関係を図解によって示す。実施例１〜９ 実施例１から９に記載された注射剤溶液は、いずれの場合も、水溶液ｍｌ当 り１．０６９ｍｇの１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ぺンチル）アミノ プロピル−１，１−ジホスホン酸のナトリウム塩、および８．６ｍｇのＮａＣｌ を含有した。全ての溶液において同一でない成分または特性を表１に示す。ｐＨ 値は、適当量のＮａＯＨまたはＨＣｌの添加によって調整した。加水分解クラス Ｉのガラス製アンプルに溶液を充填した。溶液は、保存前に、１２１℃で２０分 間滅菌した。滅菌の前後、および５０℃で６週間の保存期間の後、溶液中のアル ミニウム含量をＡＡＳ（原子吸光分析）によって測定した。各々の場合において 、実施例毎に１０の溶液試料を平均したアルミニウム値を表１に示す。 １）プロピレングリコールの添加（溶液１ｍｌ当り０．２ｍｌ） 低いｐＨ値、および／または例えばマクロゴールのようなポリエチレングリ コールの添加によって（実施例７参照）、アルミニウム含量を特に低く保つこと ができること、溶液を製造する間の窒素ガス処理は、少なくとも初期には溶液の アルミニウム含量の低下に寄与すること、さらに有機ヒドロキシル基を有する他 の溶剤の添加も溶液のアルミニウム含量を低下させるが（実施例８参照）、しか しその低下はポリエチレングリコールの場合よりもはるかに少ないことを、結果 は示す。実施例１０〜１６ 実施例１０から１６で述べる注射剤溶液はいずれも、水溶液ｍｌ当り１．１ ２ｍｇの１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ぺンチル）アミノプロピル− １，１−ジホスホン酸のナトリウム塩および８．６ｍｇのＮａＣｌを含有した。 溶液を調製する間、溶液を窒素ガスで処理した。全ての溶液において同一でない 成分または特性を表２に示す。実施例１６のｐＨ値は適当量のＮａＯＨの添加に よって調整した。実施例１０から１３の溶液は加水分解クラスＩのガラス製アン プルに充填され、実施例１４から１６の溶液は、表面が硫酸アンモニウムで処理 されたＯＰＣアンプルに充填された。保存の前に、１２１℃で２０分間、溶液を 滅菌した。滅菌後および５０℃で６および１３週間の保存期間後、溶液中のアル ミニウム含量をＡＡＳによって測定した。各々の場合において、実施例毎に１０ の溶液試料を平均したアルミニウム値を、表２に示す。 実施例１１から１３、および実施例１４から１６に記載された本発明の溶液 の保存期間中のアルミニウム値、およびこのアルミニウム値に比較して、注射剤 溶液中のアルミニウム含量を減少させるために第２群の全実施例で使用される発 明的特徴として窒素ガス処理のみを有する実施例１０記載の溶液のアルミニウム 値を、第１図および第２図にプロットする。 この結果は、第１の実施例群で得られた結果と同様に、マクロゴール（Macr ogol）がアルミニウム含量を相当に減少させる（実施例１１−１３参照）ことを 示し、さらに量が少ない方が多いよりももっと有効であると思われる。また、こ の結果は、表面処理ガラスは、それだけで（実施例１４参照）またはマクロゴー ルと組合せて（実施例１５参照）アルミニウムの溶解に対する障壁となるが、高 いｐＨ値の影響を処理ガラスによって防ぐことはできないことを示す（実施例１ ６参照）。 実施例１７ 溶液のｐＨ値との関係における溶液の安定性に関する研究 以下の活性物質を、注射剤溶液を調製するために使用した。 Ａ＝１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ぺンチル）アミノプロピル−１， １−ジホスホン酸；濃度：１ｍｇ／ｍｌ Ｂ＝１，１−ジクロロ−１，１−ジホスホン酸、Ｎａ塩ｘ４Ｈ₂ Ｏ；濃度：３００ｍｇ／１０ｍｌ Ｃ＝３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−ジホスホン酸；濃度：３ｍｇ／ ｍｌ アルミニウム定量はＡＡＳによって行なった。表示のデータは、５または１ ０回の定量の平均である。以下のプロトコールにしたがって注射剤溶液を調製し た：活性物質を注射用の水に溶解し、ＮａＯＨまたはＨＣｌで所望のｐＨ値に調 整する。活性物質Ｂの場合には、炭酸水素ナトリウムを用いて所望のｐＨに調整 する。アンプルへの充填は、孔径０．２μｍの滅菌済みメンブランフィルターで 濾過した後、無菌条件下で行なう。活性物質ＡおよびＣを含有する溶液は、さら に１２１℃で滅菌した。加水分解クラスＩのガラスアンプルを用いた。 上記の表から明らかなように、注射剤溶液のアルミニウム含量は、その溶液 が血液のｐＨ値に近いｐＨ値を有する場合、およびその溶液をストレスのかかる 状況下で保存する場合に増加する。室温で、より長く保存すること、または相対 的に短期間、温度を上げて保存することによって、試料にかかるストレスを強く することができる。５未満のｐＨ値を有する溶液は、比較的低いアルミニウム含 量を示す。 実施例１８ 実施例１８に記載された注射剤溶液は、いずれの場合も、水溶液ｍｌ当り３ ｍｇのパミドロネート（Pamidronate）＝ＡＰＤ＝３−アミノ−ヒドロキシプロ ピリデン−ビスホスホン酸を含有する。この溶液の製造に際しては、小量のＮａ ＯＨでｐＨ値を４，５，６に調整する。いずれの場合も、溶液１ｍｌを、加水分 解クラスＩの１ｍｌガラスアンプルに充填した。アンプルを室温（２１−２５℃ ）または５０℃で保存し、その後溶液中のアルミニウム含量をＡＡＳによって測 定した。各々の場合について測定５回の平均を、保存温度およびｐＨとの関連に おいて表４に示す。ｐＨ値を６から５または４へ低下させることによってアルミ ニウム含量が約５０％まで減少することが、データから明かである。 実施例１９ 実施例１９に記載される注射剤溶液はいずれも、水溶液ｍｌ当り１．０６９ｍｇ の１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ぺンチル）アミノプロピル−１，１ −ジホスホン酸のナトリウム塩および８．６ｍｇＮａＣｌを含有する。０．５ｍ ｇ酢酸および０．２ｍｇ酢酸ナトリウム（３Ｈ₂Ｏ）でｐＨを調整した。加水分 解クラスＩのガラスアンプルに溶液を充填し保存前に１２１℃で２０分間滅菌し た。 適当な保存期間の後、ＡＡＳにより溶液中のアルミニウム含量を測定した。 結果を表５に示す。保存後、全ての溶液は透明で あり、活性物質の全量を有していた。静脈注射後のこれらの製剤の耐性は非常に 良好であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/68 ＡＢＪ 9454−4Ｃ 47/08 Ｋ 7433−4Ｃ (72)発明者 ピッヒレー，ベルンハルト ドイツ連邦共和国 ディー―68775 ケッ シュ ベートガーシュトラーセ 10エイ番 地 (72)発明者 ヴォーク，ハインリッヒ ドイツ連邦共和国 ディー―69514 ラオ デンバッハ リンデンシュトラーセ ６番 地 (72)発明者 ヘラー，ヴェルナー ドイツ連邦共和国 ディー―67269 グリ ュンスタット ホッホゲヴァーン ９番地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．注射剤溶液のｐＨ値が約３．０−４．５であって、および／または、その溶 液がポリエチレングリコールを含有し、必要に応じてその溶液が表面処理したガ ラス容器に保存される、少なくとも１のジホスホン酸または上記の酸の少なくと も１の生理学的に許容される塩もしくはエステルを活性物質として含有する、保 存に安定な注射剤溶液。 ２．溶液のｐＨ値が４．５より低く、溶液がポリエチレングリコールを含有する 、請求項１記載の注射剤溶液。 ３．ｐＨ値が約４である、請求項１または２に記載の注射剤溶液。 ４．溶液が２００−１５００の分子量を有するポリエチレングリコールを２０％ まで含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の注射剤溶液。 ５．溶液が注射剤溶液１ｍｌ当り約０．０５から約０．２ｍｌのマクロゴールを 含有する、請求項４記載の注射剤溶液。 ６．表面処理ガラス容器が硫酸アンモニウム、二酸化硫黄、三酸化硫黄または塩 化アンモニウムによって処理される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の注射 剤溶液。 ７．溶液が少なくとも１の１−ヒドロキシ−アミノアルキル−１，１−ジホスホ ン酸および／または上記の酸の少なくとも１の生理学的に許容される塩もしくは 生理学的に許容されるエステルを活性物質として含有する、請求項１〜６のいず れか１項に記載の注射剤溶液。 ８．溶液が１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ぺンチル）アミノプロピル −１，１−ジホスホン酸またはその生理学的に許 容される塩のひとつを活性物質として含有する、請求項７記載の注射剤溶液。 ９．活性物質がアルカリ金属塩として存在する、請求項１〜８のいずれか１項に 記載の注射剤溶液。 １０．溶液が水溶液１ｍｌ当り約０．１から１０００ｍｇまでの量の活性物質お よび１０ｍｇ未満のＮａＣｌを含有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の 注射剤溶液。 １１．活性物質を含有する薬剤溶液のｐＨ値がガラス製の一次容器に充填される 前に約３．０−４．５に調整され、および／または、ポリエチレングリコールが 添加され、必要に応じて表面処理したガラス容器に充填される、少なくとも１の ジホスホン酸または上記の酸の少なくとも１の生理学的に許容される塩もしくは エステルを活性物質として含有する、保存に安定な注射剤溶液を製造する方法。 １２．ｐＨ値が約４に調整される、請求項１１記載の方法。 １３．少なくとも１のジホスホン酸または上記の酸の少なくとも１の生理学的に 許容される塩もしくはエステルを活性物質として含有する注射剤溶液を安定化す るためのポリエチレングリコールの使用。