JPH08500995A

JPH08500995A - 神経刺激による神経精神障害の治療

Info

Publication number: JPH08500995A
Application number: JP6502281A
Authority: JP
Inventors: ウェルニッケ，ヨアヒム，エフ．; テリー，リース，エス．，ジュニア; ザバラ，ジェイコブ
Original assignee: サイベロニクス，インク．
Priority date: 1992-06-24
Filing date: 1992-06-24
Publication date: 1996-02-06
Anticipated expiration: 2019-02-03
Also published as: AU2259292A; WO1994000188A1; JP3493196B2

Abstract

(57)【要約】所定の電気信号を患者の迷走神経に選択的に加えてそれを刺激することによって治療対象の症状を緩和する、精神分裂症、鬱病および境界人格異常を含む神経精神障害の治療・制御方法と装置。電気信号は、治療対象の疾患の特性に応じて連続的、周期的または断続的に迷走神経に加えられる。必要な場合には疾患の発現を示唆する事象を検出した時に電気信号を加え、その他の場合には患者が信号発生器を作動する等の方法で電気信号を随意に迷走神経に加える。パルス幅、出力電流、周波数、オン時間およびオフ時間を含む電気信号のパラメータ値は選択的にプログラムできる。

Description

【発明の詳細な説明】神経刺激による神経精神障害の治療本発明は患者の所定神経または神経束に変調電気信号を加えて疾患、精神障害または神経障害を治療またはコントロールする方法および装置に関するものであり、特に、埋込み式の神経刺激装置を用いて迷走神経の求心性腺維(vagus ner ve afferentfiber)の活動を選択的に電気刺激することによって患者の神経精神障害(neuropsychiatric disorders)を有する患者を治療する方法に関するものである。本発明は特に迷走神経活性を選択的に変調させることによって精神分裂症、鬱病、境界人格異常等の神経精神異常の症状を治療するものである。精神分裂症は心理的な原因によってのみ起こるものと考えられていたが、神経生物学と精神薬理学の進歩によってこの病気が本来器質性のものであることが明らかになった。この器質性の病因説は精神分裂症患者の電気生理学的な研究によって裏付けられている。完全に矛盾が無いというわけではないが、脳波（ＥＥＧ）を用いた研究ではこれらの患者に異常が見つかることが多い。また、精神分裂症と癲燗との間には幾つかの相似点が見出されている。ミューラー(Meuller)はPsych.Res.(1989)29: 419-420において、急性の精神病発作中に左側の中央−側頭部領域にβ波(17.5Hz)活性の増加が見られるが、発作の前後ではＥＥＧの周波数分布は正常であることを報告している。ウィリアムソン(Williamson)達は、Can.J.Psych.(1989)34: 680-686において、ＥＥＧマッピングによる研究を再検討して異常の存在を報告している。その幾つかは非対称の高速活性が見られ、他は原則として低速化である。ケシャヴァン(Keshaven)はComprehensive Psych. (1990)30(1): 34-47において、精神分裂症患者の睡眠中のＥＥＧの研究から一貫した異常が示されること、精神分裂症に特異的ではないが患者は睡眠の連続性が損なわれて合計の睡眠時間が減少していることを示している。しかし全ての患者がこのような異常を示したわけではないと報告している。グルゼリエ(Gruzelier)達はInt.J.Psychophysiol. 1990,8: 275-282において、正常な被験者ではＥＥＧスペクトラムのβII領域のパワーは特定の精神的機能に関係する大脳皮質領域で減少し、この限局的なパワー低下は視床皮質のＥＥＧ非同期化応答と一致することを報告している。ディール(Diehl)はPsychopathol.1989,22: 65-140において、急性の精神病発作は側頭葉癲癇の現れである可能性を示唆し、発作間と同様、癲癇性の発作中にも障害が存在するという考えを示した。キド(Kido)達は、Japan J.Psych.Neurol. (1989)43: 433-438において、発作後に精神分裂症のような状態にある６人の患者について議論している。アルディラ(Ardilla)達は、Intern. J. Neuroscienceにおいて、精神病として治療を受けた患者が複雑で部分的な癲癇性の状態(complex partial status epil epticus)を有することを３つのケースで報告している。鬱病の場合も、神経生物学および精神薬理学の発展によって主たる鬱病障害および二極性の欝病(bipolar depression)は精神病というよりむしろ生物的なものであるという多くの証拠が得られている。脳の神経刺激物の不足が鬱病と関連付けられている。特に、スターク(Stark) 達がJ.Clin.Psychopharmacol.(1985)46[3,sec.2]: 7-13の概諭で述べているように、鬱病患者ではセロトニンとその代謝物の濃度が異常に低いことが見出されている。数種類のセロトニン吸収阻害剤（シナプスにおけるセロトニンの量を増加させる）が効果的な抗鬱剤であることが示されている。セロトニンは動物(Kilpatrick et al. Eur. J. Pharmacol.(1989)159: 157-16 4)および人間(Reynolds et al. Eur. J. Pharmacol. (1989) 174: 127-130)の迷走神経の脳幹突起に含まれることが知られている神経伝達物質である。従って、迷走神経活性の増加は脳におけるセロトニンの放出の増加と関係すると考えることができる。鬱病が生物学的なものに基づくという結論は多くの電気生理学およびホルモンの研究によっても裏付けられている。 Biol. Psychlatry(1990)27: 757-780のポロック(Pollock)達の論文では、起きている状態の鬱病患者の研究を再検討した結果、対照例と比較してαおよびβ活性の上昇が報告されている。δおよびθ周波数範囲の上昇が見られることもあった。特に同時に不安障害を有する患者でβ活性の上昇が目立つことも認められた。ビュイセ(Buysee)達はArch.Gen.Psych.(1988)45: 568-575において、元来鬱病であって副次的に痴呆症である患者の睡眠中のＥＥＧは、本来痴呆症であって副次的に鬱病の患者よりも急速な眼球運動（ＲＥＭ）のパーセンテージが高く、より段階的なＲＥＭ活性(phasic REM)および強度が見られたと報告している。睡眠と鬱病との間には強い関係があることが見出されている。鬱病の最も有効な治療の１つに睡眠を取らせないというものがあるが、これは実用的な長期治療法ではない。精神分裂症と同様、鬱病と発作との間にも関係があるものと思われる。データの大部分が、抗痙攣剤化合物が癲癇病のプロセスとは関連づけられていない各種の精神病症候群において一定範囲の治療効果を有することを示唆している。神経興奮性および／または調節障害の病的度合いは目立った行動の変化に現れ、この行動の変化は同時に発作障害が発生していない場合でも抗痙攣剤によって治療できる。電気ショック療法（ＥＣＴ）を用いて発作を起こすのが急性憂鬱性障害の基本的な治療方法である。ＥＣＴは三環式抗鬱剤を用いた伝統的な精神薬理学的治療方法と同等またはそれより優れていると思われる。ＥＣＴの効果の正確なメカニズムは完全には判っていないが、発作に関連して同時に起こる放出によって脳内部でおこる生化学的な変化に関係するものと見られている。抗鬱剤は発作を引き起こすことなく類似の変化を作り出している可能性がある。カルバマゼピンのようなある種の抗痙攣剤は精神障害に使用される。い＜つかの研究によって癲癇に関係する情緒的な精神分裂症に類似の兆候がカルバマゼピンによって劇的に回復することが示された。癲癇ではないが非特異的なＥＥＧ異常を持つ目立った精神障害を患っている患者もこの薬剤に対して好ましい反応を示した。このグループでは暴力的な行動、過敏性、精神不安定、鬱病、心の動揺および無感情の改善が報告されている。従って、抗痙攣剤化合物は癲癇障害の治療での臨床利用に加えて、神経精神症候群において広範囲の臨床活性を有するものと思われる。境界人格異常はあまり理解されていないが、精神分裂症および鬱病と重複する精神障害と認識されている。患者はfloridpsychlsisあるいはouvert depression なしではほとんど機能しないことが多い。ラーメイャー(lahmeyer)達はJ.Clin.Psych.(1989)50(6):217-225において、境界人格異常の患者の睡眠機構は、ＲＥＭ潜伏が減少してＲＥＭ密度が増加して妨害されることを報告している。これは患者が同時に鬱病を患っている時や感情障害の病歴または家族に精神機能障害の病歴がある時に当てはまることが判っている。睡眠異常は感情障害のそれに類似であると報告されている。神経刺激を含む本発明の神経精神障害の治療法について説明する前に、既に分かっている知識を説明する。人の神経は寸法の違った数千本の腺維で構成され、一般にＡ群、Ｂ群およびＣ群で表される。各腺維は脳および体内の他の部分へ、またはその逆方向へ信号を伝送する。迷走神経は３つの異なる形式の約100,000 本の腺維（軸索）を有し、その各々が信号を伝送する。正常な状態では神経の各軸索は１方向にだけ伝送する。ＡとＢの腺維はミエリン化、すなわち主に脂肪で構成されたミエリン鞘(myelin sheath)を有し、Ｃ腺維はミエリン化されていない。ミエリン化されたＡ腺維とＢ腺維はミエリン化されていないＣ腺維に比べて一般に大型で伝導速度が速く、電気刺激閾値がはるかに低く、特定の幅と振幅とを有する刺激パルスに対して特定の強度−時間曲線を示す。Ａ腺維とＢ腺維は比較的狭いパルス幅、例えば50〜200μｓで刺激される。Ａ腺維はＢ腺維よりもわずかに速い導電性を示し、わずかに低い電気刺激閾値を示す。Ｃ腺維の活性化にはより幅が広く（例えば300〜1000μｓ）、より振幅の高いパルスが必要になる。ＡとＢの腺維はさらにＣ腺維を刺激することなく選択的に刺激されるが、Ｃ腺維を刺激するために必要なパルスの大きさおよび幅ではＡとＢの腺維も活性化される。通常は、神経刺激によって双方向に神経信号が活性化される（２方向性）が、特殊な電極および波型を用いて神経を一方へのみ選択的に刺激する（１方向性）こともできる。ウッドバリー(Woodbury)は、実験的に発作を起こさせたラットでの迷走神経刺激作用に関する諭文(Epilepsia,1990,31(Supp 2):S7-S19)において、迷走神経は体腔および内臓の求心性腺維（すなわちパルスを脳または脊髄などの神経中枢へ伝送する内側に向かって伝える神経腺維）と遠心性腺維（パルスを効果器に伝送してそれを刺激し、活性化させる外側へ向かって伝える神経腺維）とで構成されていることを記載している。迷走神経の大部分はＣ腺維であり、大部分は頚部の本体すなわち神経節の所にあるセルを有する内臓の求心性腺維であり、その中央突起は大体、腺維を脳の各領域（例えば視床下部、視床および扁桃体）へ送る単独路の核で終わっており、他は骨髄、小脳、けつ状束核、その他の領域の中間網状体へ続いている。ウッドバリーはさらに、動物での迷走神経の求心性腺維を刺激することによって検出可能なＥＥＧの変化が全ての領域で起こり、ＥＥＧの変化の種類および程度は刺激パラメータに依存するということを記載している。チェース(Chase)は迷走神経を活性化することによって脳のある部分のＥＥＧ活性に影響を与えることができるということを見出した(Exp Neurol (1966) 16 :36-49)。本出願人は、高周波数（＞70Hz）の弱い刺激がミエリン化された（ＡとＢの）神経腺維だけを活性化した時にＥＥＧの同期化がおこり、刺激強度がミエリン化していない（Ｃ）神経腺維を活性化するレベルまで大きくなった時にはＥＥＧの非同期化が起こると考えた。ウッドバリーはさらに、迷走神経を刺激することによって発作および一定の不随意運動を広範に抑制する作用が生じるということを見出した。迷走神経を生理学的に外部から電気的に刺激することは癲癇や各種の不随意運動障害の治療で既に提案されている。特に、1987年10月27日のザバラ(J.Zabara) の米国特許第4,702,254号（以下、'254特許という）には、脳の異常な神経放電パターンで特徴付けられる癲癇発作を軽減または予防するための方法とインプラントとが記載されている。'254特許に記載の埋め込み可能なニューロサイバネティク補綴装置(Neurocyberneticprosthesis) （ＮＣＰ）はＮＣＰジェネレータの外部電流を脳の神経網に作用する特定の抑制神経群の電気化学的特性に併せるニューロサイバネティクスペクトル識別法を用いている。抑制神経は他の神経束に埋め込まれていて、直接または間接的かつ選択的に活性化され、ＮＣＰを高い脳神経放電状態に合わせて痙攣または発作を制御する。この特許ではスペクトル識別解析法を用いることによって、活性化しようとする神経の電気化学的特性に基づいたＮＣＰのパルスジェネレータの一定の電気パラメータを選択する。また、この特許には所望の効果を生じさせるのに最適なＮＣＰジェネレータの出力の印加位置は一般に脳神経、特に迷走神経であると記載されている。 '254特許に記載されたＮＣＰは手動または自動で活性化されて発作期間中治療を行う。手動の場合には患者が発作の開始時にその雰囲気を感じた時に作動させる。また自動の場合には発作の直前または開始時にある種の状態パラメータの瞬間的変化を検出して作動を開始させる。また、ＮＣＰを周期的に作動して発作の発生を減らし且つ／又は発作強度を軽減するという予防または防止法を採用することもできる。'254特許のＮＣＰ刺激装置は患者の胸部に埋め込まれ、選択された信号の印加位置の神経部位に、迷走神経に沿って負の電極が脳に近く陽極が脳から遠くに位置するように接続されている。本発明の主目的は、埋め込み可能な神経刺激装置（回路の一部のみを体内に埋め込むか、神経電極とそのリードとを皮下に埋め込んで体外で用いる場合もある）を用いて迷走神経の電気的活性を選択的に変調することによって、精神分裂症、鬱病、および境界人格異常を含む神経精神障害を治療することにある。発明の概要本発明は、迷走神経（第10番目の脳神経）を所定の方法で選択的に刺激し、障害の特徴に応じて患者のＥＥＧを主として同期化または非同期化して脳内のセロトニン濃度を変化させ、患者の睡眠パターンを改善することによって、特定の神経精神障害を治療および制御する方法および装置に関するものである。一般に、正常なＥＥＧは低電圧を示し、相対的に速い活性を示す。ＥＥＧ活性が遅くなり、高い電圧を示すこともある（例えば睡眠中）が、これは正常である。本発明の装置は、神経刺激装置（埋め込み可能であるのが好ましいが、そうでなくともよい）を用いて、精神分裂症、鬱病、境界人格異常、その他関連障害を含む神経精神障害を選択的に治療するものである。本発明の治療法では必ずしも障害の根本的な原因を軽減する効果は期待できす、所定の方法で患者の迷走神経活性を変調させて障害の症状を治療または緩和するものである。神経刺激装置は患者が患っている神経精神障害を治療するために必要な治療モダリティ(modality)を提供するように担当医によってプログラムされる。本発明者は例えば精神分裂症の治療に迷走神経刺激が有効であるとの結論に達した。この結論を導いた１つの所見は、この障害の研究においてＥＧＧの高速な非同期（ベータ）活性と発作性（同期性）活性の両方が報告されていることである。刺激パラメータによっては迷走神経刺激でＥＥＧを同期化して増大したβ波の活性が存在する障害の治療を有効に行うことができる。第２の所見は精神分裂症と側頭葉癲癇との間の明らかな相関である。側頭葉は大脳辺縁系の一部であり、精神分裂症患者においてはこの部分が機能不全を起こしているものと我々は仮定している。迷走神経刺激によって、大脳辺縁系で発生する側頭の(複雑で部分的なcomplex partial)発作を抑えることができる。この系は相互に連結された構造を有し、迷走神経刺激によって側頭葉に見られる有益な効果が脳の他の部分へと伝達される。精神分裂症にも類似の効果が得られる。この場合、治療される異常というのは同期性の発作性（癲癇型の）放電であって、治療はＥＥＧを非同期化するように組まれている。特定の神経精神障害を治療するための迷走神経変調法は多数のファクタによって選択される。これらのファクタには（ｉ）どの神経腺維を変調すべきかの考慮、（ii）非同期化を行うためのモダリティ、（iii）検出可能で変調をトリガするのに使用可能な生理学的信号が発信されるか否か、および／または（iv）変調後に変調の利点が保持される「キャリーオーバー」すなわち不応期が起きるか否か等がある。これらは特定の障害を治療するための刺激法を選択する際に考慮すべきファクタの全てではないし、必ずしも重要な順に挙げたものでもない。これらのファクタはある特定の場合に適用すべき考慮点を示したものである。本発明の治療では、種々の信号パラメータと閾値曲線とを用して患者の迷走神経の種々の腺維を活性化し、選択的に変調する。神経刺激装置によって患者の迷走神経に送られる電気信号のパルス幅と振幅を適当に設定することによって、神経腺維を選択的に刺激することができる。Ｂ、Ｃ腺維でなくＡ腺維のみ、Ｃ腺維でなくＡ、Ｂ腺維のみあるいはＡ、Ｂ、Ｃ腺維を同時に刺激できる。しかし、この選択過程では各種の関係するファクタを考慮しなければならない。例えば、Ｃ腺維は極めてゆっくりと信号を伝送するので、速い刺激法に対する応答性はあまり高くない。従って、Ｃ腺維を50Hzで刺激してＥＥＧの非同期活性を増加させたい場合には（例えば特定の患者における神経精神障害治療のために）、刺激のために短いパルス列を使用するのが賢明であろう。これは、腺維が比較的短時間内に刺激に対して無反応になるので、より長いパルス列を辿ることは不可能なためである。適切な回復時間後に別の短いパルスを列を印加してさらに治療を行うこともできる。使用する正確なパターン、例えばオンとオフの時間の長さは各患者と治療する障害の特性に応じて決定され、調節されよう。加える信号の振幅と周波数範囲とを適当に指定することによって、腺維をＥＥＧの非同期化または同期化に合わせて障害を治療する。ＥＥＧの非同期化は、0. 1ボルトより高いレベルで約20〜約75Hzの範囲の周波数で刺激することによって行えることが分かっている。75Hzより高い周波数では３ボルトを越える信号が必要になる。周波数が75Hz以上で信号が３ボルト未満の場合には、ＥＥＧの同期化が行われる。実際に必要な電圧は電極の種類と幾何学的形態および電極−組織インターフェースのインピーダンスによって決まる。本発明の基本的な刺激方法は大脳辺縁系、網様体および海馬（側脳室の側頭部にある隆起）を含む多くの脳構造の活性を変調させるものである。ルテッキ(Rut ecki)がEpilepsia (1990)31(supp.2): S1-S6に記載のように、迷走神経は直接または間接的にこれら脳構造へ突き出している。本発明の刺激法は、刺激発生装置を自動的に作動させて、患者の迷走神経に印加されて大脳辺縁系、網様体および海馬を含む脳構造の活性を変調させるのに適した電気信号を連続的、周期的または断続的に発生させる日周期性プログラムを用いて行うのが好ましい。例えば癲癇型の活性を治療する場合には、同期性で高電圧の徐波を非同期化させてバックグラウンドの非同期性活性を増大させるように変調する。本発明の別の側面は予め指定した検出可能な事象が１つ以上発生した時に、選択的な変調電気信号を患者の迷走神経に加えて治療する点にある。鬱病の場合に睡眠を取らせないというのは長期治療では実用的ではないが、迷走神経を刺激することによって睡眠状態の構成を変化させて有効な抗鬱効果を作り出す療法である。さらに、発作と鬱病の関係および鬱病（主な鬱病障害）のＥＣＴによる治療の有効性は迷走神経刺激を処方する上で有用である。ＥＣＴは精神障害の治療における脳の電気刺激の有効性を示すものであるが、脳に送られる電気刺激は患者の発作を引き起こすのに十分なほど強いものである。それに対して、本発明の方法および装置による神経刺激装置によって行われる治療は元来、ＥＣＴに比べてより安全で患者にとっても負担が少ない。出力電流ははるかに小さく、頭蓋骨を通じて直接脳に印加させるものではない。迷走神経刺激における特定のパラメータによって、発作を起こさずに、鬱病を緩和するのに必要な生化学的変化を生じさせるように脳活性を同期化する。抗鬱薬によっても類似の生化学的変化を起こすことができる。抗鬱薬が作用する神経伝達物質の１つであるセロトニンも迷走神経パルスの仲介に関与している。境界人格異常の治療においても迷走神経刺激が有効であると思われる。なぜならば、少なくともそのような障害には睡眠構成に異常が見られ、迷走神経の刺激によって睡眠の状態を変化させることができるからである。本発明の対象は神経刺激によって数種類の神経精神障害のいずれかを治療するための、好ましくは埋め込み可能な神経刺激装置を用いた装置および方法にある。迷走神経に印加される変調信号がその他の神経信号を刺激または抑制して、興奮性または抑制性の神経伝達物質の放出を起こす可能性があるが、本明細書ではいずれの状態も「刺激する」という用語で表現してある。変調信号を印加するのに好ましい神経部位は迷走神経であるが、その他のＩつまたは複数の神経、特に脳神経に刺激を印加することによっても有効な治療が行われることは強調すべきことであり、そのような治療も本発明の範囲に含まれる。本発明は、迷走神経刺激という特殊な技術を特定の神経精神障害の治療のために利用するものである。従って、本発明のより特定された目的は、患者の迷走神経または他の脳神経に電気的な刺激を与え、選択された神経の全ての腺維群より特定の腺維群を活性化して患者のＥＥＧを選択的に同期化または非同期化し、さらに／または障害の特性に応じてＲＥＭ活性を変化させ、さらに／または脳のセロトニン濃度を変化させることによって神経精神障害を治療および制御する方法および装置を提供することにある。本発明の他の目的は、障害の症状または予め指定された検出可能な事象の発生を感知し、自動または手動で所定の刺激を患者の迷走神経に加えて迷走神経活性を変調させることによって障害を抑制する神経精神障害の治療および制御方法を提供することにある。図面の簡単な説明本発明の上記目的およびその他の目的、特徴および利点は添付図面を参照した下記の好ましい実施例の説明から明らかになろう。図１は本発明の片頭痛の治療で用いられる（パラメータは適当な範囲で設定）埋め込み可能な神経刺激装置の電子パッケージ（刺激ジェネレータ）の単純化されたブロック図である。図２は患者の体内に埋め込まれた神経刺激装置の刺激ジェネレータおよびリード／電極システムの一部を示す簡略図である。図３は迷走神経活性を変調するために患者の頚部の迷走神経に埋め込まれる神経電極の一部分を示す詳細図である。図４は信号に関するパラメータを明らかにする上で有用な刺激ジェネレータの理想化した電気出力信号波形図である。図５は刺激ジェネレータで用いられるＥＥＧ信号解析回路の単純化したブロック図である。好ましい具体例と方法の説明図を参照すると、図１は神経刺激装置の刺激ジェネレータの基本的な構成部品とそれらの相互関係のブロック図で、図２、３はこれをインプラントにした場合の位置とそれと組み合わされるリード／電極系の詳細図である。本発明の目的で使用される神経刺激装置の電気刺激ジェネレータは、本出願と同じ譲渡人に譲渡されたヴァリキオ(AnthonyJ.Varrichio)達の1989年11月10日出願の米国特許出願番号第07/434,985号（以下、'985出願という）に開示された具体例を本明細書に記載の点で変更および追加したものが好ましい。この'985出願の明細書全体の内容が本発明には含まれるが、読者の便宜のためにその一部のみを要約する。この神経刺激装置は通常のマイクロプロセッサおよびその他の標準的電気・電子部品を利用する。埋込み型装置の場合には装置の状態を制御・表示するための非同期逐次通信手段を介して患者の体外に設けたプログラム可能な装置および／またはモニターと通信する。この神経刺激装置にはエネルギー保持手段（疾患の医学治療用に埋込まれる電池作動式の装置の場合に重要）と各種安全機能を付与する手段（誤って装置をリセットされないようにする手段等）とがさらに備えられている。刺激ジェネレータ10（図１）は外科医によって患者の体内の図４に示す胸の皮膚のすぐ下の位置に形成されたポケット内に埋め込むのが好ましい。この神経刺激装置には患者の迷走神経に刺激ジェネレータの出力信号（電気刺激）を加えるためのリード装置22を有する埋め込み可能な刺激電極（以下で詳細に説明）が含まれる。患者の体外の構成要素には、刺激ジェネレータへパラメータの変化を遠隔操作で送り、刺激ジェネレータからの信号をモニターするためのプログラム式ワンド（光学式文字読み取り装置）と、コンピュータと、各パラメータを調節して刺激ジェネレータ、プログラム式ワンドおよびコンピュータの間の通信を制御するためのソフトウェアとが含まれる。これら装置外部の構成要素は図示してない。刺激ジェネレータ10は、マイクロプロセッサをベースとした論理・制御回路と共に、患者のＥＥＧの特定の特徴を感知して異常な活性が存在する時のみ刺激信号の自動的な発信をトリガする検出回路を備えていてもよい。例えば、図２、図５で説明するように、患者のＥＥＧの特徴を感知して治療をトリガするために表層または深層の電極を埋め込むこともできる。この方法は精密な電極／リード埋め込み手術を必要とし、スペクトル解析用の回路および／またはプログラム可能なスペクトル認識回路またはパターン認識回路を必要とする。従って、治療は連続的または周期的あるいは断続的に行うか、患者の日周期性リズムに従って行うのが好ましい。刺激ジェネレータは目的とする特定の神経精神障害を治療・制御するように迷走神経の電気活性を変調させ、選択的にパターン化された刺激信号を発生するように設計、実行およびプログラムされる。図１に示した刺激ジェネレータ10は電池（または電池群）12を有しており、この電池12は埋込み式の医療用電子装置を駆動するのに通常用いられる信頼性の高い長時間持続型の電池、例えば単一のリチウムチオニルクロライドセルにすることができる。電池12の端子は電圧調節器13の入力側に接続されており、電圧調節器13は電池の出力を平滑化して乱れのない一定の出力電圧を出し、特殊用途では電圧倍増、分割等を行う。電圧調節器13は論理・制御部15へ電力を与える。この論理・制御部15はマイクロプロセッサ（図示せず）を備え、装置のプログラム可能な関数を制御する。プログラム可能な関数は、出力電流または電圧、出力信号周波数、出力信号パルス幅、出力信号オン時間、出力信号オフ時間、迷走神経活性を連続的または周期的に変調するための毎日の処理時間、出力信号開始遅延時間等を含むジェネレータによって発信されるパルスシーケンスのパラメータである。これらがプログラム可能であることによって、出力信号を刺激電極の組また列25（図２、図３）に合わせて選択的に調整して印加することができ、それによって慢性的な痛みの治療（抑制）に必要な迷走神経の電気活性の変調を行うことができる。刺激ジェネレータの論理・制御関数用のタイミング信号は水晶発振器１６で作られる。患者がジェネレータを手動で操作きるようにするために磁気的に作動されるリードスイッチ14を設け、これを電子パッケージ内またはインプラント位置のすぐ近くに図示していない外部磁石で作動する。埋め込まれた刺激ジェネレータと外部電子部品（プログラミング装置、モニタ装置の両方を含む）との間の通信は組み込みアンテナ17で行われ、神経刺激装置はパラメータ変更用のプログラミング信号を受信でき、プログラム式ワンドから（およびそれへ）の情報の転送は遠隔操作で行うことができる。上記システムが一旦プログラムされると、外部コンピュータとプログラム式ワンドとを用いて（担当医または付随する技術者によって）再プログラムされるまでプログラムされた設定で装置は連続的に作動する。刺激ジェネレータ10の論理・制御部15は障害の治療用にプログラムされた信号レベルを生成する出力回路または出力部19を制御する。出力部およびそのプログラムされた出力信号はジェネレータのハウジング21の電気接点20と、刺激電極に接続されたリード組立て体 22とに（直接結合、容量結合または誘導結合で）接続されている（図２、図３）。治療対象の神経精神障害の始まりを検出した時点で刺激ジェネレータによる治療の開始をトリガするためにＥＥＧ感知電極（またはＥＥＧ検出用の眼球運動感知電極）を患者に埋め込む場合には、ジェネレータのハウジング21内に感知信号解析回路23を設け、これを論理・制御部15および感知電極に接続する。感知信号解析回路の例は以下で記載する。刺激ジェネレータ10を内蔵したハウジング21は患者の体液および組織と生物学的に適合するチタン等の材料で作られ、密封されている。本明細書の片頭痛の治療とは無関係な神経刺激装置の詳細な構造と動作は'985出願に記載されており、それを参照することができる。好ましい実施例では使用されていないがＥＥＧの特徴を検出するか、眼球の動きを検出して、治療の必要性を示すような所定の事象が検出された時に自動的に迷走神経刺激を開始するようにするために、神経刺激装置と一緒に検出システムを使用する場合には、埋め込まれた装置の信号パラメータを遠隔操作で送信したデータによって（プログラミングワンドを介して）各患者で較正し、マイクロプロセッサでプログラムして適当な処置をする。図２は患者の胸部の皮膚のすぐ下に外科医によって形成されたポケット内に埋め込まれた刺激ジェネレータ10（コネクタ20を有するケース21の内部にある）の好ましい配置を示す図で、刺激神経電極の組２５（図３）は絶縁された電導性リード組立体22の末端部に導電的に接続されている。リード組立体22の基端部はコネクタ20に接続される。電極の組25はブッララ(Bullara) の米国特許第4,573,481号に記載の形式のバイポーラ刺激電極にするのが好ましい。この電極組立体は頚部領域の迷走神経27に外科的に埋め込まれるが、既に述べたように、一般的には、迷走神経刺激部位は通常、患者が感じている痛み（刺激によって抑制しようとする痛み）の場所よりも上方の任意の点にすることができる。２つの電極25-1と25-2とを迷走神経に巻き付け、本出願人に譲渡されたテリージュニア(Reese S.TerryJr.)の米国特許第4,979,511号に記載の螺旋型留鎖28で電極組立体を神経に固定するのが好ましい。リード22は胸部および頚部が運動した時に屈曲できる状態で近くの組織に縫合接続30などによって固定する。上記ブッララ(Bullara)の特許に詳細に記載されているように、電極組立体25 は自動的にサイズが決まり且つ可撓性のある螺旋構造をしているので、神経の物理的破損の危険が最小になり、神経と体液との相互交換が可能になる。電極組立体を神経の形に合った形状にすることによって刺激接触領域が広くなり、刺激閾値が低くなる。構造的には、電極組立体は電極を構成する２本のプラチナリボンで構成され、各電極は３本のループ状螺旋組立体の最初の２つの螺旋ループ25-1 と25-2との内面に接着され、各導体リボン電極には２本のリード線が溶着されている。各ループの残りの部分はシリコンゴムで構成され、第３のループは電極組立体用の鎖(tether)28の役目をする。螺旋状バイポーラ電極組立体の典型的な内径は約２mmであり、各螺旋の長さは約７mmである（神経の軸線に沿って測定）。図２に示眼球運動を感知するための電極33は各眼窩の外縁またはその付近の筋肉の動きまたは実際の眼球の動きを感知するのに適した位置に埋め込まれ、さらにカテーテルまたはその他適当な手段（図示せず）を介して埋め込まれたリード34に電気的に接続されている。このリード34は頚部と胸部の組織内を下顎の輪郭に沿って刺激発生装置10の感知信号解析回路23まで延びている。以下で詳細に説明するように、感知電極33 は治療すべき疾患を示唆する急速な眼球運動（ＲＥＭ）のパターンを検出するのに用いられる。別の方法として、あるいはそれに加えて、ＥＧＧ感知電極36が頭蓋骨から離れた所に埋め込み、それをリード37に接続する。このリードを頭皮とこめかみに沿って上記の眼球運動用電極のリードと同じ経路で延ばす。これらの感知電極またはその他の感知電極が必要なのは本発明の変形例においてのみである。好ましい具体例では、連続的、周期的または断続的な刺激信号（いずれも信号を連続的に印加するという形態である）を適当な迷走神経に加えて、対象となる各患者に関して診断されている特定の神経精神障害を治療する。刺激ジェネレータは、例えば本出願人の譲渡人であるサイベロニクスインクが著作権登録したプログラミングソフトフェアと同じ種類または本明細書の記載に基づいたその他の適当なソフトウェアを用いてＩＢＭ互換パーソナルコンピュータ（図示せず）とプログラム式ワンド（図示せず）とを用いてプログラムすることができる。刺激ジェネレータを埋め込んだ後は、ワンドとソフトウェアとによって刺激ジェネレータと非侵略的な通信ができる。ワンドは内部電池で駆動され、通信に十分な電力を表示する「パワーオン」ライトを備えている。また、ワンドと刺激ジェネレータとの間でデータ転送が行われていることを示すための別の表示ライトを設けるのが好ましい。次に、神経精神障害を制御および治療するための刺激ジェネレータ10の動作を図４に示した信号波型を参照して説明する。この図４は神経刺激装置の出力部19が電極組み立て体25へと送達する出力信号波型を理想化して示したものである。この図は主として出力信号オン時間、出力信号オフ時間、出力信号周波数、出力信号パルス幅、出力信号電流の各パラメータを含めた用語を明らかにするために示したものである。本発明の精神分裂症の治療における好ましい刺激方法は、患者が起きている時間中は日周期性のプログラミングによってＥＥＧを非同期化し、夜間は睡眠促進のためにＥＥＧを同期化する方法である。別の方法では中央側頭部領域上におけるβ波および／または異常な睡眠パターンのＥＥＧを検出する等の検出方法を用いて刺激をトリガする。好ましい具体例および方法では、患者の日周期性サイクルの中の指定された期間中連続的、周期的または断続的に迷走神経を刺激する。例えば日中の刺激は刺激性のパルス波型を得るようなランダムな周波数で周期的に行い（パラメータはＥＥＧを非同期化するように選択する）、夜間は患者のＥＥＧを同期化するようにパラメータを設定（例えば、パルスの波型を90Hz、1mA 、0.10ms）して周期的な印加パターンを所定の間隔（例えば100分間隔）で非同期化刺激と交互に行って、低電圧の高速（ＲＥＭ）活性を作り出す。そのような迷走神経刺激の方法は神経刺激電子パッケージにプログラムされる。精神分裂症患者は通常は疾患の症状を認識することができないので、この特定の疾患を治療する場合には神経刺激装置を患者に作動させることは不可能である。しかし、患者の同伴者が刺激ジェネレータを手動で作動させることはできる（例えば外部の磁石を用いて図１の埋め込み型の装置のリードスイッチ14を作動させる）。精神分裂症の治療のための刺激パラメータの好ましい範囲と刺激出力信号の各パラメータの代表的値は以下の通りである。日中の刺激のもう一つの作動モダリティは、神経刺激パルスジェネレータの出力を患者が許容できる最大の振幅にプログラム、し、所定の時間オンとオフのサイクルを繰り返し、その後比較的長い時間刺激を与えないことである。鬱病治療のための本発明の好ましい刺激方法は、夜間の刺激には日周期性のプログラミングを採用してＲＥＭ活性を増大させ、患者が通常起きている時間にはＥＥＧの同期化を増加させる方法である。別の方法では、αまたはβ波型のＥＥＧ検出法および／または夜間の睡眠中にＥＥＧを検出し、ＲＥＭ活性を解析し、検出回路によって作動されている間に神経刺激ジェネレータが大きな信号でごくたまに刺激する。この場合にも刺激は表層または深層の電極とＥＥＧスペクトルまたはＲＥＭ解析回路とを用いて行うことができる。鬱病患者は疾患の症状を認識することができるので、神経刺激装置を手動で開始するようにしてもよい。手動で作動する場合には、患者が起きている時間に治療が行われるようにするのが好ましい。すなわちＥＥＧを同期化するものが好ましい。しかし、抗鬱効果がすぐに出ることはない。事実、薬剤を用いた鬱病の治療効果は２〜４週間で出始める。これはおそらく受容体の変化に関係するものであるが、鬱病に対する迷走神経刺激も類似の結果を生むものと思われるからである。そのため、神経刺激装置は手動による作動に応答して比較的長期間刺激を発生するようにプログラムしなければならない。既に述べたように、治療は迷走神経活性を増加させて患者の脳により多くの神経伝達物質セロトニンを放出させるようにする。特に脳におけるセロトニン濃度の変化、特に増加は、迷走神経の変調を通じてこの天然の抗鬱剤の生成が増強された結果である。鬱病治療のための刺激パラメータの好ましい範囲と、刺激ジェネレータのプログラムされた出力信号の各パラメータは以下の通りである。夜間の睡眠パターンの同期化するために日周期性のプログラムを設定することもできる（例えば20Hz、500ms、２mAの出力刺激信号を300秒オンで30秒オフのサイクルで印加する）。鬱病の治療には、日中患者にとって許容可能な最大の振幅で神経に刺激を加え、最初のインターバルではオン／オフサイクルを行い、続く比較的長時間の第２のインターバルでは刺激なしとするという精神分裂症に関して先に述べたものと類似の作動モダリティで行うのが有効である。この方法は鬱病の場合に有効であることが判っているＥＣＴといくらかの類似性があり、短い刺激時間で同期活性を作り出すものである。境界人格異常の治療での好ましい刺激法は患者の睡眠パターンを正常なパターンへ変化させるような方法である。この場合の適当な検出方法は睡眠中の筋肉の動きあるいは実際の眼球の動きを感知する電極を埋め込み（図２に示すように）、検出されるＲＥＭ活性を解析する方法か、表層または深層のＥＥＧ電極を用いてＥＥＧを検出し、ＥＥＧのスペクトル解析を行う方法である。しかし、この場合にも余計な侵略的プロセスを避けるために、連続的、周期的または断続的なパターンで自動的に刺激を与えるよう出力信号は日周期性のプログラムミングで行うのが好ましい。一般に、境界人格異常患者の場合、神経刺激ジェネレータを患者が作動する方法は実用的なものではない。しかし、この場合も、同伴者によって行われるならば手動による作動は適当といえる。境界人格異常の治療のための刺激パラメータの好ましい範囲と、プログラムされた刺激信号の各パラメータの代表的値は以下の通りである。日周期性プログラミングは、夜間に特殊なパターンを採用して各患者に合わせてＲＥＭ潜伏を増加させてＲＥＭ強度を低下させるようにＲＥＭ活性を変調させる。そのような刺激法は患者が過去に一貫した睡眠パターンを示している場合に最も適切に構成されるもので、睡眠時間中の個々の時間ブロックについて刺激パターンを規定する必要がある。治療中の疾患の発現を検出するのに感知電極を用いる場合には、刺激ジェネレータ10に信号分析回路23を設ける（図１）。図５では感知電極がＥＥＧ電極36と、それと組み合わされた図２のリード37であり、解析回路23はＥＥＧを検出および解析する。そのためには、解析回路23が複数の平行なアクティブセンス信号帯域フィルタ40（例えば０〜２Hz、２〜４Hz，および15〜20Hzの範囲で選択的にろ波するもの）、複数のフィルタ40の中から１つのフィルタの出力を選択する論理回路42およびアナログ／デジタル（Ａ／Ｄ）変換器45を含んでいる。フィルタの出力は論理回路42によって個々にサプリングされ、サンプリングレート、平均化時間間隔、各センス信号のバンドに割当られたウエイティングは、刺激ジェネレータ10内の論理・制御部15のマイクロプロセッサによってＥＥＧパターンを検出するように調節される（図１）。各患者に特異的な片頭痛のエピソードの始まりを示すＥＥＧ変化が検出されると、処理したデジタル信号がマイクロプロセッサに送られて患者の迷走神経に対する刺激信号の印加をトリガする。解析回路23およびその内部構成要素である回路構造は連続的に作動させる必要はないが、治療する疾患に応じて例えば２〜３時間おきに周期的に行う。患者の安全と快適性とを保つために、神経刺激装置に各種の特色を持たせることもできる。例えば、電極に送る電気刺激を突然に送るよりも刺激の最初の２秒間で立ち上がるようにプログラミングすると、快適性が高くなる。また、迷走神経に印加される最大電圧を例えば14Ｖに制限するためのクランプ回路を埋め込み型の刺激ジェネレータに設けることもできる。この最大限度は患者の迷走神経への損傷を避けるように設定する。神経刺激装置のプログラム可能な関数および装置を、埋込み後に刺激ジェネレータと非侵入通信できる状態にすることによって、活性化および関数のモニタが容易になる。プログラミングのソフトウェアは簡単且つ迅速にプログラミングができるように構成されていて、装置の主要関数の他に、ストレートフォーワードメニュドリブン操作、ＨＥＬＰ機能、プロンプトおよびメッセージを出してシーケンスの各段階で起きている全ての情報をプログラマー（医師または医師の監督下に作業を行う技術者）に完全に知らせるようにする。プログラミングは刺激ジェネレータの可変パラメータとその出力信号を選択的に変更でき、装置を診断テストし、遠隔操作でデータの記憶・検索ができるようにしなければならない。また、埋め込んだ装置を調べた時に調節可能なパラメータの現在の状態が外部ＰＣのモニタにディスプレイされるのが好ましい。プログラマーはそれらのパラメータのいずれかまたは全てを同時に簡単に変化させることができ、特定のパラメータを変化するように選択した時にはそのパラメータの許容値の全てを表示して、プログラマーが神経刺激装置へ入力する適当な所望値を選択できるようにするのが好ましい。埋め込み前の診断テストでは装置が正しく動作することを確認し、通信、電池、リード／電極インピーダンス等に問題がないかを確認する。例えばバッテリーが点燈した時に電池の寿命が差し迫って、新しい装置を埋め込む必要があることを示すようにする。診断テストで欠陥または故障が見られなければ、電極は半永久的に使用することができる。以上、本発明による迷走神経変調による神経精神障害の治療と制御の好ましい実施例を説明したが、当業者は本発明の精神を逸脱しないで上記実施例を変更、改良することができる。例えば完全に埋め込み可能な神経刺激装置が好ましいが、必要であれば、エネルギー供給用パッケージの大部分を体外に出すこともできる。必要なエネルギーレベルを出すＲＦ電力装置で刺激を与えることもできる。埋め込む要素をリード／電極装置、コイル、直流整流器に限定することもできる。所望のパラメータによってプログラムされたパルスをＲＦキャリアで皮膚を介して転送し、その後、信号を調整して迷走神経に対する刺激等の印加されるパルス化された信号を再度発生させて迷走神経活性を変調することもできる。そうすることによって実質的に電池の交換を無くすことができる。この方法の不利な点は患者が外部トランスミッタを持って歩かなければならなず、必要な作動電力が大きく、神経に対する出力電流の安定性が低下することである。外部刺激ジェネレータと一緒に、埋め込み型神経電極の組に向かって皮下まで延びたリードを使用することもできる。ここで大きな問題は感染の可能性である。患者が患っている痴呆症の治療が成功するか否かを決定するための短期間の検査を行うために一時的に配置して、結果が決定的または期待できるものであれば、恒久的に埋め込むようにすればよい。本発明は請求の範囲のみによって限定されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ザバラ，ジェイコブアメリカ合衆国 19106 ペンシルヴァニアフィラデルフィアロカストストリート 200 アパートメント 22ディー.

Claims

【特許請求の範囲】１．患者の迷走神経に所定の電気信号を選択的に加えてそれを刺激し、治療対象の神経精神障害疾患の症状を緩和する神経精神障害患者の治療方法。２．治療対象の神経精神障害が精神分裂症であり、所定の電気信号が、患者が起きている時間にはＥＥＧの非同期活性を増加させ、睡眠中にはＥＥＧの同期活性を増加させるようにプログラムされた信号パラメータを有するパルス波型である請求項１に記載の方法。３．疾患の発現を示唆する事象を検出し、その検出によって所定の電気信号の印加を開始する請求項２に記載の方法。４．検出する事象が患者の（ｉ）中央の側頭部領域におけるＥＥＧのβ波または（ii）異常な睡眠パターンのいずれかである請求項３に記載の方法。５．治療対象の神経精神異常が鬱病であり、所定の電気信号が患者が起きている時間にはＥＥＧの同期活性を増加させ、睡眠中には患者の急速な眼球運動（ＲＥＭ）活性を増加させるようにプログラムされた信号パラメータを有するパルス波型である請求項１に記載の方法。６．治療対象の神経精神異常が鬱病であり、患者の迷走神経を活性化して患者の脳内のセロトニン放出を増加させるように所定の電気信号を選択する請求項１に記載の方法。７．疾患の発現を示唆する事象を検出し、その検出によって所定の電気信号の印加を開始する請求項５に記載の方法。８．検出する事象が患者の（ｉ）ＥＥＧのαおよびβ波または（ii）所定のレベルの睡眠中のＲＥＭ活性のいずれかである請求項７に記載の方法。９．治療対象の神経精神異常が鬱病であり、所定の電気信号が手動によるパルス波型の印加によって患者のＥＥＧを同期化するようにプログラムされた信号パラメータを有するパルス波型である請求項１に記載の方法。 10．所定の電気信号を比較的長時間連続的に患者の迷走神経に加えてセロトニンの放出を増加させる請求項６に記載の方法。 11．治療対象の神経精神異常が境界人格異常であり、所定の電気信号が、患者の睡眠中にＲＥＭ潜伏を増加させてＲＥＭ強度を減少させるようにプログラムされた信号パラメータを有するパルス波型である請求項１に記載の方法。 12．疾患の発現を示唆する事象を検出し、その検出によって所定の電気信号の印加を開始する請求項１１に記載の方法。 13．検出する事象が患者の睡眠中の所定レベルのＲＥＭ活性である請求項12に記載の方法。 14．電気信号がプログラム可能な信号パラメータを有するパルス波型であり、これを患者の頚部の迷走神経上に埋め込まれた神経電極に加える請求項１に記載の方法。 15．電気信号を患者の迷走神経に連続的に加える請求項14に記載の方法。 16．電気信号を患者の迷走神経に周期的に加える請求項14に記載の方法。 17．電気信号を患者の迷走神経に断続的に加える請求項14に記載の方法。 18．疾患の発現を示唆する事象を検出した時に電気信号を患者の迷走神経に加える請求項14に記載の方法。 19．電気信号を随意、選択的に患者の迷走神経に加える請求項14に記載の方法。 20．パルス幅、出力電流、周波数、オン時間およびオフ時間を含む電気信号のパラメータの値が選択的にプログラム可能である請求項14に記載の方法。 21．プログラムされた電気信号を選択された患者の脳神経に選択的に加えて選択された脳神経の電気活性を所定の方法で変調させて治療対象の神経精神障害疾患を緩和することを特徴とする神経精神障害患者の治療方法。 22．電気信号がプログラム可能な信号パラメータを有するパルス波型であり、それを選択された脳神経上に埋め込まれた神経電極に加える請求項21に記載の方法。 23．継続的なパターンで選択された脳神経へ電気信号を加える請求項21に記載の方法。 24．疾患の発現を示唆する事象の検出し、その検出によって選択された脳神経に電気信号を加える請求項21に記載の方法。 25．パルス幅、出力電流、周波数、オン時間およびオフ時間を含む電気信号のパラメータの値が選択的にプログラム可能である請求項21に記載の方法。 26．電気的な出力信号を発生するための神経刺激手段と、この神経刺激発生手段に電気的に接続されて、患者の選択された脳神経に上記出力信号を送る埋め込み型のリード／電極手段と、神経刺激発生手段の出力信号の選択可能なパラメータ値を出し、選択された脳神経を選択的に刺激してその電気活性を変調し、それによって患者のＥＥＧパターンの同期活性および非同期活性を疾患の性質に応じて変化させて疾患を緩和する選択手段と、を有する精神分裂症、鬱病および境界人格異常を含む神経精神障害を有する患者を治療するための神経刺激装置。 27．電気信号がパルス波型であり、選択手段がパルス波型の信号パラメータをプログラムするためのプログラム可能な手段を有する請求項26に記載の装置。 28．パルス幅、出力電流、周波数、オン時間およびオフ時間を含む電気信号のパラメータの値が選択的にプログラム可能である請求項27に記載の装置。 29．疾患の発現を示唆する事象を検出する感知手段を有している請求項26に記載の装置。 30．神経刺激手段が、感知手段によって上記事象が検出された時に選択された脳神経に上記の電気信号を加える制御手段を含んでいる請求項29に記載の装置。 31．選択された脳神経が迷走神経である請求項26に記載の装置。