JPH08502995A - フリルまたはチエニルカルボニル置換タキサンおよびそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

フリルまたはチエニルカルボニル置換タキサンおよびそれを含有する薬剤組成物

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JPH08502995A JP6512149A JP51214994A JPH08502995A JP H08502995 A JPH08502995 A JP H08502995A JP 6512149 A JP6512149 A JP 6512149A JP 51214994 A JP51214994 A JP 51214994A JP H08502995 A JPH08502995 A JP H08502995A
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Abstract

(57)【要約】 式： ［式中、Ｒ1はフェニルまたはｐ−ニトロフェニル；Ｒ3はフリルまたはチエニル；Ｔ1は水素、ヒドロキシ保護基または−ＣＯＴ2；Ｔ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまたは単環アリール；Ａｃはアセチル；Ｅ1およびＥ2はそれぞれ、水素、およびタキサン誘導体の水溶性を高める官能基から選択する。］で示されるタキサン誘導体は、抗腫瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 フリルまたはチエニルカルボニル置換タキサンおよびそれを含有する薬剤組成物 発明の背景 本発明は、抗白血病および抗腫瘍剤として有用な新規タキサン（taxanes）に 関する。 タキサン類のテルペン［タキソール（taxol）はその一種である］は、生物学 および化学の両分野で高い関心が持たれている。タキソールは、抗白血病および 腫瘍抑制活性スペクトルの広い、有望な癌化学療法剤である。タキソールは２' Ｒ，３'Ｓ配置を有し、構造式： ［式中、Ａcはアセチルである。］ で示される。タキソールは、その有望性の故に、フランスおよび米国で臨床試験 中である。 コリン（Colin）らは、米国特許第４８１４４７０号において、構造式： ［式中、Ｒ'は水素またはアセチルであり、Ｒ"およびＲ"'の一方はヒドロキシ、 他方はｔ−ブトキシカルボニルアミノである。］ で示されるタキソール誘導体およびその立体異性体並びにそれらの混合物は、タ キソール（1）よりも顕著に高い活性を有すると報告した。Ｒ"がヒドロキシであ り、Ｒ"'がｔ−ブトキシカルボニルアミノであり、２'Ｒ,３'Ｓ配置を有する式 （２）の化合物は、通常、タキソテル（taxotere）と称されている。 タキソールおよびタキソテルは有望な化学療法剤であるが、万能ではない。従 って、更なる化学療法剤が必要である。 本発明の概要 本発明の一目的は、抗白血病および抗腫瘍剤として有用な新規タキサン誘導体 を提供することである。 本発明は、式： ［式中、 Ｒ1はフェニルまたはｐ−ニトロフェニル； Ｒ3はフリルまたはチエニル； Ｔ1は水素、ヒドロキシ保護基または−ＣＯＴ2； Ｔ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまた は単環アリール； Ａｃはアセチル； Ｅ1およびＥ2はそれぞれ、水素、ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の 水溶性を高める官能基から選択する。］ で示されるタキサン誘導体に関する。 本発明の他の目的および特徴は、部分的には自明であり、部分的には以下の説 明において示す。 好ましい態様の詳細な説明 本発明により、構造式（３）、とりわけ構造式（４）、（５）および（６）で 示される化合物がインビトロで顕著な作用を示し、有用な抗白血病および抗腫瘍 剤であることがわかった。その生物学的活性を、パーネス（Parness）ら、ジャ ーナル・オブ・セル・バイオロジー（J．Cell Biology）、９１：４７９−４８ ７（１９８１）の方法によるチューブリンアッセイ、およびヒト癌細胞系を用い てインビトロで試験したところ、タキソールおよびタキソテルの活性に匹敵する ことがわかった。 式（４）、（５）および（６）で示される、２'Ｒ,３'Ｒ配置を有するタキサ ンは、β−ラクタムと、タキサン四環核およびＣ−１３金属オキシド置換基を有 する金属アルコキシドとを反応させて、β−アミドエステル置換基をＣ−１３に 有する化合物を形成することによって合成し得る。β−ラクタムは、構造式： ［式中、 Ｒ1はフェニルまたはｐ−ニトロフェニル； Ｒ2はヒドロキシ保護基； Ｒ3はフリルまたはチエニル である。］ で示される。 β−ラクタム（７）は、容易に入手し得る出発物質から、下記反応式に示すよ うに合成し得る： 試薬： （ａ）リチウムジイソプロピルアミド、テトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”）、 −７８℃〜−５０℃； （ｂ）リチウムヘキサメチルジシラザン、ＴＨＦ、−７８℃〜０℃； （ｃ）ＴＨＦ、−７８℃〜２５℃、（２時間）； （ｄ）トリエチルアミンおよびアシルクロリド。 上記反応式において、３−ヒドロキシ保護基は、−ＳiＲ5（Ｒ5はトリアルキ ルまたはトリアリール、例えばトリエチル）である。他の通常の保護基、例えば １−エトキシエチルまたは２,２,２−トリクロロエトキシメチルで３−ヒドロキ シル基を保護してもよい。他のヒドロキシ保護基およびその形成については、「 プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective g roups in Organic Synthesis)」、ティ・ダブリュ・グリーン（T．W．Greene)、 ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、１９８１を参照し 得る。 ラセミ体β−ラクタムは、対応する２−メトキシ−２−（トリフルオロメチル ）フェニル酢酸エステルの再結晶によって、保護前に純粋なエナンチオマーに分 割し得る。しかし、β−アミドエステル側鎖を結合する後述の反応は、高ジアス テ レオ選択性であるという利点を有するので、側鎖前駆物質のラセミ混合物を使用 することができる。 タキサン四環核およびＣ−１３金属オキシド置換基を有する金属アルコキシド は、構造式： ［式中、Ｔ1は水素、ヒドロキシ保護基または−ＣＯＴ2；Ｔ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6ア ルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまたは単環アリール；Ｔ3は 水素またはヒドロキシ保護基；Ｍは金属、好ましくはＩＡ族、IIＡ族および遷移 金属から成る群から選択する金属、より好ましくはＬi、Ｍg、Ｎa、ＫまたはＴi である。］ で示される。 好ましくは、金属アルコキシドは、タキサン四環核およびＣ−１３ヒドロキシ ル基を有するアルコールと、有機金属化合物とを、適当な溶媒中で反応させるこ とによって合成する。最も好ましくは、アルコールは、保護されたバッカチンII I、とりわけ７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII［グリーン（Ｇreene）ら のザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（ＪＡＣＳ）１１０ ：５９１７（１９８８）に記載の方法、または他の経路により得られる］ 、または７,１０ービス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIIIである。 グリーンらが報告しているように、次の反応式に従って、１０−デアセチルバ ッカチンIIIを、７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンIIIに 変換する： 注意深く最適化した条件であると報告されている条件下に、１０−デアセチル バッカチンIIIと２０当量の（Ｃ2Ｈ5）3ＳｉＣ１とを、１０−デアセチルバッカ チンIII１ミリモル当たり５０mlのピリジンの存在下、アルゴン雰囲気中、２３ ℃で２０時間反応させて、７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン III（１０ａ）を反応生成物として得る（精製後の収率８４〜８６％）。次いで 要すれば、反応生成物を、５当量のＣＨ3ＣＯＣｌ，および化合物（１０ａ）１ ミリモル当たり２５mlのピリジンにより、アルゴン雰囲気中、０℃で４８時間ア セチル化して、７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII（１０ｂ）を８６％の 収率で得ることがで きる［グリーンら、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエ ティ、１１０、５９１７−５９１８（１９８８）］。 次の反応式に示すように、７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII（１０ｂ ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中で、ｎ−ブチルリチウムの ような有機金属化合物と反応させて、金属アルコキシド１３−Ｏ−リチウム−７ −Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII（１１）を得る： 次の反応式に示すように、１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバ ッカチンIII（１１）と、β−ラクタム（７）（Ｒ2はトリエチルシリル）とを反 応させて、 Ｃ−７およびＣ−２’ヒドロキシル基がトリエチルシリル基で保護された中間体 を得る。次いで、エステル結合またはタキサン置換基を損なわないような穏やか な条件下に、トリエチルシリル基を加水分解する： ［式中、 Ｒ1はフェニルまたはｐ−ニトロフェニル； Ｒ3はフェニル である。］ アルコールから金属アルコキシドへの変換も、最終的なタキサン誘導体の合成 も、同じ反応器内で行うことができる。金属アルコキシドの生成後、その反応器 にβ−ラクタムを加えることが好ましい。 本発明の式（１）の化合物は、ヒトを含む動物の癌増殖抑制に有用であり、本 発明の化合物の抗腫瘍有効量を薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に含有 する薬剤組成物の形態で投与することが好ましい。 本発明の抗腫瘍組成物は、所期用途（例えば経口、非経口または局所投与）に 適したどのような形態に調製してもよい。非経口投与の例は、筋肉内、静脈内、 腹腔内、直腸および皮下投与である。 希釈剤または担体成分は、抗腫瘍化合物の処置効果を減弱するものであっては ならない。 適当な経口投与形態は、錠剤、分散性粉末、顆粒、カプセル、懸濁液、シロッ プおよびエリキシル剤を包含する。錠剤用の不活性希釈剤および担体は、例えば 炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよびタルクを包含する。錠剤は 、造粒および崩壊剤（例えばデンプンおよびアルギン酸）、結合剤（例えばデン プン、ゼラチンおよびアラビアゴム）、並びに滑沢剤（例えばステアリン酸マグ ネシウム、ステアリン酸およびタルク）をも含有し得る。錠剤はコーティング無 しでも、例えば崩壊および吸収を遅延するために、未知の方法でコーティングし てもよい。カプセル剤中に使用し得る不活性希釈剤および担体は、例えば炭酸カ ルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリンである。懸濁液、シロップおよびエ リキシル剤は、通常の賦形剤、例えばメチルセルロース、トラガント、アルギン 酸ナトリウム；湿潤剤、例えばレシチンおよびポリオキシエチレンステアレート ；並びに保存剤、例えばエチルｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有し得る。 適当な非経口投与形態は、溶液、懸濁液、分散液、乳剤などを包含する。用時 に滅菌注射用媒体に溶解または懸濁し得る滅菌固体組成物の形態に調製してもよ い。それらは、当分野で知られている懸濁または分散剤を含有し得る。 式（３）で示される化合物の水溶性は、Ｃ２'および／またはＣ７置換基を、 適当な官能基Ｅ1およびＥ2を導入するよう変更することによって改善し得る。Ｅ1 およびＥ2がそれぞれ水素または−ＣＯＧＣＯＲ1であり、 Ｇがエチレン、プロピレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、１，２−シクロヘキサン、また は１,２−フェニレンであり、 Ｒ1＝ＯＨ塩基、ＮＲ2Ｒ3、ＯＲ3、ＳＲ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、 Ｒ2＝水素、メチル、 Ｒ3＝（ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7；（ＣＨ2）nＮ+Ｒ6Ｒ7Ｒ8Ｘ- ｎ＝１〜３ Ｒ4＝水素、炭素数１〜４の低級アルキル、 Ｒ5＝水素、炭素数１〜４の低級アルキル、べンジル、ヒドロキシエチル、Ｃ Ｈ2ＣＯ2Ｈ、ジメチルアミノエチル、 Ｒ6Ｒ7＝炭素数１もしくは２の低級アルキル、ベンジル、またはＲ6およびＲ7 はＮＲ6Ｒ7の窒素原子と共に環： を形成、 Ｒ8＝炭素数１もしくは２の低級アルキル、ベンジル、 Ｘ-＝ハライド、 塩基＝ＮＨ3、（ＨＯＣ2Ｈ4）3Ｎ、Ｎ（ＣＨ3）3、ＣＨ3Ｎ（Ｃ2Ｈ4ＯＨ）2、 ＮＨ2（ＣＨ2）6ＮＨ2、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨである場合に 、水溶性が高まり得る。Ｘ1またはＸ2が−ＣＯＧＣＯＲ1である化合物の製造は 、ホーグウィッツ（Haugwitz）の米国特許第４９４２１８４号に記載されており 、該特許を引用により本発明の一部とする。 以下の実施例により、本発明を更に説明する。 実施例１ Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（フロイル）−３'−デスフェニル−３'−（４−ニト ロフェニル）タキソールの製造 ＴＨＦ（２ml）中の７−トリエチルシリルバッカチンIII（２００mg、０．２ ８６ミリモル）の溶液に、−４５℃で、へキサン中のｎ−ＢuＬiの１.６３Ｍ溶 液（０．１７４ml）を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ（２ml）中の シス−１−（フロイル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−（４−ニトロフェ ニル）アゼチジン−２−オン（５９６ｍｇ、１.４３ミリモル）の溶液を、混合 物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡ cＯＨの１０％溶液（１ml）を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液および ６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シ リカゲルで濾過することにより精製して、（２'Ｒ,３'Ｓ）−２',７−（ビス） トリエチルシリル−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（フロイル）−３'−デスフェニル −３'−（４−ニトロフェニル）タキソールおよび少量の（２'Ｓ,３'Ｒ）異性体 を含有する混合物３２０mgを得た。 アセトニトリル（１８ml）およびピリジン（０.９３ml）中の、上記反応によ って得た混合物（３２０mg、０.２８６ミリモル）の溶液に、０℃で、４８％Ｈ Ｆ水溶液（２.８ml）を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で １３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。 酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣２５４mgを、フラッシュクロマトグラフィー により精製して、Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（フロイル）−３'−デスフェニル− ３'−（４− ニトロフェニル）タキソール１８７mg（７４％）を得、これをメタノール／水か ら再結晶した。 融点１８４〜１８５℃；［α］25 Na−６０.０゜（ｃ０.００６、ＣＨＣｌ3） 。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８.２６（d、J＝８.７９Ｈz、２Ｈ 、Ａr−ＮＯ2）、８.１２（d、J＝７.２Ｈz、２Ｈ、べンゾエート オルト）、 ７.６８（d、J＝８.８Ｈz、２Ｈ、ベンズアミド オルト）、７.７−７.４７（m 、６Ｈ、芳香環）、７.３（d、J＝９.３Ｈz、１Ｈ、ＮＨ）、７.０２（d、J＝３ .３Ｈz、１Ｈ、フリル）、６.４８（dd、J＝３.３Ｈz、１.６５Ｈz、１Ｈ、フリ ル）、６.２７（s、１Ｈ Ｈz、Ｈ１０）、６.２６（dd、J＝８.５、８.５Ｈz、 １Ｈ、Ｈ１３）、５.８７（dd、J＝８.８、１.６５Ｈz、１Ｈ、Ｈ３'）、５.６ ５（d、J＝６.６Ｈz、１Ｈ、Ｈ２β）、４.９３（d、J＝８.２Ｈz、１Ｈ、Ｈ５ ）、４.７９（dd、J＝２．７、１.４Ｈz、１Ｈ、Ｈ２'）、４.３８（m、１Ｈ、 Ｈ７）、４.２９（d、J＝８.４Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０α）、４.１８（d、J＝８.４ Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β）、３.９７（d、J＝３.３Ｈz、１Ｈ、２'ＯＨ）、３.７９ （d、J＝６.６Ｈz、１Ｈ、Ｈ３）、２.５（m、１Ｈ、Ｈ６α）、２.４（m、１Ｈ 、７ＯＨ）、２.３８（s、３Ｈ、４Ａc）、２.２７（m、２Ｈ、Ｈ１４）、２.２ ２（s、３Ｈ、１０Ａｃ）、１.８８（m、１Ｈ、Ｈ６β）、１.８１（br s、３Ｈ 、Ｍe１８）、１.７８（s、１Ｈ、１ＯＨ）、１.６８（s、３Ｈ、Ｍe１９）、１ .２１（s、３Ｈ、Ｍｅ１７）、１.１３（s、３Ｈ、Ｍe１６）。 実施例２ Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（２−フロイル）タキソールの製造 ＴＨＦ（２ml）中の７−トリエチルシリルバッカチンIII（２００mg、０.２８ ６ミリモル）の溶液に、−４５℃で、へキサン中のｎ−ＢuＬiの1.６３Ｍ溶液（ ０.１７４ml）を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ（２ｍl）中のシス −１−（２−フロイル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジ ン−２−オン（５３１mg、１.４３ミリモル）の溶液を、混合物に滴下した。溶 液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶 液（１ml）を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エ チル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過す ることにより精製して、（２'Ｒ,３'Ｓ）−２',７−（ビス）トリエチルシリル −Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（２−フロイル）タキソールおよび少量の（２'Ｓ,３ 'Ｒ）異性体を含有する混合物３０６mgを得た。 アセトニトリル（１８ml）およびピリジン（０.９３ml）中の、上記反応によ って得た混合物（３０６mg、０.２８６ミリモル）の溶液に、０℃で、４８％Ｈ Ｆ水溶液（２.８ml）を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で １３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。 酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣２４０mgを、フラッシュクロマトグラフィー により精製して、Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（２−フロイル）タキソール１９２mg （８０％）を得、これをメタノール／水から再結晶した。 融点１７２〜１７４℃；［α］25 Na−４９.６°（ｃ０.０１０３、ＣＨＣｌ3 ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨz） δ８.１２（d、J＝７.１Ｈz、２Ｈ、 ベンゾエート オルト）、７.６４−７.３３（m、９Ｈ、芳香環）、７.１９（d 、J＝８.８Ｈz、１Ｈ、ＮＨ）、７.０１（d、J＝３.３Ｈz、１Ｈ、フリル）、６ .４５（dd、１Ｈ、フリル）、６.２６（s、１Ｈ、Ｈ１０）、６.２１（dd、J＝ ８.８、８．８Ｈz、１Ｈ、Ｈ１３）、５.７２（dd、J＝８.８、１.７Ｈz、１Ｈ 、Ｈ３'）、５．６６（d、J＝７.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２β）、４.９２（d、J＝８. ２Ｈz、１Ｈ、Ｈ５）、４.７５（br s、１Ｈ、Ｈ２'）、４.４０（m、１Ｈ、Ｈ ７）、４.２８（d、J＝８.２Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０α）、４.１８（d、J＝８.２Ｈz 、１Ｈ、Ｈ２０β）、３．７８（d、J＝６.６Ｈz、１Ｈ、Ｈ３）、３.６９（d、 J＝３.８Ｈz、１Ｈ、２'Ｏ Ｈ）、２.５３（m、１Ｈ、Ｈ６α）、２.４７（br s、１Ｈ、７ＯＨ）、２.３６ （s、３Ｈ、４Ａc）、２.３２（m、２Ｈ、Ｈ１４）、２.２２（s、３Ｈ、１０Ａ c）、１.８４（m、１Ｈ、Ｈ６β）、１.７９（br s、３Ｈ、Ｍe１８）、１.６７ （s、３Ｈ、Ｍe１９）、１.２２（s、３Ｈ、Ｍe１７）、１.１３（s、３Ｈ、Ｍe １６）。 実施例３ Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（２−チエノイル）タキソールの製造 ＴＨＦ（２ml）中の７−トリエチルシリルバッカチンIII（２００mg、０.２８ ６ミリモル）の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のn−ＢuＬiの１.６３Ｍ溶液（ ０.１７４ml）を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ（２ml）中のシス− １−（２−チエノイル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジ ン−２ーオン（５５４mg、１.４３ミリモル）の溶液を、混合物に滴下した。溶 液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶 液（１ml）を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液および６０／４０酢酸エ チル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過す ることにより精製して、（２'Ｒ,３'Ｓ）−２'，７−（ビス）トリエチルシリル −Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（２−チエノイル）タキソールおよび少量の（２'Ｓ, ３'Ｒ）異性体を含有する混合物３１１mgを得た。 アセトニトリル（１８ml）およびピリジン（０.９３ml）中の、上記反応によ って得た混合物（３１１mg、０.２８６ミリモル）の溶液に、０℃で、４８％Ｈ Ｆ水溶液（２.８ml）を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で １３時間 撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチ ル溶液を蒸発して得た残渣２４６mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精 製して、Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（２−チエノイル）タキソール１９５mg（８０ ％）を得、これをメタノール／水から再結晶した。 融点２１８〜２１９℃；［α］25 Na−４７.６°（ｃ０.０１０３、ＣＨＣｌ3 ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨz） δ８.１２（d、J＝７.１Ｈz、２Ｈ 、ベンゾエート オルト）、７.６４−７.３１（m、１０Ｈ、芳香環）、７.０５ （dd、１Ｈ、チエニル環）、６.８６（d、J＝９.３Ｈz、１Ｈ、ＮＨ、６.２３（ s、１Ｈ、Ｈ１０）、６.２１（dd、J＝８.８、８.８Ｈz、１Ｈ、Ｈ１３）、５. ７５（dd、J＝８.８、２.２Ｈz、１Ｎ、Ｈ３'）、５.６６（d、J＝７.１Ｈz、１ Ｈ、Ｈ２β）、４.９３（dd、J＝９.３、１.６５Ｈz、１Ｈ、Ｈ５）、４.７８（ dd、J＝５.０、２.７Ｈz、１Ｈ、Ｈ２'）、４.４１（m、１Ｈ、Ｈ７）、４.２８ （d、J＝８.２Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０α）、４.１８（d、J＝８.２Ｈz、１Ｈ、Ｈ２ ０β）、３.７８（d、J＝６.６Ｈz、１Ｈ、Ｈ３）、３.６３（d、J＝４.９Ｈz、 １Ｈ、２'ＯＨ）、２.５３（m、１Ｈ、Ｈ６α）、２.４８（d、J＝４.４Ｈz、１ Ｈ、７０Ｈ）、２.３６（s、３Ｈ、４Ａc）、２.３０（m、２Ｈ、Ｈ１４、２.２ ３（s、３Ｈ、１０Ａc）、１.８５（m、１Ｈ、Ｈ６β）、１.７８（br s、３Ｈ 、Ｍe１８）、１.６８（s、３Ｈ、Ｍe１９）、１.２３（s、３Ｈ、Ｍe１７）、 １.１３（s、３Ｈ、Ｍe１６）。 実施例４ 実質的にパーネスらのジャーナル・オブ・セル・バイオロジー、９１：４７９ −４８７（１９８１）に記載されているように、タキソールおよびタキソテルと の比較として化合物（４）、（５）および（６）のチューブリン結合アッセイを 行った。結果を第１表に示す。 実施例５ タキサン（４）、（５）および（６）のインビトロ細胞毒性活性を、ヒト結腸 癌細胞ＨＣＴ−１１６およびＨＣＴ−１１６／ＶＭ４６に対して試験した。ＨＣ Ｔ１１６／ＶＭ細胞は、テニポシド抵抗性の故に選択され、タキソールを含む複 数の薬物に対して抵抗性を示す細胞である。ＨＣＴ１１６およびＨＣＴ ＶＭ４ ６ヒト結腸癌細胞に対する細胞毒性の評価は、ＸＴＴ（２,３−ビス（２−メト キシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニ ル］−２Ｈ−テトラゾリウムヒドロキシド）アッセイによって行った［スクディ エロ（Scudiero）ら、「エバリュエーション・オブ・ア・ソルブル・テトラゾリ ウム／ホルマザン・アッセイ・フォー・セル・グロース・アンド・ドラッグ・セ ンシティビティ・イン・カルチャー・ユージング・ヒューマン・アンド・アザー ・テューマ・セル・ラインズ（Evaluation of a soluble tetrazolium／formaza n assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines)」、カンサー・リサーチ（Ｃancer Ｒes．）４８：４ ８２７−４８３３、１９８８］。９６ウェルマイクロタイタープレートで、４０ ００細胞／ウェルを培養し、２４時間後に薬物を加え、段階希釈した。細胞を３ ７℃で７２時間インキュベート後、テトラゾリウム色素ＸＴＴを加えた。生存細 胞中のデヒドロゲナーゼ酵素はＸＴＴを還元して、４５０nmの光を吸収する形態 とするので、それを分光測光法によって定量し得る。吸光度が高いほど、生存細 胞数が多い。結果をＩＣ50として表す。ＩＣ50は、未処理対照細胞と比較して細 胞増殖（すなわち４５０nmにおける吸光度）を５０％抑制するのに要する薬物濃 度である。結果を第２表に示す。値の小さいものほど活性が高い。 以上により、本発明の目的が達成されたことがわかる。 以上の構成には、本発明の範囲を外れることなく種々の変更が可能である。従 って、以上の説明は例示であって、本発明を制限するものではないと理解すべき である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レンガン、カサリ アメリカ合衆国32310フロリダ州タラハシ ー、イースト・ポール・ダイラック・ドラ イブ2035番、ハーブ・モーガン・ビルディ ング109 (72)発明者 ナディザデー、ホセイン アメリカ合衆国32310フロリダ州タラハシ ー、イースト・ポール・ダイラック・ドラ イブ2035番、ハーブ・モーガン・ビルディ ング109

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒ1はフェニルまたはｐーニトロフェニル； Ｒ3はフリルまたはチエニル； Ｔ1は水素、ヒドロキシ保護基または−ＣＯＴ2； Ｔ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルまた は単環アリール； Ａｃはアセチル； Ｅ1およびＥ2はそれぞれ、水素、ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の 水溶性を高める官能基から選択する。］ で示されるタキサン誘導体。 ２．Ｔiは−ＣＯＣＨ3であり、Ｅ1およびＥ2は水素である請求項１記載のタキ サン誘導体。 ３．２'Ｒ,３'Ｓ配置を有する請求項１記載のタキサン誘導体。 ４．Ｒ1がフェニルであり、Ｔ1が−ＯＣＯＣＨ3であり、Ｅ1およびＥ2の少な くとも一方が−ＣＯＧＣＯＲ1であり、 Ｇがエチレン、プロピレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、１,２−シクロヘキサン、また は１,２−フェニレンであり、 Ｒ1＝ＯＨ塩基、ＮＲ2Ｒ3、ＯＲ3、ＳＲ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＯＨ） Ｒ2＝水素、メチル、 Ｒ3＝（ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7；（ＣＨ2）nＮ+Ｒ6Ｒ7Ｒ8Ｘ- ｎ＝１〜３ Ｒ4＝水素、炭素数１〜４の低級アルキル、 Ｒ5＝水素、炭素数１〜４の低級アルキル、べンジル、ヒドロキシエチル、Ｃ Ｈ2ＣＯ2Ｈ、ジメチルアミノエチル、 Ｒ6Ｒ7＝炭素数１もしくは２の低級アルキル、べンジル、またはＲ6およびＲ7 はＮＲ6Ｒ7の窒素原子と共に環： を形成、 Ｒ8＝炭素数１もしくは２の低級アルキル、べンジル、 Ｘ-＝ハライド、 塩基＝ＮＨ3、（ＨＯＣ2Ｈ4）3Ｎ、Ｎ（ＣＨ3）3、ＣＨ3Ｎ（Ｃ2Ｈ4ＯＨ）2、 ＮＨ2（ＣＨ2）6ＮＨ2、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ である請求項１記載のタキサン誘導体。 ５．Ｔ1がＨまたは−ＣＯＴ2であり、Ｔ2がＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｅ1およ びＥ2が水素である請求項１記載のタキサン誘導体。 ６．式： または ［式中、 Ｐhはフェニル； Ａcはアセチル である。］ で示されるタキサン誘導体。 ７．請求項１記載のタキサン誘導体と、薬理学的に許容し得る、不活性な、ま たは生理学的に活性な希釈剤または佐剤１種またはそれ以上とを含有する薬剤組 成物。
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Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6335362B1 (en) 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6011056A (en) 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5478854A (en) * 1992-10-01 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Deoxy taxols
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
WO1994020485A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5703247A (en) * 1993-03-11 1997-12-30 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
DE69434190T2 (de) * 1993-03-22 2005-05-25 Florida State University, Tallahassee Pharmazeutische Zusammenstellungen enthaltende eine furyl oder thienyl substituierte Seitenkette
US5478860A (en) * 1993-06-04 1995-12-26 Inex Pharmaceuticals Corp. Stable microemulsions for hydrophobic compound delivery
DE69435002T2 (de) * 1993-07-19 2008-03-20 Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver Anti-angiogene Mittel enthaltend Taxol und einen nicht biodegradierbaren Träger und deren Verwendung
US5677470A (en) 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
AU716005B2 (en) * 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
US5780653A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
CN1211919A (zh) 1995-09-13 1999-03-24 佛罗里达州立大学 放射增敏性紫杉烷及其药物制剂
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
EP0927175A4 (en) * 1996-05-06 2002-05-22 Univ Florida State 1-DEOXYBACCATIN III, 1-DEOXYTAXOL AND 1-DEOXYTAXOL ANALOG AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5811452A (en) * 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6136988A (en) 1998-04-10 2000-10-24 Hauser, Inc. 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same
US6333347B1 (en) * 1999-01-29 2001-12-25 Angiotech Pharmaceuticals & Advanced Research Tech Intrapericardial delivery of anti-microtubule agents
HK1049787B (en) 1999-10-01 2014-07-25 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
JP2003521545A (ja) * 2000-02-02 2003-07-15 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド 改良された溶解性を有するタキサン製剤
CZ20013429A3 (cs) * 2000-02-02 2002-04-17 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxany substituované v poloze C7 karbonátem jako protinádorová činidla
CO5280224A1 (es) * 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
IL145636A0 (en) 2000-02-02 2002-06-30 Univ Florida State Res Found C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents
MXPA01009921A (es) * 2000-02-02 2003-08-01 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos como carbamoiloxilo en c10 como agentes antitumorales.
NZ514406A (en) * 2000-02-02 2005-01-28 Univ Florida State Res Found C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
DE60136430D1 (de) * 2000-02-02 2008-12-18 Univ Florida State Res Found Heterosubstituierte c7-taxanacetate als antitumormittel
EP1165549B1 (en) 2000-02-02 2008-04-16 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
US6916942B2 (en) * 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6362217B2 (en) 2000-03-17 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Taxane anticancer agents
CA2307393A1 (en) 2000-05-01 2001-11-01 The University Of British Columbia Ginsenoside chemotherapy
AU2001288805A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US20030054036A1 (en) * 2001-03-13 2003-03-20 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
DK1392254T3 (da) 2001-04-20 2007-07-02 Univ British Columbia Micelle-lægemiddelindgivelsessystem for hydrofobe lægemidler
US20030216758A1 (en) * 2001-12-28 2003-11-20 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Coated surgical patches
US20040210289A1 (en) * 2002-03-04 2004-10-21 Xingwu Wang Novel nanomagnetic particles
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US20040254419A1 (en) * 2003-04-08 2004-12-16 Xingwu Wang Therapeutic assembly
EP1633317A4 (en) 2003-05-16 2008-08-20 Intermune Inc Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use therefor
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
WO2005040758A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
US20070149496A1 (en) * 2003-10-31 2007-06-28 Jack Tuszynski Water-soluble compound
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
EP1737444A4 (en) 2004-03-05 2008-05-21 Univ Florida State Res Found C7-LACTYLOXA-SUBSTITUTED TAXANE
US20050249667A1 (en) * 2004-03-24 2005-11-10 Tuszynski Jack A Process for treating a biological organism
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US8003122B2 (en) * 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7846940B2 (en) * 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
EP1789074A4 (en) * 2004-08-09 2009-08-12 Alios Biopharma Inc PROTEASE-RESISTANT HYPERGLYCOSYL SYNTHETIC POLYPEPTIDE VARIANTS, ORAL FORMULATIONS AND METHODS OF USING THE SAME
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
AU2006214498A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions
WO2006089209A2 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby
US20070073385A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Cook Incorporated Eluting, implantable medical device
US20070196423A1 (en) * 2005-11-21 2007-08-23 Med Institute, Inc. Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent
RU2448697C2 (ru) 2006-03-22 2012-04-27 Медигене Аг Лечение рака молочной железы, негативного по трем рецепторам
PL217731B1 (pl) 2006-06-01 2014-08-29 Tomasz Byrski Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi
EP2043704B2 (en) 2006-06-30 2017-04-19 Cook Medical Technologies LLC Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20080241215A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Robert Falotico Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
CA2718567A1 (en) * 2008-03-31 2009-12-03 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8273404B2 (en) * 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
EP2296645B1 (en) 2008-05-22 2014-11-19 Galera Therapeutics, LLC Combination antitumor therapy
US20110172293A1 (en) 2008-07-08 2011-07-14 Fish Jason E Methods and Compositions for Modulating Angiogenesis
US8642063B2 (en) * 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
WO2010028175A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
EP2349279A4 (en) 2008-10-28 2013-12-25 Univ Leland Stanford Junior MODIFIERS OF ALDEHYDE DEHYDROGENASE AND METHODS OF USE THEREOF
WO2012149106A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
WO2014014821A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Redwood Biosciences, Inc. Antibody specific for cd22 and methods of use thereof
EP2916835A4 (en) 2012-11-12 2016-07-27 Redwood Bioscience Inc COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE
PT3613439T (pt) 2013-02-15 2021-05-12 Univ California Recetor de antigénio quimérico e métodos de utilização do mesmo
KR20150135332A (ko) 2013-03-14 2015-12-02 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 조절인자들 및 이들의 사용 방법
CA3178867A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate
ES2833157T3 (es) 2014-02-19 2021-06-14 Aviv Therapeutics Inc Amidas políciclicas de unión a aldehído deshidrogenasa 2 mitocondrial (aldh2) y su uso para el tratamiento del cáncer
WO2017053920A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Zy Therapeutics Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
WO2017083637A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
WO2018017190A2 (en) 2016-06-01 2018-01-25 Baxalta Incorporated Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same
TWI852903B (zh) 2017-01-05 2024-08-21 杏國新藥股份有限公司 胰臟癌治療
US12187801B2 (en) 2017-01-18 2025-01-07 Exuma Biotech Corp. Chimeric antigen receptors against AXL or ROR2 and methods of use thereof
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
EP3630189A4 (en) 2017-05-24 2021-06-23 The Board of Regents of The University of Texas System LINKER FOR ANTIBODY MEDICINAL CONJUGATES
MX2020008028A (es) 2018-01-31 2020-12-11 Galera Labs Llc Terapia de combinacion para cancer con complejo de anillo macrociclico de pentaaza y agente anticancer basado en platino.
EP3773633A4 (en) 2018-04-06 2022-01-26 The Regents of The University of California METHODS OF TREATMENT OF GLIOBLASTOMA
AU2019249215B2 (en) 2018-04-06 2026-02-19 The Regents Of The University Of California Methods of treating EGFRvIII expressing glioblastomas
CA3096838A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery
WO2020018700A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Manzanita Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof
WO2020148612A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
JP2022520220A (ja) 2019-02-14 2022-03-29 イグナイト イミュノセラピー インク 組換えワクシニアウイルスおよびその使用方法
BR112021019701A2 (pt) 2019-04-02 2021-12-14 Kenjockety Biotechnology Inc Anticorpos multiespecíficos para antígeno de câncer de bomba de efluxo e composições, reagentes, kits e métodos relacionados aos mesmos
CA3163805A1 (en) 2019-12-12 2021-06-17 Ignite Immunotherapy, Inc. Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof
JP7815595B2 (ja) 2020-01-29 2026-02-18 ウィリアム ロバート アラスーン リビング トラスト デイテッド オーガスト 29, 2016 抗ｍｄｒ１抗体およびその使用
CN116529267A (zh) 2020-06-04 2023-08-01 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 Abcg2外排泵-癌症抗原多特异性抗体及其相关组合物、试剂、试剂盒和方法
WO2021247426A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcg2 antibodies and uses thereof
US20220033784A1 (en) 2020-07-14 2022-02-03 Pfizer Inc. Recombinant vaccinia virus
JP7747741B2 (ja) 2020-09-02 2025-10-01 ウィリアム ロバート アラスーン リビング トラスト デイテッド オーガスト 29, 2016 抗ａｂｃｃ１抗体及びその使用
CA3203652A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 William Robert ARATHOON Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof
EP4247829A1 (en) 2020-11-20 2023-09-27 R.P. Scherer Technologies, LLC Glycoside dual-cleavage linkers for antibody-drug conjugates
US20250051471A1 (en) 2021-12-13 2025-02-13 William Robert Arathoon Living Trust Dated August 29, 2016 Anti-Abcb1 Antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU601180B2 (en) * 1986-04-30 1990-09-06 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin -2- one derivatives
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene

Also Published As

Publication number Publication date
IL107553A0 (en) 1994-02-27
US5283253A (en) 1994-02-01
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IL107553A (en) 1997-11-20
ES2130390T3 (es) 1999-07-01
WO1994011362A1 (en) 1994-05-26
AU5545094A (en) 1994-06-08
EP0669918B1 (en) 1999-02-03
DE69323436D1 (de) 1999-03-18
EP0669918A1 (en) 1995-09-06
GR3030129T3 (en) 1999-07-30
AU682161B2 (en) 1997-09-25
DE69323436T2 (de) 1999-09-09
ATE176466T1 (de) 1999-02-15
EP0669918A4 (en) 1995-07-10
CN1094401A (zh) 1994-11-02
CA2147859A1 (en) 1994-05-26
JP3328286B2 (ja) 2002-09-24

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