JPH08502049A - ラセミ体混合物からエナンチオマーを分離する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 互いに異なったキラリティーの少なくとも２つの液を用いた向流抽出によりラセミ体混合物からエナンチオマーを分離する方法において、該液が、完全に混和性であること、及び該液が該液と非混和性であるところの相によって互いに分離されるところの方法が提供される。分離を行う、非混和性の相は、孔性であってもなくても良くかつ好ましくは中空ファイバーの形の固体担体中に取り込まれることができる。互いに異なったキラリティーの液は、それ自身キラル活性であるか、或いはキラル補助剤を少なくとも一つの抽出性液中に含ませることによって得られうる。

Description

【発明の詳細な説明】 ラセミ体混合物からエナンチオマーを分離する方法 本発明は、互いに異なったキラリティーの少なくとも２つの液を用いた向流抽 出による、ラセミ体混合物からエナンチオマーを分離する方法に関する。このよ うな方法は、Ｔａｋｅｕｃｈｉらの文献（Ｓｅｐ．Ｓｃｉ．ａｎｄＴｅｃｈｎｏ ｌ． 、２５（７及び８）、９４１−９５１、１９９０）より公知である。この文 献に記載された方法は、以下の通りである。エナンチオマーの混合物、特にＤＬ −バリンを、異なったキラリティーの少なくとも２つの非混和性の液を用いて向 流抽出により、それぞれＤ−バリン及びＬ−バリンに分離する。この目的のため に、ＤＬ−バリンの場合には、ｎ−ブタノール、及びＮ−ｎ−アルキル−Ｌ−プ ロリン又はＮ−ｎ−アルキル−Ｌ−ヒドロキシプロリン及び銅（II）イオンを含 む水からなるエナンチオ選択的溶媒抽出系を用いている。上記文献に記載された 方法の欠点は、２つの非混和性の液間での分離されるべきエナンチオマーの分配 において、大きな処理技術の問題を起こすような、１からの偏りがあり得るとい うことである。準備規模においては公知の方法で有利な結果が得られうるが、そ の工業規模での使用は、まだ多くの開発を必要としている。更に、新規なエナン チオ選択的溶媒抽出系が、他のエナンチオマーを分離するために、作られなけれ ばならない。 それ故、エナンチオマーの他のグループの効率的な分離をも可能とする方法が、 実用上非常に要求されている。このことは、殺虫剤、芳香薬及び広範囲の医薬製 剤にも当てはまり、その分野では適当な分離技術がない故に、区別されたエナン チオマー化合物が有効性において全く異なるか或いは全く異ならないかが、いく つかの場合において知られていない。ラセミ体混合物からなるいくつかの医薬製 剤の場合においては、一つの光学異性体が特に望ましい生理活性を有するが、多 くの例では他の光学異性体は不活性であるばかりでなく、望ましくない有害な副 作用を起こしうるということが判っている。このような影響について更に知られ るようになるにつれて、市販の医薬製造物の立体選択的製造の必要性が、自明と なる。 ここで、本発明は、それによって該必要性が、殆どの部分において満足される ところの方法を提供する。本発明は、最初のパラグラフにおいて記した公知のタ イプの方法において、これらの液が完全に混和性であり、かつそれらが非混和性 であるところの相により互いに分離されることを特徴とする。 ここで提案される方法は、２つの利点を有する。即ち、第一は、２つの部分的 に混和性の相を分離する工程を省くことができ、そして、第二は、本発明に従っ た方法は、抽出カラム中に多数の平衡単位を作ることができる。 本発明に従って、有利な結果が、分離を行う、非混和性相が固体担体中に導入 されるところの方法を用いて得られ うる。この固体担体は、孔性の或いは非孔性の物質からなりうる。 好ましくは、一つの液が、分離を行う、非混和性相として選択される。この液 の極性は、一般的に、互いに異なったキラリティーの２つの液のそれと反対であ る。 エナンチオマー混合物と非混和性であるところの液を用いたエナンチオマー混 合物の分離は、既に、国際公開 Ｗ０９１／１７８１６号公報において提案され ているということをのべねばならない。本発明に従った方法が用いられた場合と 異なり、この分離は、互いに異なったキラリティーの少なくとも２つの液を用い た抽出によっては得られず、キラル担体を非混和性の液中に導入することによる 。 この公報で提案された方法は、分離を良好に行うためには多数の工程を要求す るという欠点を有するので、工業規模での適用は問題を生じると予想されうる。 同様に、有利な結果が、ガスを分離相として用いた場合に得られうる。特に、 分離されるべきエナンチオマー物質が揮発性の場合は、ガス充填された、固体の 、孔性担体を用いるのが魅力があるかもしれない。揮発性エナンチオマー物質の 例として、いくつかの芳香薬及び香料を挙げることができる。 固体担体は、無機物質又は有機物質のいずれかから作られることができる。 無機担体の例は、α−アルミナ、γ−アルミナ、炭素、セラミック物質又はそ れらの組み合わせ、例えば孔性炭素 の担体上のアルミナを含む。 本発明に従って用いられることができる有機物質の固体担体の可能な例は、微 孔性の並びに連続の膜を含む。前記の膜の孔の最小サイズは、移動されるべき物 質の分子の流体力学的容量によって決定される。概して、孔の最小サイズは、移 動されるべき物質の流体力学的容量を超えなければならないと述べることができ る。実用においては、孔のサイズは、いつも０．１ｍｍ未満であり、好ましくは １０μｍ未満である。固体の連続膜を用いた場合は、分離されるべき物質は、そ れらの中に溶ける。 膜の形は、重要ではない。一つの可能な実施態様は、液相を分離する平らなシ ートの形の膜である。他の実施態様においては、フィルムの形の２つの膜が、２ つの膜の間に十分な空間を残すように注意して、お互いの回りに螺旋状に巻かれ る。伴われる主要な技術的利点という点からは、中空ファイバー膜を用いるのが 好ましい。特に、互いに異なるキラリティーの液の極性が、これらの液に対向す る膜の一方の側の極性と反対である場合に、固体担体の回りを流れる液が極性か 或いは無極性かに依存して、固体担体が、化学的方法、例えばアクリレート化合 物を用いたグラフトによって、親水性或いは疎水性を与えられるところの方法を 用いて、有利な結果を得ることができる。ここで、好ましくは、固体担体が、そ れの回りを流れる液が極性を有するか無極性であるかに依存して、物理的修飾、 例えば界面活性剤化合物による処理によって、親水性又は疎水性を与 えられるところの方法である。 本発明に従って用いられるべき膜の製造においては、非熱可塑性ポリマー、例 えばクプロファン、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、セルロ ースナイトレート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリロニトリル又は（ 再生）セルロース、及び熱可塑性物質、例えばポリオレフィン、縮合重合体、酸 化重合体の両者及びこれらの混合物を用いることができる。それから膜を作るの に適したポリマーの例は、低圧及び高圧ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリス チレン、ポリビニルクロライド、ポリビニリデンクロライド、アクリロニトリル −ブタジエン−スチレン−ターポリマー、スチレン−アクリロニトリル−コポリ マー、スチレン−ブタジエン−コポリマー、ポリ（４−メチル−ペンテン−１） 、ポリブテン、ポリビニルブチラール、塩素化ポリエチレン、ポリビニルアセテ −ト、ポリビニルアルコール、ポリメチルメタクリレート、ポリメチルアクリレ ート、ポリイミド、ポリビニルジスルフィド、ポリフェニレンオキシド、ポリエ チレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリアラミド、ブチレン テレフタレートび８００〜６０００の分子量を有するポリエチレンオキシドグリ コールに基づいたコポリエーテルエステル、ポリアミド６、ポリアミド６，６、 ポリアミド１１、ポリアミド１２、ポリカーボネート、ポリエーテル尿素、ポリ ピペラジン、ポリピペラジンアミド、ポリビニルピロリドン、ポリエーテルスル ホン、ポリスルホン及び ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を含む。 熱可塑性ポリマーからの微孔性膜の調製は、なかんずく、米国特許第４０９８ ９０１号明細書に記載されている。熱可塑性ポリマーから中空ファイバー膜を調 製するために、米国特許第４５６４４８８号明細書を参照できる。非常に有利な 結果が、中空セルロースファイバーの膜を用いて、現在までに得られている。 中空ファイバー膜は、通常、中空ファイバーモジュール中に配置される。２つ の異なった実施態様を、ここで区別することができる。第一の実施態様において は、一つのキラル相は、中空ファイバーを通って流れ、そして他の相はそれらの 回りを流れる。他の実施態様は、Ｓｅｎｇｕｐｔａらによって、Ｓｅｐ．Ｓｃｉ ．ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌ． 、２３（１２＆１３）、１７３５〜１７５１頁、１ ９８８に記載されており、これは、一つのキラル相がファイバーのある部分を通 って流れ、一方他のキラル相が他の部分を通って流れるということを特徴とする 。その場合におけるファイバー間の空間は、分離を行う相の部分である。ファイ バーの親水性又は疎水性、及びキラル相の極性に依存して、ファイバー壁は、キ ラル液又は分離を行う非混和性相で充たされる。 特に、分離されるべきエナンチオマー物質が揮発性の場合には、ガス封入膜を 用いるのが魅力的でありうる。揮発性エナンチオマー物質の例は、種々の芳香薬 及び香料を含む。芳香薬及び香料が、例えば水に溶解する場合は、選ば れる膜は、その孔がガスで充たされたところの微孔性の、疎水性の膜である。 本発明に従って、最小の厚さの膜相が好ましい。これは、一般には、０．１μ ｍ〜１ｍｍの範囲の、好ましくは１μｍ〜１００ｐｍの範囲の膜厚である。一つ のキラル相がファイバーの一部を通って流れかつ他のキラル相が他の部分を通っ て流れるところの中空ファイバーモジュールを用いた場合は、非混和性相の層厚 は、２つのタイプのファイバー間の空間を構成し、場合により、孔性担体の壁厚 の２倍に増加されている。 抽出性液の少なくとも一つが、キラル的に活性であるべきである。キラル活性 は、自体がキラル的に活性である少なくとも一つの抽出性液から生じうるが、少 なくとも一つの抽出性液中にキラル補助剤を入れることによっても得られうる。 このような場合には、互いに異なったキラリティーの液が、それぞれの抽出性液 中に反対のキラリティーの補助剤を入れることによって得られるところの方法が 好ましい。抽出性液の処理の点からは、それぞれの抽出性液が、同じ溶媒に基づ いているところの方法が好ましい。 有利な結果が、互いに異なったキラリティーの液が極性液であり、特には水性 液である場合に得られうる。その場合には、分離相に、無極性液又はガスを用い るのが好ましい。 非常に有利な結果は、互いに異なったキラリティーの液として、無極性の、有 機の、水−非混和性又は部分的に水 −混和性の液を用いて得られた。その場合には、分離相に、極性液、特には水性 液を用いるのが好ましい。 本発明に従った使用に適した非キラルな抽出性液の例は、水、トリクロロフル オロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、ジクロロメタン 、又は、少なくとも５つの炭素原子を有する（シクロ）アルカン基、少なくとも ６つの炭素原子を有するアルコール基、少なくとも５つの炭素原子を有する（シ クロ）アルカノン基及び少なくとも６つの炭素原子を有するアルケン基の種々の 炭化水素化合物を含む。適した有機化合物の例は、ｎ−ブチルベンゼン、ｏ−ｎ −ブチルトルエン、ｐ−クメン、１，４−ジエチルベンゼン、ジフェニル、ジフ ェニルメタン、エチルベンゼン、ｏ−エチルトルエン、イソブチルベンゼン、イ ソプロピルベンゼン、１−メチルナフタレン、ｎ−ノニルベンゼン、ｎ−プロピ ルベンゼン、ｍ−プロピルトルエン、ｏ−プロピルトルエン、ジフェニルエーテ ル、ｏ−キシレン、ジ（α−メチルベンジル）エーテル、２−エチル−２−メチ ル−１，３−ジオキソラン、４−メチルテトラヒドロピラン、α−メチルベンジ ルジメチルアミン、ｐ−ビニルトルエン、ブロモベンゼン、ｐ−クロロスチレン 、ｏ−ジブロモベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、パークロロエチレン、１，１ ，１−トリクロロエタン、チアシクロペンテン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−イ ソプロピルモルホリン、ニトロベンゼン、ニトロエタン、リノール酸のトリグリ セリド、メチルアクリレート、ビニルクロライド、 ベンジルアセトン、メチルイソプロペニルケトン、プロピレンジクロライド、Ｎ −エチルアニリン、エチルベンゾエート、メタクリルアルデヒド、ヘキサメトキ シメチルメラミン、チアシクロペンタン、ジエチルフタレート、ブロモクロロメ タン、エチルアセトアセテート、シクロペンタノン、１，２−ジクロロエタン、 テトラヒドロフラン、アセトフェノン、ベンジルアミン、チオフェン、アミノジ フェニルメタン、ホワイトスピリット、（シクロ）ヘキサン、ベンゼン又はトル エンを含む。少なくとも一つのキラル補助剤が、全てのこれらの液中に入れられ る。低分子量化合物が、通常キラル補助剤として用いられるが、溶解されたキラ ルポリマー又はキラル生体分子もまた使用に適している。 広範囲の光学活性化合物が、キラル補助剤として用いられ得る。これらの化合 物（対応する塩及び誘導体も挙げることができる）の例は、１−アミノエチルホ スホン酸、２−ブロモプロピオン酸、エピクロロヒドリン、セリン、２，３−ジ アミノプロピオン酸、プロピレングリコール、アラニノール、１−アミノ−２− プロパノール、アスパラギン酸、リンゴ酸、酒石酸、５（ヒドロキシメチル）− ２−ピロリジノン、プロリン、シス−３−ヒドロキシプロリン、トランス−１， ２−シクロペンタンジオール、２−メチル酪酸、α−ヒドロキシイソ吉草酸、メ チル−３−ヒドロキシブチレート、メチルβ−ヒドロキシイソブチレート、アラ ビノース、リキソース、リボース、キシロース、プロリ ノール、アラニンエチルエステル、ノルバリン、バリン、メチオニン、ペニシル アミン、メチオニオンスルホキシド、２−ペンタノール、２，４−ペンタンジオ ール、アラビトール、２−メチル−１−ブチルアミン、バリノール、１，２−ジ アミノシクロヘキサン、１−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン、リジ ン、アルギニン、２−ヘキサノール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、 ロイシノール、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン 、５−フルオロトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、２−ベンジル オキシ−１，３，４−ブタントリオール、イソプロピルノルアドレナリン、１− （１−ナフチル）エタノール、１−（１−ナフチル）エチルアミン、トランス− ２−フェニル−１−シクロヘキサノール、チロキシン、メンチルアセテート、Ｎ −（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシン、Ｎ−メチルエフェ ドリン、３，５−ジニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−ベンズアミド、α， α−ジフェニルプロリノールを含む。 本発明に従った方法は、最も広範囲の種々の性質のラセミ化合物の分離を可能 とする。ラセミ化合物は、薬剤群の化合物、並びにシントン、芳香薬及び香料、 又は殺虫剤であり得る。 本発明に従って、非常に広範囲の種々の光学活性化合物が、より広い範囲の種 々のラセミ体混合物を分離するためのキラル補助剤として用いられ得るが、キラ ル補助剤と分 離されるべきラセミ体混合物のある種の組み合わせを用いるのが非常に好ましい 。一般的に、適したキラル補助剤は、分離されるべきラセミ体物質と強い相互作 用を示すところのものである。このような強い相互作用は、例えば、キラル補助 剤とラセミ体化合物間の水素架橋によるかもしれない。或いは、強い相互作用は 、クーロンカ又はファンデルワールスカによるかもしれない。 第一又は第二アミノ基、ヒドロキシ基及び／又はチオール基を有するラセミ体 混合物を分離するために、（チオ）カルボニル、アミノ、（チオ）エーテル、ヒ ドロキシ又はチオール基を有するキラル補助剤を用いるのが有利であり得る。第 三アミノ基を有するラセミ体は、第一又は第二アミノ基、ヒドロキシ基又はチオ ール基を含むキラル補助剤を用いて容易に分離できる。この方法で分離されうる ラセミ体混合物の例は、 ａ）β−ミメチカ（mimetica）及びβ−ブロッカー、例えば、イソプレナリン、 オルシプレナリン、テルブタリン、フェノテロール、サルブタモール、ヘキソプ レナリン、リトドリン、ドブタミン、イソエタリン、ピルブテロール、リミテロ ール、ホルモテロール、イソクスプリン、カルブテロール、キサモテロール、サ ルメテロール、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール、チモロール 、ピンドロール、アセブトロール、アルプレノロール、ベフノロール、ベタクソ ロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、 カルベジロール、 セリプロロール、エパノロール、エスモロール、ラベトロール、レボブノロール 、メチプラノロール、オキソプレノロール、ペンブトロール、ソタロール及びテ ルタトロール、ｂ）α−ヒドロキシアミン、例えば、ノルエフェドリン、プシー ノルエフェドリン、エフェドリン、プシーエフェドリン、エリトロ−２−アミノ −１，２−ジフェニルエタノール、スレオ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエ タノール、エリトロ−１−アミノ−１−フェニル−２−プロパノール、スレオ− １−アミノ−１−フェニル−プロパノール、フェニルグリシノール、スレオ−２ −アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール及び類似化合物、 ｃ）カルシウムアンタゴニスト、例えば、アムロジピン、ベラパミル、ジルチア ゼム、ベプリジル、ガロパミル、フェロジピン、イズラジピン、ニカルジピン、 ニモジピン、ニゾルジピン及びニトレンジピン、 ｄ）抗うつ薬、例えば、ブトリプチリン、シタロプラム、フルオキセチン、ミア ンセリン、ミルタザピン、オキシトリプタン、パロキセチン、セルトラリン、ト ラニルシプロミン及びトリミプラミン、 を含む。 上記ラセミ体混合物の分離のためには、以下のキラル補助剤又はそれから由来 する化合物を用いるのが有利であり得る： カンファー−１０−スルホン酸、マレイン酸、マンデル酸、α−メトキシフェ ニル酢酸、α−メトキシ−α−トリ フルオロメチルフェニル酢酸、酒石酸、メントール、イソピノカンフェオール、 α−テルピネオール、カンファー、フェンコン、α−アミノ−ε−カプロラクタ ム、α−メチルベンジルアミン、エフェドリン、ノルエフェドリン及び類似の化 合物。 カルボン酸、チオカルボン酸及びスルホン酸のラセミ体混合物を分離するため には、カルボニル、アミノ又はヒドロキシル基を含むキラル補助剤を用いるのが 有利であり得る。この場合は、カルボニル基とヒドロキシル基の両者、又はアミ ノ基並びにカルボニル基の両者を含む化合物が好ましい。例として、酒石酸、マ ンデル酸、アミノ酸、アミド及び有機酸の誘導体を挙げることができる。この方 法で分離できるラセミ体混合物の例は、 ａ）抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピルプロフェン、フ ェノプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン酸及びナプロキセン、 ｂ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプト プリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリレート、リゾノプリル、シラ ザプリル、ホジノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル及びスピラ プリル、 ｃ）芳香薬、例えば、シトロネル酸、２−メチルヘプタン酸、２−メチルヘキサ ン酸、３−メチルペンタン酸、マレイン酸及びチオ乳酸、 ｄ）殺虫剤、例えば、２−ブロモメチルプロピオン酸、２， ４−ジクロロフェノキシ酪酸、２，４−ジクロロフェノキシプロピオン酸、カン ファン酸、２−ヒドロキシメチルプロパン酸及びｏ−メチルマンデル酸、 ｅ）アミノ酸、 を含む。 上記混合物の分離のためには、以下のキラル補助剤又はそれから由来する化合 物を用いるのが有利であり得る：α−メチルベンジルアミン、２−アミノブタン 、２−アミノブタノール、１−（１−ナフチル）エタノール、１−（２−ナフチ ル）エタノール、１−（１−ナフチル）エチルアミン、エフェドリン及びノルエ フェドリン、及び類似の化合物。非常に有利な結果が、酒石酸、マンデル酸、そ れらから由来するエステル、及びアミノ酸とそれらから由来する化合物、を用い て得られた。 キラル補助剤としてアミノ酸を用いて、アミノ酸のラセミ体混合物を分離する ことが可能である。他の適したキラル補助剤は、キラル性のアミン、酸、アルコ ール、ケトン及びアルデヒドを含む。特に、有利な結果が、今までのところ、キ ラルアミノ酸又はその誘導体（この場合は、複合体が銅（II）イオンにより形成 される）を用いて、並びに酒石酸、マンデル酸及びそれらの誘導体を用いて得ら れた。 （チオ）エステル、リン酸エステル、（チオ）ケトン及び（チオ）アルデヒド のラセミ体混合物を分離するためには、ヒドロキシ又はアミノ基を含むキラル補 助剤を用いるのが有利である。この方法で分離されうるラセミ体混合物 の例は、 ａ）ボルニルエステル、カルビルエステル、シトロネリルエステル、イソボルニ ルエステル、リナリルエステル、テルピニルエステル及びロジニルエステル、 ｂ）３−ベンジル−４−ヘプタノン、キラルラクトン、２−メチル−２−ブテナ ール、３−メルカプト−２−ブタノン及び３−メルカプト−２−ペンタノン、 ｃ）カルシウムアンタゴニスト、例えば、アムロジピン、ベラパミル、ジルチア ゼム、ベプリジル、ガロパミル、フェロジピン、イズラジピン、ニカルジピン、 ニモジピン、ニゾルジピン及びニトレンジピン、 ｄ）リン酸エステル基を有する殺虫剤、例えば、シアノフェンホス、ジエチルマ ラチオン、フォノホス及びレプトホス、 を含む。 この目的のために、以下の化合物又はそれらの誘導体が、キラル補助剤として 都合良く用いられ得る： α−フェニルエチルアミン、α−メチルベンジルアミン、酒石酸、マンデル酸、 エフェドリン、ノルエフェドリン、アミノ誘導体。 本発明に従った方法は、単一抽出によって行われうるが、好ましくは、直列に 連結された多くの抽出単位を用いて行われる。互いに異なったキラリティーの２ 液相を用いた、等モルラセミ体混合物の向流液−液分別の場合は、排出流中の分 離されるべき物質の２つのエナンチオマーの比（Ｒ ／Ｓ）は、式（１）を用いて計算されうる： （ここで、ＮＴＵは、装置中の移動単位の数を表し、そしてＬ_Ｒ及びＬ_Ｓは、そ れぞれ、エナンチオマーＲ及びＳの抽出係数を表す）。Ｌ_Ｒ及びＬ_Ｓは、式（２ ）及び（３）を用いて計算されうる： Ｌ_Ｒ＝ｍ_Ｒ．Ｆ_ｅ／Ｆ_ｆ （２）、 Ｌ_Ｓ＝ｍ_Ｓ．Ｆ_ｅ／Ｆ_ｆ （３）、 （ここで、Ｆ_ｅ及びＦ_ｆは、それぞれ、分離されるべきラセミ体が溶解されてい るところの抽出相及び供給相の体積流量を表し、そして、ｍ_Ｒは、供給相及び抽 出相にわたってのＲエナンチオマーの分配係数であり、ｍ_Ｓは、供給相及び抽出 相にわたってのＳエナンチオマーの分配係数である）。 本発明を更に、以下の実施例を参照して説明するが、そこでは、なかんずく、 本発明に従った方法を用いて、２つのエナンチオマーの混合物を分離した場合に 、９９％を超える純度が達成されうることが示されている。加えて、本発明を更 に解説するために、多くの図を添付する。 言うまでもなく、限定的でない実施例は、本発明をよりよく理解するためにの み添付した。 図２は、中空ファイバーモジュールを用いた、分配係数ｍ_Ｒ及びｍ_Ｓの決定に ための構成を示す。 図３は、中空ファイバーモジュールでの、“単一パス” 向流処理のための構成を示す。 図４は、図３と類似の構成を示す。但し、この場合は、多数の中空ファイバー モジュールを直列に連結した。 図５は、エナンチオマーの混合物を、２つの分けられたエナンチオマーに分離 するための構成を示す。 図６は、図５に従った構成を用いて行った分離の分析データを表している。 図２において、上記した中空ファイバーモジュールは、一般に、９で示される 。測定中、モジュールは垂直に置かれ、そして、中空ファイバーは、モジュール の長さ方向に、その中空の末端がモジュールの連結５及び６に通じるようにして 、充填してある。連結５は、ポンプ３を介して、容器１中へと開放されたダクト と連結されており、容器１にはキラル補助剤１を含んだ液が入れてある。ファイ バーの内腔を通過した後、上記液を連結６を通して容器１中へと流して戻す。キ ラル補助剤２及び分離されるべきラセミ体混合物を含む液が容器２中に存在し、 そこから混合物がポンプ４及び連結７を介して中空ファイバーモジュールへと供 給される。この混合物は、連結８を通って容器２に戻される。 図３は、図２の構成と類似の構成を示す。但し、キラル補助剤を含んだ液は、 中空ファイバーモジュール中を逆方向に流れ、従ってキラル補助剤含有液が容器 １又は２のいずれかに戻されるという問題はもはやない。ポンプ３を介して、連 結５は、容器１中で開放されたダクトへと連結さ れ、容器１には、キラル補助剤１及び分離されるべきラセミ体を含有する液が入 れてある。容器２にも同じ液を入れてあるが、この場合はキラル補助剤２を含ん でいる。この液は、ポンプ４及び連結７を介して、中空ファイバーモジュールに 供給され、次いで、再び連結８を介して排出される。部分的に分離された混合物 は、連結６を通して、モジュールから出される。 図４は、図３の構成と類似の構成を示す。但し、この場合は、３つの中空ファ イバーモジュールが直列に連結されている。 図５は、図４の構成と類似の構成を示す。但し、この場合は、エナンチオマー の混合物を個々の成分に分離するための系は、対称構造を有している。図４に描 かれた構成との更なる違いは、キラル補助剤及びラセミ体混合物を含んだ液が、 中空ファイバーの内腔を通らず、図２に描かれた方法と類似の方法により、その 回りを通過することである。 従って、ファイバーの内腔を通されるのはキラル補助剤を含んだ液である。分 離された物質１及び２は、最後に、それぞれ、連結８ａ及び８ｂを通してモジュ ールから出される。実施例１ 図１で示される構造式の化合物Ａのエナンチオマーの混合物は、まず、図２で 図示されている如くの構成にて、その分配係数ｍを決定した。この目的のために 、最初に、水 性の０．１５Ｍクエン酸／Ｎａ₂ＨＰＯ_４含有緩衝液（ｐＨ＝１．７）を中空フ ァイバーモジュール９の中空クプロファンファイバーを通して流した。次いで、 緩衝液を、デカノール中のＳ，Ｓ−ジベンゾイル酒石酸の１０重量％溶液に置き 換えた。ファイバーの回りの空間にもまた、デカノール溶液を存在させたが、こ の溶液は１０重量％のＲ，Ｒ−ジベンゾイル酒石酸を含んでいた。１０ｍｇ／ｍ ｌの化合物Ａを、容器２中の後者の溶液に加えた後、２つの溶液を再循環工程に 付した。断続的に、化合物Ａの２つのエナンチオマーの分配を測定した。２つの エナンチオマーの分配係数、即ち１．０６及び０９４は、平衡時に測定された値 から得られた。系が対称であるので（ｍ_Ｒ＝１／ｍ_Ｓ）、以下の全ての実施例は 、たった一つの分配係数の決定の結果を含む。実施例２ 実施例１に従って決定した分配係数の値は、完全に異なった方法により、即ち 、２つの非混和性相（そのうちの一つは、その中に溶解されたキラル補助剤を含 んでいる）の間のラセミ体混合物の平衡分配を決定することにより得られた値と 、ほぼ同一であると判った。次いで、分配係数を、一方の相中のエナンチオマー 比を、他の相中のエナンチオマー比で割ることにより算出した。 １０重量％のＲ，Ｒ−ジベンゾイル酒石酸の存在下での水／デカノール系にお ける、化合物Ａの分配係数の決定は、 以下のようにした。最初に、５ｍｌの水性の０．１５Ｍクエン酸／Ｎａ₂ＨＰＯ₄ 含有緩衝液を、しっかりと閉じることができる１５ｍｌのボトル中で、１０ｍｇ ／ｍｌの化合物Ａ及び１０重量％のＲ，Ｒ−ジベンゾイル酒石酸を含むデカノー ル溶液５ｍｌと、良く混合した。相分離の後、２つの相中の化合物Ａのエナンチ オマー比を決定した。このようにして得られた値の比は、それぞれ、実施例１で 挙げた１．０６及び０．９４という値と完全に対応すると判った。実施例３ 実施例２に示した方法と類似の方法で、ノルエフェドリンの分配係数を、０． １Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ ７）を含む水性相及びヘプタン中の１０重量％のＤ −ジヘキシルタータレートの有機相からなる系にて決定した。決定は、実施例２ に示された方法と類似の方法で行った。この目的のために、４ｍｇのノルエフェ ドリンを、しっかりと閉じることができる１５ｍｌのボトル中で、５ｇのリン酸 塩緩衝液に溶解した。５ｍｇの有機相をそれに加え、振とう機（Ｍｉｎｉ−Ｓｈ ａｋｅｒ、Ａｄｏｌｆ ＫｕｈｎｅｒＡＧ）スイス）で、３００ｒｐｍにて１晩 振とうした。その後、水性相及び有機相中の活性成分の量は、平衡に達したと判 った。完全にデミキシングした後、２つの相を分離し、ノルエフェドリンを、１ ．３ｇのクエン酸塩緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ ３）を用いて有機相から抽出した 。キ ャピラリーゾーン電気泳動を用いて、水性相及び抽出された有機相の両者につい て、ノルエフェドリンのエナンチオマー比を決定した。これらの条件下で、５％ のノルエフェドリンが有機相中で測定され、算出された分配係数値は、１．１９ であった。 類似の方法にて、０．１Ｍクエン酸塩緩衝液（ｐＨ ３）中の０．０４Ｍ Ｎ ａリンヘキサフルオリド（ＮａＰＦ₆）を含む水性相、及びヘプタン中の１０重 量％のＤ−ジヘキシルタータレートを含む有機相からなる系でノルエフェドリン の分配係数を決定した。平衡が得られ、そしてデミキシングの後に、２相を分離 し、そしてノルエフェドリンを、１．３ｇのリン酸塩緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ ２）を用いて、有機相から抽出した。再び、エナンチオマー比を、キャピラリー ゾーン電気泳動を用いて、水性相及び有機相の両者について決定した。これらの 条件下で、有機相中のノルエフェドリンのパーセントは、４％であり、そして算 出された分配係数値は１．１であった。 類似の方法にて、０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ ７）を含む水性相、及びク ロロホルム中の１０重量％のポリ−Ｌ−乳酸の有機相からなる系で、ノルエフェ ドリンの分配係数を算出した。分配係数は、室温にて１．０７、４℃にて１．１ ０と測定された。実施例４ 実施例３に示された方法と類似の方法で、イブプロフェ ンのラセミ体混合物の分配係数を、０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ ７）を含む 水性相及びヘプタン中の４重量％のＤ−ジヘキシルタータレートの有機相からな る系で決定した。再び、エナンチオマー比を、キャピラリーゾーン電気泳動を用 いて、水性相及び有機相の両者について決定した。これらの条件下で、イブプロ フェンの７６％が水性相中で測定され、そして算出された分配係数値は１．１０ であった。実施例５ 実施例３に示された方法と類似の方法で、テルブタリンのラセミ体混合物の分 配係数を、１Ｎ塩化アンモニウム緩衝液（ｐＨ ９．５）中の５重量％のメタビ スルファイトナトリウムを含む水性相、及シクロペンタノン中のジメチル−２， ３，−０−イソプロピリデン−Ｌ−タータレートの５０重量％溶液からなる有機 相、からなる系で決定した。水／５０重量％のジメチル−２，３，−ｏ−イソプ ロピリデン−Ｌ−タータレート（シクロペンタノン中）の系におけるテルブタリ ンの分配係数の決定は、以下の通りにして行った。最初に、５ｍｇのテルブタリ ンを、しっかりと閉じることができる１５ｍｌのボトル中で、５ｇの水性相に溶 解した。５ｇの有機相をそれに加えた後、全体を、振とう機で、３００ｒｐｍに て１晩振とうした。そのとき、水性相及び有機相中の活性成分の量が平衡に達し たと判った。完全にデミキシングした後、２つの相を分離し、テルブタ リンを、０．０５Ｍトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液を用いて有 機相から抽出し、そしてリン酸によりｐＨ２．５とした。キャピラリーゾーン電 気泳動を用いて、水性相及び抽出された有機相の両者について、テルブタリンの エナンチオマ−比を決定した。これらの条件下で、有機相中でのテルブタリンの パーセントは２５％であり、選択性は、１．０２であった。実施例６ 実施例５に示された方法と類似の方法で、テルブタリンのラセミ体混合物の分 配係数を、１Ｎ塩化アンモニウム緩衝液（ｐＨ ９．５）中の５重量％のメタビ スルファイトナトリウムを含む水性相、及ペンタノン中のフェンコンの１０重量 ％溶液を含む有機相、からなる系で決定した。手順は以下のようにした。最初に 、５ｍｇのテルブタリンを、しっかりと閉じることができる１５ｍｌのボトル中 の５ｇの水性相に溶解した。５ｇの有機相をそれに加えた後、全体を、振とう機 で、３００ｒｐｍにて１晩振とうした。そのとき、水性相及び有機相中の活性成 分の量が平衡に達したと判った。完全にデミキシングした後、２つの相を分離し 、テルブタリンを、０．０５Ｍトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液 を用いて有機相から抽出し、そしてリン酸によりｐＨ ２．５とした。キャピラ リーゾーン電気泳動を用いて、水性相及び抽出された有機相の両者について、テ ルブタリンのエナンチオマー比を決定した。こ れらの条件下で、有機相中でのテルブタリンのパーセントは３０％であり、選択 性は、１．０２であった。実施例７ 実施例４に示された方法と類似の方法で、フェニルグリシンのラセミ体混合物 の分配係数を、０．１Ｍ炭酸塩緩衝液（ｐＨ ９．５）を含む水性相、及ヘプタ ン中のジヘキシルタータレートの５０重量％溶液の有機相からなる系で決定した 。手順は以下のようにした。最初に、５ｍｇのフェニルグリシンを、しっかりと 閉じることができる１５ｍｌのボトル中の５ｇの水性相に溶解した。５ｇの有機 相をそれに加えた後、全体を、振とう機で、３００ｒｐｍにて１晩振とうした。 その時点で、水性相及び有機相中の活性成分の量が平衡に達していると判った。 完全にデミキシングした後、２つの相を分離し、フェニルグリシンを、０．０１ Ｍ過塩素酸（ｐＨ ２）を用いて有機相から抽出した。水性相及び有機相のフェ ニレングリシンのエナンチオマー比を、高圧液体クロマトグラフィー（固定相： Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ＋（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．、日本）、移動 相：０．０１Ｍ過塩素酸（ｐＨ ２）、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２５４ｎｍでのＵ Ｖ検出、を用いた）を用いて決定した。これらの条件下で、有機相中でのフェニ ルグリシンのパーセントは３％であり、選択性は、１．０６であった。実施例８ 実施例３に示された方法と類似の方法で、プロプラノロールのラセミ体混合物 の分配係数を、０．１Ｍクエン酸／クエン酸塩緩衝液（ｐＨ ３．５）を含む水 性相、及ヘプタン中の１０重量％のＤ−ジヘキシルタータレートを含む有機相か らなる系で決定した。再び、水性相及び有機相におけるエナンチオマー比を、キ ャピラリーゾーン電気泳動を用いて決定した。これらの条件下で、プロプラノロ ールの４０％が有機相中で測定され、そして算出された分配係数値は、１．０３ であった。実施例９ 実施例３に示された方法と類似の方法で、サルブタモールのラセミ体混合物の 分配係数を決定した。ヘプタンのような強く無極性の相による取り込みを可能と するために、分離されるべき成分と複合体を形成する親油性アニオンを用いた。 そこで、水性相中に０．０１８Ｍのテトラフェニルホウ酸ナトリウム（ＮａＴＦ Ｂ）を入れ、一方、有機相には、ヘプタン中の１０重量％のＤ−ジヘキシルター タレートを含有させた。再び、水性相及び有機相中のエナンチオマー比を、キャ ピラリーゾーン電気泳動を用いて決定した。これらの条件下で、サルブタモール の２４％が有機相中で測定され、そして算出された分配係数値は、１．０６であ った。実施例１０ 実施例３に示された方法と類似の方法で、サルブタモールのラセミ体混合物の 分配係数を、０．００３５Ｍテトラフェニルホウ酸ナトリウム（ＮａＴＦＢ）を 含む水性相及びシクロヘキサン中の１０重量％のＤ−ジヘキシルタータレートを 含む有機相中で決定した。完全にデミキシングした後、２つの相を分離し、そし て、１．３ｇのＮａＯＨ（０．１Ｍ）の水性溶液を用いて、サルブタモールを有 機相から抽出した。再び、水性相及び有機相におけるエナンチオマー比を、キャ ピラリーゾーン電気泳動を用いて決定した。これらの条件下で、これらの条件下 で、サルブタモールの６％が有機相中で測定され、そして算出された分配係数値 は、１．０４であった。実施例１１ 実施例１の実験を繰り返した。但し、今回は、化合物Ａの分配係数は、それぞ れ、１０重量％のＲ，Ｒ−ジヘキシルタータレート及び１０重量％のＳ，Ｓ−ジ ヘキシルタータレートがその中に入れられたヘキサン溶液中で測定した。平衡状 態において測定された値より、１．０５の分配係数値が算出された。実施例１２ 実施例１に示された方法と類似の方法にて、まず、０．５モル／ＬのＮａＰＦ₆ を含む水性溶液を、中空ファ ィバーモジュールの中空クプロファンファイバーを通して流した。次いで、この 水性相を、ヘキサン中の１０重量％のＳ，Ｓ−ジヘキシルタータレートの溶液で 置き換えた。ファイバーの回りの空間にもまたヘキサン溶液が存在するが、この 溶液は１０重量％のＲ，Ｒ−ジヘキシルタータレートを含む。１０ｍｇ／ｍｌの ノルエフェドリンを後者に加えた後、２つの溶液を再循環工程に付した。平衡時 において測定された値から、１．２の分配係数値が算出された。実施例１３ 以下の実施例は、もし、２つの有機相が、実施例１、８及び９のような分配係 数を決定するための再循環工程に付されず、図３で示されているように“単一パ ス”で中空ファイバー膜モジュールを反対方向に流れれば、化合物Ａのエナンチ オマーの５０／５０混合物を中空クプロファンファイバ−含有中空ファイバーモ ジュールを用いて分離できるということを示している。用いられた中空ファイバ ー膜モジユールは、１８ｃｍの長さで、そして約４２００本のファイバーを含ん でいた。水性の０．１５Ｍクエン酸／Ｎａ₂ＨＰＯ₄含有緩衝液（ｐＨ ３．５） （これは更に０．１ｍＭのジメチル臭化アンモニウム（ＤＴＡＢ）を含んでいる ）をまず、中空ファイバーを通して流した後、ファイバーの間の水性相を、ヘプ タン中の１０重量％のＲ，Ｒ−ジヘキシルタータレートの水飽和溶液で置き換え た。ファイバーの内腔中の水性相を、ヘプタン中のＳ，Ｓ−ジ ヘキシルタータレートの水飽和溶液（これは更に２ｍｇ／ｍｌの化合物Ａのエナ ンチオマーの混合物を含んでいる）で置き換えた。次いで、２つのヘプタン溶液 を、ファイバーの中と回りが逆に流れるようにしてモジュールを通過させたが、 再循環はさせなかった。体積流量は、中と回りでそれぞれ、１１．７及び１２． ８ｍｌ／時間であった。Ｓ，Ｓ−ジヘキシルタータレート含有溶液の排出流中で の、化合物Ａの２つのエナンチオマー間の比は、８２／１８であった。実施例１４ 実施例１３に示された方法と類似の方法にて、ノルエフェドリンのエナンチオ マーの混合物を用いて向流抽出を行った。該方法では、最初に、リン酸塩緩衝液 （ｐＨ＝７．８）及び０．１ＭのＤＴＡＢを含む水性溶液を、中空クプロファン ファイバーを通して流した。このとき、Ｓ，Ｓ−ジヘキシルタータレート溶液は 、４ｍｇ／ｇ（５０／５０）のラセミ体ノルエフェドリンを含んでいた。ファイ バーの内と回りでの体積流量は、それぞれ、１０．３及び１８．１ｍｌ／時間で あり、排出されたＳ，Ｓ−ジヒドロキシタータレート含有溶液中のエナンチオマ ー比は８２／１８となった。実施例１５ 実施例１４の抽出を繰り返した。但し、一つの中空ファ イバーモジュールを用いることに代えて、３つの中空ファイバーモジュールを、 図４に描かれたように、直列に連結した。このことは、排出されたＳ，Ｓ−ジヘ キシルタートレーと含有溶液中の、９８／２のエナンチオマー比を結果とした。実施例１６ 以下の実施例は、図５に描かれたような構成を用いて、エナンチオマーの混合 物が、Ｒ及びＳ成分に分離できることを示している。参照番号９ａ及び９ｂで表 されたカラムは、それぞれにおいて、直列に連結された７つの中空ファイバーモ ジュールを表す。中空ファイバーモジュールは、実施例１０に示されたものと同 じタイプである。容器１ａ及び１ｂには、それぞれ、Ｒ，Ｒ−ジヘキシルタータ レート及びＳ，Ｓ−ジヘキシルタータレートの１０重量％溶液（ヘプタン中）が 入れられていた。容器２ａ及び２ｂには、それぞれ、Ｓ，Ｓ−ジヘキシルタータ レート及びＲ，Ｒ−ジヘキシルタータレートの１０重量％溶液（ヘプタン中）が 入れられていた。以下のポンプ設定を用いた： ３ａ： ９７ｍｌ／時間 ３ｂ：１００ｍｌ／時間 ４ｂ： ４ｍｌ／時間 ４ａ： ４ｍｌ／時間 ８ｂ及び８ａを通って排出される、流れ１及び２について、エナンチオマー比 を測定した。これらの測定の結果を、 図６に示す。この図より、平衡環境に達した後、２つの流れはそれぞれ９９％を 超える光学純度を有しており、一方の流れはＤ−ノルエフェドリンを９９％より 多く含んでおり、他方はＬ−ノルエフェドリンを９９％を超えて含んでいること が明らかである。この構成は、１日当たり、７６８ｍｇのラセミ体ノルエフェド リンを２つのエナンチオマーへと分離することを可能とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 213/10 215/30 215/60 217/30 227/34 229/36 Ｃ０７Ｄ 471/12 7602−4Ｃ // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．互いに異なったキラリティーの少なくとも２つの液を用いて向流抽出により ラセミ体混合物からエナンチオマーを分離する方法において、該液が、完全に混 和性であること、及び該液が該液と非混和性であるところの相によって互いに分 離されることを特徴とする方法。 ２．分離を行う、非混和性相が固体担体中に取り込まれていることを特徴とする 請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．分離を行う、非混和性相が固体の孔性担体中に取り込まれていることを特徴 とする請求の範囲第１項に記載の方法。 ４．分離を行う相が液体であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法 。 ５．分離を行う相がガスであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法 。 ６．固体担体が、中空ファイバーの形の連続膜又はその他の形の連続膜であるこ とを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。 ７．固体孔性担体が、中空ファイバーの形の微孔性膜又はその他の形の微孔性膜 であることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。 ８．固体担体が、その回りを流れる液が極性を有しているか又は無極性であるか に依存して、化学的方法により親水性又は疎水性を与えられていることを特徴と する請求の範囲第６項又は第７項に記載の方法。 ９．固体担体が、その回りを流れる液が極性を有しているか又は無極性であるか に依存して、界面活性化合物での処理又はその他の物理的修飾により親水性又は 疎水性を与えられていることを特徴とする請求の範囲第６項又は第７項に記載の 方法。 10．互いに異なったキラリティーの液が、キラル補助剤を少なくとも一つの抽出 性液中に含ませることによって得られることを特徴とする請求の範囲第１項に記 載の方法。 11．互いに異なったキラリティーの液が、反対のキラリティーを有する補助剤を 、抽出性液のそれぞれに含ませることによって得られることを特徴とする請求の 範囲第１項に記載の方法。 12．各々の抽出性液が、同じ溶媒に基づいていることを 特徴とする請求の範囲第１０項又は第１１項に記載の方法。 13．互いに異なったキラリティーの液が極性液であることを特徴とする請求の範 囲第１項に記載の方法。 14．分離を行う相が、極性液又はガスであることを特徴とする請求の範囲第１３ 項に記載の方法。 15．互いに異なったキラリティーの液が、極性の、有機性の、水非混和性の又は 部分的に水非混和性の液であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法 。 16．分離を行う相が、水性相又はその他の極性液であることを特徴とする請求の 範囲第１４項に記載の方法。