JPH08501801A - スチリル誘導体，その調製品とｐｄｅ‐ｉｖ阻害剤としての使用 - Google Patents

スチリル誘導体，その調製品とｐｄｅ‐ｉｖ阻害剤としての使用

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JPH08501801A
JPH08501801A JP6519747A JP51974794A JPH08501801A JP H08501801 A JPH08501801 A JP H08501801A JP 6519747 A JP6519747 A JP 6519747A JP 51974794 A JP51974794 A JP 51974794A JP H08501801 A JPH08501801 A JP H08501801A
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ジョン ワレロー，グラハム
アンヌ コール，ヴァレリー
ピーター アレキサンダー，リッキ
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セルテック セラピューティックス リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 一般式（１） ［この化学式において，Ｙはハロゲン原子またはＲ1が随意に置換されたアルキル基である−ＯＲ1基であり，Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−またはＲ6が水素原子または随意に置換されたアルキル基である−Ｎ（Ｒ6）−であり，Ｒ2は随意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり，同一であっても異なっていても良いＲ3とＲ4はそれぞれ水素原子または随意に置換されたアルキル，−ＣＯ2Ｒ7（ここでＲ7は水素原子，または随意に置換されたアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシルアルキル、アルカノイルオキシアルキルまたはアロイルオキシアルキル基），−ＣＯＮＲ8Ｒ9（ここで，同一であっても異なっていても良いＲ8とＲ9は，Ｒ7について記載したとおりである），−ＣＳＮＲ8Ｒ9，−ＣＮまたは−ＣＨ2ＣＮ基である，Ｚはｎかゼロまたは整数１，２または３である−（ＣＨ2）n−であり，Ｒ5は酸素，硫黄または窒素原子から選択された１個または複数個のヘテロ原子を随意に含む随意に置換された単環式または二環式アリール基である］によって表される化合物ならびにその塩，溶媒和物，水和物，プロドラッグおよびＮ−オキシド。本発明による化合物は強力かつ選択的なホスホジエステラーゼ型IV阻害剤であり、不要の炎症反応または筋痙縮が存在する喘息などの疾患の予防および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 スチリル誘導体，その調製品とPDE-IV阻害剤としての使用 本発明は，一連の新規なスチリル誘導体，それらの製造方法，それらを含有す る医薬品組成物，および医学におけるそれらの使用に関するものである。 多くのホルモンおよび神経伝達物質は，サイクリックアデノシン３’，５’− −リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを上昇させることによって組織機能を調節 する。ｃＡＭＰの細胞内レベルは，合成および分解を制御する機構によって調節 される。ｃＡＭＰの合成はアデニル酸シクラーゼによって制御されるが，これは フォルスコリンのごとき薬剤によって直接に活性化することもできるし，あるい はアデニル酸シクラーゼと結合する細胞表面受容体に特異的なアゴニストを結合 させることによって間接的に活性化することもできる。ｃＡＭＰの分解は一群の ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイソエンザイムによって制御されるが，これ はまたサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解をも制 御する。現在まで，この群に属する７種のアイソエンソザイム（ＰＤＥＩ〜ＶＩ Ｉ）が記載されているが，それらの分布状態は組織に応じて異なっている。これ は，ＰＤＥアイソエンザイムの特異的な阻害剤が様々な組織中において相異なる ｃＡＭＰの上昇をもたらす可能性のあることを示唆している［ＰＤＥの分布，構 造，機能および調節に関する総説としては，ビーボおよびリーフスナイダー（Be avo ＆ Reifsnyder）（１９９０）ＴＩＰＳ，１１：１５０〜１５５並びにニコ ルソン（Nicholson）等（１９９１）ＴＩＰＳ，１２：１９〜２７を参照された い］。 炎症性白血球中におけるｃＡＭＰの上昇はそれらの活性化の抑制をもたらすこ とを示す明確な証拠がある。更にまた，気道平滑筋中におけるｃＡＭＰの上昇は 鎮痛効果を有している。これらの組織においては，ＰＤＥIVはｃＡＭＰの加水分 解に関して重要な役割を演じる。それ故，ＰＤＥIVの選択的阻害剤は抗炎症作用 および気管拡張作用を及ぼすことによって喘息のごとき炎症性疾患に対する治療 効果を示すものと期待することができる。 ＰＤＥIV阻害剤の設計は，現在までの所限られた成功しか収めていない。即ち ，合成された可能なＰＤＥIV阻害剤の多くは効力が足りなかったり，かつ（ある いは）２種以上のＰＤＥアイソエンザイムを非選択的に阻害し得るものであった りした。生体内におけるｃＡＭＰの広範な役割を考えると，選択的作用の欠如は 特に大きな問題であった。それ故，他のＰＤＥアイソエンザイムに対してほとん どもしくは全く作用を及ぼすことなしにＰＤＥIVに対して阻害作用を及ぼす強力 な選択的ＰＤＥIV阻害剤が要望されているのである。 このたび本発明者等は，それぞれが既知の構造的に類似した化合物と比較して 他のＰＤＥアイソエンザイムに対してほとんどもしくは全く阻害作用を及ぼさな い濃度においてＰＤＥIVの強力な阻害剤を成す一連の新規なスチリル誘導体を発 見した。これらの誘導体はヒトの組換えＰＤＥIVエンザイムを阻害すると共に， 単離された白血球中におけるｃＡＭＰを上昇させる。特定の化合物は，カラゲナ ン，血小板活性化因子（ＰＡＦ），インターロイキン−５（ＩＬ−５）または抗 原の投与によって誘発された肺の炎症を防止する。これらの化合物はまた，炎症 を起こした肺においてみられる気道平滑筋の過剰反応性を抑制する。有利なこと に，本発明による化合物は優れた経口活性を有し，経口有効用量で，ロリプラム などの，既知のＰＤＥIV阻害剤に伴うような副作用はほとんどもしくは全く示さ ない。したがって，本発明の化合物は医学に，とくに喘息の予防と治療において 有用である。 このように，本発明の一側面に従えば，次の化学式（１）で表される化合物， 及びその塩，溶媒和物，水和物，プロドラッグ，およびＮ−オキシドが提供され る この化学式において， Ｙはハロゲン原子またはＲ1が随意に置換されたアルキル基である−ＯＲ1基で あり， Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−またはＲ6が水素原子または随意に置換されたアルキル基 である−Ｎ（Ｒ6）−であり， Ｒ2は随意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり， 同一であっても異なっていても良いＲ3とＲ4はそれぞれ水素原子または随意に 置換されたアルキル，−ＣＯ2Ｒ7（ここでＲ7は水素原子，または随意に置換さ れたアルキル，アラルキルまたはアリル基），−ＣＯＮＲ8Ｒ9（ここで，同一で あっても異なっていても良いＲ8とＲ9は，Ｒ7について記載したとおりである） ，−ＣＳＮＲ8Ｒ9，−ＣＮまたは−ＣＨ2ＣＮ基である， Ｚはｎがゼロまたは整数１，２または３である−（ＣＨ2）n−であり， Ｒ5は酸素，硫黄または窒素原子から選択された１個または複数個のヘテロ原 子を随意に含む随意に置換された単環式または二環式アリル基である。 化学式（１）の化合物は幾何学的異性体として存在する，また本発明は上記全 ての個別の異性体及びそれらの混合物にも敷延される。化学式（１）及び以下に 記載の化学式は，特記事項無き限り，またただ１つの異性体しか記述されていな いときでも，全ての個別の異性体及びそれらの混合物を含むと理解されるものと する。 化学式（１）の化合物において，Ｙがハロゲン原子である場合，それは例えば フッ素，塩素，臭素またはヨウ素原子であり得る。 化学式（１）の化合物中のＹが−ＯＲ1基であるとき，Ｒ1は例えは，メチル， エチル，ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル基などの随意に置換された直鎖状また は枝分かれ鎖状のＣ1-3アルキル基であり得る。Ｒ1基上に存在し得る随意の置換 基としては例えばフッ素などの１個以上のハロゲン原子または塩素原子が挙げら れる。 化学式（１）の化合物中のＸが−Ｎ（Ｒ6）−基であるとき，それは−ＮＨ− 基またはＲ6がメチルまたはエチル基などの随意に置換されたＣ1-6アルキル基で ある−Ｎ（Ｒ6）−基であり得る。 化学式（１）の化合物中のＲ2が随意に置換されたシクロアルキルまたはシク ロアルケニル基であるとき，それは例えばシクロブチル，シクロペンチルまたは シクロヘキシル基などのＣ3-8シクロアルキル基あるいは２−シクロブテン−１ −イル，２−シクロペンテン−１−イル，３−シクロペンテン−１−イル，２， ４−シクロペンタジエン−１−イル，２−シクロヘキセン−１−イル，３−シク ロヘキセン−１−イル，２，４−シクロヘキサジエン−１−イルまたは３，５− シクロヘキサジエン−１−イル基などの例えば１つか２つの二重結合を含むＣ3- 8 シクロアルケニル基であり得るが，ここで各々のシクロアルキルまたはシクロ アルケニル基はフッ素，塩素，臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子，メチ ルまたはエチルなどのＣ1-3アルキルなどの直鎖または枝分かれ鎖状Ｃ1-6アルキ ル，ヒドロキシル，またはメトキシまたはエトキシ基などのＣ1-3アルコキシな どのＣ1-6アルコキシの中から得ればれた１個，２個または３個の置換基によっ て随意に置換されていても良い。 化学式（１）の化合物中のＲ3とＲ4で表されるアルキル基としては随意に置換 された直鎖状または枝分かれ鎖状のＣ1-6アルキル基，例えば，メチル，エチル ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル基などのＣ1-3アルキル基が挙げられる。Ｒ3ま たはＲ4上に存在することのある随意の置換基には，例えばフッ素，塩素，臭素 またはヨウ素原子などの１個または複数個のハロゲン原子，ヒドロキシル，また はメトキシまたはエトキシ基などのＣ1-3アルコキシなどのＣ1-6アルコキシ，チ オール，またはメチルチオまたはエチルチオ基などのＣ1-3アルキチオであるＣ1 -6 アルキルチオとすることかできる。Ｒ3またはＲ4アルキル基の具体適例として は，−ＣＨ3，−ＣＨ2ＣＨ3，−ＣＨ2ＯＨ，−ＣＨ2Ｃｌ，−ＣＨ2Ｆ，−ＣＨＣ ｌ2，−ＣＨＦ2と−ＣＨ2ＯＣＨ3基が挙げられる。 Ｒ3及び／またはＲ4が−ＣＯ2Ｒ7，−ＣＯＮＲ8Ｒ9または−ＣＳＮＲ8Ｒ9基で あるとき，それは例えば−ＣＯ2Ｈ，−ＣＯＮＨ2，または−ＣＳＮＨ2基，また は−ＣＯ2Ｒ7，−ＣＯＮＲ8Ｒ9，−ＣＳＮＲ8Ｒ9，−ＣＯＮＨＲ9，または−Ｃ ＳＮＨＲ9基であり，その中にＲ7，Ｒ8およびＲ9が，あるときは，メチルまたは エチル基などのＣ1-3アルキル基，例えば随意に置換されたフェニルあるいは１ −または２−ナフチル基などのＣ6-12アリル基，または随意に置換されたベンジ ルまたはフェネチル基などのＣ6-12アリルＣ1-3アルキル基である。これらの基 に存在することのある随意の置換基にはＲ5基について後述するＲ10置換基が含 まれる。 化学式（１）の化合物中のＺはＲ5基を残りの分子と接続する結合を表すか， −ＣＨ2−，−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ2）3−基を表している。 化学式（１）の化合物中のＲ5で表される単環式または二環式アリル基として は例えば随意に置換されたフェニル，１−または２−ナフチル，インデニルまた はイソインデニル基のような随意に置換されたＣ6-12アリル基が挙げられる。 単環式または二環式アリル基が１個以上のヘテロ原子を含有するとき，それは 例えば酸素，硫黄または窒素原子から選ばれた例えば１個，２個，３個またはそ れ以上のヘテロ原子を含有する随意に置換された，Ｃ3-9などのＣ1-9ヘテロアリ ル基であり得る。一般に，ヘテロアリル基は例えば単環式または二環式ヘテロア リル基であり得る。単環式ヘテロアリル基としては酸素，硫黄または窒素原子か ら選択された１個，２個，３個または４個のヘテロ原子を含む例えば５員または ６員ヘテロアリル基が挙げられる。 Ｒ5によって表されるヘテロアリル基の例としてはピロリル，フリル，チエニ ル，イミダゾリル，Ｎ−メチルイミダゾリル，Ｎ−エチルイミダゾリル，オキサ ゾリル，イソキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，ピラゾリル，１，２， ３−トリアゾリル，１，２，４−トリアゾリル，１，２，３−オキサジアゾリル ，１， ２，４−オキサジアゾリル，１，２，５−オキサジアゾリル，１，３，４−オキ サジアゾリル，ピリジル，ピリミジニル，ピリダジニル，ピラジニル，１，３， ５−トリアジニル，１，２，４−トリアジニル，１，２，３−トリアジニル，ベ ンゾフリル，イソベンゾフリル，ベンゾチエニル，イソベンゾチエニル，インド リル，イソインドリル，ベンジミダゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾキサゾリ ル，キナゾリニル，ナフチリジニル，ピリド［３，４−ｂ］ピリジル，ピリド［ ３，２−ｂ］ピリジル，ピリド［４，３−ｂ］ピリジル，キノリニル，イソキノ リニル，テトラゾリル，５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルおよび５，６ ，７，８−テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。 Ｒ5によって表されるヘテロアリル基は適当な任意の環内炭素またはヘテロ原 子を介して化学式（１）の分子の残部に結合されていればよい。このように，例 えば，ヘテロアリル基がピリジル基であるとき，それは２−ピリジル，３−ピリ ジルまたは４−ピリジル基であり得る。それがチエニル基であるとき，それは２ −チエニルまたは３−チエニル基であり得る，また，同様にそれがフリル基であ るとき，それは２−フリルまたは３−フリル基であり得る。それがピリダジニル 基であるとき，それは３−または４−ピリダジニル基であり得る，またそれがイ ミダゾリル基であるとき，それは１−，２−，４−または５−イミダゾリル基で あり得る。 化学式（１）の化合物内のヘテロアリル基が窒素含有ヘテロ環であるとき，そ れは第四塩，例えばＮ−アルキル第四塩を形成することが可能であり，本発明は そのような塩をも含むものと理解される。したがって，例えばヘテロアリル基が ピリジル基であるとき，ピリジニウム塩，例えばＮ−メチルピリジニウムなどの Ｎ−アルキルピリジニウムが形成される。 化学式（１）の化合物中のＲ5で表されるアリルまたはヘテロアリル基は各々 随意に１個，２個，３個またはそれ以上の置換基［Ｒ10］によって置換され得る 。置換基Ｒ10は原子または基Ｒ11または−Ａｌｋ1（Ｒ11）mから選択可能で，こ こ でＲ11はハロゲン原子，またはアミノ（−ＮＨ2），置換されたアミノ，ニトロ ，シアノ，ヒドロキシル（−ＯＨ），置換されたヒドロキシル，シクロアルコキ シ，フォルミル［ＨＣ（Ｏ）−］，カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ），エステル化カ ルボキシル，チオール（−ＳＨ），置換されたチオール，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7a［ここ でＲ7aは先にＲ7について定義した通り］,−ＳＯ3Ｈ,−ＳＯ2Ｒ7a,−ＳＯ2Ｎ［ Ｒ7aＲ8a］（ここでＲ8aはＲ7aについて定義したとおりで，Ｒ7aと同一でも異な っていても良い），−ＣＯＮ［Ｒ7aＲ8a］，−ＮＨＳＯ2Ｒ7a，−Ｎ［ＳＯ2Ｒ7a ］2，−ＮＨＳＯ2Ｎ［Ｒ7aＲ8a］,−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7a，または−ＮＨＣ（Ｏ） ＯＲ7a基である；Ａｌｋ1は直鎖状または枝分かれ鎖状のＣ1-6アルキレン，Ｃ2- 6 アルケニレン，または１個，２個または３個の−Ｏ−，または−Ｓ−原子また は−Ｓ（Ｏ）ｐ−，［ここでｐは整数１または２］または−Ｎ（Ｒ6）−基によ って随意に断続したＣ2-6アルケニレン鎖であり；またｍはゼロまたは整数１， ２または３である。 −Ａｌｋ1（Ｒ11）m基の中てｍが整数１，２または３であるとき，１個または 複数の置換基Ｒ11は−Ａｌｋ1中の任意の適切な炭素原子上にあり得る。複数の Ｒ11置換基があるときそれらは同一または異なることができ，Ａｌｋ1中の同一 または異なる炭素原子上に存在することができる。もちろん，ｍがゼロであり置 換基Ｒ11がまったくないとき，Ａｌｋ1で表されるアルキレン，アルケニレンま たはアルキニレン鎖はアルキル，アルケニルまたはアルキニル基になる。 Ｒ11が置換されたアミノ基であるとき，それは−ＮＨ［Ａｌｋ1（Ｒ12）ｍ］ 基［ここでＡｌｋ1とｍは先に定義したとおりでＲ12はＲ11について先に定義し たとおりであるが置換されたアミノ，置換されたヒドロキシルまたは置換された チオル基ではない］または−Ｎ［Ａｌｋ1（Ｒ12）m］2基であり，各々の−Ａｌ ｋ1（Ｒ12）m基は同一または異なっている。 Ｒ11がハロゲン原子であるとき，それは例えばフッ素，塩素，臭素またはヨウ 素原子であり得る。 Ｒ11がシクロアルコキシ基であるとき，それは例えばシクロペンチルオキシま たはシクロヘキシルオキシ基などのＣ5-7シクロアルコキシ基であり得る。 Ｒ11が置換されたヒドロキシルまたは置換されたチオル基であるとき，それは 各々−ＯＡｌｋ1（Ｒ12）mまたは−ＳＡｌｋ1（Ｒ12）m基であり得る，ここでＡ ｌｋ1，Ｒ12およびｍは先に定義したとおりである。 Ｒ11で表されるエステル化カルボキシル基は化学式−ＣＯ2Ａｌｋ2の基から成 り，ここでＡｌｋ2はメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチ ル，ｉ−ブチル，ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基などの直鎖状または枝分かれ鎖 状の随意に置換されたＣ1-8アルキル基；随意に置換されたベンジル，フェニル エチル，フェニルプロピル，１−ナフチルメチルまたは２−ナフチルメチル基な どのＣ6-12アリルＣ1-8アルキル基；随意に置換されたフェニル，１−ナフチル または２−ナフチル基などのＣ6-12アリル基；随意に置換されたフェニルオキシ メチル，フェニルオキシエチル，１−ナフチルオキシメチル，または２−ナフチ ルオキシメチル基などのＣ6-12アリルオキシＣ1-8アルキル基；随意に置換され たＣ1-8アルカノイルオキシＣ1-8アルキル基，例えばピバロイルオキシメチル， プロピオニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基；または随意に 置換されたベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基などのＣ6-12 アロイルオキシＣ1-8アルキル基である。Ａｌｋ2基上に存在する随意の置換 基としては上述のＲ10置換基が挙げられる。 Ａｌｋ1が中にまたは置換基Ｒ10として存在するとき，Ｒ10は例えば１個，２ 個または３個の−Ｏ−，または−Ｓ−，原子または−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2 −または−Ｎ（Ｒ6）−基によって随意に断続したメチレン，エチレン，ｎ−プ ロピレン，ｉ−プロピレン，ｎ−ブチレン，ｉ−ブチレン，ｓ−ブチレン，ｔ− ブチレン，エテニレン，２−プレペニレン，２−ブテニレン，３−ブテニレン， エチニレン，２−プロピニレン，２−ブチニレンまたは３−ブチニレン鎖であり 得る。 Ｒ10で表される特に有用な原子または基としてはフッ素，塩素，臭素またはヨ ウ素原子，またはＣ1-6アルキル，例えはメチルまたはエチル，Ｃ1-6アルキルア ミノ，例えばメチルアミノまたはエチルアミノ，Ｃ1-6ヒドロキシアルキル，例 えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル，Ｃ1-6アルキルチオール例えば メチルチオールまたはエチルチオール，Ｃ1-6アルコキシ，例えばメトキシまた はエトキシ，Ｃ5-7シクロアルコキシ，例えばシクロペンチルオキシ，ハロＣ1-6 アルキル，例えばトリフルオロメチル，Ｃ1-6アルキルアミノ，例えばメチルア ミノまたはエチルアミノ，アミノ（−ＮＨ2），アミノＣ1-6アルキル，例えばア ミノメチルまたはアミノエチル，Ｃ1-6ジアルキルアミノ，例えばジメチルアミ ノまたはジエチルアミノ、ニトロ，シアノ，ヒドロキシル（−ＯＨ），フォルミ ル［ＨＣ（Ｏ）−］，−ＣＯ2Ｈ，−ＣＯ2Ａｌｋ2［ここでＡｌｋ2は先に定義し たとおり］，Ｃ1-6アルカノイル例えばアセチル，チオール（−ＳＨ），チオＣ1 -6アルキル，例えばチオメチルまたはチオエチル，スルフォニル（−ＳＯ3Ｈ） ，Ｃ1-6アルキルスルフォニル，例えばメチルスルフォニル，アミノスルフォニ ル（−ＳＯ2ＮＨ2），Ｃ1-6アルキルアミノスルフォニル，例えばメチルアミノ スルフォニルまたはエチルアミノスルフォニル，Ｃ1-6ジアルキルアミノスルフ ォニル，例えばジメチルアミノスルフォニルまたはジエチルアミノスルフォニル ，アリルアミノスルホニル，例えば随意に置換されたフエニルアミノスルフォニ ル，アラルキルアミノスルフォニル，例えば随意に置換されたベンジルアミノス ルフォニル，カルボキシアミド（−ＣＯＮＨ2），Ｃ1-6アルキルアミノカルボニ ル，例えばメチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル，Ｃ1-6ジア ルキルアミノカルボニル，例えばジメチル−アミノカルボニルまたはジエチルア ミノカルボニル，スルフォニルアミノ（−ＮＨＳＯ2Ｈ），Ｃ1-6アルキルスルフ ォニル−アミノ，例えばメチルスルフォニルアミノまたはエチルスルフォニル− アミノ，Ｃ1-6ジアルキルスルフォニルアミノ，例えばジメチルスルフォニルア ミノまたはジエチル−スルフォニルアミノ，アミノスルフォニルアミノ（−ＮＨ ＳＯ2ＮＨ2），Ｃ1-6アルキルアミノスルフォニルアミノ，例えばメチルアミノ スルフォニルアミノまたはエチルアミノスルフォニルアミノ，Ｃ1-6ジアルキル アミノスルフォニルアミノ，例えばジメチルアミノスルフォニルアミノまたはジ エチルアミノスルフォニルアミノ， Ｃ1-6アルカノイルアミノ，例えばアセチルアミノ，Ｃ1-6アルカノイルアミノＣ1-6 アルキル，例えばアセチルアミノメチル，またはＣ1-6アルコキシカルボニル アミノ，例えばメトキシカルボニルアミノ，エトキシカルボニルアミノまたはｔ −ブトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。 所望の場合，２個のＲ10置換基を一緒に連結して環式エーテルなどの循環群（ cyclic group），例えばエチレンジオキシなどのようなＣ2-6アルキレンジオキ シ基を形成することができる。 ここで注意するのは，２個以上のＲ10置換基が存在するとき，それらは必ずし も同一の原子および（または）基である必要はないことである。Ｒ10置換基は化 学式（１）の分子の残部に結合されているものから離れた任意の環内炭素原子に 存在することができる。このように，例えば，Ｒ5で表されるフェニル基におい てどの置換基も分子の残部に結合された環内炭素原子に対して２−，３−，４− ，５−または６−位置に存在することができる。 化学式（１）の化合物において，エステル基，例えば基−ＣＯ2Ａｌｋ2が存在 するとき，これは好適には代謝的に不安定なエステルとすることができる。 化学式（１）の化合物中にある種の置換基が存在すると，該化合物の塩を生成 することが可能になる場合がある。適当な塩としては薬理学的に許容される塩， 例えば無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩並びに無機酸塩および有機酸 塩から誘導される塩が挙げられる。 酸付加塩としては塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，アルキルスルホン 酸塩，例えばメタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，またはイセチオン酸塩 ，アリルスルホン酸塩，例えばｐ−トルエンスルホン酸塩，ベシル酸塩またはナ プシル酸塩，リン酸塩，硫酸塩，硫化水素塩，酢酸塩，トリフルオロ酢酸塩，プ ロピオン酸塩，クエン酸塩，マレイン酸塩，フマール酸塩，マロン酸塩，コハク 酸 塩，乳酸塩，シュウ酸塩，酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。 無機酸塩または有機酸塩から誘導される塩としては，アルカリ金属塩，例えば ナトリウム塩またはカリウム塩，アルカリ土類金属塩，例えばマグネシウム塩ま たはカルシウム塩，および有機アミン塩，例えばモルホリン塩，ペピリジン塩， ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩が挙げられる。 本発明による化合物の特に有用な塩としては薬理学的に許容される塩，特に酸 付加の薬理学的に許容される塩が含まれる。 化学式（１）の化合物のプロドラッグには加水分解，還元，酸化またはエステ ル転移反応などの代謝手段によって生体内で化学式（１）の化合物に転換可能な エステル，アルコールまたはアミンなどの化合物も含まれる。 一般的に化学式（１）の化合物において，基Ｒ5と基Ｃ（Ｒ3）=Ｃ（Ｒ4）ＺＲ５ が付いているフェニル環は互いに「転位」位置にある。 化学式（１）の化合物において，基Ｙは−ＯＲ1基であることが好ましい，特 にＲ1が随意に置換されたＣ1-3アルキル基，とりわけエチル基または，特にメチ ル基である場合が好ましい。Ｒ1基上に存在し得る特に有用な置換基としては１ 個，２個または３個のフッ素または塩素原子が挙げられる。 化学式（１）の化合物内の基Ｘは−Ｏ−であることが好ましい。 化学式（１）の化合物の特に有用な群は次の化学式（２）を有し，並びにその 塩，溶媒和物，水和物およびＮ−オキシドである： この化学式において，Ｒ2は随意に置換されたシクロアルキル基であり；Ｒ3，Ｒ4 ，Ｒ5およびＺは化学式（１）について定義したとおりである。 化学式（１）と（２）の化合物中のＲ2は，随意に置換されたシクロペンチル 基であることが望ましい。特にＲ2はシクロペンチル基である。 化学式（１）または（２）の化合物中の基Ｒ3は−ＣＨ3基，または特に水素原 子であることが望ましい。 化学式（１）または（２）の化合物中の基Ｒ4は水素原子，−ＣＮまたは−Ｃ Ｈ3基であることが望ましい。 化学式（１）または（２）の化合物中のＺはｎが０，１または２である−（Ｃ Ｈ2）n−であることが望ましい。具体的には，しかしながら，Ｚは特にｎが０で ある−（ＣＨ2）n−である。 化学式（１）または（２）の化合物中のＲ5は好適には随意に置換されたフェ ニル基，特に１つ，２つまたはそれ以上のＲ10基によって随意に置換されたフェ ニル基であり，特に２−，３−または４−単置換または２，６−二置換フェニル 基である。具体的な置換基としてはハロゲン原子，特にフッ素または塩素原子及 びニトロ，アミノ，アルコキシ，ハロアルキル，ヒドロキシ，−ＮＨＣＯＲ7a， −ＮＨＣＯＮＨＲ7a及び−ＮＨＳＯ2Ｒ7a基が含まれる。 具体的なＲ5基としては，２−ニトロフェニル，２−ハロアルキルフェニル， 例えば２−トリフルオロアルキルフェニル，２−ハロフェニル，例えば２−フル オロフェニル，２−クロロフェニル，または２−ブロモフェニル，３−ハロフェ ニル，例えば３−フルオロフェニル，４−ヒドロキシフェニル，２，６−ジ−ハ ロフェニル，例えば２，６−ジフルオロフェニル，または２，６−ジクロロフェ ニル及び２，６−ジアルコキシフェニル，例えば２，６−ジメトキシフェニルが 含 まれる。 化学式（１）と（２）の化合物中のその他の特に有用なＲ5基としては１つ， ２つまたはそれ以上のＲ10基，特にハロゲン原子，例えばフッ素または塩素原子 ，によって随意に置換された，２−，３−及び４−ピリジニル，チエニル例えば ２−チエニル，ピリダジニル，例えば３−または４−ピリダジニル，及びイミダ ゾリル例えば１−，２−，４−または５−イミダゾリル基，例えば３，５−ジク ロロ−４−ピリジニル，ニトロ，アミノ，アルコキシ，ハロアルキル，ヒドロキ シ，−ＮＨＣＯＲ7a，−ＮＨＣＯＮＨＲ7aまたは−ＮＨＳＯ2Ｒ7a基が含まれる 。 化学式（１）または（２）の化合物の特に有用な基はＲ3が水素原子であり， Ｒ4が水素原子，または−ＣＨ3または−ＣＮ基であり，Ｚかｎが０である（ＣＨ2 ）nである化合物とその塩，溶媒和物，水和物及びＮ−オキシドである。これら のタイプの基のなかで特に有益な化合物はＲ5が随意に置換されたフェニルまた はピリジニル基である化合物である。 本発明による特に有用な化合物は， （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ ４−ヒドロキシフェニル）プロペネニトリル； （Ｅ）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］ピリジン； （Ｚ）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］ピリジン； （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ ２−ニトロフェニル）プロペネニトリル； （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ ４，５−ジクロロ−１−イミダゾリル）プロペネニトリル （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ ４−ピリジル）プロペネニトリル； （Ｅ）−４−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェ ニル］−１−プロペニル｝ピリジン； （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ ２−チエニル）プロペネニトリル； （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ ２，６−ジフルオロフェニル）プロペネニトリル； （Ｅ）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］−３，５−ジクロロピリジン； （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ ２，６−ジクロロフェニル）−プロペネニトリル； Ｎ−｛４−［２−（３−−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］−３−ピリジル｝フェニルスルホンアミド； （Ｅ）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］−３−ニトロピリジン； （Ｅ）−２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］ピリジン； （Ｅ）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］ピリミジン；または （Ｅ）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］ピリダジン； およびその塩，溶媒和物，水和物およびＮ−オキシドである。 本発明による化合物はＰＤＥIVの選択的かつ強力な経口活性阻害剤である。こ のような作用を示す該化合物の能力は，後記の実施例中に記載される試験によっ て簡単に測定することができる。 それ故，本発明による化合物は不要の炎症反応または筋痙縮（例えば膀胱また は消化系の平滑筋痙縮）が存在すると共にｃＡＭＰレベルの上昇が炎症を防止も しくは軽減しかつ筋肉を弛緩させるものと期待し得るようなヒト及び動物の疾患 の予防および治療のために特に有用である。 本発明の化合物を適用し得る特定の用途としては，喘息，特に喘息に付随した 肺の炎症，嚢胞性線維症の予防および治療，あるいは炎症性気道疾患，慢性気管 支炎，好酸球性肉芽腫，乾癬やその他の良性および悪性の増殖性皮膚疾患，エン ドトキシンショック，敗血症性ショック，潰瘍性大腸炎，クローン病，心筋と脳 の再潅流による傷害，炎症性関節炎，慢性糸球体腎炎，アトピー性皮膚炎，蕁麻 疹，成人呼吸窮迫症候群，尿崩症，アレルギー性鼻炎，アレルギー性結膜炎，春 季結膜炎，動脈再狭窄および動脈硬化症の治療が挙げられる。 本発明の化合物はまた感覚性ニューロン中のｃＡＭＰの上昇を通じて神経原性 の炎症を抑制する。それ故，それらは刺激と痛みに付随した炎症性疾患の鎮痛薬 ，鎮咳薬および抗痛覚過敏薬である。 本発明による化合物はまた，リンパ球中におけるｃＡＭＰを上昇させ，それに よって慢性関節リウマチ，強直性脊椎炎，移植片に対する拒絶反応および移植片 宿主反応のごとき免疫性疾患における不要のリンパ球活性化を抑制することもで きる。 本発明による化合物は胃酸分泌も減少させ，それ故分泌過多に付随する症状を 治療するのにも使用できることが判った。 本発明の化合物は免疫または感染刺激に応じて炎症を起こした細胞によるサイ トカイン合成を抑制する。それ故，それらは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイ トカインがキーメディエイタになる細菌性，真菌性またはウィルス性敗血症およ び敗血症ショックの治療に有益である。さらに本発明の化合物はサイトカインに よる炎症および発熱を抑制する，またそれ故，リウマチや骨関節症などの疾患に おいて発生する炎症およびサイトカイン介在性の慢性組織変性の治療に有用であ る。 細菌性，真菌性またはウィルス性感染症または癌などの疾患におけるＴＮＦな どのサイトカインの過剰生産は悪液質および筋萎縮に至る。本発明の化合物はこ れらの徴候を改善し，その結果生命の質を高める。 本発明の化合物は更に脳の特定領域のｃＡＭＰを上昇させ，それによって鬱病 および記憶障害を緩和する。 本発明の化合物は特定の腫瘍細胞中で細胞増殖を抑制する，したがって，腫瘍 の増大および正常組織侵襲を防止するのに使用することができる。 疾患の予防または治療のためには，本発明による化合物は医薬品組成物として 投与することができる，また本発明の更に別の側面に従えば，化学式（１）の化 合物と１種類以上の薬理学的に許容される担体，賦形剤または希釈剤とから成る 医薬品組成物が提供される。 本発明による医薬品組成物は，経口投与，口腔内投与，非経口投与および鼻内 投与のために適した形態，あるいは吸入または吹込みによる投与のために適した 形態を有し得る。経口投与に適した形態は特に有用である。 経口投与のために，かかる医薬品組成物は例えば錠剤，トローチまたはカプセ ル剤の形態を有し得る。これらの錠剤，トローチまたはカプセル剤は結合剤（例 えば，予めゼラチン化したトウモロコシデンプン，ポリビニルピロリドンまたは ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば，乳糖，微結晶性セル ロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば，ステアリン酸マグネシ ウム，タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば，じゃがいもデンプンまたはグリ コール酸ナトリウム）；あるいは湿潤剤（例えば，ラウリル硫酸ナトリウム）の ごとき薬理学的に許容され得る賦形剤を使用しながら通常の手段によって製造す ることができる。かかる錠剤には，当業界において公知の方法によってコーティ ングを施すことができる。経口投与用の液状製剤は例えば水剤，シロップ剤また は懸濁剤の形態を有することができるし，あるいは使用前に水またはその他の適 当な媒質を用いて再構成するための乾燥製品として提供することもできる。かか る液状製品は，懸濁化剤，乳化剤，非水性媒質および保存剤のごとき薬理学的に 許容され得る添加剤を使用しながら通常の手段によって製造することができる。 かかる製剤はまた，所望に応じて緩衝塩，着香剤，着色剤および甘味剤を含有す ることもできる。 経口投与の製剤は，小児または成人用に及び／または活性化合物の制御放出を もたらすよう適宜に処方することができる。 口腔内投与のためには，かかる組成物は通常のごとくに処方された錠剤または トローチの形態を有し得る。 化学式（１）の化合物は例えばボーラス注射または連続注入などの注射による 非経口投与のために処方することもできる。注射用の製剤は単位剤形を成して提 供することができる。注射用の組成物は油性または水性の媒質中における懸濁液 ，溶液または乳濁液のごとき形態を有することができ，また懸濁化剤，安定化剤 ，および（または）分散剤のごとき処方用の添加剤を含有することもできる。あ るいはまた，活性成分が使用前に適当な媒質，例えば発熱性物質を含まない無菌 水，を用いて再構成するための粉末状を成していても良い。 上記のごとき製剤に加えて化学式（１）の化合物をデポ製剤として処方するこ ともできる。かかる長時間作用型の製剤は埋め込みまたは筋肉内注射によって投 与することができる。経皮投与の場合，本発明による化合物はパッチなどの放出 媒体内に配合することができる。 鼻内投与または吸入による投与のためには，本発明による化合物の使用は適当 な噴射剤，例えばジクロロジフルオロメタン，トリクロロフルオロメタン，ジク ロロテトラフルオロエタン，二酸化炭素，またはその他の適当なガスもしくはガ ス混合物を使用しながら加圧包装用または噴霧器用のエーロゾル噴霧剤として提 供するのが簡便である。 所望ならば，かかる組成物は活性成分を含有する１個以上の単位剤形を含んだ 包装または分配装置に入れて提供することができる。かかる包装または分配装置 には投与のための指示を添付することができる。 特定の炎症状態の予防または治療のために必要な本発明の化合物の量は，選ば れた化合物および処置すべき患者の状態に応じて変化する。とは言え，日用量は 一般に約１００ｎｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲内にあればよいのであ って，例えば経口投与または口腔内投与のためには約０．０１〜４０ｍｇ／ｋｇ 体重，非経口投与のためには約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重，そして鼻 内投与あるいは吸入または吹込みによる投与のためには約０．０５ｍｇ〜約１０ ００ｍｇの範囲内にあればよい。 本発明による化合物は下記の方法によって製造することができる。下記の化学 式に用いられる記号Ｙ，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，ＸとＺは特記事項なき限り化学式 （１）に関連して先に述べた基を表すものと理解される。 このように本発明の更に別の側面に従えば化学式（１）の化合物は化学式（３ ）の化合物を，適切な溶媒中の塩基または酸の存在するとき，次のように反応さ せて製造され得る， 即ち， （ａ）Ｗが，Ｒ3が化学式（１）について定義したとおりであるが，−ＣＮまた は−ＣＨ2ＣＮ基ではない，−Ｃ（Ｏ）Ｒ3基であるときは，化合物Ｒ5ＺＣＨ2Ｒ4 ； または（ｂ）Ｗが−ＣＨ2Ｒ3基であるときは，Ｒ4がＲ3についてちょうど定義し たとおりであるアルデヒドまたはケトンＲ5ＺＣＯＲ4と； （ｃ）Ｗが−ＣＯ（Ｒ）3基であるときは，Ａｌｋがアルキル基であるシラン誘 導体Ａｌｋ3ＳｉＣＨ（Ｒ4）（Ｒ5）と反応させることによって製造し得る。 これらの反応に使用される塩基としては，例えば水酸化ナトリウムまたは水酸 化カリウムを始めとする水酸化物などのアルカリおよびアルカリン土類金属塩基 ，エトキシドナトリウムなどのアルコキシドである無機塩基，例えばピペリジン を始めとするアミン，またはｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムである オルガノリチウムなどの有機塩基が挙げられる。適切な溶剤としては，エタノー ルなどのアルコール，テトラヒドロフランなどのエーテルが挙げられる。反応に 使用する酸には酢酸を始めとするカルボキシル酸などの有機酸が挙げられる。 反応は出発物質の性質に応じて，例えば−７８℃前後から，室温，さらに環流 温度までの任意の適切な温度で実施できる。 一般的に，塩基，酸，溶剤及び反応条件は出発物質の性質に応じて，この種の 反応のための既知の代替案の範囲から選択し得る。 化学式Ａｌｋ ＳｉＣＨ（Ｒ4）（Ｒ5）のシラン誘導体において，Ａｌｋは例 えばメチル基などのＣ1-6アルキル基とし得る。この種の誘導体は，例えば−１ ０℃前後の低い温度で，テトラヒドロフランなどの溶剤中で，リチウムジイソプ ロピルアミドなどの塩基の存在する中で，例えば化合物Ｒ5−ＣＨ2−Ｒ4をクロ ロトリメチルシランなどのシラン誘導体と反応させることによって製造できる。 出発物質のＲ5ＺＣＨ2Ｒ4，Ｒ5ＺＣＯＲ4，およびＲ5ＣＨ2Ｒ4は既知の化合物 とするか，既知の化合物の製造に使用したのと同様の方法で既知の出発物質から 製造し得る。 Ｗが，Ｒ3がメチル基などのアルキル基である，−Ｃ（Ｏ）Ｒ3である化学式 （３）の中間体は，Ｗが−ＣＨＯ基てある化学式（３）のアルデヒドを例えば１ ０℃前後の低温で，テトラヒドロフランなど溶剤中で臭化メチルマグネシウムな どの有機金属試薬と反応させ，続いてジクロロメタンなどの溶剤中で二酸化マン ガンなどの酸化剤で酸化させることによって製造できる。 代案として，化学式（３）の中間体の別の製造方法において，化学式（４）： の対応する化合物を環境温度で，あるいは例えば４０℃前後から５０℃以上で， ジメチルホルムアルデヒドなどの置換アミドなどのアミドを始めとする両性非プ ロトン性溶媒内で，炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの塩基またはｔ−ブト キシドカリウムなどのアルコキシドを必要ならば存在させて化合物Ｒ2Ｈａｌ［ ここでＨａｌは臭素または塩素原子などのハロゲン原子］を用いてアルキル化す ることによって製造できる。 化学式（４）の中間体は既知の化合物とするか，既知の化合物の製造に使用し たのと同様の方法で既知の出発物質から製造し得る。 本発明の別の側面によれば，化学式（１）の化合物は化学式（５）： の化合物を，ハロゲン化合物Ｒ2Ｈａｌ，またはアルコールＲ2ＯＨでアルキル化 することによって製造できる。 ハロゲン化合物Ｒ2Ｈａｌによるアルキル化は化学式（４）の化合物の製造に ついて上に述べた試薬と条件を使用して実施し得る。アルコールＲ2ＯＨを使用 するアルキル化は環流温度などの高温においてテトラヒドロフランなどの溶媒内 でトリエチルアミンなどの有機塩基を存在させて，トリフェニルホスフィンなど のホスフィンと，ジエチルアゾジカルボン酸などの活性化物質を存在させて実施 し得る［例えば，Mitsunobu，O.，Synthesis，1981,1参照］。 中間体（５）は化学式（４）のアルデヒドまたはケトンを，化学式（３）の化 合物から化学式（１）の化合物を製造するために先に記載した化合物Ｒ5ＺＣＨ2 Ｒ4と反応させて製造し得る。この反応において，Ｘ−Ｈ基は保護状態におく必 要があるかもしれない。標準慣行に従って通常のヒドロキシ,アミノ,またはチオ ル保護基を使用し得る［例えば，Green T.W.，in”Protective Groups in Organ ic Synthesis”John Wiley and Sons，1981を参照］。 本発明のさらに別の側面によれば，化学式（１）の化合物は化学式（６）： の化合物のアルコールを高温で酸を用いて脱水することによって製造し得る。 適切な酸としては例えばリン酸または４−トルエンスルホン酸などのスルホン 酸が挙げられる。反応は例えば環流温度などの高い温度でトルエンなどの炭化水 素などの不活性有機溶媒内で実行することができる。 化学式（６）の中間体アルコールは−７０℃前後から室温などの低温で，例え ばテトラヒドロフランなどの環状エーテルであるエーテルなどの溶剤内で化学式 （３）のケトンを有機金属試薬Ｒ4Ｒ5ＺＣＨＭ［Ｍはリチウム原子などの金属原 子］と反応させて製造し得る。 試薬Ｒ4Ｒ5ＺＣＨＭは既知の化合物でも良いし，あるいは上述の条件を使用し て，化合物ＡｌｋＣＨ2Ｍまたは［Ａｌｋ］2ＮＭ［ここでＡｌｋはｎ−プロピル またはｉ−プロピル基などのアルキル基］を化合物Ｒ4Ｒ5ＺＣＨ2と反応させて ，前記過程の間にできればその場で調製することができる。 本発明のさらに別の側面によれば，化学式（１）の化合物はＲ13が，Ａｒはフ ェニル基などのアリル基，Ｈａｌは塩素，臭素またはヨウ素原子などのハロゲン 族原子である化学式 のホスホニウム塩Ｒ13Ｐ+Ａｒ3Ｈａｌ-を適切な溶媒内で塩基を存在させて化合 物Ｒ5ＺＣＯＲ4と反応させて製造できる。 この反応に適切な塩基としてはエトキシドナトリウムなどのアルカリ金属アル コキシドなどのアルコキシドまたはフェニルリチウムなどの有機金属塩基が挙げ られる。適切な溶媒としては，エタノールなどのアルコール，例えばテトラヒド ロフランなどの環状エーテルなどのエーテルが挙げられる。反応は一般的に環境 温度で実施される。 化学式Ｒ13Ｐ+Ａｒ3Ｈａｌ-の中間体ホスホニウム塩は化学式（７）： のハロゲン化物をホスフィンＡｒ3Ｐと反応させて製造し得る。 化学式（７）の中間体ハロゲン化物は化学式（８）： のアルコールをエーテルなどの溶媒内で水素ハロゲン化物と反応させて製造し得 る。 化学式（８）の中間体アルコールは化学式（９）： の化合物を化学式（５）の中間体からの化学式（１）の化合物の製造について先 に述べたハロゲン化物Ｒ2Ｈａｌによってアルキル化して製造し得る。 化学式（９）の中間体は既知の化合物とするか，既知の化合物の製造に使用し たのと同様の方法で既知の物質から製造し得る。 本発明のさらに別の側面によれば，化学式（１）の化合物は化学式（１０）： ［Ｒ14は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ15）（ＯＲ16）基であり，同一であっても異なってい ても良いＲ15とＲ16はそれぞれエチルなどのアルキル，フェニルなどのアリル， またはベンジル基などのアラルキルである］のホスホン酸エステルを適切な溶媒 内で塩基を存在させて化合物Ｒ5ＺＣＯＲ4と反応させて製造し得る。 適切な塩基としては水素化ナトリウムなどの水素化物とエトキシドナトリウム などのアルカリ金属アルコキシドなどのアルコキシドが挙げられる。適切な溶媒 としては，例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテルなどのエーテルが挙げ られる。 化学式（１０）のホスホン酸塩は化学式（８）のハロゲン化物と亜リン酸塩Ｐ （ＯＲ15）2ＯＲ16とのミカエリス＝アルブゾフ（Michaelis Arbuzov）反応によ って製造し得る。 化学式（１）の化合物は化学式（１）の他の化合物との相互転換によっても製 造し得る。したがって，例えば化学式（１）の化合物内の置換された単環または 二環アリル基Ｒ5は一般的に対応する化学式（１）の非置換化合物と求核試薬と 求電子試薬を含むＲ10を用いる適切な置換反応によって得ることができる。同様 に，Ｒ3及び／またはＲ4が水素原子以外である化学式（１）の化合物を得ること が望ましいときは，適切な求核試薬と試薬及び／または求核付加を助長する反応 条件をＲ3とＲ4が水素原子である対応する化学式（１）の化合物と共に用いるこ とができる。代案として化学式（１）のＲ3及び／またはＲ4基は他のＲ3及び／ またはＲ4基を生成するための従来の化学的手順を使用して操作しても良い。 互転換過程の１つの実施例において，Ｒ5が−ＣＨ2ＮＨ2置換基を含む化学式 （１）の化合物はジエチルエーテルなどのエーテルなどの溶媒中でリチウムアル ミニウム水素化物などの複合金属水素化物などを用いて，Ｒ5がニトリル基を含 有する対応する化合物を還元することによって製造できる。 別の実施例において，Ｒ5が−ＮＨＣＯＮＲ7a，−ＮＨＣＯＮＨＲ7a，−ＮＨ ＣＯＮ（Ｒ7a）2，−ＮＨＣＳＲ7aまたはアルカノイルアミノアルキル置換 基を含む化学式（１）の化合物は好適にはジクロロメタンなどの溶媒を存在させ てトリエチルアミンまたはピリジンなどの第三アミンなどの塩基の存在の下に塩 化アシル，アルキルアシル，イソシアン化アリルなどのアシルハロゲン化物また はチオルハロゲン化物との反応によってＲ5が−ＮＨ2またはアルキルアミノ基を 含有する対応する化合物のアシル化またはチオル化によって製造し得る。 更に別の実施例において，Ｒ5がアルコキシ置換基を含む化学式（１）の化合 物は環境温度以上で例えばジメチルホルムアミドであるアミドなどの両性非プロ トン性の溶剤中で炭酸セシウムまたはカリウムなどの塩基を存在させて，Ａｌｋ Ｈａｌ化合物［Ａｌｋはメチルまたはエチル基などのＣ1-6アルキル基，Ｈａｌ はヨウ素原子などのハロゲン族原子］と反応させてＲ5がヒドロキシル基を含む 対応する化合物をアルキル化することにより製造することができる。 別の実施例において，Ｒ3及び／またはＲ4が−ＣＮまたは−ＣＨ2ＣＮ基であ る化学式（１）の化合物はテトラヒドロフランなどの溶剤中で，ピリジンなどの 塩基の存在下で，例えば無水トリフルオロ酢酸を用いてＲ3及び／またはＲ4が− ＣＯＮＨ2または−ＣＨ2ＣＯＮＨ2である対応するアミドの脱水反応によって製 造することができる。 化学式（１）の化合物のＮ−酸化物は例えば７０℃前後から８０℃の高い温度 で，酢酸などの酸の存在下で過酸化水素などの酸化剤を使用して対応する窒素塩 基の酸化によって製造することができる。 化学式（１）の化合物の塩は通常の手順を用いて適切な溶剤中で適切な酸また は塩基と化学式（１）の化合物の反応によって製造することができる。 下記の実施例は本発明を説明するものである。 下記の略号が使用される： ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド； ＴＨＦ−テトラヒドロフラン； ＤＭＥ−ジメトキシエタン； ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル； Ｅｔ2Ｏ−ジエチルエーテル； ＲＴ−室温； ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミド 中間体１ ａ） 3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド 炭酸セシウム（214ｇ，0.66モル）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の3-ヒドロキ シ-4-メトキシベンズアルデヒド（100ｇ，0.66モル）と臭化シクロペンチル（98 ｇ，0.66モル）の混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、さら に追加の臭化シクロペンチル（98ｇ，0.66モル）と炭酸セシウム（214ｇ，0.66 モル）で処理した。ＲＴでさらに６時間にわたり撹拌した後、混合物を濾過し、 そして真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（300ml）中に溶解し、水酸 化ナトリウム溶液（10％；2x150ml）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ4）で乾燥 し、真空中で濃縮し、そして蒸留（150℃，10-2mbar）したところ表題化合物（1 30ｇ）が粘稠な無色の油として得られた。（実測値：Ｃ，70.38；Ｈ，7.48．Ｃ1 3 Ｈ16Ｏ3としての要求値Ｃ，70.89；Ｈ，7.32％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.0（ ８Ｈ，br m，ＣＨ 2）4），3.87（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.80（１Ｈ，br m，ＯＣＨ ＣＨ2），6.90（１Ｈ，d，J 8.7Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），7. 30-7.45（２Ｈ，m，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ），および9.77（１Ｈ， s，ArCHO）。 ｂ）3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルアルコール 3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジルアルコール（50ｇ，0.324モル），臭化シク ロペンチルオキシ（70ml，0.648モル），炭酸セシウム（72.83ｇ，0.222モル） およびヨウ化ナトリウム（5.63ｇ，0.037モル）から。クロマトグラフィ（Ｓｉ Ｏ2； ＥｔＯＡｃ-Ｃ6Ｈ14．１：３）にかけて表題化合物（25.782ｇ）が得られる。 （実測値Ｃ，69.92；Ｈ，8.18。Ｃ13Ｈ18Ｏ3としての要求値Ｃ，70.25；Ｈ，8.1 6）。 中間体２ 3，5-ジクロロ-4-メチルピリジン ＴＨＦ（5ml）中の3，5-ジクロロピリジン（2.04ｇ，13.5ミリモル）を-70℃ でＴＨＦ（25ml）中のＬＤＡ溶液［ジイソプロピルアミン（1.9ml，13.5ミリモ ル）とn-ブチルリチウム（1.6Ｍ，8.4ml，13.5ミリモル）から調製］に滴下して 添加した。この温度で５分間撹拌した後、ヨウ素メタン（0.85ml，13.5ミリモル ）を添加し、反応混合物をさらに−70℃でさらに1.5時間撹拌した。飽和炭酸水 素ナトリウム溶液（20ml）とジクロロメタン（20ml）を添加し、有機層を分離し 、乾燥し（ＭｇＳＯ4），そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ （ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン，１：３）にかけて表題化合物（1.16ｇ）が薄い 黄色の固体として得られた；δH（ＣＤＣｌ3）2.46（３Ｈ，s，Me）、および8.3 6（２Ｈ，s，ピリジンＨ 2，Ｈ 6）。 中間体３ ａ）4-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシエチ ル］-3,5-ジクロロピリジン ＴＨＦ（40ml）中の中間体２（2.22ｇ，13ミリモル）を-70℃でＴＨＦ（50ml ）中のＬＤＡ溶液［ジイソプロピルアミン（2.4ml，17ミリモル）とn-ブチルリ チウム（1.6Ｍ，10.2ml，16ミリモル）から調製］に滴下して添加し、混合物を この温度で0.25時間撹拌した。ついで-70℃でＴＨＦ（50ml）中の中間体1の溶液 （3.32ｇ，15ミリモル）を添加し、混合物をＲＴで１晩にわたって加温した。飽 和塩化アンモニア溶液（50ml）とジクロロメタン（50ml）を添加し、有機層を分 離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮した。残った黄色の固体を高 温のＥｔ2Ｏで研和して表題化合物（2.65ｇ）がm.p. 139-140℃の白い固体とし て得られた（実測値：Ｃ，59.49；Ｈ，5.68；Ｎ，3.57．Ｃ19Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ3と しての要求値Ｃ，59.69；Ｈ，5.53；Ｎ，3.66％）；δH （ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（９Ｈ，br m，ＣＨ 2）4＋ＯＨ），3.2-3.5（２Ｈ，m， ＣＨ 2 Ar），3.81（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.7（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），5. 01（１Ｈ，dd J 5.8，8.4Hz，ＣＨＯＨ），6.75-6.9（３Ｈ，m，ＯＭｅに対し てオルト位ＡｒＨ＋ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ），および8.36（２Ｈ， s，ピリジンＨ 2，Ｈ 6）；m/z 383（10％），381（17），221（46），163（49） ，161（74），153（100），152（24），151 （17），125 （27），93 （48），6 5 （25），および41 （34）。 中間体3aと同様にして下記の中間体を調製した。 ｂ）2-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（2-ヒドロキシ エチル］ピリジン 2-メチルピリジン（1.02ｇ，11ミリモル），ＬＤＡ（1.0当量），および中間 体１（2.45ｇ，11ミリモル）から。粗生成物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅ ｔ2Ｏ）にかけて表題化合物（2.67ｇ）がm.p．94-96℃の黄色の固体として得ら れた（実測値：Ｃ，72.89；Ｈ，7.43；Ｎ，4.58．Ｃ19Ｈ23ＮＯ3としての要求値 Ｃ，72.82；Ｈ，7.40；Ｎ，4.47％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（９Ｈ，br m， （ＣＨ 2）4＋ＯＨ）、3.09（２Ｈ，d，J 6.1 Hz，ＣＨ 2 Ar），3.80（３Ｈ，s ，ＯＭｅ），4.74（１Ｈ，br，d，ＯＣＨＣＨ2），5.06（１Ｈ，t，J 6.1Hz， ＣＨＯＨ），6.8-7.2（５Ｈ，m，ＯＭｅ対してオルト位のＡｒＨ＋ＯＭｅに対し てメタ位の２×ＡｒＨ＋ピリジンＨ 3，Ｈ 4），7.56（１Ｈ，m，ピリジンＨ 5）， および8.47（１Ｈ，dm，J 4.5Hz，ピリジンＨ 6）；m/z 313（M+，5％），153（ 16），152（90），151（53），93（100），80（17），および41（14）。 ｃ）4-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシエチ ル］ピリミジン 4-メチルピリミジン（2.15ｇ，23.6ミリモル），ＬＤＡ（1.0当量），および 中間体１（5.12ｇ，23.0ミリモル）から。粗生成物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ； Ｅｔ2Ｏ）にかけて表題化合物（3.83ｇ）が琥珀色の油として得られた。（ＨＣ ｌ塩m.p．211-213℃）（ＨＣｌ塩 実測値：Ｃ，62.24；Ｈ，6.68；N，8.06．Ｃ18 Ｈ23Ｎ2Ｏ3としての要求値Ｃ，61.44：Ｈ，6.87；Ｎ，7.96％）；δH（ＣＤＣ ｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.10（２Ｈ，d，J 6.5Hz，ＣＨ 2 A r），3.80（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.15（１Ｈ，br，s ＯＨ），4.74（１Ｈ，br ，m，ＯＣＨＣＨ2），5.10（１Ｈ，t，J 6.5Hz，ＣＨＯＨ），6.75-6.9（３Ｈ， m，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ＋ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ），7 .09（１Ｈ．dd．J 4.9Hz，ピリミジンＨ 5），8.53（１Ｈ，d，J，4.9Hz，ピリミ ジンＨ 6），および9.07（１Ｈ，d，J．4.0Hz．ピリミジン Ｈ 2）；m/z 314（M+ ，16％），296（19），228（23），227（75），166（18），153（22），152（20 ），151（16），94（100），および41（26）。 ｄ）4-｛2-［1-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-1-ヒドロキシ ］プロピル｝ピリジン 4-エチルピリジン（2.50ｇ，2.65ml，23.33ミリモル），ＬＤＡと中間体１（5 .14ｇ，23.33ミリモル）から。再結晶（ＣＨＣｌ3／ヘキサン）によって表題化 合物 （0.582ｇ）がm.p．131.5-132.3℃の無色の綿毛状の針として得られた（実 測値：Ｃ，72.38；Ｈ，7.74；Ｎ，4.22．Ｃ20Ｈ25ＮＯ2１／４Ｈ2Ｏとしての要 求値Ｃ，72.44；Ｈ，7.56；Ｎ，4.10％）。 中間体４ ａ）4-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシエチ ル］ピリダジン n-ブチルリチウム（ヘキサン中に1.6M）（9.5ml，6.0ミリモル）を-70℃でＴ ＨＦ（25ml）中のメチルピリダジン溶液（0.47ｇ，5.0ミリモル）中に滴下して 添加した。反応混合物をこの温度で0.5時間にわたって撹拌し、ついでＴＨＦ（2 0ml）中の中間体１の溶液（1.1ｇ，5.0ミリモル）を添加した。混合物をＲＴま で加熱してからジクロロメタン（25ml）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（25ml） に 分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4），そして真空中で濃縮して得 られた表題化合物を、それ以上精製することなしに、次の過程［実施例 7a］で 使用した。 中間体４ａと同様にして下記の中間体を調製した。 ｂ）4-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシエチ ル］ピリジン 4-メチルピリジン（3.00ｇ，32.1ミリモル），n-ブチルリチウム（32.1ミリモ ル）と中間体１（6.82ｇ，31.0ミリモル）から。粗生成物をクロマトグラフィ［ ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，3：2（500ml）から4：1（1000ml）ついでＥｔ ＯＡｃ-メタノール9：1（1500ml）］にかけて表題化合物（9.68ｇ）がm.p．97-1 01℃（トルエンから）の細い白い針として得られたδH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.0（ ８Ｈ，br m，ＣＨ 2）4，2.45（１Ｈ．br，s，ＣＨＯＨ），2.96（２Ｈ，d，J 6 .5Hz，ＣＨ 2ピリジン），3.80（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.70（１Ｈ，br，m，ＯＣＨ ＣＨ2），4.81（１Ｈ，t，J 6.5Hz，ＣＨＯＨ），6.76（３Ｈ，s，ＯＭｅに対 してオルト位のＡｒＨ＋ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ），7.00（２Ｈ，dm ，J 4.5Hz，ピリジンＨ 3，Ｈ 5），および8.33（２Ｈ，dm，J 4.5Hz，ピリジンＨ 2 ，Ｈ 6）。 ｃ）2-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-ヒドロキシエチ ル］ピラジン メチルピラジン（0.94ｇ，11ミリモル），n-ブチルリチウム（1.6M；6.9ml，1 1ミリモル）と中間体１（2.2ｇ，10ミリモル）から得られた表題化合物をそれ以 上精製せずに次の過程［実施例7c）］に使用した。 中間体５ （3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-3-ヒドロキシ-2-（フェニル メチル）プロパン-1-ニトリル 3-フェニルプロピオニトリル（2.62ｇ，20ミリモル）を-70℃でＴＨＦ（100ml ）中のＬＤＡ溶液［n-BuLi（ヘキサン中の1.6M溶液）（14ml，22ミリモル）とN ，N−ジイソプロピルアミン（3.5ml，25ミリモル）］に滴下して添加した。次に ＴＨＦ（25ml）中の中間体１（4.4ｇ）の溶液を添加し、反応混合物をＲＴまで 加温させ、ついでＮａＨＣＯ3溶液（50ml）中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（2x50ml）で 抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した、そして残留物を クロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン，1：1）にかけて表題化合物 （4.34ｇ）が薄い黄色の油として得られた；m/z 351（M+，10％），221（22）， 153（100），152（19），151（15），125（15），93（25），92（25），65（14 ）および41（16）。 中間体６ （3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ）フェニルメチルケトン 10℃でＴＨＦ（150ml）中のメチル臭化マグネシウム溶液（5.44ml）に中間体 １を添加した。反応混合物をＲＴで5-6時間にわたって撹拌し、ついでＮＨ4Ｃｌ とＥｔ2Ｏ（100ml）を添加し、溶液をさらに90分にわたって撹拌した（濁ってい た溶液が透明になった）。層を分離し、水性層はＥｔ2Ｏ（50ml）で抽出し、複 合有機層は飽和重炭酸溶液（100ml）ついで塩水（100ml）で抽出した。真空中で 蒸発させて、得られた1-メトキシ-2-シクロペンチルオキシ-4-（1-ヒドロキシエ チル）ベンゼンをジクロロメタン（300ml）に溶解してからＭｎＯ2（10当量）を 添加した。反応混合物を120時間にわたって撹拌し、ついでＭｎＯ2を濾別し、溶 剤を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；ジクロロメタン- ヘキサン，350-150からジクロロメタン）で精製して表題化合物が得られた。 中間体７ 4-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-メチル-2-ヒドロキ シエチル］ピリジン ＴＨＦ中の低温（-78℃）の4-ピコリン溶液（0.80ml）にn-BuLi（5.6ml）を添 加し，溶液を30分にわたって撹拌してから-78℃で無水塩化セシウム（2.0ｇ）の 低温懸濁液に移した。反応混合物を１時間にわたって撹拌してからＴＨＦ中の中 間体６を添加してＲＴまで１晩にわたって加温させた。10％ＮＨ4Ｃｌ溶液とＥ ｔＯＡｃを添加し、溶液をセライト（Celite）を通して濾過し，ＥｔＯＡＣ（15 0ml)で洗浄し、有機層を分離し、塩水（100ml）で洗浄してから乾燥させた(Ｎａ2 ＳＯ4）。溶剤を真空中で蒸発させて表題化合物（2.367ｇ）が m.p．99-101℃ の薄いオフホワイトの結晶として得られた。実測値Ｃ，73.21；Ｈ，7.63；Ｎ，4 .20．Ｃ20Ｈ25ＮＯ3としての要求値Ｃ，73.37；Ｈ，7.70；Ｎ，4.28％）。m/z（ EI）327（M +，3％），23（18），166（38），151（100），および93（54）。 中間体８ 3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルアルコール 中間体lb（0.6ｇ，2.7ミリモル）をエーテル化したＨＣｌに溶解し、溶液をＲ Ｔで撹拌し、ついで出発物質が完全に消滅するまで薄層クロマトグラフィにかけ た。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を抽出し、乾燥させた （Ｎａ2ＳＯ4）。真空中で濃縮して表題化合物（0.395ｇ）が得られた。 中間体９ 3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルトリフェニル塩化燐 トルエン（100ml）中の中間体８（10.4ｇ，43.2ミリモル）とトリフェニルホ スフィン（１ 1.5ｇ，43.8ミリモル）の混合物を18時間にわたって環流温度まで 加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をアセトン（250ml)で研和して表題化合物 （19.5ｇ）が白い固体として得られた。 中間体10 ジエチル3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルホスホン酸 亜リン酸トリエチル（76.4ｇ，0.46モル）中の中間体８（52.7ｇ，0.22モル） とヨウ化ナトリウム（32.9ｇ，0.22モル）の混合物を24時間にわたって100℃で 加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（200ml）と水（200ml）に分配し、有機層を 分離した。抽出物を洗浄し（塩水；50ml）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃 縮して薄い黄色の油（70ｇ）が得られた。この油の一部（40ｇ）を蒸留し（190- 210℃，10-2mbar）表題化合物（20,3ｇ，27％）が無色の油として得られた。 実施例 １ ａ)（Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-(2-チエニル) プロペンニトリル 2-チオフェンアセトニトリル（1.1ml，10ミリモル）と中間体１（2.29ｇ，10 ミリモル）をエタノール（10ml）に溶解し、水中（5ml）の水酸化ナトリウム溶 液（0.51ｇ，12.8ミリモル）に添加した。混合物をＲＴで２時間にわたって撹拌 し、ついでジクロロメタン（20ml）と飽和炭酸ナトリウム溶液（l5ml）に分配し た。有機層を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮した得られた黄 色のガムをエタノールから再結晶して表題化合物（3.35ｇ）がm.p．100-101℃の 黄色の結晶として得られた。（実測値：Ｃ，69.47；Ｈ，5.80；Ｎ，4.18。Ｃ19 Ｈ19ＮＯ2Ｓとしての要求値Ｃ，70.13；Ｈ，5.80；Ｎ，4.18％）；δH（ＣＤＣ ｌ3）1.5-2.1（８Ｈ．br m，（ＣＨ 2）4），3.87（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.85（ １Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.83（１Ｈ，d，J 8.5Hz，ＯＭｅに対してオルト 位のＡｒＨ），7.00（１Ｈ，dd，J 4.5，3.5Hz，チオフェンＨ 4），7.15-7.3（ ４Ｈ，m，シクロペンチルオキシに対してパラ位のＡｒＨ＋CH＝CCN＋チオフェンＨ 3 ，Ｈ 5），および7.60（１Ｈ，d，J 2.2Hz，シクロペンチルオキシに対してオルト 位のＡｒＨ）；m/z326（M+＋1.23％），325（M+，87），259（34），258 （85），257（100），224（24），214（27），197（21），196（93）および41（ 29）。 下記の化合物は実施例１ａの化合物と同様な仕方で調製した。 b） （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-フェニル-プ ロペンニトリル フェニルアセトニトリル（0.52ｇ，4.4ミリモル）と中間体１（0.95ｇ，4． 3ミリモル）から。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2;ＥｔＯＡｃ-ヘキサン）にかけて表題化合物 （0.81ｇ）が黄色の固体として得られた。m.p．84-86％（実測値：Ｃ ，78.83；Ｈ，6.60；Ｎ，4.38．Ｃ21Ｈ21ＮＯ2としての要求値Ｃ，78.97；Ｈ，6 .63；Ｎ，4.39％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，m，（ＣＨ 2）4），3.86 （３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.82（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.85（１Ｈ，d，J 8.8Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），7.15-7.7（７Ｈ，m，シクロペンチ ルオキシに対してパラ位のＡｒＨ＋CH＝CCN＋Ｃ 6Ｈ 5）、および7.67（１Ｈ，d，J 2.3Hz，シクロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ）；m/Z 319（M+，3 3％），252（49），251（100），218（15），208（32），190（48），180（15） ，152（15）および41（20）。 c）（Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（2-ピリジル) -プロペンニトリル 2-ピリジルアセトニトリル（11ミリモル）と中間体１（2.20ｇ，10ミリモル） から。粗生成物をエタノールで研和して表題化合物（2.40ｇ）か黄色の固体とし て得られたm.p．82.5-83℃。（実測値：Ｃ，74.87；Ｈ，6.27；Ｎ，8.46．Ｃ20 Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての要求値Ｃ，74.98；Ｈ，6.29；Ｎ，8.74％）；δH（ＣＤＣｌ3 ）1.5-2.1（８Ｈ，brm，（ＣＨ 2）4），3.824（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），4.80（１ Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.84（１Ｈ，d，J 8.6Hz，ＯＭｅに対してオルト位 のＡｒＨ），7.05-7.25（１Ｈ，m，ピリジンＨ 5），（１Ｈ，dd，J 8.6，1.95H z，ＯＭｅに対してパラ位のＡｒＨ），7.6-7.75（３Ｈ，m シクロペンチルオキ シに対してオルト位のＡｒＨ＋ピリジンＨ 3，Ｈ 4），8.29（１Ｈ，s，CH＝CCN） および8.52（１Ｈ，ca.d，J 4.6Hz，ピリジンＨ 6）;m/z 320（M+，15％），252 （38），251（100），237（5），236（10），209（5），179（5），および41（8 ）。 d） （Z）−3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（3-ピリジ ル）-プロペンニトリル 3-ピリジルアセトニトリル（2.35ml，22ミリモル）と中間体１（4.40ｇ，20 ミリモル）から。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ）にかけて表題化合 物 （5.31ｇ）が薄い黄色の固体として得られた m.p．86.5-87.5℃。（実測値： Ｃ，74.80；Ｈ，6.26；Ｎ，8.7４．Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての要求値Ｃ，74.98： Ｈ，6.29：Ｎ，8.74％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，brm，（ＣＨ 2）4） ，3.87（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.82（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.86（１Ｈ， d，J 8.6Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），7.2-7.4（２Ｈ，m，ＯＭｅ に対してパラ位のＡｒＨ＋ピリジンＨ 3），7.42（１Ｈ，s，CH＝CCN），7.70（ １Ｈ，d，J 2.0Hz，シクロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ），7.87 （１Ｈ，dm，J 7.6Hz，ピリジンＨ 4），8.53（１Ｈ，dd，J 4.8，1.3Hz，ピリ ジンＨ 6）および8.84（１Ｈ，d，J 2.4Hz，ピリジンＨ 2）；m/z 320（M+，20％ ），252（100），251（67），234（20），223（27），205（27），151（50），6 9（22），および41（31）。 e）（Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル-2-（4-ピリジル） ープロペンニトリル 4-ピリジルアセトニトリル（1.7ｇ，11ミリモル）と中間体１（2.20ｇ，20ミ リモル）から。粗生成物をエタノールで研和して表題化合物（2.75ｇ）が橙色の 固体として得られた m.p．125-127℃。（実測値：Ｃ，74.84；Ｈ，6.29；Ｎ，8 .33．Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての要求値Ｃ，74.98；Ｈ，6.29；Ｎ，8.74％）；δＨ （ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.84（３Ｈ，s，ＯＭｅ） ，4.83（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.83（１Ｈ，d，J 8.2Hz，ＯＭｅに対し てオルト位のＡｒＨ），7.26（１Ｈ，dd，J 8.2，2.2Hz，ＯＭｅに対してパラ 位のＡｒＨ），7.44（２Ｈ，dd，J 4.7，1.7HzピリジンＨ 3，Ｈ 5），7.53（１ Ｈ，s，CH＝CCN）7.69（１Ｈ，d，J 2.2Hz，シクロペンチルオキシに対してオ ルト 位のＡｒＨ），8.56（２Ｈ，dd，J 4.7，1.5Hz，ピリジンＨ 2，Ｈ6）；m/z 320（M+，28），253（19），252（100），251（59），224（15），223（38） ，209（10），および41（23）。 f）（Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル-2-（1-ナフチル） プ ロペンニトリル １-ナフチルアセトニトリル（1.67ｇ，10ミリモル）と中間体１（2.2ｇ，10ミ リモル）から。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、ついで抽出物を乾燥し（ ＭｇＳＯ4）真空中で濃縮して表題化合物（2.56ｇ）が黄色の固体として得られ たm.p．161-163℃。（実測値：Ｃ，81.22；Ｈ，6.29：Ｎ，3.77．Ｃ25Ｈ23ＮＯ2 としての要求値Ｃ，81.27；Ｈ，6.27；Ｎ，3.79％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1 （8H，br m，（ＣＨ 2）4），3.89（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.85（１Ｈ，br m，Ｏ ＣＨＣＨ2），6.87（１Ｈ．d．J 8.1Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）， および7.15-8.1（10H，m，ＯＭｅに対してオルト位の２×ＡｒＨ＋ＣＨ＝ＣＣＮ ＋Ｃ 10Ｈ 7）；m/z 320（M+＋1,9％），369（M+，30），302（28），301（100） ，268（10），240（17），202（5）および41（5）。 g） （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（2-ナフチ ル）プロペンニトリル 2-ナフチルアセトニトリル（1.67ｇ，10ミリモル）と中間体１（2.2ｇ，10ミ リモル）から。粗生成物をエタノールから再結晶させて表題化合物（3.14ｇ）が 淡黄色の固体として得られた。m.p．147-148℃。（実測値：Ｃ，81.15；Ｈ，6.2 4；Ｎ，3.56．Ｃ25Ｈ23ＮＯ2としての要求値 Ｃ，81.27；Ｈ，6.27；Ｎ，3.79 ％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.8８（３Ｈ，s ，ＯＭｅ），4.87（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.86（１Ｈ，d，J 8.3Hz， ＯＭｅに対してメタ位のＡｒＨ），そして7.2-8.1（10H，mＯＭｅに対してメタ 位の２×ＡｒＨ＋ＣＨ＝ＣＣＮ＋Ｃ 10Ｈ 7）；m/z 370（M+＋１，10％），369（ M+，40），302（23），301（100），240（20），167（12），124（38）および41 （10）。 h） （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（3-チエニ ル）プロペンニトリル 3-チエニルアセトニトリル（1.2ml, 10.5ミリモル）と中間体１（2.2lｇ， 10ミリモル）から。粗生成物をエタノールから再結晶させて表題化合物（2.50ｇ ）が黄色の固体として得られたm.p．83-84℃。実測値：Ｃ，69.86；Ｈ，5.85； Ｎ，4.18．Ｃ19Ｈ19ＮＯ2Ｓとしての要求値Ｃ，70.13；Ｈ，5.89；Ｎ，4.30%） ；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br，m，（ＣＨ 2）4），3.86（３Ｈ，s，ＯＭ ｅ），4.85（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.84（１Ｈ，d，J 8.0Hz，ＯＭ ｅに対してオルト位のＡｒＨ）7.15-7.5（５Ｈ，m，シクロペンチルオキシに対 してパラ位＋ＣＨ＝ＣＣＮ）＋チオフェンＨ 2，Ｈ 4，Ｈ 5）および7.62（１Ｈ，d ，J 2.2Hz，シクロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ）；m/z 325（M+ ，34％），258（23），257（100），256（10），226（11），214（19），197（1 2）および196（30）。 i）（Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（2-フルオロ フェニル）プロペンニトリル 2-フルオロフエニルアセトニトリル（1.35ｇ，10ミリモル）と中間体１（2.20 ｇ，10ミリモル）から。クロマトグラフィ （ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン）に かけて表題化合物（0.5lｇ）が黄色の固体として得られたm.p.70-73℃。（実測 値：Ｃ，74.58；Ｈ，6.08；Ｎ，4.03．Ｃ21Ｈ20ＮＯ2としての要求値Ｃ，74.76 ；Ｈ，5.97；Ｎ，4.15％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br，m，（ＣＨ2 ）4），3.88（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.83（ＩＨ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.85（ １Ｈ，d，J 8.6Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），6.9-7.6（５Ｈ，m， シクロペンチルオキシに対してパラ位のＡｒＨ＋Ｃ 6Ｈ 4Ｆ），7.40（１Ｈ，s， ＣＨ＝ＣＣＮ）および7.69（１Ｈ，d，J2.2Hz，シクロペンチルオキシに対してオルト 位のＡｒＨ）；m/z337（M+，5％），269（55），220（13），153（25）， 152（100），151（96），69（17），67（13），および41（51）。 j）（Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（3-フルオロ フェニル）プロペンニトリル 3-フルオロフェニルアセトニトリル（1.2ｇ，10ミリモル）と中間体１（2.2 0ｇ，10ミリモル）から。粗生成物をエタノールから再結晶させて表題化合物（2 .77ｇ）が黄色の結晶として得られたm.p．114-116℃。（実測値：Ｃ，74.79；Ｈ ，5.96；Ｎ，4.07．Ｃ21Ｈ20ＦＮＯ2としての要求値Ｃ，74.76；Ｈ，5.97；Ｎ， 4.15％）；δＨ（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br，m，（ＣＨ 2）4），3.88（３ Ｈ，s，ＯＭｅ），4.85（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.86（１Ｈ，d，J 8.4 Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），7.0-7.45（６Ｈ，m，ＯＭｅに対してパラ 位のＡｒＨ＋ＣＨ＝ＣＣＮ＋Ｃ 6Ｈ 4Ｆ）および7.68（１Ｈ，d，J 1.8Hz， シクロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ）；m/z 337（M+，10％），27 0（23），269（100），208（30），149（13），55（14）および41（17）。 k）（Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（4-フルオロ フェニル）プロペンニトリル 4-フルオロフェニルアセトニトリル（1.3ｇ，10ミリモル）と中間体１（2.41 ｇ，11ミリモル）から。反応混合物を濾過して、表題化合物（3.34ｇ）が無色の 結晶として得られたm.p．139-141℃。（実測値：Ｃ，74.80；Ｈ，5.95；Ｎ，4.0 5．Ｃ21Ｈ20ＦＮＯ2としての要求値Ｃ，74.76；Ｈ，5.97；Ｎ，4.15％）；δH（ ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br，m，（ＣＨ 2）4），3.87（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ） ，4.82（１Ｈ，br m， ＯＣＨＣＨ2），6.85（１Ｈ，d，J 8.6Hz．ＯＭｅに 対してオルト位のＡｒＨ），6.95-7.2（３Ｈ,m，シクロペンチルオキシに対してパラ 位のＡｒＨ＋Ｆに対してオルト位の２×ＡｒＨ），7.30（１Ｈ，s，CH＝CCN ），7.45-7.7（３Ｈ，m，ＯＣｐに対してオルト位のＡｒＨ＋Ｆに対してメタ位 のＡｒＨ）；m/z337（M+，11％），271（21），269（100），226（13），208（2 5），and41（19）。 1）（Z）-2-（3-クロロフエニル）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフ ェニル）プロペンニトリル 3-クロロフェニルアセトニトリル（1.53ｇ，10ミリモル）と中間体１（2.21ｇ ，10ミリモル）から。粗生成物をエタノールから再結晶して表題化合物（3.01ｇ ） が黄色の結晶として得られた m.p．98-100.5℃。（実測値：Ｃ，71.40；Ｈ，5. 70；Ｎ，4.03．Ｃ21Ｈ20ＣｌＮＯ2としての要求値 Ｃ，71.28；Ｈ，5.70；Ｎ， 3.96％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m．（ＣＨ 2）4），3.87（３Ｈ ，s，ＯＭｅ），4.82（１Ｈ．br m．ＯＣＨＣＨ2），6.85（１Ｈ，d，J 8.4Hz ，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）および7.2-7.7（７Ｈ，m，ＯＭｅに対してメタ 位の２×ＡｒＨ＋Ｃ 6Ｈ 4Ｃｌ＋ＣＨ＝ＣＣＮ）；m/z 353（M+，26％），28 8（18），287（85），286（56），285（100），224（37），207（22）および41 （45）。 m）（Z）-2-（3-ブロモフェニル）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフ ェニル）プロペンニトリル 3-ブロモフェニルアセトニトリル（1.9７ｇ，10ミリモル）と中間体１（2.24 ｇ，10ミリモル）から。 粗生成物をエタノールから再結晶して表題化合物（2. 94ｇ）が黄色の結晶として得られた m.p．90-91.5℃。（実測値：Ｃ，63.38； Ｈ，5．01；Ｎ，3.48．Ｃ21Ｈ20ＢｒＮＯ2としての要求値Ｃ，63.33 Ｈ，5.06 ；Ｎ，3.52％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.l（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.8８ （３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.85（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.85（１Ｈ，d，J8. 5Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）および7.15-7.75（７Ｈ，m，ＯＭｅに 対してメタ位の２×ＡｒＨ＋Ｃ 6Ｈ 4Ｂｒ＋ＣＨ＝ＣＣＮ）；m/z 399（8％），3 97（8），332（21），331（100），330（23），329（100），235（15），217（1 6），207（26），190（14），178（12）および41（38）。 n）（E）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（2,6-ジフル オロフェニル）プロペンニトリル 2,6-ジフルオロフェニルアセトニトリル（1.86ｇ，10ミリモル）と中間体１（ 2.l9ｇ，10ミリモル）から。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン，1 ：4）にかけた後、エタノールから再結晶して表題化合物（0.3ｇ）が黄色の結晶 として得られた m.p．111-113℃。（実測値：Ｃ，70.78；Ｈ，5.37； Ｎ，3.85．Ｃ21Ｈ19Ｆ2ＮＯ2としての要求値Ｃ，70.97Ｈ，5.39；Ｎ，3.94％ ）；δH（ＣＤＣｌ3）1.4-1.8（８Ｈ，br s，（ＣＨ 2）4），3.80（３Ｈ，s，ＯＭ ｅ），4.22（１Ｈ，br s，ＯＣＨＣＨ2），6.52（１Ｈ，brs，ＯＭｅに対し てオルト位のＡｒＨ）および6.7-7.5（６Ｈ，m，ＯＭｅに対してメタ位の２×Ａ ｒＨ＋Ｃ6Ｈ4Ｆ2）；m/z 355（M+，21％），288（19），287（100），244（11 ），152（48），151（31）および41（22）。 o）（Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（2,6-ジクロ ロフェニル）プロペンニトリル 2,6-ジクロロフェニルアセトニトリル（1.88ｇ，10ミリモル）と中間体１（2. 21ｇ，10ミリモル）から。粗生成物をエタノールから再結晶して表題化合物（1. 95ｇ）が白色の固体として得られたm.p．164-166℃。（実測値：Ｃ，64.88；Ｈ ，4.93；Ｎ，3.60．Ｃ21Ｈ19Ｃ12ＮＯ2としての要求値Ｃ，64.96；Ｈ，4.93；Ｎ ，3.61％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.88（３ Ｈ，s，ＯＭｅ），4.85（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.94（１Ｈ，d，J 8.4 Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），6.86（１Ｈ，s，CH＝CCN），7.1-7.45 （４Ｈ，m，シクロペンチルオキシに対してパラ位のＡｒＨ＋Ｃ 6Ｈ 3ＣＩ2）およ び7.75（１Ｈ，d，J 1.8Hz，シクロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ ）；m/z 389（18％），388（7），387（29），323（19），322（19），321（87 ），320（29），319（100），284（18），252（19），249（24），241（25），1 77（14）および41（33）。 p）（Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフエニル）-2-（3,4-ジクロ ロフェニル）プロペンニトリル 3,4-ジクロロフェニルアセトニトリル（1.88ｇ，10ミリモル）と中間体１（2. 23ｇ，10ミリモル）から。粗生成物をエタノールから再結晶して表題化合物（3. 56ｇ，90％）が黄色の固体として得られたm.p．151.5-154℃。（実測値：Ｃ，64 .89；Ｈ，4.93；Ｎ，3.61．Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2としての要求値Ｃ，64.96；Ｈ， 4.93；Ｎ，3.61％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ， br m，（ＣＨ 2）4），3.88（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.82（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣ Ｈ2），6.86（１Ｈ，d，J 8.4Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）および7. 2-7.7（６Ｈ，m，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ＋ＣＨ＝ＣＣＮ＋Ｃ6Ｈ3Ｃ ｌ2）；m/z 389（13％），388（5），387（20），323（12），322（12），321 （69），320（19），319（100）および41（21）。 q）（Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（2,4-ジクロ ロフェニル）プロペンニトリル 2，4-ジクロロフェニルアセトニトリル（1.90ｇ，10ミリモル）と中間体１（2 .21ｇ，10ミリモル）から。粗生成物をエタノールから再結晶して表題化合物（2 .25ｇ）が白色の固体として得られたm.p．105-107℃。（実測値：C,64.93；Ｈ， 4.92；Ｎ，3.64．Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2としての要求値Ｃ，64.96；Ｈ，4.93；Ｎ ，3.61％）；δH（ＣＤＣ１3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.88（３ Ｈ，s，ＯＭｅ），4.86（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.85（１Ｈ．d，J 8.6 Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），7.05-7.45（５Ｈ，m，シクロペンチル オキシに対してパラ位のＡｒＨ＋ＣＨ＝ＣＣＮ＋Ｃ 6Ｈ 3Ｃｌ2）；および7.70（ １Ｈ，d，J 1.9Hz，シクロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ）；m/z 389（12％），387（28），319（100），284（23），252（24），249（31）およ び41（49）。 r）（Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（2-トリフル オロメチルフェニル）プロペンニトリル 2-トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（1.8ｇ，10ミリモル）と中 間体１（2.27ｇ，10ミリモル）から。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘ キサン，1：2）にかけた後、エタノールから再結晶して表題化合物（0.82ｇ）が 白色固体として得られたm.p．96-98℃。（実測値：Ｃ，67.93；Ｈ，5.21；Ｎ，3 .53．Ｃ22Ｈ20Ｆ3ＮＯ2としての要求値Ｃ，68.21；Ｈ，5.20；Ｎ，3.62％）；δH （ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.88（３Ｈ，s，ＯＭｅ ），4.83（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.85（１Ｈ，d，J 8.4Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），6.98（１Ｈ，s，CH＝CCN），7. 18（１Ｈ，dd，J 8.4，2.2Hz．シクロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ ），7.25-7.8（４Ｈ，m，Ｃ 6Ｈ 4ＣＦ3））および7.67（１Ｈ，d，J 2.2Hz， シクロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ；m/z 387（M+，17％），320 （53），319（100），276（14），256（19），248（18），208（9），207（9） および41（34）。 ｓ）（Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（3-トリフル オロメチルフェニル）プロペンニトリル 3-トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（1.56ｇ，10ミリモル）と中間 体１（2.34ｇ，10.6ミリモル）から。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘ キサン，1：1）にかけて表題化合物（2.62）が黄色の固体として得られたm.p．7 0-73℃。（実測値：Ｃ，68.14；Ｈ，5.18；Ｎ，3.55．Ｃ22Ｈ20Ｆ3ＮＯ2として の要求値 Ｃ，68.21；Ｈ，5.20；Ｎ，3.62％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８ Ｈ，br m，（ＣＨ2）4），3.88（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.85（１Ｈ，br m，Ｏ ＣＨＣＨ2），6.87（１Ｈ，d，j 8.2Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）， 7.29（１Ｈ，dd，J 8.2，2.1Hz，ＯＭｅに対してパラ位のＡｒＨ），7.42（１ Ｈ，s，CH=CCN），7.45-7.85（４Ｈ，m，Ｃ 6Ｈ 4ＣＦ3）および7.68（１Ｈ，d，J 2.1Hz，シクロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ；）m/z 387（M+， １１％），320（23），319（100），276（7），258（9），67（6）および41（21 ）。 t）(Z)-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（4-トリフルオ ロメチルフェニル）プロペンニトリル 4-トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（1.85ｇ，10ミリモル）と中間 体１（2.36ｇ，10.7ミリモル）から。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘ キサン，2：1）にかけて表題化合物（3.77ｇ）か黄色の固体として得られたm.p. 96-99℃。（実測値：Ｃ，68.32；Ｈ，5.26；Ｎ，3.38．Ｃ22Ｈ20Ｆ3ＮＯ2とし ての要求値Ｃ，68.21；Ｈ，5.20；Ｎ，3.62％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1 （８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.89（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.85（１Ｈ，br m ，ＯＣＨＣＨ2），6.87（１Ｈ，d，J8.lHz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ） および7.2-7.75（７Ｈ，m，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ＋Ｃ 6Ｈ 4ＣＦ3＋ ＣＨ＝ＣＣＮ）；m/z 387（M+，14％），320（26），319 （100），276 （12） ，258（15）および41（10）。 u） （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（3-メトキ シフェニル）プロペンニトリル 3-メトキシフェニルアセトニトリル（1.48ｇ， 10ミリモル）と中間体１（2.2 3ｇ， 10ミリモル）から。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2； Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン，１ ：１）にかけて表題化合物（1.97ｇ）が黄色の固体として得られたm.p. 83-85 ℃。（実測値：Ｃ，75.80；Ｈ，6.62；Ｎ，4.13．Ｃ22Ｈ23ＮＯ3としての要求値 Ｃ，75.62；Ｈ，6.63；Ｎ，4.00％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m ，（ＣＨ 2）4），3.83（３Ｈ，s，ＯＭｅ），3.87（３Ｈ，s，ＯＭｅ）， 4.84 （１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.8-6.95（３Ｈ，m＋d（δ6.85，J 7.9Hz）， ＯＭｅに対してオルト位の３×ＡｒＨ），7.1-7.4（４Ｈ，m，ＯＭｅに対してパ ラ 位のＡｒＨ＋シクロペンチルオキシに対してパラ位のＡｒＨ＋ＯＭｅに対してメタ 位のＡｒＨおよびオレフィ＋CH＝CCN）および7.66（１Ｈ，d，J 1.9Hz，シ クロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ）；m/z 349（M+，27％）282（2 8），281（100），248（7），220（13）および41（22）。 v） （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（3，4-ジメ トキシフェニル）プロペンニトリル 3，4-ジメトキシフェニルアセトニトリル（1.95ｇ，11ミリモル）と中間体１ （2.20ｇ，10ミリモル）から。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン ，１：１）にかけて表題化合物（2.41ｇ）が黄色の固体として得られた m.p．1 01-103℃。（実測値：Ｃ，72.68；Ｈ，6.46；Ｎ，3.49．Ｃ23Ｈ25ＮＯ3としての 要求値Ｃ，72.80；Ｈ，6.64；Ｎ，3.69％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ， br m，（ＣＨ 2）4），3.87（３Ｈ，s，ＯＭｅ），3.89（３Ｈ，s，ＯＭｅ），3 .92（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.84（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.85（２Ｈ，d ，J 8.1Hz シクロペンチルオキシに対してメタ位のＡｒＨ＋ＯＭｅに対してオ ルト 位のＡｒＨ），7.0-7.35（４Ｈ，ｍ，シクロペンチルオキシに対してパラ位 のＡｒＨ＋CH＝CCN＋ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨおよびＯＭｅに対してパ ラ 位のＡｒＨ）および7.64（１Ｈ，d，J 2.0Hz，シクロペンチルオキシに対し てオルト位のＡｒＨ）；m/z 380（M+＋1,5％），379（M+，27），312（20），3 11（100），295（12），278（5），250（8）および41（8）。 w） （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（2，3，4， 5，6-ぺンタフルオロフェニル）プロペンニトリル 2，3，4，5，6-ペンタフルオロフェニルアセトニトリル（2.07ｇ，10ミリモル ）と中間体１（2.20ｇ，10ミリモル）から。粗生成物をエタノールから再結晶し て表題化合物（1.1ｇ）が橙色の結晶として得られた m.p．94.5-96℃。（実測 値：Ｃ，61．64；Ｈ，3.94；Ｎ，3.26．Ｃ21Ｈ16Ｆ5ＮＯ3としての要求値Ｃ，61 .62：Ｈ，3.94；Ｎ，3.42％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4)，3.89（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.85（１Ｈ br m，ＯＣＨＣＨ2），6.85 （１Ｈ，d，J 8.4Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）；7.15（１Ｈ，やや 拡大したｓ，CH＝CCN）および7.23（１Ｈ，dd，J 8.4，2.1Hz，シクロペンチル オキシに対してパラ位のＡｒＨ）； m/z 409 （M+，12％），367（8），342 （21），341（100），298（20），27（10），250（10）および41（21）。 実施例２ a） （Z）-2-（4-アミノフェニル）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ フェニル）プロペンニトリル エタノール（8m1）中の中間体１（2.24ｇ，10ミリモル），4-アミノフェニル アセトニトリル（1.37ｇ，10ミリモル）およびピペリジン（10滴）の混合物を ６時間にわたって環流温度まで加熱した。反応混合物をジクロロメタン（20m1） と塩水（10m1）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空 中で 濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン，2：1 ）にかけて表題化合物（1.15ｇ）が黄色の固体として得られた m.p．82-84℃。 （実測値：Ｃ，75.22；Ｈ，6.68；Ｎ，7.86．Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ2としての要求値Ｃ ，75.42；Ｈ，6.63；Ｎ，8.38％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m， （ＣＨ 2）4），3.72（２Ｈ，s，ＡｒＮＨ 2）3.88（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.85（ １Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.87（１Ｈ，d，J 8.3Hz，ＯＭｅに対してオル ト 位のＡｒＨ），7.05-7.4（５Ｈ，m シクロペンチルオキシに対してパラ位の ＡｒＨ＋Ｃ 6Ｈ 4ＮＨ2），7.52（１Ｈ，d，J 1.8Hz，シクロペンチルオキシに対 してオルト位のＡｒＨ）および8.26（１Ｈ，s，CH＝CCN）；m/z 314（M+、79％ ），268（13），267（98），266（100），265（100），250（19），143（14）， 116（34），89（21）および41（33）。 下記の化合物は実施例２ａの化合物と同様の仕方で調製した。 b） （Z）-2-（2-クロロフェニル）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ フェニル）プロペンニトリル 2ークロロフェニルアセトニトリル（1.53ｇ，10ミリモル）と中間体１（2.23ｇ ，10ミリモル）から。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン，3：2） にかけて表題化合物（1.85ｇ）が薄い黄色の結晶として得られたm.p．9495℃。 （実測値：Ｃ，71,25；Ｈ，5.25；Ｎ，3.84．Ｃ21Ｈ20ＣｌＮＯ2としての要求値 Ｃ，71.28；Ｈ，5.70；Ｎ，3.96％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m ，（ＣＨ 2）4），3.88（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.85（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2 ），6.85（１Ｈ，d，J 8.3Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），7.11（１ Ｈ，s，CH＝CCN），7.15-7.5（５Ｈ，m，シクロペンチルオキシに対してパラ位 のＡｒＨ＋Ｃ 6Ｈ 4Ｃｌ）および7.72（１Ｈ，d，J 2.2Hz，シクロペンチルオキ シに対してオルト位のＡｒＨ）；m/z 353（M+，17％），287（43），286（23） ，285（100），250（64），218（75）， 207（28），206（25），190（38）および41（52）。 c） （Z）-2-（2-ブロモフェニル）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ フェニル）プロペンニトリル 2-ブロモフェニルアセトニトリル（1.00ｇ，5.1ミリモル）と中間体１（1.13 ｇ，5.1ミリモル）から。粗生成物をエタノールから再結晶して表題化合物（0.4 8ｇ）が白色固体として得られた m.p． 100-103℃。（実測値 Ｃ，63.63；Ｈ ，5.07；Ｎ，3.51．Ｃ21Ｈ20ＢｒＮＯ2としての要求値Ｃ，63.33Ｈ，5..06；Ｎ ，3.52％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.88（３ Ｈ，s，ＯＭｅ），4.86（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.85（１Ｈ，d，J 8.4 Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），7.06（１Ｈ，s，CH＝CCN），7.15-7.4 （45H，m，シクロペンチルオキシに対してパラ位のＡｒＨ＋Ｂｒに対してメタ位 の２×ＡｒＨ＋Ｂｒに対してパラ位のＡｒＨ），7.5-7.65（１Ｈ，m，Ｂｒに対 してオルト位のＡｒＨ）および7.72（１Ｈ d，J 1.9Hz，シクロペンチルオキ シに対してオルト位のＡｒＨ）；m/z 399（47％），397（47），331（94），32 9（89），250（57），219（24），218（100），207（25），190（48）および41 （36）。 d） （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（4-ニトロ フェニル）プロペンニトリル 4-ニトロフェニルアセトニトリル（1.66，ｇ10ミリモル）と中間体１（2.20ｇ ，10ミリモル）から。クロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン，１：１ ）にかけた後、メタノール-エタノールから再結晶して表題化合物（1.76ｇ）が 黄色の結晶として得られた m.p．185.5-187℃。（実測値：Ｃ，69.29；Ｈ，5.4 0；Ｎ，7.67．Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ4としての要求値Ｃ，69.22；Ｈ，5.53；Ｎ，7.69％ ）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.90（３Ｈ，ｓ， ＯＭｅ），4.85（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.88（１Ｈ，d，J 8.5Hz，Ｏ Ｍｅに対してオルト位のＡｒＨ），7.3（１Ｈ，dd，J 8.5，1.9Hz，ＯＭｅに対 してパラ位のＡｒＨ），7.52（１Ｈ，s，CH＝CCN），7.73 （１Ｈ，d，J 1.9Hz，シクロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ），7.7 5（２Ｈ，ca.d，J 8，7Hz，ＮＯ 2 に対してオルト位の２×ＡｒＨ）；m/z 364 （M+，7％），297（28），296（100），266（29），207（13），206（10），190 （10），および41（28）。 e) （Z）-2-（2-アミノフェニル）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフ ェニル）プロペンニトリル 2-アミノフェニルアセトニトリル（1.3ｇ，10ミリモル）と中間体１（2.20ｇ ，10ミリモル）から。反応混合物を濾過して表題化合物（1.75ｇ）が白色固体と して得られた m.p．81-82.5℃。（実測値：Ｃ，74.86；Ｈ，6.63；Ｎ，8.32． Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ2としての要求値Ｃ，75.42；Ｈ，6.63；Ｎ，8.38％）；δH（ＣＤ Ｃｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），2.14（２Ｈ，s，ＮＨ 2），3.89 （３Ｈ，s，ＯＭｅ）4.85（１Ｈ，br m． ＯＣＨＣＨ2），6.88（１Ｈ，d，J 8.4Hz．ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），7.0-7.5（４Ｈ，m，Ｃ 6Ｈ 4ＮＨ2） ，7.30（１Ｈ，dd，J 8.4，1.9Hz，シクロペンチルオキシに対してパラ位のＡ ｒＨ），7.55（１Ｈ，d，J 1.9Hz，シクロペンチルオキシに対してオルト位の ＡｒＨ）および8.28（１Ｈ，s，CH＝CCN）；m/z 334（M+，32％），266（41） ，265（97），252（12），251（65），250（26），249（100），69（11）および 41（32）。 f） （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（2-ニトロ フエニル）プロペンニトリル 2-ニトロフェニルアセトロニトリル（1.62ｇ，10ミリモル）と中間体１（2.20 ｇ，10ミリモル）から。 クロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン，１ ：１）にかけて表題化合物（2.60ｇ）が黄色の固体として得られた m.p．95．5 -97℃。（実測値：Ｃ，69．14；Ｈ，5.43；Ｎ，7.70．Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ4としての 要求値Ｃ，69.22；Ｈ，5.53；Ｎ，46.69％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ ，br m，（ＣＨ 2）4），3.88（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.86（１Ｈ，br m，ＯＣＨ ＣＨ2），6.8-7.7（７Ｈ，m，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ ＋ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ＋CH＝CCN ＋ＮＯ2に対してメタ位の２×Ａ ｒＨ＋ＮＯ2に対してパラ位のＡｒＨ），および7.95-8.1（１Ｈ，m,ＮＯ2に対し てオルト位のＡｒＨ）；m/z 364（M+，9％），332（19），296（33），265（20 ），264（100），250（12），249（35），225（10），221（17），152（60），1 51（26），69（16）および41（30）。 実施例３ a） （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（4-ヒドロ キシフェニル）プロペンニトリル エトキサイドナトリウム［エタノール（10ml）中のナトリウム（0.35ｇ，15ミ リモル）から調製］をエタノール（10ml）中の中間体１（1.09ｇ，4.95ミリモル ）と4-ヒドロキシフェニルアセトニトリル（0.67ｇ，5.03ミリモル）の混合物内 に滴下して添加した。反応混合物を３時間にわたって環流温度まで加熱し、つい でジクロロメタン（25ml）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（15ml）に分配した。 有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物をクロマト グラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン，2：3）にかけて表題化合物（1.57ｇ） か黄色の固体として得られた m.p．138-140℃。（実測値：Ｃ，75.16；Ｈ，6.3 5；Ｎ，4.11．Ｃ21Ｈ21ＮＯ3としての要求値Ｃ，75.20；Ｈ，6.31；Ｎ，4.18％ ）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.0（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.86（３Ｈ，s， ＯＭｅ），4.85（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），5.57（１Ｈ，br s，ＯＨ），6 .84（３Ｈ．ca．d，J ca. 8.6Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ＋ＯＨに対 してオルト位の２×ＡｒＨ），7.22（１Ｈ，dd，J 8.4，1.9Hz，ＯＣｐに対し てパラ位のＡｒＨ），7.26（１Ｈ，s，CH＝CCN），7.47（２Ｈ，ca．d，J ca． 8.7Hz，ＯＨに対してメタ位の２×ＡｒＨ）および7.62（１Ｈ，d，J 8.7Hz，Ｏ Ｃｐに対してオルト位のＡｒＨ）；m/z 335（M + ，58％），267（100），154（2 8），129（41），70（25），57（33），および41（40）。 下記の化合物は実施例３ａと同様の仕方で調製した。 b） （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフエニル）-2-（2-メトキ シフェニル）プロペンニトリル 2-メトキシフェニルアセトニトリル（1.52ｇ，10ミリモル）と中間体１（2.21 ｇ，10ミリモル）から。粗生成物をエタノールから再結晶して表題化合物（1.26 ｇ）が白色の結晶として得られたm.p．85-87.5℃。（実測値：Ｃ，75.67；Ｈ，6 .63；N,3.95．Ｃ22Ｈ23ＮＯ3としての要求値Ｃ，75.62；Ｈ，6.63；Ｎ，4.01％ ）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.87（３Ｈ，s， ＯＭｅ），3.88（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.83（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2）， 6. 83（１Ｈ，d，J 8.4Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），6.8-7.4（５Ｈ， m，シクロペンチルオキシに対してパラ位のＡｒＨ＋Ｃ 6Ｈ 4ＯＭｅ），7.25（１ Ｈ，s，CH＝CCN），および7.70（１Ｈ，d，J 2.1Hz，シクロペンチルオキシに対 してオルト位のＡｒＨ）；m/z 350（M+＋1,14％），349（M+，57）282（20）2 81（100），150（12），129（37），71（11），70（11），67（13），57（16） および41（22）。 c） （Z）-2-（4-クロロフェニル）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ フェニル）プロペンニトリル 4-クロロフェニルアセトニトリル（1.65ｇ，8.7ミリモル）と中間体１（2.00 ｇ，9.1ミリモル）から。粗生成物をエタノールから再結晶して表題化合物（2.7 4ｇ）が薄い黄色の結晶として得られた m.p．129-137℃。（実測値：Ｃ，71.18 ；Ｈ，5.69；Ｎ，3.82．Ｃ21Ｈ20ＣｌＮＯ2としての要求値Ｃ，71.28；Ｈ，5.70 ；Ｎ，3.96％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.l（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.88 （３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.85（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.85（１Ｈ，d，J 8.4Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），7.2-7.6（６Ｈ，m，シクロペン チルオキシに対してパラ位のＡｒＨ＋CH＝CCN＋Ｃ 6Ｈ 4Ｃｌ），および7.67（１ Ｈ，d，J 2.1Hz，シクロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ）；m/z 35 3（M+＋10％），288（6），287（35），286（18），285（100），224（7）およ び207（10）。 d） （Z）-2-（4-ブロモフェニル）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ フェニル）プロペンニトリル 4-ブロモフェニルアセトニトリル（2.15ｇ，10ミリモル）と中間体１（2.00ｇ ，9.1ミリモル）から。粗生成物をエタノールから再結晶して表題化合物（3.27 ｇ）が黄色の結晶として得られた m.p．116-119℃。（実測値：Ｃ，63.17；Ｈ ，5.03；Ｎ，3.35.Ｃ21Ｈ20ＢｒＮＯ2としての要求値Ｃ，63.33；Ｈ，5.06；Ｎ ，3.52％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.88（３ Ｈ，s，ＯＭｅ），4.84（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2）， 6.85（１Ｈ，d，J 8.5 Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），7.15-7.35（１Ｈ，m，シクロペンチル オキシに対してパラ位のＡｒＨ），7.35（１Ｈ，s，CH＝CCN），7.48（４Ｈ，s ，Ｃ 6Ｈ 4ＣＢｒ），および7.67（１Ｈ，d，J 2.1Hz，シクロペンチルオキシに 対してオルト位のＡｒＨ）；m/z 399（16％），397（17），332（19），331（1 00），329（19），328（100），235（8），207（15），および41（17）。 e） （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（2,6-ジク ロロフェニル）プロペンニトリル 2，6-ジクロロフェニルアセトニトリル（8.00ｇ，43ミリモル）と中間体１（9 .46ｇ，43ミリモル）から。粗生成物をエタノールから再結晶して表題化合物（1 2.35ｇ）が白色の固体として得られた（スペクトルの詳細については実施例１ｏ ）参照）。 ｆ） （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（2，6-ジ メトキシフェニル）プロペンニトリル 2，6-ジメトキシフェニルアセトニトリルと中間体１から。粗生成物をエタノ ールから再結晶して表題化合物が白色の結晶として得られた m.p．120.5-122℃ 。（実測値：Ｃ，72-88；Ｈ，6.33；Ｎ，3.13．Ｃ23Ｈ25ＮＯ4としての要求値Ｃ ，77.80；Ｈ，6.64；Ｎ，3.69％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.45-2.1 （８Ｈ，br m，（ＣＨ2）4），3.84（６Ｈ，s，Ｃ6Ｈ3（ＯＭｅ）2），3.89（ ３Ｈ，s，シクロペンチルオキシに対してオルト位のＯＭｅ），4.87（１Ｈ，br m，ＯＣＨ），6.60（２Ｈ，d，J 8.4Hz，Ｃ6Ｈ3（ＯＭｅ）2），6.87（１Ｈ ，d，J 8.4Hz，ＯＣｐに対してメタ位のＡｒＨ），7.00（１Ｈ，s，CH＝CCN） ，7.2（１Ｈ，dd，J 8.4，2.1Hz，ＯＣｐに対してパラ位のＡｒＨ），7.29（１ Ｈ，d，J 8.4Hz，２×ＯＭｅに対してメタ位のＡｒＨ），および7.79（１Ｈ，d ，J 2.1Hz，ＯＣｐに対してオルト位のＡｒＨ）；m/z 379（M+，20％），312 （21），311（100），280（11），152（43），151（72），150（33），137（18 ），91（16），85（15），83（23），43（10），および41（19）。 実施例４ （Z）-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（4-メトキシフェニ ル）-プロペンニトリル ＤＭＦ（10ml）中の実施例３（600mg，1.79ミリモル）のフエノールと，炭酸 セシウム（580mg，1.79ミリモル），およびヨウ化メチル（0.24mg，3.8ミリモル ）の混合物を環境温度で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物をジクロロメ タン（20ml）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10ml）に分配した。有機層を分離 し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物をエタノールから再結晶 して表題化合物（490mg）が黄色の結晶として得られた m.p．102-105℃。（実 測値：Ｃ，75.43；Ｈ，6.60；Ｎ，3.98．Ｃ22Ｈ23ＮＯ3としての要求値Ｃ，75.6 2；Ｈ，6.63；Ｎ，4.01％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2 ）4），3.82（３Ｈ，s，ＯＭｅ），3.87（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.82（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.84（１Ｈ，d，J ca．8.6Hz，シクロペンチルオキシに 対してメタ位のＡｒＨ）， 6.89（２Ｈ，ca.d，J 8.8Hz，ＯＭｅに対してオル ト 位の２×ＡｒＨ），7.23（１Ｈ，dd，J 8.6，2.5Hz，ＯＭｅに対してパラ位 のＡｒＨ），7.27（１Ｈ，s，CH＝CCN），7.53（２Ｈ，ca.d，J 8.8Hz，ＯＭｅ に対してメタ位の２×ＡｒＨ）および7.64（１Ｈ，d，J 2.OHz，シクロペンチ ルオキシに対してオルト位のＡｒＨ）；m/z 349（M+，32％），282（36），281 （100），266 （19），238（14），220（8），および41（11）。 実施例５ （E）-4-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）エテニル］ -3- ニトロピリジン 酢酸（20ml）中の中間体１（2.13ｇ，9.68ミリモル），4-メチル-3-ニトロピ リジン（2.47ｇ，17ミリモル），および酢酸アンモニウム（1.19ｇ，15ミリモル ）の混合物を３時間にわたって環流温度まで加熱した。反応混合物を冷却して、 ジクロロメタン（20ml）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2ｘ10ml）に分配した 。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物をクロマ トグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン，１：１）にかけて表題化合物（1.83 ｇ）が橙色の固体として得られた m.p．114-116℃。（実測値：Ｃ，66.94；Ｈ ，5.94；Ｎ，8.01．Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3としての要求値Ｃ，67.05；Ｈ，5.92；Ｎ，8 .23％）；δH（ＣＤＣＩ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.86（３Ｈ ，s，ＯＭｅ），4.75（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.84（１Ｈ，d，J 8.5Hz ．ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），7.0-7.2（２Ｈ，m，ＯＭｅに対してメタ 位の２×ＡｒＨ）7.30（１Ｈ，s，CH＝CH），7.38（１Ｈ，s，CH＝CH），7.61（ １Ｈ，d，J 5.4 Hz，ピリジンＨ 5），8.73．（１Ｈ，d， J 5.4Hz．ピリジンＨ 6 ），および9.09（１Ｈ，s，ピリジンＨ 2）；m/z 340（M+，15％）308（25） ，240（69），226（20），225（34），152（100），151（31），149（29），121 （29），68（26），67 （66），および57 （22）。 実施例６ ａ） （E）-4-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）エテニル ］-3,5-ジクロロピリジン 中間体3a）（2.65ｇ，6.92ミリモル）をp-トルエンスルホン酸（0.2ｇ）を含 有するトルエン（60ml）中に溶解し、混合物を2.5時間にわたってディーンスタ ーク（Dean-Stark）装置内で環流温度まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮 した後、残留物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン，1：2）にか けて表題化合物（1.55ｇ）が黄色の結晶として得られた m.p．99-101℃。（実 測値：Ｃ，62.68；Ｈ，5.22；Ｎ，3.70．Ｃ19Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2としての要求値Ｃ ，62.65；Ｈ，5.26；Ｎ，3.85％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m， （ＣＨ 2）4），3.86（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.82（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2） ，6.83（１Ｈ，d，J 8.9Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），6.90（１Ｈ ，d，J 16.6Hz，CH＝CH）7.0-7.2（２Ｈ，m，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ ），7.40（１Ｈ，d，J 16.6Hz，CH＝CH），および8.42（２Ｈ，s，ピリジン Ｈ 2 ，Ｈ6）；m/z 365（15％），363（20），297（67），296（28），295（100 ），262（28），260（79），245（36），230（22），228（27），216（23）およ び152（24）。 下記の化合物は実施例６ａの化合物と同様の仕方で調製した。 b） （E）-２-［２-（３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）エテニ ル］ピリジン 中間体 3b）から。粗生成物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサ ン，2：1）にかけて表題化合物（1.58ｇ）が淡黄色の固体として得られた m.p ．76-77.5℃。（実測値：Ｃ，77.20；Ｈ，7.20；Ｎ，4.63．Ｃ19Ｈ21ＮＯ2とし ての要求値Ｃ，77.26；Ｈ，7.17；Ｎ，4.74％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８ Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.84（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.80（１Ｈ，br m，Ｏ ＣＨ），6.80（１Ｈ，d，J 8.5Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），6.95 （１Ｈ，d，J 15.6Hz，CH＝CH），6.95-7.7（５Ｈ，m，ＯＭｅに対してメタ位 の２×ＡｒＨ＋ピリジンＨ 3，Ｈ 4，Ｈ 5），7.51（１Ｈ，d，J 15.6Hz，CH＝CH ），および8.53（１Ｈ，dm，J 4.9Hz，ピリジンＨ 6）；m/z 295（M+，23％） ，294（11），227（21），226（100），211（18），184（10）および154（13） 。 c） （E）-４-［2-（3-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル）エテニル ］ピリミジン 中間体 ３ｃ）から。粗生成物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ）に かけた後、Ｅｔ2Ｏ-ヘキサンから再結晶して表題化合物（1.64ｇ）が薄い黄色の 非晶質の固体として得られた m.p．83-84.5℃。（実測値：Ｃ，72.58；Ｈ，6.8 1；Ｎ，9.40．Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての要求値Ｃ，72.95；Ｈ，6.80；Ｎ，9.45％ ）；δH（300MHz；ＣＤＣｌ3）1.6-1.7（２Ｈ，br m，シクロペンチルＨ 1ｓ） ，1.8-2.1（６Ｈ，br m，シクロペンチルＨ 1ｓ），3.90（３Ｈ，s，ＯＭｅ）， 4.84（１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.91（１Ｈ，d，J 16Hz，CH＝CH），6.92 （１Ｈ，d，J 8.3Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），7.1-7.2（２Ｈ，m ，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ），7.31（１Ｈ，dd，J 5.3，1.3Hz，ピ リジンＨ 5），7.81（１Ｈ，d，J 16 Hz，CH＝CH），8.65（１Ｈ，d，J 5.3Hz ，ピリジンＨ 6），および9.14（１Ｈ，d，J 1.3Hz，ピリジンＨ 2）；m/z 296 （M+，18％），228（26），227（100），213（6），212（7），および41（9）。 実施例７ a） （E）-4-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）エテニル］ ピリダジン 中間体4a）を4-スルホン酸トルエン（0.1ｇ）を含有するトルエン（50ml）中 に溶解して混合物をディーンスターク装置内で２時間にわたって環流温度まで加 熱した。冷却した反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（25ml）内に注ぎ、 ジクロロメタン（1x50ml，1x25ml）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン ，１：１）にかけて表題化合物（370mg）が得られた。（実測値：Ｃ，72.75；Ｈ ，6.78；Ｎ，9.23．Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての要求値Ｃ，72.95；Ｈ，6.80；Ｎ，9 .45％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（8H，br m，（ＣＨ 2）4），3.85（３Ｈ，s ，ＯＭｅ），4.82（１Ｈ，br m，ＯＣＨ），6.75-7.7（７Ｈ，br m，ＯＭｅに 対してオルト位のＡｒＨ ＋ ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ＋ CH＝CH ＋ピ リダジンＨ 3，Ｈ 5），8.95（１Ｈ，dd，J 4.3，1.4Hz，ピリダジンＨ 6）； 下記の化合物は実施例7aの化合物と同様な仕方で調製した。 b） （E）-4-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）エテニル］ ピリジン 中間体 4b）から。粗生成物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ）にか けて表題化合物（7.47ｇ）が薄い黄色の針として得られた m.p．108-108.5℃（ Ｅｔ2Ｏｌ-ヘキサンから）。（実測値：Ｃ，76.92；Ｈ，7.12；Ｎ，4.88．Ｃ19 Ｈ21ＮＯ2としての要求値Ｃ，77.26；Ｈ，7.17；Ｎ，4.74％）；δH（ＣＤＣｌ3 ）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.84（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.81（１ Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.77（１Ｈ，d，J 15.8Hz，CH＝CH），6.81（１Ｈ ，d，J ca．9Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），6.95-7.1（３Ｈ，m，Ｏ Ｍｅに対してメタ位のＡｒＨ＋CH＝CH），7.28（２Ｈ，dd，J 4.7，1.6Hz，ピ リジンＨ 3，Ｈ 5），および8.49（２Ｈ，dd，J 4.7，1.6Hz，ピリジンＨ 2，Ｈ6 ）； m/z 295（M+，35％），228（20），227（100），226（86），198（34）， 184（23），167（12），166（16），154（10）および41（20）。 c） （E）-2-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）エテニル］ ピラジン 中間体4c）から。粗生成物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン ，１：１）にかけて表題化合物（0.80ｇ）が薄茶色の固体として得られたm.p．8 1-83℃。（実測値：Ｃ，72.94；Ｈ，6.78；Ｎ，9.23．Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての 要求値Ｃ，72.94；Ｈ，6.80；Ｎ，9.45％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.0（８Ｈ， br m，（ＣＨ 2）4），3.84（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.80（１Ｈ，br m，ＯＣＨ ），6.81（１Ｈ，d，J 8.8Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），6.93（１ Ｈ，d，J 15.9Hz，CH＝CH），7.0-7.15（２Ｈ，m，ＯＭｅに対してメタ位の２ ×ＡｒＨ），7.63（１Ｈ，d，J 15.9Hz，CH＝CH），および8.25-8.60（３Ｈ，m ，ピラジンＨ 3，Ｈ 5，Ｈ 6）。 d） （E）-4-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-1-プロペ ニル］ピリジン 10％ＮａＯＨ溶液（25ml）を用いて中間体７（１ｇ）から。クロマトグラフィ （ＳｉＯ2；ジクロロメタン）につづいて（ヘキサン）から再結晶して（Z）-表 題化合物、4-｛2-［1-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）プロペ ニル］ピリジンの混合物が得られ、表題化合物（247mg）が白色の針として得ら れたm.p．78-79℃。実測値Ｃ，77.64；Ｈ，7.58；Ｎ，4.41Ｃ20Ｈ23ＮＯ2として の要求値Ｃ，77.63；Ｈ，7.49；Ｎ，4.52％）。δH（80 MHz；ＣＤＣｌ3）1.6-2 .0（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），2.26（３Ｈ，d，J 1.3Hz，ＣＨ 3），3.85（ ３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.75-4.85（１Ｈ，m，ＯＣＨＣＨ2），6.60-7.21（６Ｈ，m ，ArH＋PyＨ 3，Ｈ 5＋C＝CH）および8.52（２Ｈ，br d，PyＨ 2，Ｈ 6）。m/z（Ｅ Ｉ）309（M+，30％），241（100），222（21），および212（29）。 e） （E）-4-｛2-［１-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-1-プ ロペニル］｝塩酸ピリジン 中間体 3d（0.40ｇ，1.22ミリモル）から。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ；ＥｔＯＡｃ）で精製して得られた表題化合物遊離基をＥｔ2Ｏに溶解し、ＨＣ ｌ中のエタノールで処理して、表題化合物が細かい黄色の沈殿物として得られた 。m.p．197.1-200.6℃。（実測値：Ｃ，69.12；Ｈ，6.92：Ｎ，3.96Ｃ20Ｈ23Ｎ Ｏ ＨＣｌとしての要求値Ｃ，69.45；Ｈ，6.99；Ｎ，4.05％）。δH（80 MHz； ＣＤＣｌ3）1.6-2.0（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），2.39（３Ｈ，d，J 1.0Hz， ＣＨ 3），3.87（３Ｈ，s，ＯＣＨ 3），4.73-4.83（１Ｈ，m，ＯＣＨＣＨ2），6. 93-7.0（３Ｈ，m，ArH），7.25（１Ｈ，s，ＨC＝C），7.90（２Ｈ，br d，PyＨ 3 ，Ｈ5），および8.65（２Ｈ，br d，PyＨ 2，Ｈ6）。m/z（EI）309（Ｍ+ＨＣｌ ），241および212。 実施例８ （Z）-4-［2-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）エテニル］ピリ ジン エタノール（50ml）中のエトキサイドナトリウム［ナトリウム（0.10ｇ，4.50 ミリモル）から調製］溶液をエタノール（30ml）中の4-ピリジンカルボキシアル デヒド（0.44ｇ，4.10ミリモル）と（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェ ニル）-メチルトリフェニル塩化ホスホニウム（2.00ｇ，4.08ｇ）の撹拌混合物 に５分間にわたって添加した。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物 をＥｔＯＡｃ（75ml）と塩水（50ml）に分配した。有機層を分離し、ついで乾燥 し（ＭｇＳＯ4）そして真空中で濃縮した。A 1H n.m.r．スペクトルは混合物の 組成が3：2＝（Z）の混合物：（E）表題化合物（および酸化トリフェニルホスフ ィン）であることを示した。混合物の一部（0.6ｇ）をクロマトグラフィ（Ｓｉ Ｏ2；ＥｔＯＡｃに対してヘキサン）にかけて純粋な（Z）-表題化合物（0.14ｇ ）が薄い黄色の固体として得られた m.p．（実測値：Ｃ，77.18；Ｈ，7.16；Ｎ ，4.63．Ｃ19Ｈ21ＮＯ2としての要求値Ｃ，77.26；Ｈ，7.17；Ｎ，4.74％）；δH （300MHz；ＣＤＣｌ3）1.5-1.55（２Ｈ，br m，シクロペンチルＨ 1ｓ），1.65 -1.9（６Ｈ，br m．シクロペンチルＨ 1ｓ），3.83（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.44 （１Ｈ，br m，ＯＣＨＣＨ2），6.40（１Ｈ，d，J 12.2Hz，CH＝CH），6.65-6 .80（４Ｈ，m，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ ＋ ＯＭｅに対してメタ位の２ ×ＡｒＨ＋CH＝CH，7.15（２Ｈ，ca．d，J 6.0Hz，ピリジンＨ 2，Ｈ 6）； m/z 295（M+，22％），228（15），227（100），226（94），198（35），184（15 ），166（12），43（19），および41（29）。 実施例９ （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（フェニルメチル ）プロペンニトリル 4-スルホン酸トルエン（0.05ｇ）を含有するトルエン（100ml）中の中間体5（ 1.1ｇ）の溶液を３時間にわたって環流温度まで加熱した。反応混合物を飽和炭 酸水素ナトリウム溶液（50ml）とジクロロメタン（50ml）に分配した。有機層を 分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラ フ ィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン，１：１）にかけて表題化合物（0.90ｇ）がオ フホワイトの固体として得られた m.p．111-112℃。（実測値：Ｃ，79.12；Ｈ ，7.00；Ｎ，4.13．Ｃ22Ｈ23ＮＯ2としての要求値Ｃ，79.25；Ｈ，6.95；Ｎ，4. 20％）；δH（ＣＤＣｌ3）1.5-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.64（２Ｈ， d，J 0.9Hz，PhＣＨ 2），3.83（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.85（１Ｈ，br m，Ｏ ＣＨＣＨ2），6.78（１Ｈ，d，J 8.3Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ）， 6.82（１Ｈ，d，J 0.9Hz，CH＝CCN），7.07（１Ｈ，dd，J 8.6，2.0Hz，シク ロペンチルオキシに対してパラ位のＡｒＨ），7.2-7.3（５Ｈ，ca．s，Ｃ 6Ｈ 5） ，および7.50（１Ｈ，d，J 1.8Hz，シクロペンチルオキシに対してオルト位の ＡｒＨ）；m/z 333（M+，16％），266（19），265（100），264（25），222（1 1），137（11），115（14）および41（13）。 実施例１０ 3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（4,5-ジクロロ-1-イミ ダゾリル）プロペンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体 ＴＨＦ（５ml）中の4，5-ジクロロイミダゾル-1-イルアセトニトリル（フロリ ジルとＳｉＯ2を含有するＣＨ2Ｃｌ2中に溶解して精製した）（2.99ｇ，0.016モ ル）を０℃でＴＨＦ中のＬＤＡ溶液［ジイソプロピルアミン（190ml，0.0135モ ル）とｎ-ブチルリチウム（10.60ml）から製造］に添加した。反応混合物を０℃ で約30分の間撹拌し、ろ過し乾燥するまで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ-ヘキサン，1：3）で精製して、ヘキサンで研和して（1）（Z）表題化合物 （0.218ｇ）が黄色の固体として得られた m.p．87.8-88.8（実 測値：Ｃ，57.05；Ｈ，4.48；Ｎ，10.96 Ｃ18Ｈ17Ｏ2Ｎ3Ｃｌ2としての要求値 Ｃ，57.16；Ｈ，4.53；Ｎ，11.11％）。δH（80MHz；ＣＤＣｌ3）1.5-2.0（８Ｈ ，br m，（ＣＨ 2）4），3.84（３Ｈ，s，ＯＣＨ 3），4.3-4.4（１Ｈ，m，ＯＣＨ ＣＨ2），6.00（１Ｈ，s，ArH），6.77（２Ｈ，br s，ArH），7.33（１Ｈ，s ，ＨC＝CまたはイミドCH），および7.42（１Ｈ，s，HC＝CまたはイミドCH）。m/z （EI）379（M +，３％），377（5），308（10），276（11），275（13），274（ 41），273（28），247（11），242（100）， 230（22），および214（10）。 （2） （E）表題化合物（0.189ｇ）が薄い黄色の結晶として得られた m.p．12 9.3-131.9（ＥｔＯＨから）。（実測値：Ｃ，57.08；Ｈ，4.48；Ｎ，10.92Ｃ18 Ｈ17Ｏ2Ｎ3Ｃｌ2としての要求値Ｃ，57.16；Ｈ，4.53；Ｎ，11,11％）δH（80 MHz；ＣＤＣｌ3）1.6-2.0（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.91（３Ｈ，s，ＯＣＨ 3 ），4.78-4.86（１Ｈ，m，ＯＣＨＣＨ2），6.88（１Ｈ，d，J 8.5Hz，ＡｒＨ 5 ），7.15-7.3（２Ｈ，m，ArH），7.51（１Ｈ，s，イミド CH）および7.60（ １Ｈ，d，J 2.0Hz，ＨC＝C）。m/z（EI）379（M +，63％），377（88），311（2 7），310（12），309（39），276（33），275（27），274（96），273（35）お よび242（100）。 実施例１１ （Z）-3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）2-（2,6-ジフルオロ フェニル）プロペンニトリル -10℃でＴＨＦ中のＬＤＡ溶液［ブチルリチウム（6.70ml，0.010モル）とジイ ソプロピルアミン（1.80ml，0.012モル）から製造］に2,6-ジフルオロフェニル アセトニトリル（1.20ml，9.70ミリモル）を添加した。溶液は黄色になった。 -10℃で約30分撹拌した後、クロロトリメチルシラン（1.30ml，0.010モル）を添 加した。溶液は無色になった。-10℃で約20分撹拌してから-78℃に冷却し、ブチ ルリチウム（６ml；9.6ミリモル）を添加した。溶液は薄い橙色になった。約15 分撹拌してから中間体１（2.13ｇ，9.68ミリモル）を加えた。反応混合物を１晩 にわたってＲＴまで加温させた。飽和二炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロ メタンで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空中で濃縮した。クロマトグラ フィ（ＳｉＯ2；Ｅｔ2Ｏ-ヘキサン，1：4）にかけて表題化合物（0.301ｇ）が白 色の結晶として得られた。m.p．79.1-81℃。（実測値Ｃ，70.80；Ｈ，5.39；Ｎ ，3.93．Ｃ21Ｈ19Ｆ2ＮＯ2としての要求値Ｃ，70.97；Ｈ，5.39；Ｎ，3.94％） 。δH（80MHz；ＣＤＣｌ3）1.5-2.0（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.88（３Ｈ ，s，ＯＣＨ 3），4.18-4.9（１Ｈ，m，ＯＣＨＣＨ2），6.78-7.4（６Ｈ，m，ArH ＋Ｈ C＝C），および7.74（１Ｈ，d，J 2.1Hz，ArH）。 m/z（EI）355（M +，15％ ），287（100），244（15）および84（25）。 実施例１２ エチル シス-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（4-ピリジ ル）プロペン酸塩 氷酢酸（200ml）中の中間体１（26.62ｇ；0.12モル），エチル-4-酢酸ピリジ ル（19.92ｇ；0.12モル；１当量）と酢酸アンモニウム（18.63ｇ；0.24ｇ；２当 量）の混合物を120℃でＮ2の下で20時間にわたって撹拌した。溶液を室温まで冷 却し、真空中で酸を除去して橙／茶色の残留物が得られた。残留物を飽和重炭酸 溶液（pH＝8.5まで）に取り、酢酸エチルで数回抽出した。複合有機層を塩水で 洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）乾燥するまで蒸発させて黄色の固体が得られた。 トルエン/ヘキサン（第１回収量）から、ついでトルエン（第２回収量）から再 結晶させた。ついで、カラムクロマトグラフィ ＳｉＯ2；ヘキサン−ＥｔＯＡ ｃ/ヘキサン：7/3）にかけて表題化合物がm.p．109-111℃の白色結晶状固体とし て得られた。δH（ＣＤＣｌ3）1.27（３Ｈ，t，J 7.1Hz，ＣＨ2ＣＨ 3），1.45- 1.8（８Ｈ，br m，シクロペンチルＨ 1ｓ），3.81 ３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），4.16 （１Ｈ，br m，ＯＣＨ），4.25（２Ｈ，q，J 7.1Hz，ＣＨ 2ＣＨ3），6.43（１ Ｈ，d，J 2.0Hz，シクロペンチルオキシに対してオルト位のＡｒＨ），6.73（ １Ｈ，d，J 8.4Hz，ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ），6.80（１Ｈ，dd，J 2.0，8.4 Hz，シクロペンチルオキシに対してパラ位のＡｒＨ），7.22（２Ｈ，d d，J 1.6，4.5Hz，ピリジンＨ 3，Ｈ 5），7.83（１Ｈ，s，ＨC ＝ C）および8.6 4（２Ｈ，dd，J 1.6，4.5Hz，ピリジンＨ 2，Ｈ 6）。 代替手順は下記の通りである。 室温で乾燥トルエン（150ml）中の中間体１（22ｇ；100ミリモル）とエチル-4 -酢酸ピリジル（16.5ｇ；100ミリモル）の撹拌した溶液に氷酢酸（2.4ml）、つ いでピペリジン（0.8ml）を添加した。溶液を環流温度まで加熱し、生成した水 を共沸化合物として除去し、ディーンスターク装置で回収した。16時間後、溶液 を室温まで冷却し、木炭とフロリジルを添加し、５分間にわたって撹拌し、つい で濾過した。溶剤は真空中で蒸発させて除去した。得られた結晶状固体をジクロ ロメタン中に溶解し、飽和二炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ），濾過し、溶剤を真空中で蒸発させて除去した。生成物を（ジイソプロピルエ ーテル）から再結晶させて表題化合物が白色結晶状固体として得られた。融点と NMRは上記の値と一致した。 実施例１３ （E）-1-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-（3−ピリジル） エテン 第３-ブトキシカリウム（197mg，1.75ミリモル，1.2当量）を０℃でＴＨＦ中 の中間体 10（500mg，1.46ミリモル）の溶液に添加した。混合物を５分間にわた って撹拌し、ついでＴＨＦ（５ml）中の３-ピリジンカルボキシアルデヒド（156 mg，1.46ミリモル）溶液を滴下して添加した。ＲＴで16時間にわたって撹拌した 後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム（10ml）と水（5ml ）に分配し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留 物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ-ヘキサン，１：１）にかけて表題 化合物 （196mg）が薄い黄色の油として得られた；δH（80MHz；ＣＤＣｌ3）1.5- 2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.82（３Ｈ，s，ＯＭｅ），4.80（１Ｈ，br m，ＯＣＨ），6.7-7.3（６Ｈ，m，Ｃ 6Ｈ 3＋HC＝CH＋ピリジンＨ 4），7.73（１ Ｈ，m，ピリジンＨ 5），8.40（１Ｈ，dd，J 4.5，2.0Hz，ピリジン Ｈ 6）およ び8.64（１Ｈ，d，J 2.0HZ，ピリジン Ｈ 2）。表題化合物 （185mg）はエタノール（５ml）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ-ＨＣｌで処理し た。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物クロロホルム-ヘキサンから再結晶 して表題化合物（173ｇ）が薄い黄色の結晶として得られた m.p．177-181℃。 （300MHz；ＣＤＣｌ3）1.65-2.1（８Ｈ，br m，（ＣＨ 2）4），3.91（３Ｈ，s ，ＯＭｅ），4.87（１Ｈ，br m，ＯＣＨ），6.91（１Ｈ，d，J 8.0Hz，ＯＭｅ に対してオルト位のＡｒＨ），6.93（１Ｈ，d，J 16.2Hz，CH＝CH），7.05-7.1 5（２Ｈ，m，ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ），7.2-7.3（１Ｈ，m，ピリジ ンＨ 4 ），7.73（１Ｈ，d，J 16.2Hz，CH＝CH），7.85（１Ｈ，dd，J 7.5，5.0Hz ，ピリジン Ｈ 5），8.41（１Ｈ，d，J 7.5HZ，ピリジン Ｈ 6），8.55（１Ｈ，d ，J 5.0Hz，ピリジン Ｈ 2），および8.87（１Ｈ，br s，NH）；m/z（EI）295 （M +-ＨＣｌ，49％），228（20），227（100），226（92），207（28），198（2 5），180（39），41（34），38（27）および36（85）。 処方例 本発明の化合物は適切な賦形剤を使用する数多くの形で医薬品用途のために調 合することができる。その故に，例えば，経口用の場合，実施例の化合物のよう な本発明の化合物は，例えば，白色の半透明の固いゼラチンカプセルサイズ３の ような適切なサイズのカプセルに充填するために，適切な重量（例えば５０ｍｇ ）をトウモロコシのでんぷん（５０−９９％ｗ／ｗ），無水コロイド状シリカ（ ０−１０％ｗ／ｗ）および有機または無機酸（最大１％ｗ／ｗ）と混合して，固 体の服用剤形として調合し得る。所望ならば，同じ混合物を圧縮して錠剤とする こともできる。 本発明に係わる化合物の活性および選択性は下記の試験において実証された。 これらの試験においてＦＭＬＰはペプチドＮ−フォルミル−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐ ｈｅの略号である。 １．単離された酵素 下記のごとき相異なるＰＤＥアイソエンザイムを用いて，本発明の化合物の効 力および選択性を測定した。 ｉ．ＰＤＥ Ｉ，ウサギ心臓 ｉｉ．ＰＤＥ ＩＩ，ウサギ心臓 ｉｉｉ．ＰＤＥ ＩＩＩ，ウサギ心臓，Ｊｕｒｋａｔ細胞 ｉｖ．ＰＤＥ ＩＶ，ＨＬ６０細胞，ウサギの脳，ウサギの腎臓とヒトの組換 えＰＤＥ ＩＶ ｖ．ＰＤＥ Ｖ，ウサギの肺臓，モルモットの肺臓 遺伝子暗号化ヒトＰＤＥ ＩＶはヒトの単球からクーロン化された（Livi，et al .，1990，Molecular and Cellular Biology，10，2678）。同様な方法を用い て本発明者等は好酸球，好中球，リンパ球，単球，脳および神経組織を始めとす る数多くのソースからヒトＰＤＥ ＩＶ遺伝子をクーロン化した。これらの遺伝 子を誘導ベクターを用いて酵母にトランスフェクションし，ＰＤＥ ＩＶの生化 学特性を有する各種の組換え蛋白か発現された（Beavo and Reifsnyder，1990， TIPS，11，150）。これらの組換え酵素，特にヒトの好酸球組換えＰＤＥ ＩＶ を，効力のある選択的ＰＤＥ ＩＶ阻害剤の選別の基礎に使用された。 標準的なクロマトグラフィ技術を用いてこれらのアイソエンザイムを動力学的 に均質になるまで精製した。 ホスホジエステラーゼ活性は次のようにして定量した。（最終濃度として）５ ０ｍＭの２−［［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ］−１−エタン− スルホン酸（ＴＥＳ）−ＮａＯＨ緩衝液（ＰＨ７．５），１０ｍＭのＭｇＣｌ2 ，０．１μＭ［3Ｈ］−ｃＡＭＰおよび賦形剤または各種濃度の試験化合物を含 有する１５０μｌの標準混合物中において反応を実施した。かかる反応は酵素の 添加によって開始され，そして３０℃で５〜３０分間にわたって実施された。か かる反応はまた，生成物の回収率を測定するために［14Ｃ］−５’ＡＭＰを含有 する２％トリフルオロ酢酸５０μｌを添加することによって停止された。次いで ，一定量の試薬を中性アルミナカラム上に載せ，１０ｍｌの０．１−ＴＥＳ−Ｎ ａＯＨ緩衝液（ｐＨ８）を用いて［3Ｈ］−ｃＡＭＰを溶出した。また，２ｍｌ の２ＭＮａＯＨを用いて［3Ｈ］−５’−ＡＭＰ生成物を溶出し，１０ｍｌのシ ンチレーションカクテルを含んだシンチレーションバイアル内に集めた。［3Ｈ ］−５’ＡＭＰの回収率は［14Ｃ］−５’ＡＭＰを用いて測定し，また全ての定 量は反応の直線範囲内で行った。 実施例の化合物を始めとする本発明による化合物は，濃度が上限１００μＭま でではＰＤＥ Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＶにほとんどあるいは全く活性のない， ０．１−１-０００Ｍでの組換えＰＤＥ ＩＶの濃度依存阻害を引き起こす。 ２．白血球中におけるｃＡＭＰの上昇 ヒトの好中球またはモルモットの好酸球を用いて，細胞内ｃＡＭＰに対する本 発明の化合物の効果を調べた。ヒトの好中球を末梢血液から分離し，ジヒドロサ イトカラシンＢおよび試験化合物と共に１０分間にわたりインキュベートし，次 いでＦＭＬＰを用いて刺激した。他方，ヒト血清の腹腔内注射で予め処理した動 物の腹腔洗浄によってモルモットの好酸球を集めた。腹腔滲出液から好酸球を分 離し，イソプレナリンおよび試験化合物と共にインキュベートした。いずれの種 類の細胞についても，インキュベーションの終了後に懸濁液を遠心し，細胞ペレ ットを緩衝液中に再懸濁し，そして１０分間にわたり煮沸した後，特定のラジオ イムノアッセイ法［デュポン］によってｃＡＭＰを測定した。 実施例におけるもっとも強力な化合物は，０．１ｎＭ〜１μＭの範囲内の濃度 において，好中球および（または）好酸球中におけるｃＡＭＰの濃度依存性上昇 を誘起した。 ３．白血球機能の抑制 好中球および好酸球のスーパーオキシド生成，走化性，および付着性に対する 本発明の化合物の効果を調べた。単離した白血球を，スーパーオキシド生成用の みのジヒドロサイトカラシンＢおよび試験化合物と共にインキュベートし，次い でＦＭＬＰを用いて剌激した。実施例のもっとも強力な化合物は，０．１ｎＭ〜 １μＭの範囲内の濃度において，スーパーオキシド生成，走化性および付着性の 濃度依存性抑制を誘起した。 ヒトの末梢血液単球（ＰＢＭ）による腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のリポ多糖類（ ＬＰＳ）誘導合成は０．０１ｎＭ〜１０μＭの濃度で実施例の化合物によって阻 害された。 ４．ガラス器内における収縮した気道平滑筋の弛緩 単離されたモルモットの気管平滑筋に対する本発明の化合物の効果を調べた。 単離された気管軟骨輪を器官浴中に懸垂し，そして酸素添加したクレブス溶液中 に浸漬した。最大有効濃度未満のヒスタミンまたはカルバコールを用いて平滑筋 を収縮させた後，次第に増加する濃度の試験化合物を器官浴に添加した。もっと も強力な実施例の化合物は，１ｎＭ〜１００μＭの範囲内の濃度において，ヒス タミンおよびカルバコールで誘発された収縮の濃度依存性逆転を引き起こした。 一般に，これらの化合物はカルバコールで誘発された緊張よりもヒスタミンで誘 発された緊張を逆転させるのにより有効であった。 ５．ガラス器内の心筋に対する効果 単離された心筋に対する効果について本発明の化合物を試験した。モルモット の心臓から右の心房筋および乳頭筋を切出し，器官浴中に懸垂し，そして自発的 に拍動する心房の拍動数（変時性）および電気的に剌激された乳頭筋の力（変力 性）を測定した。これらの標本において、ロリプラムのごとき選択的なＰＤＥ ＩＶ阻害剤はいかなる直接的効果も及ぼさないのに対し，ミルリノンのごとき選 択的なＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤は明確な変時作用および変力作用を及ぼす。喘息に おいても気管支拡張薬として使用される非特異的なＰＤＥ阻害剤であるテオフィ リンもまた，頻脈のごとき顕著な心臓血管変化を引き起こす。それ故，ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は心臓血管性副作用が少ないという点でテオフィリンよりも有利であ る。実施例のもっとも強力かつ選択的な化合物は１０μＭまでの濃度においては ，ガラス器内の心房筋および乳頭筋に対していかなる直接的効果も及ぼさなかっ た。しかし，ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤と併用した場合には，選択的なＰＤＥ ＩＶ 阻害剤にとって典型的な変時的および変力的活性の上昇を示した。 ６．生体内における抗炎症活性 ラットにおけるインターロイキン−５（ＩＬ−５）−誘発胸膜好酸球（Lisle ，et al，1993，Br.J.Pharmacol．108，230p）は０．０００１から１０．０ｍｇ ／ｋｇ の用量で経口投与した実施例の化合物によって阻害される。もっとも強力な化合 物は０．００３から０．０３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．のＥＤ50ｓで転移する好酸球 の用量依存性減少を誘起する。 本発明の化合物は血小板活性化因子（ＰＡＦ）によってラット内に誘発された 炎症反応も低減する。 ７．生体内における抗アレルギー活性 感作されたモルモットに対する抗原の吸入によって誘発されたＩｇＥ媒介型の アレルギー性肺炎症に対する効果について本発明の化合物を試験した。先ず最初 に，水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと共に抗原を腹腔内に注射するこ とにより，シクロホスファミドで誘発された軽度の免疫抑制下においてモルモッ トをオボアルブミンで感作した。２および４週後並びに６週目にブースター量の 抗原を投与し，それを腹腔内に投与された抗ヒスタミン剤（メピラミン）の作用 下において動物をオボアルブミンエアロゾルで刺激した。更に４８時間後，気管 支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施し，そしてＢＡＬ液中における好酸球およびその他 の白血球の数を計算した。また，肺を切除して炎症性損傷に関する組織学的検査 を行った。抗原による刺激から４８時間以内に実施例の化合物を最高３回まで投 与（０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ 腹腔内または経口投与）したところ，好酸球 の増加およびその他の炎症性白血球の蓄積が顕著に抑制された。また，実施例の 化合物で処置された動物の肺においては炎症性損傷が少なかった。 ８．肺の運動性に対する効果 本発明による化合物（経口その他の投与経路により０．００１〜１０ｍｇ／ｋ ｇ）は感作したモルモットにおいて抗原によって誘起されたアレルギー性気管支 収縮を減少させる。 オゾンで誘発されたモルモットの気道の過剰反応性に対する効果に関して本発 明の化合物を試験した。オゾンの吸入後，モルモットは吸入されたヒスタミンの 気管支収縮作用に対して未処置の動物のよりもはるかに敏感となる（Yeadon eta l ，1992，Pulmonary Pharm.，5，39）。ヒスタミンに対する用量−反応曲線の著 名な左方移動（１０〜３０倍）および肺抵抗のきわめて顕著な増加が生じる。オ ゾン吸入の１時間前に腹腔内投与または経口投与（０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ ）によって投与された本発明の化合物はオゾンで誘発される過剰反応性の用量依 存性抑制をもたらした。 ９．副作用 一般的に、上記の試験において、本発明の化合物は上記の用量を動物に投与し たとき毒性は認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＣ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 41/16 41/30 43/247 47/575 59/72 67/327 67/343 69/734 Ｚ 9546−4Ｈ Ｂ 9546−4Ｈ 229/42 233/26 9547−4Ｈ 237/14 9547−4Ｈ 237/24 9547−4Ｈ 239/10 9547−4Ｈ 253/30 255/32 255/37 323/62 7419−4Ｈ 333/24 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/30 9164−4Ｃ 213/61 9164−4Ｃ 239/26 8615−4Ｃ 333/24 9455−4Ｃ // Ｃ０７Ｍ 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 コール，ヴァレリー アンヌ イギリス，バッキンガムシャイヤー エス エル１ ７エヌエイチ，バーンハム，チル タン ロード 66 (72)発明者 アレキサンダー，リッキ ピーター イギリス，バッキンガムシャイヤー エイ チピー12 ３エイチワイ，ハイ ウィカン ブ，キャリントン ロード 14

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．化学式（１） ［この化学式において， Ｙはハロゲン原子またはＲ1が随意に置換されたアルキル基である−ＯＲ1基で あり， Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−またはＲ6が水素原子または随意に置換されたアルキル基 である−Ｎ（Ｒ6）−であり， Ｒ2は随意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり， 同一であっても異なっていても良いＲ3とＲ4はそれぞれ水素原子または随意に 置換されたアルキル，−ＣＯ2Ｒ7（ここでＲ7は水素原子，または随意に置換さ れたアルキル，アラルキルまたはアリール基），−ＣＯＮＲ8Ｒ9（ここで，同一 であっても異なっていても良いＲ8とＲ9は，Ｒ7について記載したとおりである ），−ＣＳＮＲ8Ｒ9，−ＣＮまたは−ＣＨ2ＣＮ基である， Ｚはｎがゼロまたは整数１，２または３である−（ＣＨ2）ｎ−であり， Ｒ5は酸素，硫黄または窒素原子から選択された１個または複数個のヘテロ原 子を随意に含む随意に置換された単環式または二環式アリール基である］によっ て表される化合物ならびにその塩，溶媒和物，水和物，プロドラッグ，およびＮ −オキシド。 ２．Ｙが−ＯＲ1基である請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．Ｒ1が随意に置換された直鎖状または枝分かれ鎖状のＣ1-3アルキル基であ る請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．Ｒ1がメチル基である請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．Ｘが−Ｏ−である請求の範囲第１〜第４項のいずれかに記載の化合物。 ６．Ｒ2がシクロペンチル基である請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の 化合物。 ７．Ｚがｎがゼロあるいは１または２の整数である−（ＣＨ2）n−基である請 求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物。 ８．Ｚがｎがゼロである−（ＣＨ2）n−基である請求の範囲第７項記載の化合 物。 ９．Ｒ3が水素原子または−ＣＨ3基である請求の範囲第１〜８項のいずれかに 記載の化合物。 １０．Ｒ3が水素原子である請求の範囲第９項記載の化合物。 １１．Ｒ4が水素原子または随意に置換されたアルキルまたは−ＣＮ基である 請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の化合物。 １２．Ｒ4が水素原子または−ＣＮ基である請求の範囲第１１項記載の化合物 。 １３．Ｒ5が随意に置換されたＣ6-12アリール基または酸素，硫黄または窒素 原子から選ばれた例えば１個，２個または３個のヘテロ原子を含有するＣ3-9ヘ テロアリール基である請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載の化合物。 １４．Ｒ5が随意に置換されたフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル 、ピリダジニルまたはピリミジニル基である請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５．Ｒ5が随意に置換されたフェニルまたはピリジル基である請求の範囲第 １４項記載の化合物。 １６．Ｒ5がフェニルまたは２−あるいは３−単置換または２，６−二置換フ ェニル基である請求の範囲第１５項記載の化合物。 １７．Ｒ5が２−、３−あるいは４−ピリジル基または３，５二置換４−ピリ ジル基である請求の範囲第１５項記載の化合物。 １８．アリールまたはヘテロアリール基が１個または２個の置換基Ｒ10によっ て置換された化合物であって、Ｒ10が原子または基Ｒ11または−Ａｌｋ1（Ｒ11 ）mであり、ここでＲ11はハロゲン原子，またはアミノ（−ＮＨ2），置換された アミノ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシル（−ＯＨ），置換されたヒドロキシル， シクロアルコキシ，フォルミル［ＨＣ（Ｏ）−］，カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ） ，エステル化カルボキシル，チオール（−ＳＨ），置換されたチオール，−Ｃ（ Ｏ）Ｒ7a［ここでＲ7aは水素原子または随意に置換されたアルキル、アラルキル またはアリール基である］，−ＳＯ3Ｈ，−ＳＯ2Ｒ7a，−ＳＯ2Ｎ［Ｒ7aＲ8a］ （ここでＲ8aはＲ7aについて定義したとおりで，Ｒ7aと同一でも異なっていても 良い），−ＣＯＮ［Ｒ7aＲ8a］，−ＮＨＳＯ2Ｒ7a，−Ｎ［ＳＯ2Ｒ7aＲ7a］，− ＮＨＳＯ2Ｎ［Ｒ7aＲ8a］，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7a，または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ7a 基であり；Ａｌｋ1が直鎖状または枝分かれ鎖状のＣ1-6アルキレン，Ｃ2-6アル キニレン，または１個，２個または３個の−Ｏ−，または−Ｓ−原子または−Ｓ （Ｏ）p-，［ここでｐは整数１または２］または−Ｎ（Ｒ6）−基（ここでＲ6は 水素原子または随意に置換したアルキル基である）によって随意に断続したＣ2- 6 アルキニレン鎖であり；またｍがゼロまたは整数１，２または３である、請求 の範囲第１３〜１７項のいずれかに記載の化合物。 １９．Ｒ10がハロゲン原子またはニトロ，アミノ，アルコキシ，ハロアルキル ，ヒドロキシ，−ＮＨＣＯＲ7a，−ＮＨＣＯＮＨＲ7aまたは−ＮＨＳＯ2Ｒ7a基 であ る請求の範囲第１８項記載の化合物。 ２０．化合物 （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ ４−ヒドロキシフェニル）プロペンニトリル； （Ｅ）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］ピリジン； （Ｚ）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］ピリジン； （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ ２−ニトロフェニル）プロペンニトリル； （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）２−（４ ，５−ジクロロ−１−イミダゾリル）プロペンニトリル； （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ ４−ピリジル）プロペンニトリル； （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ ２−チエニル）プロペンニトリル； （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ ２，６−ジフルオロフェニル）プロペンニトリル； （Ｅ）−４−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェ ニル］−１−プロペニル｝ピリジン； （Ｅ）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］−３，５−ジクロロピリジン； （Ｚ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（ ２，６−ジクロロフェニル）−プロペンニトリル； Ｎ−｛４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エテ ニル］−３−ピリジル｝フェニルスルホンアミド； （Ｅ）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］−３−ニトロピリジン； （Ｅ）−２−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］ピリジン； （Ｅ）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］ピリミジン；または （Ｅ）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エ テニル］ピリダジン； およびその塩，溶媒和物，水和物およびＮ−オキシド。 ２１．化学式（１） ［この化学式において， Ｙはハロゲン原子またはＲ1が随意に置換されたアルキル基である−ＯＲ1基で あり， Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−またはＲ6が水素原子または随意に置換されたアルキル基 である−Ｎ（Ｒ6）−であり， Ｒ2は随意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり， 同一であっても異なっていても良いＲ3とＲ4はそれぞれ水素原子または随意に 置換されたアルキル，−ＣＯ2Ｒ7（ここでＲ7は水素原子，または随意に置換さ れたアルキル，アラルキルまたはアリール基），−ＣＯＮＲ8Ｒ9（ここで，同一 であっても異なっていても良いＲ8とＲ9は，Ｒ7について記載したとおりである ），−ＣＳＮＲ8Ｒ9，−ＣＮまたは−ＣＨ2ＣＮ基である， Ｚはｎがゼロまたは整数１，２または３である−（ＣＨ2）n−であり， Ｒ5は酸素，硫黄または窒素原子から選択された１個または複数個のヘテロ原 子を随意に含む随意に置換された単環式または二環式アリール基である］によっ て表される化合物ならびにその塩，溶媒和物，水和物，プロドラッグ，およびＮ − オキシドと、１つまたは複数個の薬理学的に許容される担体、賦形剤または希釈 剤とから成ることを特徴とする医薬品組成物。 ２２．経口投与に適した形態の請求の範囲第２１項記載の組成物。 ２３．経口投与のための形態が錠剤、トローチまたはカプセルであることを特 徴とする請求の範囲第２２項記載の組成物。 ２４．化学式（１） ［この化学式において， Ｙはハロゲン原子またはＲ1が随意に置換されたアルキル基である−ＯＲ1基で あり， Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−またはＲ6が水素原子または随意に置換されたアルキル基 である−Ｎ（Ｒ6）−であり， Ｒ2は随意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり， 同一であっても異なっていても良いＲ3とＲ4はそれぞれ水素原子または随意に 置換されたアルキル，−（ＣＯ2）Ｒ7（ここでＲ7は水素原子，または随意に置 換されたアルキル，アラルキルまたはアリール基）−ＣＯＮＲ8Ｒ9（ここで，同 一であっても異なっていても良いＲ8とＲ9は，Ｒ7について記載したとおりであ る），−ＣＳＮＲ8Ｒ9，−ＣＮまたは−ＣＨ2ＣＮ基である， Ｚはｎかゼロまたは整数１，２または３である−（ＣＨ2）ｎ−であり， Ｒ5は酸素，硫黄または窒素原子から選択された１個または複数個のヘテロ原 子を随意に含む随意に置換された単環式または二環式アリール基である］によっ て表される化合物ならびにその塩，溶媒和物，水和物，プロドラッグ，およびＮ − オキシドの製造方法において、 ｉ）化学式（３）： の化合物を、この式中で， （ａ）Ｗが，Ｒ3が化学式（１）について定義したとおりであるが，−ＣＮまた は−ＣＨ2ＣＮ基ではない，−Ｃ（Ｏ）Ｒ3であるときは，化合物Ｒ5ＺＣＨ2Ｒ4 と， （ｂ）Ｗが−ＣＨ2Ｒ3基であるときは，アルデヒドまたはＲ4がＲ3について前に 定義したとおりであるケトンＲ5ＺＣＯＲ4と， （ｃ）Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｒ3基であるときは，Ａｌｋがアルキル基であるシラン誘 導体Ａｌｋ3ＳｉＣＨ（Ｒ4）（Ｒ5）と、 適切な溶媒中の塩基または酸の存在下で反応させる過程と； ｉｉ）化学式（５）： の化合物を，ハロゲン化合物Ｒ2Ｈａｌ，またはアルコールＲ2ＯＨでアルキル化 する過程と； ｉｉｉ）化学式（６） のアルコールを高温で酸を用いて脱水する過程と； ｉｖ）Ａｒがアリール基でありＨａｌがハロゲン原子である化学式 のホスホニウム塩を化合物Ｒ5ＺＣＯＲ4と反応させる過程と； ｖ）化学式（１）の化合物を化学式（１）の他の化合物と相互転換する過程： とから成る製造方法。
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