JPH08501104A

JPH08501104A - ある種のピロロ［３，４−ｂキノリン類、ある種の１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７インドリジノ［１，２−ｂキノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類およびある種の８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂキノリン−９（１１Ｈ）−オン類の製造方法

Info

Publication number: JPH08501104A
Application number: JP6507518A
Authority: JP
Inventors: フォートゥナク，ジョゼフ・エム; ツァン，ツィピン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-09-08
Filing date: 1993-09-08
Publication date: 1996-02-06
Also published as: AU5102393A; KR950702987A; EP0660835A4; MX9305517A; TW246674B; NZ255942A; WO1994005672A1; AU2859197A; EP0660835A1; CA2144048A1; CN1096297A; ZA936580B

Abstract

(57)【要約】本発明は、ある種のピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、ある種の１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、詳細には、カンプトテシンおよびそのアナログ、ならびにある種の８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類、詳細には、マピシンケトン類およびマピシン類の合成法であって、式IV：［式中、Ｘ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃またはいずれかの良好な脱離基あるいはＨ；Ｒ₁＝Ｈ、ＯＨ、またはＯＲ、ここにＲはエステル保護基；Ｒ₂＝Ｈ、ＮＯ₂、または保護されたアミン官能基；Ｒ₃＝Ｈ、Ｃ₂Ｈ₅、またはトリアルキルシリル；Ｒ₄＝ＨまたはＣＨ₂ＣＯＯＥｔ；Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅまたはトシル；であるかまたはＲ₄およびＲ₅は一緒に結合して式IVa：（式中、Ａ＝Ｈ、ＣＯＯＲ、またはＥ環ラクトンのヒドロキシメチル（Ｃ−１７）部分を合成するための官能基；Ｂ＝Ｈ、ＯＨ、ハライドまたはＯ（トリフルオロメタンスルホナート）のごとき適当な脱離基またはカンプトテシンのＥ環ラクトン部分のＣ−（１８〜２１）を合成するための官能基を意味する）で示される置換ピリドンを形成し；Ｙ＝ＨまたはＹ，Ｒ₁＝−ＯＣＨ2Ｏ−を意味する］で示される化合物のＮ−アリールイミダート部分と該化合物の活性化されていないアセチレン部分とを分子内［４＋２］環付加させることを特徴とする方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ある種のピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、ある種の１Ｈ−ピラノ［３’，４’ ：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）− ジオン類およびある種の８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類の製造方法発明の分野本発明は、ある種のピロロ−［３，４−ｂ］キノリン類、ある種の１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、詳細にはカンプトテシン（camptothecin）およびそのアナログ、ならびにある種の８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類、詳細にはマピシンケトン類（mappicine ketones）およびマピシン類（mappicines）の製造方法に関する。発明の背景ある種の１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類は、医薬上有用であることが知られている。かかる化合物のいくつかの重要な例を式Ｉａ〜Ｉｅに示す。これらの式を参照すると、Ｒ₃は７−位における置換基、Ｒ₂は９−位における置換基、そしてＲ₁は１０−位における置換基、等であることがわかる。示したように、それぞれの環に文字Ａ〜Ｅを付する。カンプトテシンとして一般に知られる４−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン（下式Ｉａ）およびその近縁の同族体は、インビボおよびインビトロ両方において腫瘍細胞の増殖を阻害することが知られている。式番号（化合物名）Ｉａ（カンプトテシン）：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＨＩｂ（トポテカン（topotecan））：Ｒ₁＝ＯＨ、Ｒ₂＝ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｒ₃＝ＨＩｃ（イリノテカン（irinotecan）／ＣＰＴ−１１）：Ｒ₁＝ＯＣ（Ｏ）−（４−ピペリジノ）−ピペリジニル、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｃ₂Ｈ₅ Ｉｄ（９−アミノカンプトテシン）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＮＨ₂、Ｒ₃＝ＨＩｅ（１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン）：Ｙ，Ｒ₁＝-ＯＣＨ₂ Ｏ- Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ腫瘍増殖を阻害するレベルにおいては、カンプトテシン自体細胞毒であることが知られているが、ほとんど細胞毒性を示さないかまたは何ら示さないある種の水可溶性カンプトテシンアナログは、通常には難治であることが知られている固体腫瘍のタイプに対して有効である。例えば、１９９１年４月２日にボエーム（ Boehm）らに付与された米国特許第５，００４，７５８号に開示されている、一般にはトポテカンとして知られる（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］ −４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン（式Ｉｂ）は、種々の癌性腫瘍の治療に特に有用である。さらに１９９１年２月２１日にアール・ケイ・ジョンソン（R.K.Johnson）により出願されたＵＳシリアル番号第０７／６５８，９４８、０７／６５８，９３６および０７／６５８，９３７号、ならびに１９９１年１２月１０日にアール・ケイ・ジョンソンにより出願されたＵＳシリアル番号第０７／８０４，５７０号に開示されているように、かかる腫瘍としては、卵巣、食道、小型でない細胞肺（non-small cell lung）および結腸直腸のものが挙げられるが、これらに限定されない。さらに１９９１年１１月１５日にアール・ケイ・ジョンソンにより出願されたＵＳシリアル番号第０７／７９３，０４１号に開示されているように、トポテカンもまた、白金協調化合物（pl atinum coodination compound）、最も好ましくはシス−プラチンからなる混合化学療法医薬組成物の製造に有用である。一般にはイリノテカン（またはＣＰＴ −１１）（式Ｉｃ）として知られる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの４−（ピペリジノ）−ピペリジニルカルバマートアナログもまた、ある種の腫瘍に対して有効であることが示されている。現在、両化合物は、難治腫瘍タイプのヒトの臨床試験が行われている。さらに、カンプトテシンの９−アミノおよび１０，１１−メチレンジオキシアナログ（式Ｉｄ）は、症状発現前の試験において抗腫瘍活性を示した。カンプトテシン分子のある種の他の修飾により、細胞毒性をほとんど示さないかまたは何ら示さない抗ウイルス活性を有する化合物が得られる。かかる化合物の例としては、Ｅ環ラクトンがいくつかの他の官能基により置換された誘導体、すなわち、それぞれ式IIａおよびIIｂで示されるマピシンケトンおよびマピシンと呼ばれる２種の広いクラスの化合物が挙げられる。これらの化合物は、種々のウイルス（単純ヘルペスウイルス１および２型、サイトメガロウイルスおよびバリセラ・ゾスター・ウイルス（Varicella zoster virus））により引き起こされるヒトおよび動物の感染の治療に有用であり、１９９０年１０月３１日にエス・パテウェイ（S.Petteway）により出願されたＵＳシリアル番号第０７／６０６，２１６号；１９９１年１０月２５日にエイチ・エス・アローディーン（H.S.Alau deen）により出願されたＵＳシリアル番号第０７／７８３，０６３号；１９９２年４月１７日にディー・バージェス（D.Berges）により出願されたＵＳシリアル番号第０７／８７０，６４９号；および１９９２年４月１４日にディー・バージェスにより出願されたＵＳシリアル番号第０７／８６８，８２４号に開示されている。また、カンプトテシン類は、最近になって抗レトロウイルス活性、詳細には、哺乳動物細胞に対して細胞毒性のない用量においてヒト・免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）の複製を阻害する能力を有することが示され、このため、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に苦しむ患者の治療に有用でありうる（エイズ・リサーチ・ヒューマン・レトロ（AIDS Res.Hum.Retr.）第７巻６５頁（１９９１年）参照）。それらの化合物の作用様式は、真核細胞酵素であるトポイソメラーゼＩおよび IIの阻害に基づく。キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）第４８巻１７２２頁（１９８８年）；モレキュラー・ファーマコロジー（Molec.Pharmacol.）第３４巻７５５頁（１９８８年）参照。その遺伝情報をＤＮＡ転写および複製の鋳型として用いるために、細胞ＤＮＡのある種の形態学的特徴を一時的に変化させなければならない。詳細には、転写および複製を開始することができる前に、スーパーコイルＤＮＡ螺旋を緩め／コイルをほどくことを行い、その結果その螺旋構造が巻けなくなるようにしなければならない。トポイソメラーゼＩは、分子量約１００，０００のモノマー酵素である。この酵素はＤＮＡと共有結合し、一時的に１本の鎖を切断し、二重螺旋をほどき（または巻かないようにし）、ついで、ＤＮＡ鎖から解離する前に開裂部位を再び閉じる。腫瘍原性細胞におけるＤＮＡ複製に関して、この作用機構が選択的に重要であるという証拠がある。カンプトテシンは、共有結合したトポイソメラーゼＩ −ＤＮＡ複合体を安定化することによって、その抗腫瘍活性を発揮することが知られている。結果として、ＤＮＡ複製配列の工程は、１本の鎖の切断が誘導されるかぎりにおいてのみ進行する。このＤＮＡ転写／複製過程の阻害の最終的な結果は細胞の死である。カンプトテシンおよび少数のその近縁の同族体は、医薬品の開発においては、トポイソメラーゼＩを阻害する薬剤にすぎない。トポイソメラーゼIIは、分子量１７０，０００の２つの同一サブユニットからなる。トポイソメラーゼIIは、ＤＮＡ螺旋の両方の鎖の一時的な切断を誘導し、該切断部位に別の２本鎖の一部を通す。いくつかの市販されている腫瘍細胞崩壊性薬剤（例えばエトポシド、ドクソルビシンおよびミトキサントロン）はトポイソメラーゼIIの阻害剤である。カンプトテシンはトポイソメラーゼIIを阻害しないが、Ｅ環ラクトンが別の官能基により置換された関連誘導体、すなわちマピシンおよびマピシンケトンはトポイソメラーゼIIを阻害することが知られている。よって、これらの化合物は有効な抗新生物剤および抗ウイルス剤の両方として興味が持たれる。カンプトテシンおよびそのアナログの製造に対する多くのアプローチが知られている。これらには、天然カンプトテシンを出発物質とすることによるカンプトテシンの種々の関連アナログへの、例えばトポテカンへの変換についてのいくつかの半合成的アプローチが包含される。例えば、１９９０年９月２８日に出願し、１９９２年６月１７日に特許許可通知および交付料支払い命令を受けたの我々のＵＳシリアル番号第０７／５８９，８４８号には、カンプトテシンまたは誘導体化カンプトテシンからのある種の８−メチル−７−（−オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類合成についての半合成法が開示されている。１９９０年９月２８日出願のピー・バーク（P.Burk）らのＵＳシリアル番号第０７／５８９，６４３号には、ある種の水溶性カンプトテシンアナログの半合成法が開示されている。現在のところ、生産的かつ市販できる量のカンプトテシンを得るための実際的な唯一の合成法は、中華人民共和国原産の木カンプトテカ・アクミナタ（Camptotheca acuminata）またはインド原産の低木ノタポディテス・フォエティダ（Nothapodytes foetida）の組織の抽出によるものである。しかしながら、よく知られているように、かかる天然資源への依存は、非常に高い出発物質の価格（約２８，０００ドル／ｋｇ）および利用できる資源の欠乏をはじめとするある種の固有の欠点がある。さらにカンプトテシンは、種々の全合成的アプローチにより、容易に入手できる物質から合成されている。最近、ラジカルＮ−プロパジル化中間体（radical N-propagylated intermediate）を分子内環化させて形式的にはカンプトテシン前駆体であるＢおよびＣ環を形成する４＋１ラジカル環付加が、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）第１１４巻５８６３〜５８６４頁（１９９２年）において開示された。しかしながら、一般的には、１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類および詳細にはカンプトテシン類の公表された全合成法は、スキーム１に示す２つの大体の逆合成のアウトラインに従う。方法Ａにおいて、３乾式のＣＤＥ環システムを知られた方法により合成し、フリードランダーキノリン合成（Friedlander quinoline synthesis）によりオルト−アミノベンズアルデヒドとカップリングさせる。重要な結合切断法をＡと表示した点線で示す。方法Ｂにおいて、３環式のＡＢＣおよび２環式のＤＥ環成分を知られた方法により別々に合成し、２段階の標準的方法を用いてＤ環ピリドンを形成する。重要な結合切断法をＢと表示した点線により示す。多くの場合、方法Ｂのための３環式のＡＢＣ環フラグメントを最終的には数ステップを要するフリードランダーキノリン合成により合成する。それゆえ、フリードランダーキノリン合成は、多くの知られたアプローチの基本的なものの１つである。しかしながら、種々の欠点のために、かかる全合成は価値が限定されている。オルト−アミノベンズアルデヒド類は合成が困難で、ポリマー化しやすく、カンプトテシンのＡおよびＢ環アナログについては市販の出発物質からの多ステップ合成が必要である。よって、これらの合成法の多くは実行するには困難で、所望アナログの化学的収率はきわめて低い。市販キノリンからの多ステップによる他の方法も同様の欠点を有する。発明の概要発明は、ピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、８−メチル−７−（オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類および１Ｈ− ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、好ましくはカンプトテシンアナログの簡便な合成のための有効な一般的経路を提供する。第１の態様において、本発明は、ピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、８−メチル−７−（オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類および１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２− ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、好ましくはカンプトテシンアナログ、より好ましくは水溶性カンプトテシンアナログ、さらに好ましくはトポテカンおよびイリノテカン、最も好ましくはトポテカンの合成法であって、式IVの化合物［式中、Ｘ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃またはいずれかの良い脱離基あるいはＨ；Ｒ₁＝Ｈ、ＯＨまたはＯＲ、ここにＲはエステル保護基；Ｒ₂＝Ｈ、ＮＯ₂または保護されたアミン官能基；Ｒ₃＝Ｈ、Ｃ₂Ｈ₅またはトリアルキルシリル；Ｒ₄＝ＨまたはＣＨ₂ＣＯＯＥｔ；Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅまたはトシル；であるかまたはＲ₄およびＲ₅は一緒に結合して式IVa：（式中、Ａ＝Ｈ、ＣＯＯＲまたはＥ環ラクトンのヒドロキシメチル（Ｃ−１７）部分を合成するための官能基；Ｂ＝Ｈ、ＯＨ、ハライドまたはＯ（トリフルオロメタンスルホナート）のごとき適当な脱離基あるいはカンプトテシンのＥ環ラクトン部分のＣ−（１８〜２１）を合成するための官能基を意味する）で示される置換ピリドンを形成し；Ｙ＝ＨであるかまたはＹ，Ｒ₁＝−ＯＣＨ₂Ｏ−を意味する］で示される化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されていないアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させるステップを特徴とする方法を提供する。ここに式IVの化合物は、一般的に入手可能な化合物から誘導される式 IIIの化合物（下記スキーム２に示す。式IVの化合物と同じ置換基を有する）から得られる。第２の態様において、さらに本発明は、７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類、８−メチル−７−（オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類および１Ｈ −ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、好ましくはカンプトテシンアナログ、より好ましくは水溶性カンプトテシンアナログ、更に好ましくはトポテカンおよびイリノテカン、最も好ましくはトポテカンの合成法であって、７−ヒドロキシ−５，６ −ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンから誘導されたビニルトリフラートを４級マロナートアニオンとカップリングさせて７− （１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル− ５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを合成することを特徴とする合成法を提供する。第３の態様において、さらに本発明は、ピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、８ −メチル−７−（オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類および１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、好ましくはカンプトテシンアナログ、より好ましくは水溶性カンプトテシンアナログ、さらに好ましくはトポテカンおよびイリノテカン、最も好ましくはトポテカンの合成法であって、以下のステップ：（ａ）式IVの化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されていないアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させてＣ−２においてアセタートエステルで置換されたピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得、（ｂ）２−（アセタートエスル）−置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを環化して７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１）−オンを得、（ｃ）７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンの７−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を４級マロナートアニオンとカップリングさせてＣ−７において（アルキル）マロナートジエステルで置換された５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン −９（１１Ｈ）−オンを得、ついで（ｄ）７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのラクトンＥ環、好ましくはカンプトテシンアナログに変換するを特徴とする合成法を提供する。第４の態様において、さらに本発明は、ラクトンＥ環を欠くカンプトテシンアナログ、好ましくは８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類、最も好ましくはマピシン類およビマピシンケトン類の合成法であって、以下のステップ：（ａ）式IVの化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化していないアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させてＣ−２においてアセタートエステルで置換されたピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得、（ｂ）２−置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを環化させて７−ヒドロキシ− ５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得、（ｃ）７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンの７−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を４級マロナートアニオンとカップリングさせてＣ−７において（アルキル）マロナートジエステルで置換された５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１Ｈ）−オンを得、（ｄ）７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのラクトンＥ環、好ましくはカンプトテシンアナログに変換し、（ｅ）終止ステップの選択に応じて、二酸化炭素の放出とともに該カンプトテシンアナログのＥ環を開環してＥ環を欠くカンプトテシンアナログ、好ましくは８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１Ｈ）−オン、最も好ましくはマピシンケトンを得、ついで（ｆ）マピシンケトンを水素化ホウ素ナトリウムのごときヒドリド源で還元してマピシンを得るを特徴とする合成法を提供する。第５の態様において、本発明は終止ステップの選択に応じて、より通常にはトポテカンとして知られる１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのみならずより通常には１０−メトキシカンプトテシンとして知られる４−エチル−４−ヒドロキシ−９ −メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン、より通常には１０−ヒドロキシカンプトテシンとして知られる４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成法であって、以下のステップ：（ａ）極性溶媒中、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンまたはＮ−メチルピロリジノン、最も好ましくはアセトニトリル中、強力なアルキル化剤あるいはアミドをその対応するＯ−アルキルイミダートまたはイミダートエステルに変化させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、もしくは脱水環化を開始させうるような強酸（塩化アルミニウムのごとき）、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸ジメチル、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム類、塩化アルミニウム、Ｏ−ベンジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニルホシン／四塩化炭素、あるいはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素、最も好ましくはテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの存在下、約２０〜８５℃、好ましくは約６０〜８５℃の温度、最も好ましくはほぼアセトニトリルの還流温度において式IIIの化合物（例えばVII）を加熱してＣ−２においてアセタートエステルにより置換されたピロロ［３，４ −ｂ］キノリンを得、（ｂ）ステップ（ａ）より得られたＣ−２置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンのカルバマート官能基をＨＢｒで飽和した酢酸で加水分解して３環式アミンを得、（ｃ）該３環式アミンをモノアルキルマロニルクロリド、好ましくはモノメチルマロニルクロリドとカップリングさせてマロナートジエステルの半−アミドを得、（ｄ）塩基の存在下で該ジエステルをディークマン（Dieckmann）縮合に付して４環式エノールを得、（ｅ）該４環式エノールのビニルトリフラートを形成し、該トリフラートを４級マロナートアニオンとカップリングさせて（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得、（ｆ）５，６結合において水素の１，２−脱離を行って７−（１，１−ビス− アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得、（ｇ）８−メトキシカルボニル基を還元し、ついで、Ｃ−７においてジエステル基を加水分解−脱炭酸し、ラクトンを形成して１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンを得、（ｈ）該生成物のＥ環カルボニルに対する４級アルコールαを形成して１０− メトキシカンプトテシンを得、（ｉ）該１０−メトキシカンプトテシンのメチルエーテルを開裂して１０−ヒドロキシカンプトテシンを得、ついで（ｊ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（ＢＤＡＭ）との反応により該１０−ヒドロキシカンプトテシンの９−位をアルキル化してトポテカンを得るを特徴とする合成法を提供する。発明の詳細な説明本明細書において、「カンプトテシン」なる語は、カンプトテシンおよび構造が１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ−［１，２−ｂ］キノリン −３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン環システムに基づくそのいかなる誘導体をも包含する。「ピロロ［３，４−ｂ］キノリン」、「インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン」および「１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ−［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン」なる語は、一般的には、これらの環システムに基づく化合物をいう。「カンプトテシンアナログ」なる語は、上記定義のカンプトテシン類を包含し、さらにＥ環が他の官能基に置き変わっているカンプトテシン誘導体を含む。「エステル保護基」なる語は、アリル、ベンジル、フェニルおよびβ，β，β−トリクロロエチルのみならずＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を包含するものと定義される。「アミン保護基」なる語は、アルキルおよびアリールスルホナートエステル類、メチル、エチル、β，β，β−トリクロロエチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルのごとき通常のアルキルのカルバマート類、メチルおよびベンジルのごとき通常のアルキル基のみならずアセトアミドおよびプロピルアミドも包含するものと定義される。「トリアルキルシリル」なる語は、フェニルジメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルは勿論のことトリメチル、トリエチル、トリイソプロピルおよびトリプロピルシリルを包含するものと定義される。本発明は、ピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、８−メチル−７−（オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類および１Ｈ −ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、好ましくはカンプトテシンアナログ、より好ましくは水溶性カンプトテシンアナログ、さらに好ましくはトポテカンおよびイリノテカン、最も好ましくはトポテカンの合成法であって、式IIIの出発物質から得られる式IVの化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化していないアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させることを特徴とする合成法を提供する。スキーム２は、式IVの化合物のＲ₄およびＲ₅を一緒に結合させずに式 IVaのピリドンを形成する本発明方法の１の具体例を示す。表１は、本発明方法により製造される代表的な化合物および中間体を示す。極性溶媒中、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンまたはＮ−メチルピロリジノン、最も好ましくはアセトニトリル中、強力なアルキル化剤あるいはＯ−アルキルイミダートあるいはイミダートエステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、もしくは脱水環化させうるようなイミド誘導体、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチルスルファート、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム類、塩化アルミニウム、Ｏ−ベンジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニルホシン／四塩化炭素、あるいはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素、最も好ましくはテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの存在下、約２０〜８５ ℃、好ましくは約６０〜８５℃の温度、最も好ましくはほぼアセトニトリルの還流温度において式IIIの出発物質を加熱し、それにより式IVの化合物を得、ついで、［４＋２］環付加を行ってピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得る。式IVの化合物は単離されないが検出された。本発明方法の生産物は、トポテカンのようにそれ自体医薬上有用であるかまたは医薬上有用な化合物、特にカンプトテシンアナログの研究に有用な１０−メトキシカンプトテシンのような中間体のいずれかである。本発明はまた、７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−８− メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１Ｈ）−オン類、８−メチル−７−（オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類および１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、好ましくはカンプトテシンアナログ、より好ましくは水溶性カンプトテシンアナログ、さらに好ましくはトポテカンおよびイリノテカン、さらにより好ましくはトポテカンおよびイリノテカン、最も好ましくはトポテカンの製造法であって、スキーム３を参照すれば、７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン（Ｖ）から誘導されたビニルトリフラートを４級マロナートアニオンとカップリングさせて７−（１，１−ビス）−アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン（VI）を得る合成法を提供する。得られた７−（１，１−ビス）−アルコキシカルボニル）プロピル−８− メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１Ｈ）−オンを、便利には本明細書の別の箇所に開示したように、１Ｈ− ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ−［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンまたは８−メチル−７−（オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンに変換してもよい。本発明の１の好ましい具体例において、その代表的な説明をスキーム４に示す。出発物質（VII）は、Ｒ₄＝ＨまたはＣＨ₂ＣＯＯＥｔ；Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅ、トルエンスルホニル、ベンジル、ＣＯＣＨ₃またはＣＯＣＨ₂ＣＨ₃；Ｙ＝Ｍである構造を有する（スキーム２の式III参照）。当業者に明らかなように、便利には、適当に置換された出発物質および適当な終止ステップを選択することにより、本発明方法のこの具体例を用いて種々の有用な中間体（ピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類および１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類および生産物、好ましくはカンプトテシンアナログを得ることができる。この方法は、以下のステップ：（ａ）式IVの化合物（例えばスキーム２の式IV）のＮ−アリールアミド部分を該化合物の活性化していないアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させてＣ −２においてアセタートエステルで置換されたピロロ［３，４−ｂ］キノリン（例えばスキーム４の式VIII）を得、（ｂ）２−（アセタートエステル）置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを環化させて７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン −９（１１Ｈ）−オン（例えばスキーム７のXII）を得、（ｃ）７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンの７−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を４級マロナートアニオンとカップリングさせてＣ−７において（アルキル）マロナートジエステルで置換された５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１Ｈ）−オンを得、ついで（ｄ）７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのラクトンＥ環、好ましくはカンプトテシンアナログに変換する（例えばスキーム７のXVI）を特徴とする。上記具体例を参照すれば、知られた方法、例えば例えばスキーム５および下記スキーム７のステップ１〜３、および実施例（ステップ１〜３）に例示された方法により、式IVの化合物の合成は容易である。ステップ（ａ）において、極性溶媒中、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンまたはＮ−メチルピロリジノン、最も好ましくはアセトニトリル中、強力なアルキル化剤あるいはアミドをその対応するＯ−アルキルイミダートまたはイミダートエステルに変化させうるような試薬、もしくはハロゲン化イミドイル、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチルスルファート、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム類、塩化アルミニウム、Ｏ−ベンジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニルホシン／四塩化炭素、あるいはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素、最も好ましくはテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの存在下、約２０〜８５℃、好ましくは約６０〜８５℃、最も好ましくはほぼアセトニトリルの還流温度において、式IVの化合物のアミド出発物質を反応させ、それにより式IVの化合物を得、ついで、［４＋２］環付加を行って置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得る。溶媒、温度範囲およびアルキル化剤の選択は、本願に記載されたすべての具体例に適合する。ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）より得られたピロロ［３，４−ｂ］キノリンを以下のごとく環化させて７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得る。Ｃ−環窒素を保護しているカルバマート官能基を加水分解的に、好ましくはＨＢｒで飽和した酢酸で開裂して３環式アミンを得る。ついで、該アミンをＣ−環窒素においてモノアルキルマロニルクロリド、好ましくはモノエチルマロニルクロリドとカップリングさせてマロナート半−アミドを得る。塩基、好ましくはメトキシドの存在下においてマロナート半−アミドをディークマン縮合に付した場合にＤ環が形成されて７−ヒドロキシ−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キソリン−９（１１Ｈ）−オンが得られる。インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンの合成が所望であれば、７−ヒドロキシ−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンをさらに以下のように反応させる。ステップ（ｃ）において、７−ヒドロキシ−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンのビニルトリフラートを４級マロナートアニオンとカップリングさせて７−（１，１− ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロキシインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得る。ステップ（ｄ）において、ジエステルを環化させてインドリジノ［１，２ −ｂ］キノリノンのラクトンＥ環、好ましくはカンプトテシンアナログを形成させる。より詳細には、亜硝酸ナトリウムまたは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）のごとき他の酸化剤の存在下における酸化によりキノリノ窒素に対する４級水素αの１，２脱離を行い類似のインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得、ついで、Ｃ−８においてカルボメトキシ基をヒドロキシメチル官能基にまで還元し、マロナートジエステルの加水分解／脱炭酸を行って４−エチル−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンを得る。４−エチル−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２ −ｂ］キノリン３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンをさらに反応させて、空気酸化によりＥ環カルボニルに対する４級アルコールαを得ることができる。かくしてカンプトテシンが得られる。さらにカンプトテシンを反応させて種々のカンプトテシンアナログを得ることができる。例えば、４−エチル−４−ヒドロキシ−９−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’．６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのメトキシ基をＨＢｒで開裂させると１０−ヒドロキシカンプトテシンが得られ、それ自体医薬上有用である。便利には、１０−ヒドロキシカンプトテシンを、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（ＢＤＡＭ）とともに反応させることにより変換してトポテカンを得ることができる。本発明方法のカンプトテシン生成物を、例えば最近許可された我々のＵＳシリアル番号第０７／５８９，８４８号（カンプトテシンまたは誘導体化カンプトテシンからのある種の８−メチル−７−（−オキソプロピル）インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン− ９（１１Ｈ）−オンの半合成的合成法を開示）に記載の方法によりさらに変換してＥ環がいくつかの他の官能基に置き換えられているカンプトテシンアナログ、例えばマピシン類およびマピシンケトン類にすることができる。本発明のもう１つの好ましい具体例において、出発物質が、Ｒ₄およびＲ₅が一諸に結合して置換ピリドンを形成する式IIIの化合物である場合を、スキーム６において逆合成的に示す。さらに別の好ましい具体例において、本発明は、ラクトンＥ環を欠くカンプトテシンアナログ、好ましくは８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類、最も好ましくはマピシン類（IIｂ）およびマピシンケトン（IIａ）の合成法であって、以下のステップ：（ａ）式IVの化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されていないアセチレン部分と分子内［４＋２］環化させてＣ−２においてアセタートエステルで置換されたピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得、（ｂ）２−置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを環化させて７−ヒドロキシ− ５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得、（ｃ）７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンの７−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を４級マロナートアニオンとカップリングさせ、Ｃ−７において（アルキル）マロナートジエステルで置換された５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン −９（１１Ｈ）−オンを得、（ｄ）７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのラクトンＥ環、好ましくはカンプトテシンアナログに変換し、ついで（ｅ）該カンプトテシンアナログのＥ環を、終止ステップの選択に応じて、二酸化炭素の放出とともに開環させてラクトンＥ環を欠くカンプトテシンアナログ、好ましくは８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン、最も好ましくはマピシンまたはマピシンケトンを得るを特徴とする合成法を提供する。最も好ましくは、本発明は、スキーム７に示すように、終止ステップの選択に応じて、より通常にはトポテカンとして知られる１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのみならず、より通常には１０−メトキシカンプトテシンとして知られる４−エチル− ４−ヒドロキシ−９−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンおよびより通常には１０−ヒドロキシカンプトテシンとして知られる４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）ジオンの全合成法であって、以下のステップ：（ａ）極性溶媒中、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンまたはＮ−メチルピロリジノン、最も好ましくはアセトニトリル中、強力なアルキル化剤あるいはアミドをその対応するＯ−アルキルイミダートまたはイミダートエステルに変化させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、もしくは脱水環化を開始させうるような強酸（塩化アルミニウムのごとき）、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチルスルファート、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム類、塩化アルミニウム、Ｏ−ベンジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニルホシン／四塩化炭素、あるいはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素、最も好ましくはテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの存在下、約２０〜８５℃、好ましくは約６０〜８５℃の温度、最も好ましくはほぼアセトニトリルの還流温度において式IIIの化合物（例えばVII）を加熱して、式IVの化合物を得てこれを［４＋２］環化させ、Ｃ− ２においてアセタートエステルにより置換されたピロロ［３，４−ｂ］キノリン（VIII）を得、（ｂ）ステップ（ａ）より得られたＣ−２置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンのカルバマート官能基をＨＢｒで飽和した酢酸で加水分解して３環式アミン（Ｘ）を得、（ｃ）該３環式アミンをモノアルキルマロニルクロリド、好ましくはモノエチルマロニルクロリドとカップリングさせてマロナートジエステルの半−アミド（XI）を得、（ｄ）アルコキシドの存在下で該マロナートジエステルの半−アミドをディークマン縮合に付して４環式エノール（XII）を得、（ｅ）該４環式エノールのビニルトリフラトを形成し、該トリフラートを４級マロナートアニオンとカップリングさせて７−（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン（XIII）を得、（ｆ）７−（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンの５，６結合における水素の１，２−脱離を行って７−（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル− インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン（XIV）を得、（ｇ）７−（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンの８−メトキシカルボニル基を還元し、ついで、Ｃ−７におけるジエステル基の加水分解−脱炭酸を行い、ラクトン形成を行い４−エチル−９−メトキシ−１Ｈ −ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン（XV）を得、（ｈ）該４−エチル−９−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのＥ環カルボニルに対する４級アルコールαを形成して１０−メトキシカンプトテシン（XVI）を得、（ｉ）該１０−メトキシカンプトテシンのメチルエーテルを開裂させて１０− ヒドロキシカンプトテシン（XVII）を得、ついで（ｊ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（ＢＤＡＭ）とともに反応させることにより該１０−ヒドロキシカンプトテシンの９−位をアルキル化してトポテカン（XVII）を得るを特徴とする全合成法を提供する。スキーム５および７に示すように、式III（例えばVIII）で示される出発物質を、種々の容易に入手できる物質から、よく知られた方法を用いて合成することができる。トポテカンの全合成を提供する本発明の最も好ましい方法を、以下の実施例においてさらに説明する。実施例以下の合成の実施例において、温度はセ氏（℃）である。特に指示しないかぎり、すべての出発物質は市販品であった。さらに苦労をすることなく、当業者は、上記説明を用いて、本発明を最大限に用いることができると確信する。本実施例は本発明を説明するためだけのものであって、本発明の範囲を何等限定するものではない。本発明者に対して何が保有されているのかに関して請求の範囲が参照される。以下の実施例は、トポテカンの全合成に関する本発明の最も好ましい方法を説明する。該方法をスキーム７に示す。実施例のステップは、スキーム７で示されたステップに番号の上で対応している。実施例１塩化メチレン（３０００ｍｌ）中のフマル酸モノエチルエステル（１００ｇ，純度９５％；０．６６ｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（９０ｇ，純度９９％、１．１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９ｇ，１当量）からなる攪拌されている懸濁液に、ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（ＷＳＣ，１２５ｇ，１当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。さらに塩化メチレン（２０００ｍｌ）を添加し、ついで、混合物を希塩酸（１０％，１５００ｍｌ）、ついで、水（２ｘ１５００ｍｌ）で洗浄した。有機層をエバポレーションして緑黄色粗固体を得、これをジエチルエーテル５００ｍｌに分散させ、濾過により単離して１４７ｇの黄色粉末（収率９８％）を得た（融点１４４〜１４５℃）。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００〜３２００，１７２０，１６９９，１６８７，１６７２，１６５１，１６３８，１６１３，１５５６，１５０９，１２４０，１１６３，８４３，８３０ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），６．９１，７．０７（ＡＢ，ｑ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，４Ｈ，オレフィン），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．８４（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；¹ＨＮＭＲ（δ，ＭｅＯＤ）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３．６９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），６．７１，７．０８（ＡＢ，ｑ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，４Ｈ，オレフィン），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，芳香族）；ＭＳｍ／ｚ２５０（ＭＨ⁺），２０４，１７６，１２７ｔ−ＢｕＯＨ（７００ｍｌ）中のフマル酸モノｐ−メトキシフェニルアミドモノエチルエステル（５０ｇ，０．２ｍｏｌ）およびプロパギルアミン（４０ｍｌ，３当量）からなる混合物を、１００℃における還流下、２４時間攪拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、溶媒をロータベーパー（rotavapor）で除去した。残った粘性油状物質に酢酸エチル（１５００ｍｌ）を添加した。得られた溶液を塩酸（１０％，３ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。ついで、固体重炭酸ナトリウムをゆっくりと添加することにより、水層を塩基性にし、ｐＨ約８とした。得られた懸濁液を酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を水（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、エバポレーションして黒色半固体を得、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で処理し、濾過した。ロータリーエバポレーターを用いて濾液を濃縮してゆっくりと固体になる褐色油状物質を得た。該固体をｔ− ブチルメチルエーテルに分散させることにより結晶化させることができ、白色結晶（５２．４ｇ，収率８５．９％）を得た（融点６６〜６７℃）。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００〜３２００，２０４８，１７３４，１６５０，１６０５，１５５２，１５１４，１４６４，１２７２，１２４８，１１７８，１１６５，８３３ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），２．２４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，アルキン），２．８１（ＡＢ，ｑ，Ｊ＝１６．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），２．９４（ＡＢ，ｑ，Ｊ＝１６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．４５，３．５５（ＡＢ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１７．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），３．６５（ｄ，ｄ，Ｊ＝７．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ芳香族），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），９．１３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳｍ／ｚ３０５（ＭＨ⁺），２５９，２１７，１８２，１５４，１２３白灰色固体をヘキサン：酢酸エチルから最初の濾過の副生成物として得、これはＮ−プロパギルアスパルティックＮ−ｐ−メトキシフェニルアミド（融点１６５〜１６６℃）であった。 ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：２．３０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，アルキン），２．６９（ＡＢ，ｑ，Ｊ＝１７．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ），３．０９（ＡＢ，ｑ，Ｊ＝１７．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＮ），３．４６，３．７０（ＡＢ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１７．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃ ），４．１７（ｄ，ｄＪ＝８．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族）塩化メチレン（１５０ｍｌ）中の出発アミン（４４．６６ｇ，０．１４６ｍｏｌ）およびピリジン（１５．１ｇ，１．３当量）からなる溶液に、内部温度を冷却により０℃に維持しながらクロロ蟻酸メチル（１４．９ｍｌ，１．３当量）をそのまま滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。さらに塩化メチレン（４００ｍｌ）を反応混合物に添加した。ついで、得られた溶液を塩酸（１０％，２ｘ１５０ｍｌ）、ついで飽和塩化ナトリウム溶液（２ｘ１５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒をロータベーパーで除去して褐色油状物質を得、エーテルを溶離液としてシリカゲルのパッド（２００ｇ）に通した。濾液をロータベーパーで濃縮して所望生成物（４１．４６ｇ）を収率７８％で得、得られた状態で使用した。ジエチルエーテルに分散させることにより該生成物を約９５％で再結晶して白色結晶を得た（融点９７〜９８℃）。ＩＲ（ＫＢｒ）３３００，２１２０，１７２５，１７０９，１６８７，１６００，１５１２，１４６３，１２４７，１１７３，８３０ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），２．３０（ｂｒ，１Ｈ，アルキン），２．８９，３．３１（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．０６，４．２２（ＡＢ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１８，２．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），４．５６〜４．９８（ｂｒ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，芳香族），７．９０〜８．０３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳｍ／ｚ３６３（ＭＨ⁺），３３１，３１７，２４０，２１２，１２３アセトニトリル（５００ｍｌ）中のカルバマート（２７．７ｇ，０．０７７ｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（４０ｇ，３．５当量）からなる混合物を、還流下で２．５時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、塩化ナトリウム飽和溶液（２００ｍｌ）を攪拌を続けながら添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液（３ｘ１００ｍｌ）、ついで塩化ナトリウム飽和溶液（１００ＭＬ）で洗浄し、乾燥し、エバポレーションして黄色半固体を得、これをメタノールから再結晶して黄色固体２．５４ｇ（融点１３２〜１３４℃）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１７２８，１７０１，１６２３，１５７７，１５０４，１４５１，１２２８，１１２２，１０２９，８２５，７６９ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．０６，１．０８（ｔ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３．８０（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．７８，３．８０（ｓ，ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．７８〜４．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ）７．１５（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．３１（ｄ，ｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．８４，７．８８（ｓ，ｓ，１Ｈ，芳香族），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）；ＭＳｍ／ｚ３４５（ＭＨ⁺），３１７，２９９，２８５，２７１，２５７３環式化合物（２５．４ｇ）に、臭化水素で飽和した酢酸溶液（１２９ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒をロータベーパーで除去し、残渣に水３００ｍｌを添加した。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を捨てた。炭酸ナトリウムで水層をアルカリ性（ｐＨ＞１０）とした。生じた沈澱固体を濾過により集め、オーブン（４５℃／７４０ｍｍ）で乾燥して生成物８．９８ｇを得た。濾過後得られた水層をさらに塩化メチレン（３ｘ４００ｍｌ）で抽出した。この有機層を乾燥し、エバポレーションして黒色油状物質を得、これに酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、希塩酸（３％，３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。重炭酸ナトリウムの添加により水層を塩基性（ｐＨ＞８）にし、ついで、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、エバポレーションして生成物２．２５ｇを得、これを最初に分離した画分と合一し、合計１１．１３ｇの黄色固体（融点８３〜８６℃）を得た（環化していないカルバマートから２ステップでトータル収率５１％）。ＩＲ（ＫＢｒ）３３５０，１７２３，１６２２，１５０２，１２３６，１１８３，１０２６，８９３，８４２ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），２．６３（ｄ，ｄ，Ｊ＝１６．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．２６（ｄ，ｄ，Ｊ＝１６．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．１６（ｑ，ｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），４．２６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），４．８４（ｄ，ｄ，Ｊ＝９．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．２９（ｄ，ｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）７．８２（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）；ＭＳｍ／ｚ２８７（ＭＨ⁺），１９９塩化メチレン（２５０ｍｌ）中の３環式アミン（６．９８ｇ，２４．４ｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３．０ｇ，１．５６イクオライド（equoride）（２．６６ｍｌ，純度９５％，１．３当量））を、内部温度が０℃に維持されるように、そのまま滴下した。滴下後、混合物を０℃においてさらに１時間攪拌した。塩化メチレン（３５０ｍｌ）を添加し、得られた溶液を塩酸（１０％，２ｘ１００ｍｌ）、ついで重炭酸ナトリウム飽和溶液、そして塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、エバポレーションして粗生成物１０．４ｇをこってりとした油状物質として得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）から再結晶することにより白色粉末の分析用試料（融点１１４．５〜１１６℃）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１７４７，１７３７，１６５４，１６２１，１５０３，１４４１，１１３５，９００，８４６ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．５５，３．５７（２ｘｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ₂ＣＯＯ），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＣＨ₃），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ³），４．９８，５．０７（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ），５．４７（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．８８（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）ＭＳｍ／ｚ３８７（ＭＨ⁺），３５５，３１３，２９９，２８５，２３９，１９９，１０１混合溶媒（２１６ｍｌ，メタノール：トルエン＝１：５）中の出発物質（１０．４ｇ）の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５％溶液７．４ｍｌ，１．２当量）を周囲温度にて滴下した。得られた混合物を２０℃で１時間攪拌した。攪拌しながら水（２５０ｍｌ）を添加し、層分離させた。有機層を水で抽出した。合一した水層を塩酸（１０％）で酸性にした（ｐＨ＜２）。濾過により沈澱を集め、ｐＨ紙で中性になるまで水洗した。得られた白色固体を真空下で乾燥（６０℃／７４０ｍｍ）して生成物５．７３ｇ（融点２１９〜２２０℃）を得た（２ステップで収率６９％）。ＩＲ（ＫＢｒ）３４２９，１６７３，１６６１，１６４３，１６２３，１５６７，１５０１，１４５０，１２３８，１２２７，１３７７，１０４６，１０２６，８２２ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：２．８６（ｄ，ｄ，Ｊ＝１７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．３１（ｄ，ｄ，Ｊ＝１７，４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ ＣＯＯ），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．７５，５．１３（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），５．１４（ｄ，ｄ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．３６（ｄ，ｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．９７（ｓ，１Ｈ，芳香族），１３．８９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；ＭＳｍ／ｚ３４１（ＭＨ⁺），３３７，３２３，３０９，２８３，２６５ステップ８塩化メチレン（５０ｍｌ）中の４環式エノール（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ，１．２当量）を添加した。得られた褐色溶液をドライアイス−アセトン浴を用いて−７８℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．６ｍｌ，１．２当量）をそのまま滴下した。滴下終了後、ドライアイス−アセトン浴を氷浴に置き換え、反応混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、ついで、氷水（１００ｍｌ）中に注いだ。混合物を塩化メチレン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、エバポレーションして褐色固体を得、これを次の反応に直接使用した。 ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：２．７５，３．１２（ＡＢ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１５．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．２５，３．４８（ＡＢ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１７．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．８２，３．９２（ｓ，ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．９５，３．９６（ｓ，ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．８０，５．１４（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），５．３９（ｄ，ｄ，Ｊ＝１５．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．４２（ｄ，ｄ，ｄ，Ｊ＝９．４，２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），８．０３，８．０４（ｓ，ｓ，１Ｈ，芳香族）ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１３２ｍｇ，鉱油中８０％，１．３当量）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のエチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロナート（１．４３ｇ，２当量）の溶液を滴下した。得られた混合物を２０℃で１５分間攪拌した。混合物が透明になり、これにＴＨＦ（５０ｍｌ）中の上で得られたトリフラートを滴下した。得られた濃緑色混合物を２０℃で１時間攪拌し、酢酸２ｍｌを含有する氷冷水１５０ｍｌ中に注いだ。混合物を塩化メチレン（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレーションして黒色半固体を得、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）を溶離液とする）により精製して所望生成物（６８０ｍｇ）を収率４１％で得た。生成物はふわふわで、黄褐色の結晶であった。融点８８〜９１℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３６，１６６５，１６２３，１５０４，１３６８，１１３０，１１５８，１２３１，１２５３，８３２，７２６ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），１．４８，１．５１（ｓ，ｓ，９Ｈ，ＣＣＨ₃），２．０５，２．１９（ｑ．ｄ．Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），２．６５（ｄ，ｄ，Ｊ＝１４．２，１４．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．２１（ｄ，ｄ，Ｊ＝１６．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃ ），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．７６，５．１４（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），５．１３（ｄ，ｄ，Ｊ＝１３．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＣＨＮＨ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．３３（ｄ，ｄ，Ｊ＝９．２，２．６，１Ｈ，芳香族），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．９５（ｓ，１Ｈ，芳香族）；ＭＳｍ／ｚ５６７（ＭＨ⁺），５１１，４７９，４６７，４１１，３７９，３２３３９ｍｌの酢酸：水（１０：３）中の出発物質（１．８４ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（１．１５ｇ，純度９５％，５当量）からなる混合物を６５℃で８時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水３００ｍｌ中に注いだ。混合物を塩化メチレン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をロータベーパーで濃縮して黄色固体１．８ｇを得た（粗収率９８％）。十分に純粋であったので次の反応に直接使用した。塩化メチレン：ヘキサンから再結晶することにより分析用試料を得た（融点１９８〜２００℃）。ＩＲ（ＫＢｒ）１７４２，１７３０，１６４９，１６２３，１６０５，１５１０，１３７０，１２５４，８４４，８３４ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），１．５０（ｓ，９Ｈ，ＣＣＨ₃），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），５．２７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．２５（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．４５（ｄ，ｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），８．２４（ｓ，１Ｈ，芳香族）；ＭＳｍ／ｚ５６５（ＭＨ⁺），５０９，４９３，４７７，４６５，４５３，４０９，３９３，３７７，３６５，３３３０℃において、ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中の出発物質（１．２４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（１１ｍｌ，ヘキサン中１．０Ｍ，５当量）を滴下した。黄色から青、最後には黒褐色に変色した。滴下終了後、混合物を０ ℃において１時間攪拌し、氷水（３００ｍｌ）中に注いだ。混合物を塩化メチレン（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、エバポレーションして黄色固体１．１８ｇを得、これにメタノール：塩酸（３：２）を５０ｍｌ添加した。水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，３当量）を少しずつこの攪拌溶液に添加し、添加終了後得られた混合物を１５分間攪拌した。溶媒をロータベーパーで除去し、希塩酸（０．４％溶液を５０ｍｌ）を残渣に添加した。混合物を塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黒色固体を得、これにトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。ロータベーパーでトリフルオロ酢酸を除去し、水（５０ｍｌ）を残渣に添加した。混合物を塩化メチレン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物７７４ｍｇ（収率９８％）を得、これを次の反応に直接使用した。塩化メチレン：ヘキサンから再結晶することにより分析用試料を得た。融点２５９〜２６１℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３５，１６５７，１６０４，１５０６，１２４３，８２５ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），２．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ），３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），５．２７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ），５．３９，５．５６（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＯＣＯ），７．１３（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．４７（ｄ，ｄ，Ｊ＝１９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）８．２５（ｓ，１Ｈ，芳香族）；ＭＳｍ／ｚ３６３（ＭＨ⁺），３３３，３１９Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中の出発物質（６６５ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（３，２ｍｌ）を添加し、攪拌しながら酸素ガスを溶液中に６時間吹き込んだ。ＤＭＦをロータベーパーで除去して褐色固体６８０ｍｇを得た（融点２７８〜２８０℃）。粗生成物は、ＨＰＬＣで所望生成物面積の９５％以上の面積を示したので、そのまま使用した。ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，１７３８，１６５６，１６００，１５１２，１２６７，１１６５，１１５６，１１０５，８２５ｃｍ^-1； ¹ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃），１．９１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），３．７０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），５．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ ＮＨ），５．３２，５．７６（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯＯ），７．１７（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．６２（ｓ，１Ｈ，芳香族），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），８．２７（ｓ，１Ｈ，芳香族）；ＭＳｍ／ｚ３７９（ＭＨ⁺），３３５，３３３出発物質（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（４８％溶液，３ｍｌ）からなる混合物を１５５℃で２時間還流させた。反応混合物を周囲温度まで冷却した。水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を塩化メチレン：メタノールで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトトロン（chromatotron）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望生成物（４２ｍｇ，収率７２％）を得た（融点２６９〜２７２℃）。天然カンプトテシンから半合成法により別途合成した試料と分光学的、クロマトグラフィー的に同一であった。 ¹ＨＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），１．８５（hept，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），５．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ），５．４０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＯＣＯ），７．２５（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．２８（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），８．４５（ｓ，１Ｈ，芳香族）；３ｍｌの塩化メチレン：１−プロパノール（２：１）中の出発物質（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（ＢＤＡＭ）０．０５ｍｌ（１．５当量）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。塩酸（５ｍｌの１−ＰｒＯＨ中３７％のものを１ｍｌ）をゆっくりと添加し、混合物を周囲温度で５時間攪拌した。溶媒を減圧除去して吸湿性褐色半固体を得、これを逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸；１６：８４：１．５）により精製した。１０−ヒドロキシカンプトテシンからラセミ体ＳＫ＆Ｆ１０４８６４を収率約８８％で得た。クロマトグラフィー的挙動のみならずＮＭＲおよび質量スペクトルを所望生成物のオーセンティック試料と比較することにより生成物の同一性を確認した。 ¹ＨＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），１．８６（hept，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃），２．８４（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ₃），４．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂），５．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ），５．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＯＣＯ），６．５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．２８（ｓ，１Ｈ，芳香族）７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，芳香族），８．１８（ｄ，Ｊ＝，１Ｈ，芳香族），８．９１（ｓ，１Ｈ，芳香族）；ＭＳｍ／ｚ４２２（ＭＨ⁺），３７７，３０７，２８９，２２０，１５４，１３６，１０７，７７１３ステップにわたるトポテカンの全合成の収率は、約５〜６％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ツァン，ツィピンアメリカ合衆国ペンシルベニア州19446、ランスデイル、ディー―21、スナイダー・ロード1141番 (54)【発明の名称】ある種のピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、ある種の１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，14（４Ｈ，12Ｈ）−ジオン類およびある種の８−メチル −７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（11Ｈ）−オン類の製造方法

Claims

【特許請求の範囲】１．ピロロ［３，４−ｂ］キノリン類、１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン類、および８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オン類から本質的になる群より選択される化合物の合成方法であって、式IV：［式中、Ｘ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃またはいずれかの良好な脱離基あるいはＨ；Ｒ₁＝Ｈ、ＯＨ、またはＯＲ、ここにＲはエステル保護基；Ｒ₂＝Ｈ、ＮＯ₂、または保護されたアミン官能基；Ｒ₃＝Ｈ、Ｃ₂Ｈ₅、またはトリアルキルシリル；Ｒ₄＝ＨまたはＣＨ₂ＣＯＯＥｔ；Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅまたはトシル；であるかまたはＲ₄およびＲ₅は一緒に結合して式IVa：（式中、Ａ＝Ｈ、ＣＯＯＲ、またはＥ環ラクトンのヒドロキシメチル（Ｃ−１７）部分を合成するための官能基；Ｂ＝Ｈ、ＯＨ、ハライドまたはＯ（トリフルオロメタンスルホナート）のごとき適当な脱離基あるいはカンプトテシンのＥ環ラクトン部分のＣ−（１８〜２１）を合成するための官能基を意味する）で示される置換ピリドンを形成し；Ｙ＝ＨであるかまたはＹ，Ｒ₁＝−ＯＣＨ₂Ｏ−を意味する］で示される化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されていないアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させるステップを特徴とする方法。２．該ステップがさらに、極性溶媒中、強力なアルキル化剤、Ｏ−アルキルイミダートまたはイミダートエステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、および脱水環化をさせうるようなイミド誘導体から本質的になる群より選択される試薬の存在下、約２０〜８５℃の温度において、該式IVの化合物に対応する式IIIの化合物を加熱することを特徴とする請求項１記載の方法。３．該極性溶媒が、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン，１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンおよびＮ−メチルピロリジノンから本質的になる群より選択される請求項２記載の方法。４．該極性溶媒がアセトニトリルである請求項３記載の方法。５．該温度が約６０〜８５℃である請求項２記載の方法。６．該温度がほぼアセトニトリルの還流温度である請求項５記載の方法。７．該強力なアルキル化剤あるいはＯ−アルキルイミダートまたはイミダートエステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、および脱水環化をさせうるようなイミド誘導体が、無水トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸ジメチル、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム、塩化アルミニウム、Ｏ−ベンジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニルホシン／四塩化炭素、またはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素から本質的になる群から選択される請求項２記載の方法。８．該試薬がテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムである請求項７記載の方法。９．該化合物が１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２− ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンである請求項１記載の方法。１０．該１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンがカンプトテシンアナログである請求項９記載の方法。１１．該カンプトテシンアナログが水溶性カンプトテシンアナログである請求項１０記載の方法。１２．該水溶性カンプトテシンアナログがトポテカンおよびイリノテカンから本質的になる群より選択される請求項１１記載の方法。１３．該水溶性カンプトテシンアナログがトポテカンである請求項１２記載の方法。１４．該化合物が８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンである請求項１記載の方法。１５．該８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンがマピシンである請求項１４記載の方法。１６．該８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンがマピシンケトンである請求項１４記載の方法。１７．７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンの製造方法であって、７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンから誘導されたビニルトリフラートを４級マロナートアニオンとカップリングさせるステップを特徴とする方法。１８．１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成方法であって、以下のステップ：（ａ）式IV：［式中、Ｘ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃またはいずれかの良好な脱離基あるいはＨ；Ｒ₁＝Ｈ、ＯＨ、またはＯＲ、ここにＲはエステル保護基；Ｒ₂＝Ｈ、ＮＯ₂、または保護されたアミン官能基；Ｒ₃＝Ｈ、Ｃ₂Ｈ₅、またはトリアルキルシリル；Ｒ₄＝ＨまたはＣＨ₂ＣＯＯＥｔ；Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅまたはトシル；であるかまたはＲ₄およびＲ₅は一緒に結合して式IVa：（式中、Ａ＝Ｈ、ＣＯＯＲ、またはＥ環ラクトンのヒドロキシメチル（Ｃ−１７）部分を合成するための官能基；Ｂ＝Ｈ、ＯＨ、ハライドまたはＯ（トリフルオロメタンスルホナート）のごとき適当な脱離基またはカンプトテシンのＥ環ラクトン部分のＣ−（１８〜２１）を合成するための官能基を意味する）で示される置換ピリドンを形成し；Ｙ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃またはいずれかの良好な脱離基あるいはＨを意味する］で示される化合物のＮ−アリールイミダート部分を該化合物の活性化されていないアセチレン部分と分子内［４＋２］環付加させて２−（アセタートエステル）置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得；（ｂ）該２−（アセタートエステル）置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを環化させてＣ−７において（アルキルマロナート）ジエステルで置換されている５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得；（ｃ）該７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンの７−置換ビニルトリフラートを４級マロナートアニオンとカップリングさせてＣ−７において（アルキルマロナート）ジエステルで置換されている５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得；ついで（ｄ）該７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのラクトンＥ環に変換するを特徴とする方法。１９．該ステップ（ａ）が、さらに、極性溶媒中において、強力なアルキル化剤、Ｏ−アルキルイミダートまたはイミダートエステルのいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、および脱水環化をさせうるようなイミド誘導体から本質的になる群より選択される試薬の存在下、約２０〜８５℃の温度において、該式IVの化合物に対応する式IIIの化合物を加熱することを特徴とする請求項１８記載の方法。２０．該極性溶媒が、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンおよびＮ−メチルピロリジノンから本質的になる群より選択される請求項１９記載の方法。２１．該極性溶媒がアセトニトリルである請求項２０記載の方法。２２．該温度が約６０〜８５℃である請求項１９記載の方法。２３．該温度がほぼアセトニトリルの還流温度である請求項２２記載の方法。２４．該強力なアルキル化剤あるいはＯ−アルキルイミダートまたはイミダートエステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、もしくは脱水縮合をさせうるようなイミド誘導体が、無水トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸ジメチル、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム、塩化アルミニウム、Ｏ−ベンジルクロロアセトイミダート、トリフェニルホシン／四塩化炭素、またはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素から本質的になる群より選択される請求項１９記載の方法。２５．該試薬がテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムである請求項１９記載の方法。２６．該化合物がカンプトテシンアナログである請求項１８記載の方法。２７．該カンプトテシンアナログが水溶性カンプトテシンアナログである請求項２６記載の方法。２８．該水溶性カンプトテシンアナログがトポテカンおよびイリノテカンから本質的になる群より選択される請求項２７記載の方法。２９．該水溶性カンプトテシンアナログがトポテカンである請求項２８記載の方法。３０．該式IVの化合物のＲ₄およびＲ₅が一緒に結合して置換ピリドンを形成する請求項１記載の方法。３１．トポテカンの全合成法であって、以下のステップ：（ａ）極性溶媒中、強力なアルキル化剤あるいはアミドをその対応するＯ−アルキルイミダートまたはイミダートエステルに変化させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、もしくは脱水環化を開始させうるような強酸（塩化アルミニウムのごとき）の存在下、約２０〜８５℃において式IVに対応する式IIIで示される化合物を加熱することにより、式IV：［式中、Ｘ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃またはいずれかの良好な脱離基あるいはＨ；Ｒ₁＝ＯＭｅ；Ｒ₂＝Ｈ；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₂ＣＯＯＥｔ；Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅ；Ｙ＝ＨであるかまたはＹ，Ｒ₁＝−ＯＣＨ₂Ｏ−を意味する］で示される化合物のＮ−アリールイミダート部分と該化合物の活性化していないアセチレン部分とを分子内［４＋２］環付加させてＣ−２においてアセタートエステルにより置換されているピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得、（ｂ）ステップ（ａ）からのＣ−２置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンのカルバマート官能基をＨＢｒで飽和した酢酸で加水分解して３環式アミンを得、（ｃ）該３環式アミンをモノアルキルマロニルクロリド、好ましくはモノメチルマロニルクロリドとカップリングさせてマロナートエステルの半−アミドを得、（ｄ）該マロナート半−アミドをアルコキシドの存在下においてディークマン縮合に付して４環式エノールを得、（ｅ）該４環式エノールのビニルトリフラートを形成し、該トリフラートを４級マロナートアニオンとカップリングさせて７−（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得、（ｆ）５，６結合における水素の１，２脱離を行って７−（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得（ｇ）７−（１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンの８−メトキシカルボニル基を還元し、ついで、Ｃ−７におけるジエステルの加水分解−脱炭酸を行い、ラクトンを形成させて４−エチル−９−メトキシ−１Ｈ −ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンを得、（ｈ）該４−エチル−９−メトキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのＥ環カルボニルに対する４級アルコールαを形成して１０−メトキシカンプトテシンを得、（ｉ）該１０−メトキシカンプのメチルエーテルを開裂して１０−ヒドロキシカンプトテシンを得、ついで（ｊ）該１０−ヒドロキシカンプトテシンの９−位をＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（ＢＤＡＭ）との反応によりアルキル化してトポテカンを得るを特徴とする方法。３２．該極性溶媒が、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンおよびＮ−メチルピロリジノンから本質的になる群より選択される請求項３１記載の方法。３３．該極性溶媒がアセトニトリルである請求項３２記載の方法。３４．該温度が約６０〜８５℃である請求項１９記載の方法。３５．該温度がほぼアセトニトリルの還流温度である請求項３４記載の方法。３６．該強力なアルキル化剤あるいはＯ−アルキルイミダートまたはイミダートエステルいずれかを生成させうるような試薬、ハロゲン化イミドイル、もしくは脱水環化をさせうるようなイミド誘導体が、無水トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチルスルファート、テトラフルオロホウ酸アルキルオキソニウム類、塩化アルミニウム、Ｏ−ベンジルトリクロロアセトイミダート、トリフェニルホシン／四塩化炭素、またはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素から本質的になる群より選択される請求項３１記載の方法。３７．該試薬がテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムである請求項３２記載の方法。３８．ラクトンを欠くカンプトテシンアナログの合成法であって、以下のステップ：（ａ）式IV：［式中、Ｘ＝ＯＨ、ＯＡｌＣｌ₂、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＲ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃またはいずれかの良好な脱離基あるいはＨ；Ｒ₁＝Ｈ、ＯＨまたはＯＲ、ここにＲはエステル保護基；Ｒ₂＝Ｈ、ＮＯ₂または保護されたアミン官能基；Ｒ₃＝Ｈ、Ｃ₂Ｈ₅またはトリアルキルシリル；Ｒ₄＝ＨまたはＣＨ₂ＣＯＯＥｔ；Ｒ₅＝ＣＯＯＭｅまたはトシル；であるかまたはＲ₄およびＲ₅は一緒に結合して置換ピリドンIVa：（式中、Ａ＝Ｈ、ＣＯＯＲであるかまたはＥ環ラクトンのヒドロキシメチル（Ｃ −１７）部分を合成するための官能基；Ｂ＝Ｈ、ＯＨ、ハライドまたはＯ（トリフルオロメタンスルホナート）のごとき適当な脱離基あるいはカンプトテシンのＥ環ラクトン部分のＣ−（１８〜２１）を合成するための官能基を意味する）を形成し；Ｙ＝ＨであるかまたはＹ，Ｒ₁＝−ＯＣＨ₂Ｏ−を意味する］で示される化合物のＮ−アリールイミダート部分と該化合物の活性化していないアセチレン部分とを分子内［４＋２］環付加させてＣ−２において酢酸エステルで置換されたピロロ［３，４−ｂ］キノリンを得、（ｂ）２−置換ピロロ［３，４−ｂ］キノリンを環化させて７−ヒドロキシ− ５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを得、（ｃ）７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンの７−トリフルオロメタンスルホナート誘導体を４級マロナートアニオンとカップリングさせてＣ−７において（アルキル）マロナートジエステルで置換された５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン −９（１１Ｈ）−オンを得、（ｄ）７−（１，１−ビス−アルコキシカルボニル）プロピル−８−メトキシカルボニル−５，６−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンを１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンのラクトンＥ環、好ましくはカンプトテシンアナログに変換し、ついで（ｅ）終止ステップの選択に応じて、該カンプトテシンアナログのＥ環を二酸化炭素の放出とともに開環させてラクトンＥ環を欠くカンプトテシンアナログ、好ましくはマピシンまたはマピシンケトンを得るを特徴とする方法。３９．該ラクトンＥ環を欠くカンプトテシンアナログが８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンである請求項３８記載の方法。４０．該８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンがマピシンである請求項３９記載の方法。４１．８−メチル−７−（オキソプロピル）−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９（１１Ｈ）−オンがマピシンケトンである請求項３９記載の方法。