JPH08501285A - N-cycloalkylpiperazine derivatives, methods for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

N-cycloalkylpiperazine derivatives, methods for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them

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JPH08501285A
JPH08501285A JP6503935A JP50393594A JPH08501285A JP H08501285 A JPH08501285 A JP H08501285A JP 6503935 A JP6503935 A JP 6503935A JP 50393594 A JP50393594 A JP 50393594A JP H08501285 A JPH08501285 A JP H08501285A
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オリヴィエール，ローラン
ローレン，エリザベート
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レ・ラボラトワル・ムラム
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Abstract

(57)【要約】 Ａがアミド分属、（ａ）または（ｂ）であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5は同一または相違する、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、トリフルオロメチル分属またはベンゼン環を示すものであり、ｍが１〜３の整数であり、ｎが２または３の整数である、式（１）のＮ−シクロピぺラジン誘導体。これらの化合物は、特に神経弛緩剤として、中枢神経系に作用する医薬を製造するために、または薬理学的試薬として有用である。 (57) [Summary] A is an amide group, (a) or (b), and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and / or R 5 are the same or different, hydrogen atom, halogen atom, C 1 -C 6 alkyl A group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a trifluoromethyl group or a benzene ring, wherein m is an integer of 1 to 3 and n is an integer of 2 or 3, N in the formula (1) -Cyclopiperazine derivatives. These compounds are particularly useful as neuroleptic agents, for the preparation of medicaments acting on the central nervous system, or as pharmacological reagents.

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−シクロアルキルピペラジン誘導体、それらを取得する方法およびそれらを含 有する薬学的組成物 本発明は、Ｎ−シクロアルキルピペラジン誘導体、それらの製造方法およびそ れらが存在する薬学的組成物に関する。本発明は、更に薬理学的試薬としてのそ れらの使用に関する。 本発明は、更にＮ−シクロアルキルピペラジン化合物の左旋性および右旋性の 誘導体、それらの製造および薬理学的試薬としてのそれらの使用に関する。 本発明の誘導体は、中枢神経系に対し、価値の高い薬理学的性質、特に神経弛 緩性を有する。 本発明の化合物はまた、５−ＨＴ1Aセロトニン作動性受容体に対する良好な配 位子であり、したがって抗鬱性、抗高血圧性、攻撃性、鎮痛性および不止緩解性 の性質を有する。 ５−ＨＴ1A受容体として作用する化合物は、既に記述されてきた。この点につ いて、ナフト−１−イルピペラジン誘導体を記載している特許出願ＥＰ−Ａ−０ ４３４５６１、およびこの活性の型を有するピペリジン誘導体に関する特許出願 ＥＰ−Ａ−０４６６５８５の名を挙げることができる。 また、５−Ｈ1A作動薬はアルコールを切望するラット〔ドラッグデヴェ．リサ ．第２６巻，第３１９〜３４１頁，１９９２年（DrugDev. Res. 26, 319-341, 1 992）；アルコール 第６巻，第１７〜２１頁，１９８９年（Alcohol 6, 17-21, 1989）；アルコール 第９巻，第２８３〜６頁，１９９２年（Alcohol 9, 283- 6, 1992）；ファルマコル．バイオケム．ビフェイブ．第３４巻，第３８１〜６ 頁，１９８９年（Pharmacol. Biochem. Behav. 34, 381-6, 1989）；アルコール 第５巻，第１４２〜１５２頁，１９８８年（Alcohol 5, 147-152, 1988）；ジェイピーエヌ．サカイアタ．ニューラル．第４６巻，第１９７〜２０ ３頁，１９９２年（Jpn. Psychiatr. Neurol. 46, 197-203, 1992）〕、サル〔 アルコール 第４巻，第４９〜５６頁，１９８７年（Alcohol 4, 49-56, 1987） 〕およびヒト〔サイコパソロジー 第２２巻［付録１］，第４９〜５９頁，１９ ８９年（Psycho-pathology 22［suppl. 1］, 49-59, 1989）；ジェイ．クリン． サイコファルマコル．第９巻，第３７９〜３８０頁，１９８９年（J.Clin. Psyc hopharmacol. 9, 379-380, 1989）〕の系統のアルコール消費量を減少させるこ とが証明されてきた。 したがって、本発明は、次の一般式（Ｉ）を有する新規の化合物の群に関する ： （式中、 −Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または相違する、水素原子、ハロゲン 原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、トリフルオロメチル基また はベンゼン環であり、 −ｍは１〜３の整数であり、 −ｎは２または３の整数である）。 本明細書において： −Ｃ1〜Ｃ6アルコキシは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換されたヒドロキシル基を表わ し、そして −Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖飽和 脂肪族炭化水素基を表わす。好ましいアルキル基はメチル基である。 用語“ハロゲン”は、４種類のハロゲン、Ｆ、Ｃ１、ＢｒおよびＩを表わす。 好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がハロゲンであるならば、それらは ＦまたはＣ１である。 式（Ｉ）の好都合な化合物は、次の条件： −Ｒ3が水素原子またはハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素であり、 −ｍ＝２または３、 −ｎ＝２、 の少なくとも一つが満たされるものである。 本発明の目的のために好ましい誘導体は、上記の説明に対応してｍが２である ラセミおよび左旋性化合物である。 式（Ｉ）の化合物は、式（II）の置換ピペラジンを、炭酸ナトリウムまたは炭 酸カリウムと触媒量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下、メチル エチルケトン（ブタン−２−オン）またはジエチルケトンのようなケトン溶媒中 で、次の式（III）の塩素化誘導体と縮合して得ることができる： この反応図式において、ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上文 に定義したとおりである。 本発明の誘導体はまた、式（XV）の−置換Ｎ−シクロアルキルピペラジンを、 ベンゼンまたはトルエンのような芳香族溶媒、或いは ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、Ｘがハ ロゲン原子、好ましくは塩素または臭素である、式（VIII）のハロゲン化アミド と縮合させることにより、調製することができる。 式（Ｉ）の左旋性および右旋性誘導体は、式（XV）の分割されたＮ−シクロア ルキルピペラジンから上記の図式に従って得られる。分割は、左旋性化合物を得 ることを望むならばＬ−（＋）−アスパラギン酸と、または右旋性化合物を得る ことを望むならばＬ−（＋）−酒石酸とジアステレオ異性体の塩を形成すること により達成される。 光学的に純粋な形の式（Ｉ）の左旋性または右旋性誘導体は、本発明の一部分 を形成する新規の化合物である。 式（XV）の化合物は、ｍが上文に定義したとおりであるが、次の反応図式に従 ってアルコール性媒体中で水酸化カリウムによる式（XVI）のＮ−カルボキシル 化ピペラジンの鹸化および脱カルボキシルにより合成される： 式（XVI）の化合物は、式（XVII）の市販のカルベトキシピペラジンを、メチ ルエチルケトンとＤＭＦの混合物中、炭酸カリウムとヨ ウ化ナトリウムの存在下に、式（III）の塩素化誘導体と、次の図式に従って縮 合させることにより、容易に得られる： 式（III）の塩素化誘導体は、ｍが上文に定義したとおりである、式（IV）の 対応するアルコールを、ベンゼンまたはトルエンのような芳香族溶媒中（BOGESO K. P. et al., J. Med. Chem., 1983, 26（7）, 964）、または塩化メチレンも しくはクロロホルムのような塩素化溶媒中で、塩化チオニルにて塩素化すること により容易に得ることができる： 式（IV）のアルコールは、市販されている、対応する式（Ｖ）のケトンをメタ ノールまたはエタノールのような炭素数１〜６のアルコール中で水素化ホウ素ナ トリウムにより、還元して調製される。 式（II）のピペラジンは、ｎ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上文に定 義したとおりである、式（VI）の対応するベンジル化誘導体を、木炭上のパラジ ウムの存在下、メタノールまたはエタノールのようなアルコール中、次の図式に 従って、水素化分解することにより得られる： 式（VI）のベンジル化化合物は、式（VII）の４−ベンジルピペラジンの２当 量を、ジメチルホルムアミド中、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在 下に、Ｘが上文に定義したとおりである、式（VIII）のハロゲン化アミドと反応 させる従来の方法により調製される。 ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上文に定義したとおりであり、 式（VI）の誘導体もまた、式（Ｘ）の対応する酸クロリドと式（IX）の４−ベン ジル−１−（ω−アミノアルキル）ピペラジンとを縮合させて合成できる。反応 は、トリエチルアミンの存在下、ベンゼンまたはトルエンのような芳香族溶媒中 で行なわれる。 式（IX）の４−ベンジル−１−（ω−アミノアルキル）ピペラジンは、次の反 応図式に従って、テトラヒドロフランのような溶媒中で水素化アルミニウムリチ ウム（Ａ１ＬｉＨ4）によって式（XII）の４−ベンジル−１−（ω−シアノアル キル）ピペラジンを還元して得られる： 式（XII）の化合物は、ジメチルホルムアミド中で、炭酸カリウムまたはナト リウムの存在下に式（VII）の４−ベンジルピペラジンと、Ｘとｎが上文に定義 したとおりである、式（XIII）の対応するハロゲノニトリルとを縮合させる従来 の方法で合成される。 ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が式（Ｉ）の化合物について上文に定義し たとおりであり、 Ｘが上文に定義したとおりである 次の式（XIII）のハロゲン化アミドは、次の反応図式に従って、トリエチルアミ ンの存在下に、ベンゼンまたはトルエンのような芳香族溶媒中で、Ｘがハロゲン 原子、好ましくは臭素または塩素原子である、式（XI）の酸クロリドと式（Ｘ） のアニリンとを反応させて得られる： ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が式（Ｉ）の化合物について上文に定義し たとおりであり、 Ｘが上文に定義したとおりである 式（VIII）のハロゲン化アミドもまた、次の反応図式に従って、１当量の炭酸ナ トリウムまたは炭酸カリウムの存在下に、ジクロロメタンまたはクロロホルムの ような塩素化溶媒中で市販のω−ハロゲノ−１−アルキルアミンのハロゲン酸塩 、特に塩酸塩と式（XIII）の対応する塩化ベンゾイルとを縮合させる従来の方法 により調製できる： ｍおよびｎが２であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が水素原子であり、 Ｒ3が水素原子またはハロゲン原子、すなわちフッ素または塩素である、 本発明の化合物（Ia）、より詳細には（−）左旋性誘導体は、トリエチルアミン またはピリジンの存在下に、塩化メチレンまたはクロ ロホルムのような塩素化溶媒中で、或いはトルエンまたはキシレンのような芳番 族溶媒中でラセミまたは左旋性１−〔２−アミノ−１−エチル〕−４−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕ピペラジン（XVIII）と対応する酸 クロリド（XIIIa）とを縮合させて好収率で調製できる。 式（XVIII）の化合物は、メタノールまたはエタノールのような、炭素数１〜 ６のアルコールの溶液中のヒドラジンを使用して対応するフタルイミド（XIX） を処理して容易に得られる。 フタルイミド（XIX）は、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはブタン−２−オンの ような溶媒中で２−クロロ−または２−ブロモ−エチルフタルイミドとラセミま たは分割した１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペリジ ン（XVa）とを縮合させた結果として生じる。 本発明に係る式（Ｉ）の誘導体の酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸 およびフマル酸のような、薬学的に許容し得る塩を得るために普通に使用される 酸による従来の方法により得ることができる。 塩酸が好適に使用される。 上文に示したように、式（Ｉ）の誘導体は、中枢神経系に関し価値の高い薬理 学的性質を有する。それらは動物の薬理学において異型の神経弛緩プロフィール を有する。５−ＨＴ1Aセロトニン作動性受容体に対するそれらの親和性は、本発 明に係る誘導体に非ベンゾジアゼピン性の不安緩解性、抗鬱性、抗高血圧性、鎮 痛性、攻撃性および抗アルコール性の型の性質を与える。 本発明は更に、式（Ｉ）の誘導体が、薬理学的に許容し得る賦形薬と共同して 有効成分として存在する薬学的組成物、および特にChem．Pharm．Bull.，1975， 23，6，1205；1975，23，12，3062；1978，26，10，2952に記載されているもの のような包接錯体に関する。β−シクロデキストリン中の本発明の化合物の包接 錯体を使用することが好都合であろう。 本発明に係る組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉、静脈内、経皮性、局所また は直腸投与の可能な組成物であり得る。 適当な投与の形状としては、特に経口投与のための形状、例えば経口的に摂取 される錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および溶液または懸濁液、舌下およ び頬投与のための形状、皮下、筋肉、静脈内、鼻腔内または眼内投与のための形 状および直腸投与のための形状が挙げられる。 本発明の別の特徴によれば、本発明は、そのまま或いは放射性または非放射性 同位体、特にトリチウムまたは14Ｃで標識された、薬理学的な試薬としての式（ Ｉ）の誘導体の使用に関する。 次に、本発明を以下の例証となる実施例によって更に詳細に説明 する。実施例においては、調製した誘導体をそれらのＮＭＲおよび赤外スペクト ルを調査し、それらの元素分析により同定および確認した。 およびＲ5＝Ｈ、およびＲ3＝Ｃ１の式（Ｉ）の誘導体の調製を説明する。 実施例２は、この同じ化合物の（十）右旋性誘導体の調製を説明する。 およびＲ5＝Ｈ、およびＲ3＝Ｈ，Ｆ，Ｃ１の一般式（Ia）のラセミまたは光学的 に純粋な（左旋性または右旋性）誘導体を調製する一般的な方法を説明する。 実施例４〜１６は、式（Ｉ）の誘導体を得るために使用できる中間体の調製に 関する。 実施例１１−〔２−（４−クロロベンズアミド）−１−エチル〕−４−（１，２，３，４ −テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン二塩酸塩の調製 およびＲ5＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃ１） メチルエチルケトン１５０ｍｌ中の１−〔４−クロロベンズアミド−２−エチ ル〕−ピペラジン（５ｇ、０．０１８モル）、２−クロロテトラリン（３．１ｇ 、０．０１８モル）、炭酸カリウム（６．５ｇ、０．０４７モル）およびヨウ化 ナトリウム（２．８ｇ、０．０１８モル）を２４時間還流させた。 溶媒を乾燥まで蒸発し、残分を水で溶解し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を酸 と塩基で洗浄して粗製塩基６．４ｇを得た。粗収率＝９０％。 生成物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ：Ｅｔ3Ｎ ０．５％を使用してシリカカ ラムにて精製して白色固体４．５ｇを得た。収率＝６３％。融点＝１３０℃。二塩酸塩の調製 塩基をアルコールに溶解し、アルコール中の塩化水素の溶液を添加して塩を晶 出した。融点＝２２８℃。 実施例２（＋）−１−〔２−（４−クロロベンズアミド）−１−エチル〕−４−（１，２ ，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン二塩酸塩の調製 およびＲ5＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃ１） ＤＭＦ１５０ｍｌ中の溶液の（＋）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナ フト−１−イル）ピペラジン（５．４ｇ、０．０２５モル）、Ｎ−（２−クロロ エチル）−４−クロロベンズアミド（VIII、 ＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃ１）（７ｇ、０．０３２モル）および８ｍｌのトリエチルアミン の混合物を、攪拌しながら６０℃で４８時間加熱した。冷却後反応混合物を水２ ００ｍｌ中に一度に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、濾過し次いで真空蒸発した。残留油を溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ シクロヘキサン／Ｅｔ3ｎ（８５／１５／０．４）を使用してシリカ上でクロマ トグラフィに付して純生成物３ｇを得た。収率＝３０％。二塩酸塩の調製 塩基をアルコールに溶解し、アルコール中の塩化水素の溶液を添加して塩を晶 出した。融点＝２３２℃。 実施例３左旋性、右旋性およびラセミ１−〔２−（ベンズアミド）−１−エチル〕−４− （１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン二塩酸塩の調製 ２５０ｍｌの三ツ首フラスコ中で、左旋性、右旋性またはラセミ１−（２−ア ミノ−１−エチル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル） ピペラジン（０．０１モル）、トリエチルアミン（２ｍｌ）および５０ｍｌのク ロロホルムの混合物を５℃迄冷却した。クロロホルム７ｍｌ中のハロゲン原子（ ０．０１モル）によりパラ位において置換されているかまたは置換されていない 塩化ベンジルをこの混合物に滴下様式で添加し、温度を１０℃または１０℃以下 に維持した。 添加が終了したとき、反応混合物を室温で４時間磁気的に攪拌した。溶媒を真 空蒸発させ、残留物を水で溶解し、有機相を２ＮのＮａＯＨで洗浄した。 生成物を溶離剤としてＡｃＯＥｔ：Ｅｔ3Ｎ ０．３５％を使用してシリカカ ラムによって精製した。 二塩酸塩の調製 塩基をエタノールに溶解し、アルコール中の塩化水素の溶液を添加して塩を晶 出した。 実施例４１−〔２−（４−クロロベンズアミド）−１−エチル〕ピペラジンの調製 ＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃｌ） １−ベンジル−４−〔２−（４−クロロベンズ アミド）−１−エチル〕ピペラジン二塩酸塩（２５ｇ、０．０６モル）を水１０ ０ｍｌ＋エタノール１００ｍｌの混合物に溶解した。３ｇの木炭上のパラジウム を添加した。水素化分解を室温で行った。 反応混合物を濾過し、濾液を２Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、乾燥するまで 蒸発させた。生成物をジクロロメタンで溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 真空濃縮した。 これによりペースト状生成物１３ｇを得た。収率＝８１％。 実施例５４−ベンジル−１−〔２−（４−フルオロベンズアミド）−１−エチル〕ピペラ ジン二塩酸塩の調製 ベンジルピペラジン（３５．２ｇ、０．２モル）、ヨウ化ナトリウム（１５ｇ 、０．１モル）および１５０ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物を三ツ首フラ スコ中に入れ、次いで１−（２−クロロエチル）−４−フルオロベンズアミド（ ２０．１５ｇ、０．１モル）と５０ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物を滴下 様式で添加した。媒体を室温で４時間、次いで６０〜７０℃で２時間攪拌した。 冷却後、水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で数回洗浄 し、乾燥し、次いで真空濃縮して粗製塩基２９ｇ（収率＝８５％）を得た。この 塩基をエタノールに溶解し、次いでアルコール中の塩化水素の溶液を添加して二 塩酸塩を晶出した。２７．５ｇの二塩酸塩を得た。収率＝７７．５％。融点＝２ ０１℃。 実施例６４−（ベンジル）−１−（３−（４−フロオロアニリノ）−１−プロピオニル） ピペラジン二塩酸塩の調製 無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の３−ブロモ−（４−フルオロアニリノ ）プロピオンアミド（１２．３ｇ、０．０５モル）の溶液を、無水ジメチルホル ムアミド１００ｍｌ中の４−ベンジルピペラジン（１７．６ｇ、０．１モル）と ヨウ化ナトリウム（７．５ｇ、０．０５モル）の懸濁液に滴下様式で添加した。 媒体を室温で４時間次いで６０〜７０℃で２時間攪拌した。冷却後、水を添加し て混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で数回洗浄し、乾燥し次いで真空 濃縮して粗製塩基１５ｇ（収率＝８７．９％）を得た。この塩基をエタノールに 溶解し、次いでアルコール中の塩化水素の溶液を添加して二塩酸塩を晶出した。 収率＝７６．８％。融点＝２２６℃。 実施例７４−（ベンジル）−１−（２−（４−クロロベンスアミド）−１−エチル）ピペ ラジン二塩酸塩の調製 ４−クロロベンゾイルクロリド（１７．５ｇ、０．１モル）と２５０ｍｌのベ ンゼンの混合物を三ツ首フラスコに入れた。それを５℃Ｃまで冷却し、１−（ベ ンジル）−４−〔２−アミノ−１−エチル〕ピペラジン（２０．５ｇ、０．１モ ル）＋１４ｍｌのトリエチルアミン＋５０ｍｌのベンゼンを１０℃またはそれ以 下の温度で滴下様式で添加し、次いで混合物を室温に２時間放置した。それを水 および次いで水酸化ナトリウムの１０％溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、次いで真空濃縮して粗製塩基２９．５ｇを 得た。収率＝８６％。 この塩基をエタノールに溶解し、次いでアルコール中の塩化水素の溶液を添加 して二塩酸塩を晶出した。３２ｇの二塩酸塩を得た。収率＝７６．８％。融点＝ ２０９℃。 実施例８４−（ベンジル）−１−〔２−アミノ−１−エチル〕ピペラジンの調製 （誘導体IX：ｎ＝２） 三ツ首フラスコ中で、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の１−ベンジル−４− （シアノメチル）ピペラジン（１０．５ｇ、１．０５Ｍ）の溶液を、１０℃また はそれ以下の温度で、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（２ ．６ｇ、０．０６８モル）の懸濁液に滴下様式で添加し、次いで混合物を６時間 還流させた。それを０℃まで冷却し、水３ｍｌ次いで１５％ＮａＯＨ３ｍｌで、 依然として１０℃またはそれ以下の温度で滴下様式の添加により加水分解し、固 形物を濾別し１００ｍｌのエチルエーテルで２回洗浄した。 濾液を真空濃縮して得られた油をエーテル２００ｍｌで溶解し、エーテル溶液 をＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで真空濃縮した。 これにより油の形の生成物８．６ｇを得た。収率８０％。 実施例９１−（ベンジル）−４−（シアノメチル）ピペラジンの調製 （誘導体XII：ｎ＝２） 炭酸カリウム（１７．６ｇ、０．１２７モル）、１００ｍｌのジメチルホルム アミドおよび４−ベンジルピペラジン（１７．６ｇ、０．１モル）を三ツ首フラ スコ中に入れてジメチルホルムアミド１０ｍｌ中のクロロアセトニトリル（９． ０６ｇ、０．１２モル） を次いで滴下様式で添加し、温度を３５℃まで上昇させた。 添加後、混合物を室温で２４時間攪拌した。 水１００ｍｌを添加して混合物を酢酸エチル１５０ｍｌで２回抽出し、有機相 を水１５０ｍｌで２回次いで塩化ナトリウムの飽和溶液ｌ５０ｍｌで１回洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで真空濃縮した。 これにより濃縮な油１７．１ｇを得た。収率＝８５％。 実施例１０ω−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）プロピオンアミドの調製 ４−フルオロアニリン（２２．２ｇ、０．２モル）、２０ｍｌのトリエチルア ミンおよび５０ｍｌのベンゼンの混合物を三ッ首フラスコ中に入れて５℃まで冷 却した。次いでベンゼン１５０ｍｌ中に溶解した３−ブロモプロピオニルクロリ ド（３４．３ｇ、０．２モル）を滴下様式で添加した。添加が終了してから、反 応媒体を室温に４時間放置した。 ベンゼンを真空蒸発させた。固形物をジクロメタンで溶解し、次いで氷水で洗 浄した。有機相を乾燥し次いで真空濃縮して固形物３９ｇを得た。収率＝７９％ 。融点＝１１５℃。 実施例１１１−（２−クロロエチル）−４−フルオロベンズアミドの調製 三ツ首フラスコ中で、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解した４−フルオロベンゾ イルクロリド（３３．０５ｇ、０．２１モル）を、クロロエチルアミン塩酸塩（ ２６．６０ｇ、０．２３モル）と炭酸カリウム（３７．４ｇ、０．２７モル）の 水溶液に滴下様式で添加した。２４時間攪拌後、媒体をジクロメタンで抽出し、 有機相を乾燥し、次いで真空濃縮して固形物４０ｇを得た。収率＝８３．５％、 融点＝１０８℃。 実施例１２１−カルベトキシ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピ ペラジンの調製 （誘導体XVI：ｍ＝２） メチルエチルケトン（ブタン−２−オン）１ｌおよびＤＭＦ４００ｍｌ中の溶 液のカルベトキシピペラジン（３１７ｇ、２モル）、炭酸カリウム（５５２ｇ、 ４モル）およびヨウ化ナトリウム（１００ｇ、０．６６モル）を反応器中に入れ た。メチルエチルケトン４００ｍｌ中の溶液のクロロテトラリン（３０２ｇ、１ ．８２モル）をゆっくり添加した。混合物を２４時間還流させた。 冷却後、混合物を濾過して溶媒を蒸発させた。残留油を水中に一度に全部注ぎ 入れ、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を濃縮し、残留油をエチルエ ーテルで溶解した。アルコール中の塩化水素の溶液を次いで添加した。生成した 塩酸塩を濾過した。塩基を塩化メチレン／水混合物中の炭酸ナトリウムで遊離化 した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた 。 これにより油３３０ｇを得た。収率＝６３％。 実施例１３１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジンの調製 メタノール１．２ｌと水３００ｍｌ中の溶液の１−カルベトキシ−４−（ｌ， ２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン（３３０ｇ、１．１４ モル）を反応器中に入れた。水酸化カリウム（８４０ｇ、１５モル）をゆっくり 添加した。混合物を還流点に至らせた。反応を薄層クロマトグラフィにより監視 した。 出発物質が消失後、混合物を冷却し、濾過し次いでジクロロメタンで抽出した 。溶媒を蒸発させ、残留油をエタノールで溶解した。次いでシュウ酸を添加した 。生成したシュウ酸塩を濾別し、次いで塩化メチレン／水混合物中の炭酸ナトリ ウムで遊離化した。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒 を真空蒸発させた。 ２１０ｇの精製油を収集した。収率＝８４％。 実施例１４１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジンの分割 １．Ｌ−（＋）−アスパルギン酸によるラセミアミンの処理 Ｌ−（＋）−アスパルギン酸（３．６ｇ，，０．０２７モル）を９５％エタノ ール７０ｍｌ中のラセミアミン（７．３１５ｇ、０．０３３９モル）の溶液に添 加した。混合物を還流点に至らせ、数分間攪拌し、次いで室温に３〜４時間放置 した。生成した沈澱を濾別し、空気乾燥してアスパラギン酸塩４．６７ｇ（アミ ンに基づいて３９％）を得た。濾液を保持し、下記のように処理した。得られた 固形物を水酸化ナトリウムの３モル水溶液１５０ｍｌで分解した。水相をエチル エーテル１５０ｍｌで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、 真空蒸発させて油の形の不純な（−）、アミ １４°（Ｃ＝１．６４；９５％ＥｔＯＨ）；鏡像異性体過剰率（ｅｅ）４１％。 塩の母液を乾燥まで蒸発して生成物７．１４ｇを得て、それをＮａＯＨの３モ ル水溶液２４０ｍｌで処理した。水相をエチルエーテル２００ｍｌで３回抽出し 、エーテル相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発して油の形で不純な（十） −アミン５．０２ｇ（６９ ；ｅｅ４１％。 ２．左旋性（−）−アミンの精製 ９５％エタノール８０ｍｌ中の不純な（−）−アミン（２．０３ｇ、９．４ミ リモル）の溶液をシュウ酸二水化物（１．２ｇ、９．５ミリモル）で処理した。 シュウ酸塩の豊富な沈澱が非常に迅速に生成した。混合物を室温に１〜２時間放 置し、次いで濾過し、生成物を空気乾燥して（−）−シュウ酸塩２．２ｇを得た 。収率＝７６ −３℃；ｅｅ１００％。 遊離液を３モルの水酸化ナトリウムでシュウ酸塩を分解して得た。 ３．右旋性（＋）−アミンの酒石酸液の合成 ９５％エタノール２００ｍｌ中の不純な（＋）−アミン（５ｇ、０．０２３モ ル）の溶液を（＋）一酒石酸（３．４７ｇ、０．０２３モル）で処理した。混合 物を還流点まで加熱し次いで室温に約３時間放置した。沈澱した酒石酸塩を濾別 した（５．５ｇ、６５％）。 このようにして得た酒石酸塩を３モル水酸化ナトリウム２２０ｍｌで分解した 。水相をエチルエーテル２００ｍｌで３回抽出し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥 し、濾過し、乾燥まで蒸発して油の形で ６２；９５％ＥｔＯＨ）；ｅｅ８１％。 ４．右旋性（＋）−アミンの精製 手順は左旋性鏡像異性体に対するのと同じであり、（＋）−アミンのシュウ酸 塩を９５％エタノール中の１当量のシュウ酸の添加に より合成した。得られたシュウ酸塩を濾別し次いで空気乾燥した。 ｅｅ９７％。 遊離アミンを３モル水酸化ナトリウムでシュウ酸塩を分解して得た。 実施例１５左旋性、右旋性およびラセミ１−（２−フタルイミド−１−エチル）−４−（１ ，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジンの調製 アセトニトリル２００ｍｌ中の左旋性、右旋性またはラセミ１−（１，２，３ ，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジン（１０．８ｇ、０．０５モル ）、２−ブロモエチルフタルイミド（１６．５１ｇ、０．０６５モル）、炭酸カ リウム（１７．２５ｇ、０．１２５モル）およびヨウ化ナトリウム（１ｇ、０． ００６モル）の混合物を２４時間還流させた。 溶媒を乾燥まで蒸発し、残留物を水で溶解し、酢酸エチルで抽出して酸と塩基 で洗浄した。 生成物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン（３５／６５）を使用し てシリカカラムによって精製した。 左旋性 右旋性 ラセミ 収率 ７２％ ７３％ ７２％ 融点 １０３℃ １０３℃ ７７℃ 実施例１６左旋性、右旋性およびラセミ１−（２−アミノ−１−エチル）−４−（１，２， ３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピペラジンの調製 メタノール２００ｍｌの左旋性、右旋性またはラセミ１−（２−ナフタルイミ ド−１−エチル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル）ピ ペラジン（１１．５ｇ、０．０２９モル）とヒドラジン水和物（３．４ｇ、０． ０６８モル）の混合物を室温で２４時間磁気的に攪拌した。 溶媒を真空蒸発し、２モル塩酸１５０ｍｌを添加し、混合物を２時間磁気的に 攪拌した。生成した固形物を濾別し、濾液をＮａ2ＣＯ3で中和し、生成物を酢酸 エチルで抽出して濃厚な油を得た。 左旋性 右旋性 ラセミ 収率 ８３％ ７９％ ８１％ 実施例４〜１６の中間体と類似の中間体から得られて、所望の置換基を含有す る式（Ｉ）の誘導体を、下記の表Ｉに順序正しくまとめる。塩基または塩の形の それらの収率および融点を下記の表IIに、それらのスペクトルのデータを表III に示す。 式Ｉの誘導体 薬理学的試験 式（Ｉ）の誘導体の神経弛緩活性を次の試験によって評価した： −１ｍｇ／ｋｇのアポモルフィンの注射により引き起こされる効果に対する拮抗 作用（低体温、常動症、矯正法(redresments)） −尾懸垂試験（ＴＳＴ）における静止時間の増加 −Ｄ2ドーパミン作用性受容体に対する親和性（試験管内）。 神経弛緩剤は一般に鎮静性および低体温性の特性を有するので、毒性／アーヴ ィン症候の研究から得た結果もまた概要表に示す。 ブスピロン（buspirone）またはイプサピロン（ipsapirone）のような、新規 な“非ベンゾジアゼピン系”誘導体の不安緩解活性と５−ＨＴ1Aセロトニン作動 性受容体に対するそれらの親和性との間の相関関係が証明されてきたので、本発 明の化合物をそれらの塩基について証価した。他の受容体について見出された値 は示度として与えられた、本発明の化合物の選択性を反映する。 １−アポモルフィンとの相互作用（１ｍｇ／ｋｇ、皮下に投与された） 試験製品を、アポモルフィンの注射の６０分前に腹膜内に投与した。アポモル フィンは、１ｍｇ／ｋｇの割合で皮下注射した。次いでマウスを別々のおりの中 に隔離した。 動物の矯正法、常動症（アポモルフィンの注射後２０分）および直腸の温度（ アポモルフィンの注射後３０分）を書き留めた。 従来の神経弛緩剤は、アポモルフィンにより引き起こされた症候に拮抗作用を する。典型的な神経弛緩剤は、三つのパラメータの一つまたは別のものに、ある いは三つの全てについてさえ無効でありうる。 結果は次のように示される： −矯正法および常動症に関する対照に対する変化％として、 −低体温に関する対照に対する絶対的な変化として。 有意は次のように示される：学生試験の数値によれば、ｎｓ＝有 意的でない；★＝Ｐ＜０．０５；★★＝Ｐ＜０．０１；★★★＝Ｐ＜０．００１ ２−尾懸垂試験（ＴＳＴ） ステール（ＳＴＥＲＵ）等〔プログ．ニューロサイコ．ファルマコル．バイオ ロ．サイカイアット．１９８７年，第１１巻，第６５９〜６７１頁(Prog．Neuro psycho．Pharmacol．Biol．Psychiat．1987，11，659-671)；アーク．イント． ファルマコジン．サアー．１９８７年，第２８８（１）巻，第１１〜３０頁(Arc h．Int．Pharmacodyn．Ther．1987，288(1)，11-30)により記載された尾懸垂試 験を、向精神性活性を検出するために立案した。 明らかな逃亡しないような（尾で懸垂された）不快な場所に置かれたげっし類 の動物は、その回避的な活動度を迅速に低下し次いで動かなくなる。 試験製品を、マウスが懸垂される前６０分に腹腔内に投与した。二つのパラメ ータを測定した： −６分以上の静止の期間 −動きの力；動物によって費やされたエネルギーに基づくこのパラメータは、活 動度の持続期間と無関係である。 投薬量ごとに１０匹の動物について研究した。抗抑制剤は、静止期間を同並み に減少させる。神経弛緩剤はそれを増大させる傾向がある。 結果を未処理対照に対する変化％として表わした。 有意を次のように示した：ｎｓ＝有意的でない；★＝Ｐ＜０．０５；★★＝Ｐ ＜０．０１；★★★＝Ｐ＜０．００１。 結果を下記の表IVに示す： ３−受容体学 シナプシス膜をJonesおよびMatusの方法(1980)によって調製した。ラットの首 を切って脳（小脳のない）を迅速に取り除いた。 シナプシス膜を低張衝撃により溶菌したミトコンドリアフラクションからスク ロースの非連続勾配によって精製し、−７０℃で貯蔵した。 ラットの線条体膜を同一条件下にいろいろな線条件から調製した。 膜（１００μｇのタンパク質）を下記の表Ｖに示す次の条件下に放射性配位子 の存在下にインキュベートした。 測定は、研究する誘導体の不在および存在下に行った。各分子は１０-5、１０-7 および１０-9モルの濃度で使用した。 さまざまな製品について得た結果を、製品なしの対照に対する百分率として表 わした。 本発明の誘導体は全て、１０-5モルの濃度で５０％以上の阻害を示した。 以下の表VIに示す、さまざまな受容対に対する製品の効果を次のように符号化 した： ＋ ：１０-7モルで３０〜５０％の阻害 ＋＋：１０-7モルで５０％よりも大きい阻害 対照化合物として選んだブスピロン(buspirone)および８−ヒドロキシージ− ｎ−プロピルアミノテトラソン（８−ＯＨ ＤＰＡＴ）と比較した、本発明に係 るいくつかの誘導体のｐｋｉ（−log ｋｉ）値を下記の表VIIに示す。 Detailed Description of the Invention N-cycloalkylpiperazine derivatives, methods of obtaining them and their inclusion Pharmaceutical composition having   The present invention relates to N-cycloalkylpiperazine derivatives, a process for producing them and a method therefor It relates to pharmaceutical compositions in which they are present. The present invention further provides its use as a pharmacological reagent. Regarding their use.   The present invention further relates to levorotatory and dextrorotatory compounds of N-cycloalkylpiperazine compounds. Derivatives, their manufacture and their use as pharmacological reagents.   The derivatives of the present invention have valuable pharmacological properties, especially neuroleptic effects, on the central nervous system. Has looseness.   The compounds of the present invention also include 5-HT1AGood binding to serotonergic receptors Rank and therefore antidepressant, antihypertensive, aggressive, analgesic and invariant remission It has the property of   5-HT1AThe compounds that act as receptors have already been described. To this point And patent application EP-A-0 describing naphth-1-ylpiperazine derivatives. Patent application for 434561 and piperidine derivatives having this active form Mention may be made of EP-A-0466585.   Also, 5-H1AThe agonist is a rat longing for alcohol [Drug Dev. Lisa ． Vol. 26, pp. 319-341, 1992 (DrugDev. Res. 26, 319-341, 1 992); Alcohol Volume 6, pages 17-21, 1989 (Alcohol 6, 17-21,  1989); Alcohol, Vol. 9, pp. 283-6, 1992 (Alcohol 9, 283- 6, 1992); Pharmacol. Biochem. Bifeave. Vol. 34, 381-6 P., 1989 (Pharmacol. Biochem. Behav. 34, 381-6, 1989); alcohol   Volume 5, pp. 142-152, 1988 (Alcohol 5, 147-152, 1988); JPN. Sakaata. neural. Volume 46, 197-20 P. 3, 1992 (Jpn. Psychiatr. Neurol. 46, 197-203, 1992)], monkey [ Alcohol Vol. 4, pp. 49-56, 1987 (Alcohol 4, 49-56, 1987) ] And humans [Psychopathology Vol. 22 [Appendix 1], pp. 49-59, 19 1989 (Psycho-pathology 22 [suppl. 1], 49-59, 1989); Jay. Cleanse. Psychopharmacol. Volume 9, pp. 379-380, 1989 (J. Clin. Psyc hopharmacol. 9, 379-380, 1989)] to reduce alcohol consumption. Has been proven.   The present invention therefore relates to a group of novel compounds having the general formula (I): : (In the formula, -R1, R2, R3, RFourAnd RFiveAre the same or different, hydrogen atom, halogen Atom, C1~ C6Alkyl group, C1~ C6Alkoxy group, trifluoromethyl group or Is a benzene ring, -M is an integer from 1 to 3, -N is an integer of 2 or 3).   In this specification: -C1~ C6Alkoxy is C1~ C6Represents a hydroxyl group substituted with alkyl And then -C1~ C6Alkyl is straight or branched chain saturated with 1 to 6 carbon atoms. Represents an aliphatic hydrocarbon group. A preferred alkyl group is the methyl group.   The term "halogen" refers to four halogens, F, C1, Br and I. Preferably R1, R2, R3, RFourAnd RFiveAre halogen, they are F or C1.   Convenient compounds of formula (I) have the following conditions: -R3Is a hydrogen atom or a halogen atom, preferably fluorine or chlorine, -M = 2 or 3, -N = 2, At least one of is satisfied.   Preferred derivatives for the purposes of the present invention have m = 2, corresponding to the above description. Racemic and levorotatory compounds.   The compound of formula (I) is obtained by converting the substituted piperazine of formula (II) into sodium carbonate or charcoal. Methyl in the presence of potassium acid and a catalytic amount of sodium iodide or potassium iodide In a ketone solvent such as ethyl ketone (butan-2-one) or diethyl ketone Can be obtained by condensation with a chlorinated derivative of formula (III):   In this reaction scheme, m, n, A, R1, R2, R3, RFourAnd RFiveIs the above As defined in.   The derivative of the present invention also includes a -substituted N-cycloalkylpiperazine of formula (XV) An aromatic solvent such as benzene or toluene, or X in the presence of triethylamine or pyridine in dimethylformamide Halogenated amide of formula (VIII), which is a rogen atom, preferably chlorine or bromine It can be prepared by condensation with.   The levorotatory and dextrorotatory derivatives of formula (I) are the resolved N-cycloacroles of formula (XV) Obtained from ruquil piperazine according to the above scheme. Splitting gives a levorotatory compound If desired, obtain L-(+)-aspartic acid, or a dextrorotatory compound Forming a salt of the diastereoisomer with L-(+)-tartaric acid if desired Achieved by   Levorotatory or dextrorotatory derivatives of formula (I) in optically pure form are part of the present invention. Is a novel compound that forms   The compound of formula (XV) has the m as defined above, but according to the following reaction scheme N-carboxylate of formula (XVI) with potassium hydroxide in alcoholic medium Synthesized by saponification and decarboxylation of derivatized piperazine:   The compound of formula (XVI) is a commercially available carbetoxypiperazine of formula (XVII) In a mixture of ruethyl ketone and DMF, potassium carbonate and In the presence of sodium iodide, the chlorinated derivative of formula (III) and the condensation according to the following scheme It is easily obtained by combining:   The chlorinated derivative of formula (III) has the formula (IV) wherein m is as defined above. Corresponding alcohols in aromatic solvents such as benzene or toluene (BOGESO  K. P. et al., J. Med. Chem., 1983, 26 (7), 964), or methylene chloride Chlorination with thionyl chloride in a chlorinated solvent such as chloroform. Can be easily obtained by:   Alcohols of formula (IV) are commercially available corresponding metatones of ketones of formula (V) Sodium borohydride in alcohols having 1 to 6 carbon atoms such as nor or ethanol It is prepared by reduction with thorium.   The piperazine of the formula (II) is represented by n, A, R1, R2, R3, RFourAnd RFiveIs specified in the above sentence The corresponding benzylated derivative of formula (VI), which is just as defined, was treated with palladium on charcoal. In the presence of um, in an alcohol such as methanol or ethanol, It is thus obtained by hydrocracking:   The benzylated compound of formula (VI) is a 2-benzyl piperazine of formula (VII) The amount of sodium iodide or potassium iodide in dimethylformamide. Below, a reaction with a halogenated amide of formula (VIII), wherein X is as defined above It is prepared by a conventional method.   n, R1, R2, R3, RFourAnd RFiveAs defined above, The derivative of formula (VI) may also be converted to the corresponding acid chloride of formula (X) and 4-ben of formula (IX). It can be synthesized by condensing dil-1- (ω-aminoalkyl) piperazine. reaction Is in an aromatic solvent such as benzene or toluene in the presence of triethylamine. It is done in.   4-benzyl-1- (ω-aminoalkyl) piperazine of formula (IX) is According to the scheme, aluminum hydride lithium in a solvent such as tetrahydrofuran Um (A1LiHFour) 4-benzyl-1- (ω-cyanoar of formula (XII) Kill) obtained by reducing piperazine:   The compound of formula (XII) can be prepared by dissolving potassium carbonate or nato in dimethylformamide. 4-benzylpiperazine of formula (VII) in the presence of lithium, with X and n defined above As before, condensing with the corresponding halogenonitrile of formula (XIII) It is synthesized by the method of.   n, R1, R2, R3, RFourAnd RFiveIs defined above for the compound of formula (I) As it was,   X is as defined above The halogenated amide of the following formula (XIII) can be converted into triethylamine according to the following reaction scheme: X is halogen in an aromatic solvent such as benzene or toluene in the presence of benzene. An acid chloride of formula (XI) and a formula (X), which is an atom, preferably a bromine or chlorine atom. Obtained by reacting with aniline:   n, R1, R2, R3, RFourAnd RFiveIs defined above for the compound of formula (I) As it was,   X is as defined above The halogenated amide of formula (VIII) is also prepared according to the following reaction scheme: Dichloromethane or chloroform in the presence of thorium or potassium carbonate -Halogeno-1-alkylamine halides commercially available in chlorinated solvents such as , Especially the conventional method of condensing the hydrochloride salt with the corresponding benzoyl chloride of formula (XIII) Can be prepared by:   m and n are 2 and   R1, R2, RFourAnd RFiveIs a hydrogen atom,   R3Is a hydrogen atom or a halogen atom, that is, fluorine or chlorine, The compound (Ia) of the present invention, more specifically, the (-) levorotatory derivative is triethylamine. Or in the presence of pyridine, methylene chloride or In a chlorinated solvent such as Loform, or in a volatile solvent such as toluene or xylene. Racemic or levorotatory 1- [2-amino-1-ethyl] -4- [1,2 in group solvents , 3,4-Tetrahydronaphth-1-yl] piperazine (XVIII) and the corresponding acid It can be prepared in good yield by condensing with chloride (XIIIa).   The compound of the formula (XVIII) has 1 to 1 carbon atoms, such as methanol or ethanol. Corresponding phthalimide (XIX) using hydrazine in a solution of 6 alcohol Can be easily obtained by processing.   Phthalimide (XIX) is DMF, acetonitrile or butan-2-one Racemic or 2-chloro- or 2-bromo-ethylphthalimide in a solvent such as Or resolved 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl) piperidi (XVa).   Acid addition salts of the derivatives of formula (I) according to the present invention include hydrochloric acid, hydrobromic acid, maleic acid. And commonly used to obtain pharmaceutically acceptable salts, such as fumaric acid It can be obtained by conventional methods with acids.   Hydrochloric acid is preferably used.   As indicated above, the derivatives of formula (I) are valuable pharmacological agents for the central nervous system. It has scientific properties. They have atypical neuroleptic profiles in animal pharmacology Having. 5-HT1ATheir affinity for serotonergic receptors has The non-benzodiazepine anxiolytic, antidepressant, antihypertensive, analgesic It confers painful, aggressive and anti-alcoholic types of properties.   The invention further provides that the derivative of formula (I) is in association with a pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions present as active ingredients, and especially Chem. Pharm. Bull., 1975, 23,6,1205; 1975,23,12,3062; 1978,26,10,2952 And an inclusion complex such as Inclusion of a compound of the invention in β-cyclodextrin It may be convenient to use a complex.   The composition according to the present invention may be oral, sublingual, subcutaneous, muscular, intravenous, transdermal, topical or Can be a composition capable of rectal administration.   Suitable dosage forms include those specifically for oral administration, such as ingestion Tablets, gelatin capsules, powders, granules and solutions or suspensions, sublingual and For buccal administration, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration And shapes for rectal administration.   According to another feature of the invention, the invention is as such or as radioactive or non-radioactive. Isotopes, especially tritium or14Formula as a pharmacological reagent labeled with C ( It relates to the use of derivatives of I).   The invention will now be described in more detail by the following illustrative examples. To do. In the examples, the prepared derivatives were analyzed by their NMR and infrared spectroscopy. Were investigated and identified and confirmed by their elemental analysis. And RFive= H, and R3The preparation of the derivative of formula (I) of = C1 will be described.   Example 2 describes the preparation of the (10) dextrorotatory derivative of this same compound. And RFive= H, and R3= Racemic or optical of general formula (Ia) of H, F, C1 A general method for preparing pure (levorotatory or dextrorotatory) derivatives is described.   Examples 4-16 are for the preparation of intermediates that can be used to obtain derivatives of formula (I). Related. Example 11- [2- (4-chlorobenzamido) -1-ethyl] -4- (1,2,3,4) -Tetrahydronaphth-1-yl) piperazine dihydrochloride preparation And RFive= H, R3= C1)   1- [4-chlorobenzamido-2-ethyl ether in 150 ml of methyl ethyl ketone ] -Piperazine (5 g, 0.018 mol), 2-chlorotetralin (3.1 g , 0.018 mol), potassium carbonate (6.5 g, 0.047 mol) and iodide Sodium (2.8 g, 0.018 mol) was refluxed for 24 hours.   The solvent is evaporated to dryness, the residue is taken up with water, extracted with ethyl acetate and the extract is acidified. And washed with base to give 6.4 g of crude base. Crude yield = 90%.   AcOEt: Et as eluent3Silica using N 0.5% Purification with ram gave 4.5 g of a white solid. Yield = 63%. Melting point = 130 ° C.Preparation of dihydrochloride   Dissolve the base in alcohol and add a solution of hydrogen chloride in alcohol to crystallize the salt. I put it out. Melting point = 228 [deg.] C. Example 2(+)-1- [2- (4-Chlorobenzamido) -1-ethyl] -4- (1,2) Preparation of 3,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl) piperazine dihydrochloride And RFive= H, R3= C1)   (+)-1- (1,2,3,4-tetrahydrona) of a solution in 150 ml of DMF Phth-1-yl) piperazine (5.4 g, 0.025 mol), N- (2-chloro) Ethyl) -4-chlorobenzamide (VIII, = H, R3= C1) (7 g, 0.032 mol) and 8 ml triethylamine The mixture was heated at 60 ° C. for 48 hours with stirring. After cooling the reaction mixture to water 2 It was poured all at once into 00 ml and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is MgSOFour Dried above, filtered and evaporated in vacuo. AcOEt / with residual oil as eluent Cyclohexane / Et3chroma on silica using n (85/15 / 0.4) Subjected to topography to obtain 3 g of pure product. Yield = 30%.Preparation of dihydrochloride   Dissolve the base in alcohol and add a solution of hydrogen chloride in alcohol to crystallize the salt. I put it out. Melting point = 232 [deg.] C. Example 3Levorotatory, dextrorotatory and racemic 1- [2- (benzamido) -1-ethyl] -4- Preparation of (1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl) piperazine dihydrochloride   In a 250 ml three-necked flask, levorotatory, dextrorotatory or racemic 1- (2- Mino-1-ethyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl) Piperazine (0.01 mol), triethylamine (2 ml) and 50 ml of water The mixture of loroform was cooled to 5 ° C. Halogen atom in 7 ml of chloroform ( 0.01 mol) in the para position or not Benzyl chloride is added dropwise to this mixture at a temperature of 10 ° C or below 10 ° C. Maintained at.   When the addition was complete, the reaction mixture was magnetically stirred at room temperature for 4 hours. Solvent true It was evaporated in air, the residue was taken up with water and the organic phase was washed with 2N NaOH.   AcOEt: Et with product as eluent3Silica using N 0.35% Purified by lamb. Preparation of dihydrochloride   Dissolve the base in ethanol and add a solution of hydrogen chloride in alcohol to crystallize the salt. I put it out. Example 4Preparation of 1- [2- (4-chlorobenzamido) -1-ethyl] piperazine = H, R3= Cl) 1-benzyl-4- [2- (4-chlorobenz Amido) -1-ethyl] piperazine dihydrochloride (25 g, 0.06 mol) in water 10 It was dissolved in a mixture of 0 ml + 100 ml of ethanol. 3g palladium on charcoal Was added. Hydrocracking was performed at room temperature.   The reaction mixture is filtered, the filtrate neutralized with 2N sodium hydroxide and dried. Evaporated. Dissolve the product in dichloromethane, dry over magnesium sulfate, Concentrated in vacuo.   This gave 13 g of a pasty product. Yield = 81%. Example 54-benzyl-1- [2- (4-fluorobenzamido) -1-ethyl] pipera Preparation of gin dihydrochloride   Benzylpiperazine (35.2 g, 0.2 mol), sodium iodide (15 g , 0.1 mol) and 150 ml of dimethylformamide. 1- (2-chloroethyl) -4-fluorobenzamide ( (20.15 g, 0.1 mol) and 50 ml of a mixture of dimethylformamide added dropwise. Added in a manner. The medium was stirred at room temperature for 4 hours and then at 60-70 ° C. for 2 hours.   After cooling, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. Wash the organic phase several times with water Dried, then concentrated in vacuo to give 29 g of crude base (yield = 85%). this The base is dissolved in ethanol and then a solution of hydrogen chloride in alcohol is added to dilute it. The hydrochloride salt crystallized out. 27.5 g of dihydrochloride were obtained. Yield = 77.5%. Melting point = 2 01 ° C. Example 64- (benzyl) -1- (3- (4-fluoroanilino) -1-propionyl) Preparation of piperazine dihydrochloride   3-Bromo- (4-fluoroanilino in 30 ml of anhydrous dimethylformamide ) A solution of propionamide (12.3 g, 0.05 mol) was added to anhydrous dimethylform. 4-benzylpiperazine (17.6 g, 0.1 mol) in 100 ml of muamide It was added dropwise to a suspension of sodium iodide (7.5 g, 0.05 mol). The medium was stirred at room temperature for 4 hours and then at 60-70 ° C. for 2 hours. After cooling, add water The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed several times with water, dried and then vacuumed. Concentration gave 15 g of crude base (yield = 87.9%). This base in ethanol Upon dissolution, a solution of hydrogen chloride in alcohol was added to crystallize the dihydrochloride. Yield = 76.8%. Melting point = 226 [deg.] C. Example 74- (benzyl) -1- (2- (4-chlorobenzamido) -1-ethyl) pipe Preparation of radine dihydrochloride   4-chlorobenzoyl chloride (17.5 g, 0.1 mol) and 250 ml of benzene The mixture of Nzen was placed in a three necked flask. Cool it to 5 ° C and 1- ( Benzyl) -4- [2-amino-1-ethyl] piperazine (20.5 g, 0.1 mol. ) + 14 ml triethylamine + 50 ml benzene at 10 ° C or higher Addition was done dropwise at the lower temperature, then the mixture was left at room temperature for 2 hours. Water it And then washed with a 10% solution of sodium hydroxide and the organic phase is washed with magnesium sulfate. On a glass, then concentrated in vacuo to give 29.5 g of crude base. Obtained. Yield = 86%.   Dissolve this base in ethanol, then add a solution of hydrogen chloride in alcohol. The dihydrochloride was crystallized out. 32 g of dihydrochloride were obtained. Yield = 76.8%. Melting point = 209 ° C. Example 8Preparation of 4- (benzyl) -1- [2-amino-1-ethyl] piperazine (Derivative IX: n = 2)   In a three necked flask, 1-benzyl-4- in 100 ml of tetrahydrofuran. A solution of (cyanomethyl) piperazine (10.5g, 1.05M) was added at 10 ° C. At temperatures below that, lithium aluminum hydride (2 ． 6 g, 0.068 mol) suspension in a dropwise manner and then the mixture for 6 hours. Reflux. It was cooled to 0 ° C. and with 3 ml of water then 3 ml of 15% NaOH, It still hydrolyzes and solidifies at a temperature of 10 ° C or lower by the addition of a drop-wise method. The form was filtered off and washed twice with 100 ml of ethyl ether.   The oil obtained by concentrating the filtrate under vacuum was dissolved in 200 ml of ether, and the solution was dissolved in ether. To MgSOFourDried above, then concentrated in vacuo.   This gives 8.6 g of product in the form of an oil. Yield 80%. Example 9Preparation of 1- (benzyl) -4- (cyanomethyl) piperazine (Derivative XII: n = 2)   Potassium carbonate (17.6 g, 0.127 mol), 100 ml dimethylform Amide and 4-benzylpiperazine (17.6 g, 0.1 mol) were added to a three neck flask. Chloroacetonitrile (9. (06 g, 0.12 mol) Was then added dropwise and the temperature was raised to 35 ° C.   After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.   100 ml of water was added and the mixture was extracted twice with 150 ml of ethyl acetate, the organic phase Washed twice with 150 ml of water and once with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride , Dried over magnesium sulfate and then concentrated in vacuo.   This gave 17.1 g of a concentrated oil. Yield = 85%. Example 10Preparation of ω-bromo-N- (4-fluorophenyl) propionamide   4-Fluoroaniline (22.2 g, 0.2 mol), 20 ml triethyl acetate Place the mixture of min and 50 ml benzene in a three-necked flask and cool to 5 ° C. I rejected it. Then 3-bromopropionyl chloride dissolved in 150 ml of benzene. (34.3 g, 0.2 mol) was added dropwise. After the addition is complete, The reaction medium was left at room temperature for 4 hours.   The benzene was evaporated under vacuum. Dissolve solids with dichloromethane, then wash with ice water. Clean The organic phase was dried and then concentrated in vacuo to give 39g of a solid. Yield = 79% . Melting point = 115 ° C. Example 11Preparation of 1- (2-chloroethyl) -4-fluorobenzamide   4-fluorobenzoic acid dissolved in 50 ml of dichloromethane in a three-necked flask Ilchloride (33.05 g, 0.21 mol) was added to chloroethylamine hydrochloride ( 26.60 g, 0.23 mol) and potassium carbonate (37.4 g, 0.27 mol) It was added dropwise to the aqueous solution. After stirring for 24 hours, the medium is extracted with dichloromethane, The organic phase was dried and then concentrated in vacuo to give 40 g of a solid. Yield = 83.5%, Melting point = 108 ° C. Example 121-carbetoxy-4- (1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl) py Preparation of perazine (Derivative XVI: m = 2)   Dissolve in 1 l of methyl ethyl ketone (butan-2-one) and 400 ml of DMF. Liquid carbetoxypiperazine (317 g, 2 mol), potassium carbonate (552 g, 4 mol) and sodium iodide (100 g, 0.66 mol) were placed in a reactor. It was Chlorotetralin (302 g, 1) of a solution in 400 ml of methyl ethyl ketone ． 82 mol) was added slowly. The mixture was refluxed for 24 hours.   After cooling, the mixture was filtered and the solvent was evaporated. Pour residual oil into water all at once Charge and extract the product three times with ethyl acetate. The organic phase is concentrated and the residual oil is washed with ethyl ether. It melted in the ether. A solution of hydrogen chloride in alcohol was then added. Generated The hydrochloride salt was filtered. Liberation of the base with sodium carbonate in a methylene chloride / water mixture did. After decantation, the organic phase is MgSOFourDried over and evaporated the solvent .   This gave 330 g of oil. Yield = 63%. Example 13Preparation of 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl) piperazine   1-carbetoxy-4- (l, a solution of a solution in 1.2 l of methanol and 300 ml of water. 2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl) piperazine (330 g, 1.14) Mol) was placed in the reactor. Slowly add potassium hydroxide (840 g, 15 mol) Was added. The mixture was brought to reflux. Monitor reaction by thin layer chromatography did.   After disappearance of starting material, the mixture was cooled, filtered and extracted with dichloromethane. . The solvent was evaporated and the residual oil was dissolved with ethanol. Then oxalic acid was added . The oxalate formed is filtered off and then washed with sodium carbonate in a methylene chloride / water mixture. Liberated with um. After decantation, the organic phase is MgSOFourDried on the solvent Was evaporated in vacuo.   210 g of refined oil was collected. Yield = 84%. Example 14Resolution of 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl) piperazine 1. Treatment of racemic amine with L-(+)-aspartic acid   L-(+)-aspartic acid (3.6 g, 0.027 mol) was added to 95% ethanol. Solution of racemic amine (7.315 g, 0.0339 mol) in 70 ml Added The mixture is brought to the reflux point, stirred for a few minutes and then left at room temperature for 3-4 hours. did. The precipitate formed was filtered off and air dried to give 4.67 g of aspartate. 39%) based on The filtrate was retained and processed as follows. Got The solid was decomposed with 150 ml of a 3 molar aqueous solution of sodium hydroxide. The aqueous phase is ethyl It was extracted 3 times with 150 ml of ether. The organic phase is MgSOFourDried over, filtered, Evaporate in vacuum to obtain impure (-) 14 ° (C = 1.64; 95% EtOH); Enantiomeric excess (ee) 41%.   The salt mother liquor was evaporated to dryness to give 7.14 g of product, which was washed with NaOH (3 mol). Solution (240 ml). The aqueous phase is extracted 3 times with 200 ml of ethyl ether. , Ether phase MgSOFourImpure in the form of an oil dried on above, filtered and evaporated (ten) -Amine 5.02 g (69 Ee 41%. 2. Purification of levorotatory (-)-amine   Impure (-)-amine (2.03 g, 9.4 M in 80 ml of 95% ethanol). Limol) was treated with oxalic acid dihydrate (1.2 g, 9.5 mmol). An oxalate-rich precipitate formed very quickly. Let the mixture stand at room temperature for 1-2 hours. Place, then filter and air dry the product to give 2.2 g of (−)-oxalate. . Yield = 76 -3 ° C; ee 100%.   The free liquor was obtained by decomposing the oxalate salt with 3 molar sodium hydroxide. 3. Synthesis of dextrorotatory (+)-amine tartaric acid solution   Impure (+)-amine (5 g, 0.023 mol) in 200 ml of 95% ethanol. Solution of () was treated with (+)-monotartaric acid (3.47 g, 0.023 mol). mixture The material was heated to reflux and then left at room temperature for about 3 hours. The precipitated tartrate salt is filtered off (5.5 g, 65%).   The tartrate salt thus obtained was decomposed with 220 ml of 3 molar sodium hydroxide. . The aqueous phase is extracted 3 times with 200 ml of ethyl ether and the organic phase is MgSO 4.FourDried on Then filtered and evaporated to dryness in the form of an oil 62; 95% EtOH); ee 81%. 4. Purification of dextrorotatory (+)-amine   The procedure is the same as for the levorotatory enantiomer, with the (+)-amine oxalic acid. Add salt to 1 equivalent of oxalic acid in 95% ethanol More synthetic. The oxalate salt obtained was filtered off and air dried. ee 97%.   The free amine was obtained by decomposing the oxalate salt with 3 molar sodium hydroxide. Example 15Levorotatory, dextrorotatory and racemic 1- (2-phthalimido-1-ethyl) -4- (1 Preparation of 2,2,3,4-Tetrahydronaphth-1-yl) piperazine   Levorotatory, dextrorotatory or racemic 1- (1,2,3) in 200 ml of acetonitrile , 4-Tetrahydronaphth-1-yl) piperazine (10.8 g, 0.05 mol) ), 2-bromoethylphthalimide (16.51 g, 0.065 mol), carbonate Lithium (17.25 g, 0.125 mol) and sodium iodide (1 g, 0. (006 mol) was refluxed for 24 hours.   The solvent was evaporated to dryness, the residue was taken up with water and extracted with ethyl acetate to give acid and base. Washed with.   The product was purified using AcOEt / cyclohexane (35/65) as eluent. And purified by silica column.                 Left-handed right-handed racemate     Yield 72% 73% 72%     Melting point 103 ° C 103 ° C 77 ° C Example 16Levorotatory, dextrorotatory and racemic 1- (2-amino-1-ethyl) -4- (1,2, Preparation of 3,4-tetrahydronaphth-1-yl) piperazine   Levorotatory, dextrorotatory or racemic 1- (2-naphthalimi) in 200 ml of methanol Do-1-ethyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yl) py Perazine (11.5 g, 0.029 mol) and hydrazine hydrate (3.4 g, 0. A mixture of 068 mol) was magnetically stirred at room temperature for 24 hours.   The solvent was evaporated in vacuo, 150 ml of 2 molar hydrochloric acid was added and the mixture was magnetically added for 2 hours. It was stirred. The solid matter formed was filtered off and the filtrate was filtered over Na.2CO3Neutralize with Extraction with ethyl gave a thick oil.               Left-handed right-handed racemate     Yield 83% 79% 81%   Obtained from an intermediate similar to that of Examples 4-16 and containing the desired substituents. The derivatives of formula (I) are listed in Table I below in order. In base or salt form Their yields and melting points are given in Table II below and their spectral data in Table III. Shown in. Derivatives of formula I Pharmacological test   The neuroleptic activity of the derivatives of formula (I) was evaluated by the following tests: Antagonism to the effects caused by -1 mg / kg apomorphine injection Effects (hypothermia, autism, redresments) -Increased rest time in the Tail Suspension Test (TST) -D2Affinity for dopaminergic receptors (in vitro).   Since neuroleptics generally have sedative and hypothermic properties, toxicity / Arv The results obtained from the study of gynecologic symptoms are also shown in the summary table.   New, such as buspirone or ipsapirone Anxiolytic activity of various "non-benzodiazepine" derivatives and 5-HT1ASerotonin activation Since a correlation between their affinity for sex receptors has been demonstrated, the The light compounds were validated for their bases. Values found for other receptors Reflects the selectivity of the compounds of the invention given as an indication. 1-Interaction with apomorphine(1 mg / kg, administered subcutaneously)   The test product was administered intraperitoneally 60 minutes prior to injection of apomorphine. Apomol Fin was subcutaneously injected at a rate of 1 mg / kg. Then place the mouse in a separate cage Quarantined.   Orthodontics of animals, autism (20 minutes after injection of apomorphine) and rectal temperature ( (30 minutes after injection of apomorphine).   Traditional neuroleptics antagonize the symptoms caused by apomorphine. To do. Typical neuroleptic agents have one or another of three parameters Or it can be invalid for all three.   The results are shown as: -As% change relative to controls regarding correction and autism, -As an absolute change relative to the hypothermia control. Significance is shown as follows: According to student exam numbers, ns = yes Not intentional; ★ = P <0.05; ★★ = P <0.01; ★★★ = P <0.001 2-Tail suspension test (TST)   STERU, etc. [PROG. Neuropsycho. Pharmacol. Bio B. Saikaiat. 1987, Vol. 11, pp. 659-671 (Prog. Neuro psycho. Pharmacol. Biol. Psychiat. 1987, 11, 659-671); Ark. Int. Pharmacodin. Saar. 1987, Volume 288 (1), pp. 11-30 (Arc h. Int. Pharmacodyn. Ther. Tail suspension test described by 1987, 288 (1), 11-30) A trial was designed to detect psychotropic activity.   Rodents placed in an uncomfortable place (suspended by the tail) so that they do not escape clearly Animals rapidly diminish their evasive activity and then become immobile.   The test product was administered intraperitoneally 60 minutes before the mouse was suspended. Two parameters Measured data: -6 minutes rest period The force of movement; this parameter based on the energy expended by the animal It is independent of the duration of mobility.   10 animals were studied per dose. Anti-depressants have similar rest periods Reduce to. Neuroleptic agents tend to increase it.   Results were expressed as% change relative to untreated control.   Significance was shown as: ns = not significant; ★ = P <0.05; ★★ = P <0.01; ★★★ = P <0.001.   The results are shown in Table IV below: 3-Receptor science   Synaptic membranes were prepared by the method of Jones and Matus (1980). Rat neck The brain (without cerebellum) was quickly removed by cutting.   The synaptic membrane was screened from the mitochondrial fraction lysed by hypotonic shock. Purified by a non-continuous gradient of sucrose and stored at -70 ° C.   Rat striatal membranes were prepared under the same conditions and under different linear conditions.   The membrane (100 μg protein) was treated with the radioligand under the following conditions shown in Table V below. Was incubated in the presence of   The measurements were made in the absence and presence of the studied derivatives. Each molecule is 10-Five10,-7 And 10-9Used at a molar concentration.   The results obtained for various products are expressed as a percentage of the control without product. I passed   The derivatives of the present invention are all 10-FiveIt showed more than 50% inhibition at molar concentration.   Encode the product's effect on various receptor pairs, as shown in Table VI below, as follows: did:   +: 10-730-50% inhibition by mole   ++: 10-7Greater than 50% inhibition in moles   Buspirone and 8-hydroxydi-selected as control compounds In accordance with the present invention compared to n-propylaminotetrason (8-OH DPAT) The pki (-log ki) values of some of the derivatives are shown in Table VII below.

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年７月１９日 【補正内容】 1988)；ジェイピーエヌ．サカイアタ．ニューラル．第４６巻，第１９７〜２０ ３頁，１９９２年(Jpn．Psychiatr．Neurol．46，197-203，1992)〕、サル〔ア ルコール 第４巻，第４９〜５６頁，１９８７年（Alcohol ４，49-56，1987） 〕およびヒト〔サイコパソロジー 第２２巻［付録１］，第４９〜５９頁，１９ ８９年(Psycho-pathology 22 [suppl.1]，49-59，1989)；ジェイ．クリン．サ イコファルマコル．第９巻，第３７９〜３８０頁，１９８９年(J.Clin．Psychop harmacol．9，379-380，1989)〕の系統のアルコール消費量を減少させることが 証明されてきた。 したがって、本発明は、次の一般式（Ｉ）を有する新規の化合物の群に関する ： （式中、 −Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または相違する、水素原子、ハロゲン 原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、トリフルオロメチル基また はフェニル基であり、 −ｍは１〜３の整数であり、 −ｎは２または３の整数である）。 本明細書において： −Ｃ1〜Ｃ6アルコキシは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換されたヒドロキシル基を表わ し、そして −Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖飽和 アミド）−１−エチル〕ピペラジンニ塩酸塩（２５ｇ、０．０６モル）を水１０ ０ｍｌ＋エタノール１００ｍｌの混合物に溶解した。３ｇの木炭上のパラジウム を添加した。水素化分解を室温で行った。 反応混合物を濾過し、濾液を２Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、乾燥するまで 蒸発させた。生成物をジクロロメタンで溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 真空濃縮した。 これによりペースト状生成物１３ｇを得た。収率＝８１％。 実施例５４−ベンジル−１−〔２−（４−フルオロベンズアミド）−１−エチル〕ピペラ ジン二塩酸塩の調製 ベンジルピペラジン（３５．２ｇ、０．２モル）、ヨウ化ナトリウム（１５ｇ 、０．１モル）および１５０ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物を三ツ首フラ スコ中に入れ、次いで１−（２−クロロエチル）−４−フルオロベンズアミド（ ２０．１５ｇ、０．１モル）と５０ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物を滴下 様式で添加した。媒体を室温で４時間、次いで６０〜７０℃で２時間攪拌した。 冷却後、水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で数回洗浄 し、乾燥し、次いで真空濃縮して粗製塩基２９ｇ（収率＝８５％）を得た。この 塩基をエタノールに溶解し、次いでアルコール中の塩化水素の溶液を添加して二 塩酸塩を晶出した。２７．５ｇの二塩酸塩を得た。収率＝７７．５％。融点＝２ ０１℃。 実施例６Ｎ−｛２−〔（４−フルオロフェニルアミノ）カルボニル〕エチル｝−Ｎ’−｛ ベンジル｝ピペラジン二塩酸塩の調製 無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の１−ブロモ−２−（４−フルオロフェ ニルアミノ）カルボニルエタン（１２．３ｇ、０．０５モル）の溶液を、無水ジ メチルホルムアミド１００ｍｌ中の４−ベンジルピペラジン（１７．６ｇ、０． １モル）とヨウ化ナトリウム（７．５ｇ、０．０５モル）の懸濁液に滴下様式で 添加した。媒体を室温で４時間次いで６０〜７０℃で２時間攪拌した。冷却後、 水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で数回洗浄し、乾燥し 次いで真空濃縮して粗製塩基１５ｇ（収率＝８７．９％）を得た。この塩基をエ タノールに溶解し、次いでアルコール中の塩化水素の 溶液を添加して二塩酸塩 を晶出した。収率＝７６．８％。融点＝２２６℃。 実施例７４−（ベンジル）−１−（２−（４−クロロベンスアミド）−１−エチル）ピペ ラジン二塩酸塩の調製 ４−クロロベンゾイルクロリド（１７．５ｇ、０．１モル）と２５０ｍｌのべ ンゼンの混合物を三ツ首フラスコに入れた。それを５℃まで冷却し、１−（ベン ジル）−４−〔２−アミノ−１−エチル〕ピペラジン（２０．５ｇ、０．１モル ）＋１４ｍｌのトリエチルアミン＋５０ｍｌのベンゼンを１０℃またはそれ以下 の温度で滴下様式で添加し、次いで混合物を室温に２時間放置した。それを水お よび次いで水酸化ナトリウムの１０％溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム 上で乾燥し、次いで真空濃縮して粗製塩基２９．５ｇを請求の範囲 １．式（Ｉ）のＮ−シクロアルキルピペラジン誘導体： （式中、 −Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または相違する、水素原子、ハロゲン 原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、トリフルオロメチル基また はフェニル基であり、 −ｍは１〜３の整数であり、 −ｎは２または３の整数である） およびそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＨ、ＦまたはＣ１である式（Ｉ）の請求の 範囲第１項記載の誘導体。 ３．次の条件： −Ｒ3が水素原子またはハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素、 −ｍ＝２または３、 −ｎ＝２ の少なくとも一つを満たす式（Ｉ）の請求の範囲第１項または第２項記載の誘導 体。 ４．それらが左旋性であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第[Procedure amendment] Patent Law Article 184-8 [Submission date] July 19, 1994 [Amendment content] 1988); JPN. Sakaata. neural. 46, 197-203, 1992 (Jpn. Psychiatr. Neurol. 46, 197-203, 1992)], monkey [alcohol, Vol. 4, pages 49-56, 1987 (Alcohol 4, 49. -56, 1987)] and humans [Psychopathology Vol. 22 [Appendix 1], pp. 49-59, 1989 (Psycho-pathology 22 [suppl.1], 49-59, 1989); Jay. Cleanse. Psychopharmacol. Volume 9, 379-380, 1989 (J. Clin. Psychop harmacol. 9, 379-380, 1989)] has been shown to reduce alcohol consumption. Accordingly, the present invention relates to a group of novel compounds having the general formula (I): (In the formula, -R 1, R 2, R 3 , R 4 and R 5 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, a trifluoromethyl group or a phenyl A group, -m is an integer of 1 to 3, and -n is an integer of 2 or 3.). In the present specification: -C 1 -C 6 alkoxy represents a hydroxyl group substituted by C 1 -C 6 alkyl, and -C 1 -C 6 alkyl is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. Branched chain saturated amide) -1-ethyl] piperazine dihydrochloride (25 g, 0.06 mol) was dissolved in a mixture of 100 ml of water + 100 ml of ethanol. 3 g of palladium on charcoal was added. Hydrocracking was performed at room temperature. The reaction mixture was filtered, the filtrate neutralized with 2N sodium hydroxide and evaporated to dryness. The product was dissolved with dichloromethane, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. This gave 13 g of a pasty product. Yield = 81%. Preparation Example 5 4-Benzyl-1- [2- (4-fluoro-benzamide) -1-ethyl] Pipera dihydrochloride A mixture of benzylpiperazine (35.2 g, 0.2 mol), sodium iodide (15 g, 0.1 mol) and 150 ml of dimethylformamide was placed in a three necked flask and then 1- (2-chloroethyl) -4. -A mixture of fluorobenzamide (20.15 g, 0.1 mol) and 50 ml of dimethylformamide was added dropwise. The medium was stirred at room temperature for 4 hours and then at 60-70 ° C. for 2 hours. After cooling, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed several times with water, dried and then concentrated in vacuo to give 29 g of crude base (yield = 85%). The base was dissolved in ethanol and then a solution of hydrogen chloride in alcohol was added to crystallize the dihydrochloride. 27.5 g of dihydrochloride were obtained. Yield = 77.5%. Melting point = 201 ° C. Example 6 Preparation of N- {2-[(4-fluorophenylamino) carbonyl] ethyl} -N '-{ benzyl} piperazine dihydrochloride A solution of 1-bromo-2- (4-fluorophenylamino) carbonylethane (12.3 g, 0.05 mol) in 30 ml of anhydrous dimethylformamide was added to 4-benzylpiperazine (17.6 g, 100 ml of anhydrous dimethylformamide). 0.1 mol) and sodium iodide (7.5 g, 0.05 mol) were added dropwise to the suspension. The medium was stirred at room temperature for 4 hours and then at 60-70 ° C. for 2 hours. After cooling, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed several times with water, dried and concentrated in vacuo to give 15 g of crude base (yield = 87.9%). The base was dissolved in ethanol and then a solution of hydrogen chloride in alcohol was added to crystallize the dihydrochloride. Yield = 76.8%. Melting point = 226 [deg.] C. Example 7 Preparation of 4- (benzyl) -1- (2- (4-chloro Bence amide) -1-ethyl) piperazinyl Rajin dihydrochloride A mixture of 4-chlorobenzoyl chloride (17.5 g, 0.1 mol) and 250 ml of benzene was placed in a three necked flask. It is cooled to 5 ° C. and 1- (benzyl) -4- [2-amino-1-ethyl] piperazine (20.5 g, 0.1 mol) +14 ml triethylamine + 50 ml benzene at a temperature of 10 ° C. or lower. In a dropwise manner and then the mixture was left at room temperature for 2 hours. It was washed with a 10% solution of water and then sodium hydroxide, the organic phase was dried over magnesium sulfate, followed by claim 1, wherein the crude base 29.5g concentrated in vacuo. N-cycloalkylpiperazine derivatives of formula (I): (In the formula, -R 1, R 2, R 3 , R 4 and R 5 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, a trifluoromethyl group or a phenyl A group, -m is an integer of 1 to 3, and -n is an integer of 2 or 3) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 2. A derivative according to claim 1 of formula (I) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are H, F or C 1. 3. The following conditions: -R 3 is hydrogen atom or a halogen atom, preferably fluorine or chlorine, -m = 2 or 3, satisfying at least one -n = 2 equation range of the first term or second claim of claims (I) Derivative. 4. Claims 1 to 3, characterized in that they are levorotatory

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＭ Ｃ０７Ｄ 295/14 Ａ 9283−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＦＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ローレン，エリザベート フランス国 パリ、リュ・ドゥ・ブーシー 41 (72)発明者 タラ，アクラム フランス国 アントニー、リュ・デ・シュ ネ 10─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Internal reference number FI A61K 31/495 AEM C07D 295/14 A 9283-4C (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, FJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, HU, JP, KP, KR, KZ, LK, LU, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SK, UA, US, VN (72) Inventor Loren, Elizabethoff Nsu countries Paris, Rue de Bushi 41 (72) inventor Tara, Akram France Antony, Ryu de Pradesh value of 10

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）のＮ−シクロアルキルピペラジン誘導体： （式中、 −Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または相違する、水素原子、ハロゲン 原子、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、トリフルオロメチル基また はベンゼン環であり、 −ｍは１〜３の整数であり、 −ｎは２または３の整数である） およびそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＨ、ＦまたはＣｌである式（Ｉ）の請求の 範囲第１項記載の誘導体。 ３．次の条件： −Ｒ3が水素原子またはハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素、 −ｍ＝２または３、 −ｎ＝２ の少なくとも一つを満たす式（Ｉ）の請求の範囲第１項または第２項記載の誘導 体。 ４．それらが左旋性であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第 ３項のいずれか１項記載の誘導体。 ５．式（II）のピペラジン： （式中、Ａ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求の範囲第１項において式 （Ｉ）について定義したとおり）を 式（III）の塩素化誘導体： （式中、ｍは請求の範囲第１項において式（Ｉ）について定義したとおり）と、 炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムおよび触媒量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ 化カリウムの存在下、ケトン溶媒中で縮合すること、 および得られた化合物が適切ならばそれらの薬学的に許容し得る塩に転換するこ とを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の誘導体、およびそれらの 薬学的に許容し得る酸付加塩を製造する方法。 ６．式（XV）のアミン： （式中、ｍは請求の範囲第１項において式（Ｉ）について定義したとおり）を左 旋性化合物を得ることを望むならばＬ−（＋）−アスパラギン酸により、右旋性 化合物を得ることを望むならばＬ−（＋）−酒石酸によりジアステレオ異性体の 塩を形成することにより分割し、この方法で分割したアミンを式（VIII）のハロ ゲン化アミド： （式中、ｎ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求の範囲第１項において式 （Ｉ）について定義したとおりで、Ｘはハロゲン原子である）と、芳香族溶媒中 、トリエチルアミンの存在下で、反応させること、 および得られた化合物が適切ならばそれらの薬学的に許容し得る塩に転換するこ とを特徴とする、光学的に純粋な形の請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の右旋性 または左旋性誘導体、およびそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩を製造する方 法。 ７．ラセミまたは鏡像異性体的に純粋なアミノエチルピペラジン（XVIII）： を塩化ベンゾイル（XIIIa）： （式中、Ｒ3は上文に定義したとおり）と縮合すること、 および得られた化合物が適切ならばそれらの薬学的に許容し得る塩に転換するこ とを特徴とする、ｍおよびｎが２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が水素原子で あり、Ｒ3が水素原子またはハロゲン原 、ラセミまたは光学的に純粋な形の、式（Ｉ）の請求の範囲第１項に記載の誘導 体、およびそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩を製造する方法。 ８．それらの使用が中枢神経系に対して活性のある薬剤としてである請求の範囲 第１項〜第４項のいずれか１項に記載の誘導体。 ９．それらの使用が神経弛緩剤としてである請求の範囲第８項記載の誘導体。 10．それらの使用が５−ＨＴ1A作用薬としてである請求の範囲第１項〜第４項の いずれか１項に記載の誘導体。 11．請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の誘導体、またはその薬学 的に許容し得る酸付加塩の一つが、薬学的に許容し得る賦形薬と共同して、有効 成分として存在する薬学的組成物。 12．中枢神経系に対して活性のある薬剤の製造のための、請求の範囲第１項〜第 ４項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の誘導体、またはその薬学的に許容し得る 酸付加塩の一つの使用。 13．薬理学的試薬としての請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の誘導 体の使用。[Claims] 1. N-cycloalkylpiperazine derivatives of formula (I): (In the formula, —R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 to C 5 alkyl group, a C 1 to C 6 alkoxy group, a trifluoromethyl group or benzene. A ring, -m is an integer of 1 to 3, and -n is an integer of 2 or 3) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 2. A derivative according to claim 1 of formula (I) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are H, F or Cl. 3. The following conditions: -R 3 is hydrogen atom or a halogen atom, preferably fluorine or chlorine, -m = 2 or 3, satisfying at least one -n = 2 equation range of the first term or second claim of claims (I) Derivative. 4. The derivative according to any one of claims 1 to 3, characterized in that they are levorotatory. 5. Piperazine of formula (II): (Wherein A, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined for formula (I) in claim 1) and the chlorinated derivative of formula (III): (Where m is as defined for formula (I) in claim 1) and is condensed in a ketone solvent in the presence of sodium or potassium carbonate and a catalytic amount of sodium or potassium iodide. And a derivative of formula (I) according to claim 1 characterized in that the compound obtained is converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof, if appropriate. A method for producing an acid addition salt which is acceptable to the. 6. Amine of formula (XV): (Where m is as defined for formula (I) in claim 1), if desired to obtain a levorotatory compound, obtain a dextrorotatory compound with L-(+)-aspartic acid. Is resolved by forming a salt of the diastereoisomer with L-(+)-tartaric acid if desired and the amine resolved in this manner is a halogenated amide of formula (VIII): (Wherein n, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined for formula (I) in claim 1 and X is a halogen atom) Claims in optically pure form characterized by reacting in the presence of triethylamine in a group solvent and converting the compounds obtained, where appropriate, into their pharmaceutically acceptable salts. A process for preparing a dextrorotatory or levorotatory derivative of formula (I) according to claim 1 and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. 7. Racemic or enantiomerically pure aminoethylpiperazine (XVIII): Benzoyl chloride (XIIIa): Wherein m and n are characterized by condensing with R 3 as defined above and converting the resulting compounds, where appropriate, into their pharmaceutically acceptable salts. 2, R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are hydrogen atoms, and R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom. A process for preparing the derivatives of claim 1 of formula (I), in racemic or optically pure form, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. 8. Derivatives according to any one of claims 1 to 4, whose use is as an agent active against the central nervous system. 9. Derivatives according to claim 8 whose use is as neuroleptic agents. Ten. The derivative according to any one of claims 1 to 4, whose use is as a 5-HT 1A agonist. 11. The derivative according to any one of claims 1 to 4, or one of the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, is effective in cooperation with a pharmaceutically acceptable excipient. A pharmaceutical composition present as an ingredient. 12. A derivative of formula (I) according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable acid thereof for the manufacture of a medicament active against the central nervous system. One use of addition salt. 13. Use of a derivative of formula (I) according to any one of claims 1 to 4 as a pharmacological reagent.
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