JPH08503448A

JPH08503448A - ５ｈｔ▲下１▼▲ａ▼受容体アゴニストによる不随意運動の処置

Info

Publication number: JPH08503448A
Application number: JP51243592A
Authority: JP
Inventors: ガルバン，マーティン
Original assignee: メレルダウファーマス−ティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1992-12-07
Filing date: 1992-12-07
Publication date: 1996-04-16

Abstract

(57)【要約】本発明は式（１）の５ＨＴ_1A受容休アゴニストの、癲癇、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、晩発性の運動障害、フリードリッヒ運動失調、初老期の痴呆、及びジルデラツーレット症侯群での不随意運動を処置する用途に関する。式中Ｈｅｔはを表わし、ＢはＣ_1-4アルキレン基、Ｄは結合又はエテニレン橋かけ基、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ、Ｒ₁は記載中に与えられる意味を有する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称５ＨＴ_1A受容体アゴニストによる不随意運動の処置本発明は既知の５ＨＴ_1A受容体アゴニスト類の新規な用途、及び医薬としてそれらの新規な用途にそれらを使用する為にこれらの既知化合物を製造することに関する。より詳しくは、本発明は癲癇、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、晩発性の運動障害、フリードリッヒ運動失調、初老期の痴呆、及びジルデラツーレット症侯群などの望まれない及び異常な不随意運動を示す病気の症状の処置に関し、この処置は式〔式中ＢはＣ_1-4アルキレン橋かけ基を表わし、 Alkは、Ｃ1-4アルキル、フェニル、置換フェニル又はアルキルフェニル置換基で１つの炭素原子に於てモノ置換されることも出来る、２〜８個の炭素原子を含有する線状のアルキレン橋かけ基を表わし、但しそのフェニル環は置換されることも出来、Ｄは結合又はエテニレン橋かけ基を表わし、Ｘ、Ｙ、及びＺはそれぞれ独立に水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、又はアルキルフェニルを表わし、但しそのフェニル環は置換されることも出来、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃ 、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、−ＣＯＮＲ₂Ｒ₃、ＮＲ₂Ｒ₃、−ＣＯＯＲ₄、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＲ₄、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃、及び−ＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃からなる群から選択される置換基を表わし、Ｒ₂とＲ₃はそれぞれ独立にＨ又はＣ_1-4アルキルを表わし、Ｒ₄はＨ、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル又はアルキルフェニル置換基を表わし、但しそのフェニル環は置換されることも出来、Ｈｅｔは次の置換基の一つを表わし、ここでＲは、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、 −ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ₅Ｒ₆、−ＳＯ₂ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＯＲ₇、又は−ＯＣＨ₂ＣＯＯＲ₇からなる群から選択される置換基を表わし、Ｒ₅とＲ₆はそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ_1-4アルキルを表わし、Ｒ₇は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル又はアルキルフェニル置換基を表わし、但しそのフェニル環は置換されることも出来、ＡはＨ、Ｃ_1-4アルキルを表わすが、但し、Ｈｅｔがインドリル誘導体であるときはＲ₁はカルボニル誘導体でないことを条件とする。〕の化合物又は製薬上受入れられるその塩で為される。本発明の特定の別の面は、癲癇、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、晩発性の運動障害、フリードリッヒ運動失調、初老期の痴呆、及ひジルデラツーレット症侯群からなる群から選択される、望まれない及び異常な不随意運動により特徴付けられる病気の症状を式Ｉの化合物で処理する為の医薬製造における用途である。上記式Ｉによって包含される化合物はまた次のサブセネリック（下位一般）式により表わされる。式中Ｒ、Ａ、Ｂ、Alk、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ₁は上に定義の通りである。これらの化合物は５ＨＴ_1A及び５ＨＴ_1D受容体において、セロトニンの効果とよく似た効果を有する。これらは不安、抑欝症、偏頭痛、脳卒中及び高血圧の処置に有用である。本出願で使用されるａ）「ハロゲン」と言う用語は、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子をさす。ｂ）「低級アルキル基及びＣ_1-4アルキル」と言う用語は、１〜４個の炭素原子を含有している分枝鎖又は直鎖アルキル基を指し、例えばメチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等である。ｃ）「低級アルコキシ基及びＣ_1-4アルコキシ」と言う用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−プトキシ、イソプトキシ等を含む。ｄ）「置換フェニル環」と言う用語は、３個迄の置換基で置換されたフェニル（Ｃ₆Ｈ₅）をさし、各々の置換基は独立にハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＨ、ＣＮ、及びＮＯ₂からなる群から選択される。これらの置換基は同じ物又は異なる物であり得、オルソ、メタ又はパラ位置の任意の位置にあり得る。ｅ）「アルキルフェニル置換基」と言う用語は、構造式 −（ＣＨ₂）_m−Ｃ₆Ｈ₅を指し、ここでｍは１〜３の整数である。このフェニル環は、すぐ上に記載したように置換され得る。ｆ）「製薬上受け入れられる塩」と言う用語は、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかを指す。ｇ）「Ｃ_1-4アルキレン橋かけ基」という用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、プチレン、１-メチルエチレン、２-メチルエチレン、２-メチルプロピレン、２-エチルエチレン、１-エチル-エチレン等をさしている。ｈ）「エチニレン橋かけ基」という用語は、次の置換基、−ＣＨ＝ＣＨ−をさしている。ｉ）「Alk」という用語は、次の構造 −（ＣＨ₂）_p−ＣＨＬ−（ＣＨ₂）_sで表わすことが出来る線状のアルキレン基をさし、ここでｐとＳはそれぞれ独立に０〜７の整数を表わし、ＬはＨ、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、又はアルキルフェニル置換基を表わし、ここでフェニル環は任意付加的に置換されることも出来るが、但し、ｐとｓの合計は１〜７である。そのような線状アルキレン基の代表的な例にはエチレン、プロピレン、ブチレン、ヘキシレン、δ-ベンジルペンチレン、β-エチルヘプチレン、 α-フェニルプロピレン、β-ベンジルペンチレン、α-メチルベンチレン、α-メチルブチレン等が含まれる。本出願の目的では、α炭素とは、Ｙ置換基を有している炭素原子のすぐ横に隣接する炭素原子と考えるべきである。ｊ）「インドリル誘導体」という用語は、Ｈｅｔがを表わす化合物をさしている。ｋ）「ベンゾジオキサン」誘導体という用語は、Ｈｅｔがを表わす化合物をさしている。ｌ）カルボニル誘導体とは次の置換基の一つをさす。 −ＣＯＮＲ₂Ｒ₃、−ＣＯＯＲ₄、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＲ₄、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＯＲ₇、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＲ₇。ｍ）「Ｃ_1-5アルコキシ」という用語は、１〜５個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｎ−ペントキシ等を含む。「製薬上受け入れられる酸付加塩」という表現は、式Ｉで表わされる塩基化合物又はその中間体の任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当な塩を形成する無機酸の例には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成する有機酸の例には、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸、及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸や2-ヒドロキシエタンスルホン酸等である。これらの塩は水和形又は実質的に無水形で存在できる。一般にこれらの化合物の酸付加塩は水及び種々の親水性の有機溶媒中に可溶であり、遊離塩基形と比較してより高い融点と溶解度を示す。「製薬上受け入れられる塩基性付加塩類」という表現は、式Ｉで表わされる化合物類又はそのあらゆる中間体類の、任意の無毒性の有機又は無機塩基付加塩類に適用することを意図している。適当な塩類を形成する塩基の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウム；アンモニア、及び脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンを包含する。一又は二塩基性塩類がこれらの化合物で形成される。式Ｉの化合物の幾つかは、一又はそれ以上の不斉中心を含有し、従ってエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在する。従って式Ｉで表わされる化合物、又は任意のそれらの中間体について述べるときには常に、特定の光学異性体、ラセミ混合物、又はジアステレオマー混合物を包含するものと解釈すべきである。特定の光学異性体は、合成できるか、又はキラル固定相上のクロマトグラフィ、又はキラル塩形成及びその後の選択結晶化による分離を用いる分割、又はこの分野で知られた立体選択性のエステラーゼを使用する酵素的な加水分解などの、この分野で知られた技術で分離回収できる。又は、掌性的に純粋な出発物質を使用できる。Ｄがエテニレン橋かけ基である式Ｉの化合物はまた幾何異性体としても存在できる。これらの化合物を述べる時はすべて、シス異性体又はトランス異性体又はこれらの異性体の混合物をさすと解釈されるべきである。式Ｉａの全ての化合物はインドール（インドリル基）を含有している。このインドールは任意付加的にＲ置換基の存在によって示されるように置換されることが出来る。Ｒが水素以外の置換基を表わす時は、インドール環上に存在する３つまでのそのような非水素置換基が存在できる。これらの置換基は２、４、５、６又は７位のいずれかに現れ得る。またインドールの１位もＡ置換基により示されるように更に置換されることも出来る。式Ｉｂによって表わされる化合物の全てはベンゾジオキサンを含有している。このベンゾシオキサンはＲ置換基により表わされるように任意付加的に置換されることが出来る。Ｒが水素以外の置換基を表わすときは、ベンゾジオキサン上に存在するそのような非水素置換基が３個まで存在できる。これらの置換基は３、５、６、７又は８位の任意の位置にありうる。式Ｉの化合物の全てはアミド置換基に隣接するフェニル環を含有している。このフェニル環もＲ₁置換基によって示されるように置換され得る。Ｒ₁が水素以外の置換基を表わす時は、フェニル環上に存在するそのような非水素置換基が３個まで存在できる。これらの置換基は同じもの又は異なるものであり得、オルソ、メタ、パラ位置のいずれかに位置できる。上に述べたように、もしＨｅｔがインドリル誘導体を表わすときは、Ｒ₁はカルボニル誘導体を表わすべきではない。ベンゾジオキサン又はインドールを末端フェニル環と連結しているアミノアルキレン鎖は、更にＸ、Ｙ及びＺ置換基によって表わされるように置換され得る。Ｘ、Ｙ及びＺは同じ置換基又は異なる置換基を表わし得る。上に述べたように、 Alkは、線状アルキレン基を表わす。このアルキレン基は更にただ一つのアルキル、フェニル、又はアルキルフェニル置換基で置換され得る。この一つの置換基はアルキレン鎖の任意の一つの炭素原子上に存在できる。本発明により包含される化合物の例は次のものを包含する。ａ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4- （トリフルオロメチル）フェニル］-ヘプタンアミド；ｂ）7-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（4- メトキシフェニル）-オクタンアミド；ｃ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-フェニル-ヘブタンアミド；ｄ）5-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4- （トリフルオロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド：ｅ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（4- メトキシフェニル）-ヘプタンアミド；ｆ）4-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4- （トリフルオロメチル）フェニル］-ペンタンアミド；ｇ）6-［［2-（5-メトキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4-（トリフルオロメチル）フェニル］-ヘプタンアミド；ｈ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］メチルアミノ］-N-［4-（トリフルオロメチル）フェニル］-ヘプタンアミド；ｉ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（2- メトキシフェニル）-ヘブタンアミド；ｊ）6-［［2-（5-カルボキサミド-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N- （4-メトキシフェニル）-ヘプタンアミド；ｋ）6-［［2-（1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4-（トリフロ-ロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド；ｌ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4- （1-プロピル）フェニル］-ヘキサンアミド；ｍ）5-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4- （1-プロピロキシ）フェニル］-ヘキサンアミド；ｎ）6-［2-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチル］アミノ］ -N-フェニル-ヘキサンアミド；ｏ）6-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-［4 -（トリフルオロメチル）フェニル］-ヘプタンアミド：ｐ）6-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-（4 -メトキシフェニル）-ヘプタンアミド；ｑ）6-［［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチル］-メチルアミノ］-N-［4-（トリフルオロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド；ｒ）6-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾシオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-［2 -（トリフルオロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド；ｓ）7-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（4- メトキシフェニル）-ヘプタンアミド；ｔ）7-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（2- メトキシフェニル）-ヘプタンアミド；ｕ）6-［［2-（4-ヒドロキシ-1H-インロール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（4- メトキシフェニル）-ヘプタンアミド；ｖ）6-［［2-（5-クロロ-1H-インドール-3-イル）エチル]アミノ］-N-（4-メトキシフェニル）-ヘプタンアミド；ｗ）7-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（3- メトキシフェニル）-オクタンアミド；ｘ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［2- （トリフルオロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド；ｙ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［3- （トリフルオロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド；ｚ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル-）エチル］アミノ］-4-メチル-N-（4-メトキシフェニル）-ヘキサンアミド； aa）6-［［3-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）プロピル］アミノ］-N-（ 4-メトキシフェニル）-ヘキサンアミド’ bb）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（3- メトキシフェニル）-ヘキサンアミド； cc）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1-メチル-インドール-3-イル）エチル］アミノ］- N-（4-メトキシフェニル）-ヘキサンアミド； dd）6-［（2,3-ジヒドロ-8-メトキシ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-（4-メトキシフェニル）-ヘキサンアミド： ee）5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ペンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-［4 -（トリフルオロメチル）フェニル］-ペンタンアミド； ff）4-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンソジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-（4 -メトキシフェニル）-ブタンアミド； gg）7-［［2-（5-メトキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］-メチルアミノ］-N -（4-メトキシフェニル）-オクタンアミド； hh）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（4- メトキシフェニル）-2-ヘキセンアミド． ii）7-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-［4 -トリフルオロメチル）フェニル］-ヘプタンアミド。好ましい５ＨＴ_1Aのレセプターのアゴニストの例には次のものが含まれる。ａ）5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-［4 -（トリフルオロメチル）フェニル］-ペンタンアミド；ｂ）6-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-［2 -（トリフルオロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド；ｃ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4- （トリフルオロメチル）フェニル］-ヘプタンアミド；ｄ）7-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（4- メトキシフェニル）-オクタンアミド；ｅ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-フェニル-ヘプタンアミド：ｆ）5-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4- （トリフルオロメチル）フェニル］-ヘプタンアミド：ｇ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（4- メトキシフェニル）-ヘプタンアミド；ｈ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4- （トリフルオロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド；ｉ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（3, 4-ジメトキシフェニル）-ヘプタンアミド；ｊ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（4- メトキシフェニル）-オクタンアミド：ｋ）4-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4- （トリフルオロメチル）フェニル］-ペンタンアミド；ｌ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（2- メトキシフェニル）-ヘプタンアミド；ｍ）5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2(S)-イル）メチルアミノ］-N- （4-クロロフェニル）-ペンタンアミド；ｎ）5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾシオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-（3 ,4-ジクロロフェニル）-ペンタンアミド；ｏ）5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-（4 -ジメチルアミノフェニル）-ペンタンアミド；ｐ）6-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-（4 -メトキシフェニル）-ヘキサンアミド；ｑ）7-［2-［（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-フェニル-ヘプンアミド。好ましい５ＨＴ_1Dアゴニストには次のものが含まれる。ａ）5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-［4 -（トリフルオロメチル）フェニル］-ペンタンアミド；ｂ）5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2(S)-イル）メチルアミノ］-N- （4-クロロフェニル）-ペンタンアミド；ｃ）5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2(S)-イル）メチルアミノ］-N- ［4-（トリフルオロメチル）フェニル］-ペンタンアミド；ｄ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［3- （トリフルオロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド；ｅ）6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4- （トリフルオロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド；ｆ）5-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［フェニル］-ヘキサンアミド。式Ｉａの化合物はこの分野で知られた技術を使用して製造できる。一つの適当な方法は以下の反応経路Ｉに開示される。反応経路Ｉ段階Ａ段階Ｂ段階Ｃ描かれている様に、反応の最初の段階は構造式Ｉの酸誘導体及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミンの間のアミド化反応を実施し、それによって構造式３によって描かれるのアミド誘導体を生じることである。このアミド誘導体はグリニヤール反応にかけられ、それによって構造式５の化合物を生じる。次に、構造式５の化合物と構造式６のインドール誘導体の間で還元的アミノ化を実施することによって、式Ｉａの所望生成物がつくられる。出発物質として使用する適当な酸誘導体は、Alk、Ｄ、Ｒ₁及びＺが式Ｉａの最終生成物で望まれるとの同じ置換基を表わしているものである。これらの酸誘導体を製造する方法はこの分野で知られている。例えばレズノフ，C.C.、とゴルドワッサー，J.M.、Tetrahedron Letters，1875-1878(1977)及びレズノフC.C.及ひゴルドワッサー，段階Ａのアミド化反応は、この分野で知られた技術を使用して実施できる。典型的にはおよそ当量の酸誘導体及びN,O-ジメチル-ヒドロキシルアミンがおよそ当量のペプチド結合剤、例えばイソプチルクロロホルメートの存在下で接触される。アミド化はまた典型的にトリエチルアミン、4-エチルモルホリン、又は4-メチルモルホリン等の塩基の約当量の存在下で実施される。反応は典型的にはテトラヒドロフラン又はジクロロメタン等の中性溶媒中で１〜24時間の範囲の期間実施される。反応は典型的には−20℃から20℃の範囲の温度で実施される。構造式３の生じるアミド誘導体はジクロロメタンでの抽出によって反応帯域から回収される。これは次に酢酸エチル／ヘキサン等の溶媒系から再結晶化によって精製出来る。別の方法として、酢酸エチルとヘキサンの混合物等の溶離剤を使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製できる。段階Ｂに於て、このアミド誘導体は、グリニヤール試薬が、Ｙが式Ｉａに記載した通りで最終生成物に望まれるのと同じ置換基を表わしている構造式４により記載されるグリニヤール反応にかけられる。典型的には構造式３のアミドは、エーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒中で−78℃で過剰のグリニヤール試薬（2.0〜3.0当量）と接触される。反応は室温に温められ、８〜36時間撹拌される。生じる構造式５のケト誘導体は抽出により回収できる。これは次に50： 50の酢酸エチル／ヘキサン混合物等の溶離剤でフラッシュクロマトグラフィで精製され得る。段階Ｃにおいて、還元的アミノ化は、構造式５のケトン又はアルデヒド誘導体と、Ｒ、Ａ、Ｘ及びＢが式Ｉａの通りで最終生成物に望まれると同じ置換基を表わしている構造式６のインドール誘導体との間で実施される。これらのインドールの幾つかは、市販品であり、他のインドール誘導体を製造する方法はこの分野で知られてい 8-780(1989)；ウエブ，C.、米国特許50803；アブラモビッチ，R.A.、シャピロ， D.、J．Chem．Soc．4589(1956)； 8)。還元的アミノ化はこの分野で知られた技術を使用して実施される。典型的には、構造式６のインドール誘導体の塩化水素酸又はマレイン酸塩が構造式５の化合物の当量又は僅かな過剰と接触される。還元的アミノ化は、ナトリウムシアノボロハイドライドの過剰（約1.5当量）の存在下で実施される。反応は典型的にはメタノール等のアルコール溶媒中で、0.1モルの濃度で実施される。反応は室温で１〜７日間の範囲の期間実施される。生じる式Ｉａの生成物は重炭酸ナトリウム及び水の添加に続いて、2-プロパノールとジクロロメタンの1:4混合物での抽出によって回収できる。これは5:20:80トリエチルアミン：エタノール：酢酸エチル等の溶出系で、フラッシュクロマトグラフィによって精製できる。順に従って製造することも出来る。Ｙ＝Ｈである構造式５の化合物は、この分野で知られた手順によって（以下の反応経路II中に記載される）構造式８のブロマイドから造ることが出来る。例えば、コ (1959)及びガネム，B.、ベックマン，R.K.、Tetrahedron Letters，917-920 (19 74)を参照。典型的な手順に於ては、およそ等モル量の構造式８のブロマイド類（Ｙ＝Ｈであり、Alk、Ｄ，Ｚ及びＲ₁は構造式５で要求されるもの）及び重炭酸ナトリウムが触媒量のヨウ化カリウムと共にジメチルスルホキシド（0.1〜0.3M ）中で撹拌される。混合物は典型的には窒素雰囲気下で100℃から150℃の温度で２〜10時間加熱される。生じる構造式５のアルデヒド誘導体（Ｙ＝Ｈ）は水の添加及びジエチルエーテルでの抽出によって回収できる。これは50:50酢酸エチル／ヘキサン等の溶離剤混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィで精製できる。式Ｉｂのベンゾジオキサン誘導体もこの分野で知られた技術で製造できる。一つの適当な方法は以下の反応経路IIに記載される。反応経路ＩＩ上に描かれるように、式Ｉｂの化合物は、Ｒ、Ｘ及びＢが式Ｉｂに記載した通りである構造式７により描かれるベンゾジオキサン誘導体と、Alk、Ｄ、Ｒ₁、Ｙ及びＺが式Ｉｂの通りでありHalがハロゲンである構造式８により記載されるアルキルハライド誘導体との間で、N-アルキル化を実施することによって製造される。使用すべき適当なベンゾジオキサン誘導体はＲ、Ｘ及びＢが最終生成物に望まれるのと同じ置換基を表わすものである。これらのベンゾジオキサンを製造する方法はこの分野で知られている。例えば、デワール，G.H.等、Eur．J．Med．造式８の適当なアルキルハライド誘導体は、Ｙ、Ｚ、Alk、Ｄ及びＲ₁が最終生成物中に望まれるのと同じ置換基を表わすものである。アルキルハライド誘導体を製造する方法はこの分野で知られている。例えばスターリング， N-アルキル化反応はこの分野で知られた技術を使用して実施される。典型的にはおよそ等モル量の反応体がジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド等の極性中性溶媒中で接触される。反応は通常は30分から８時間の時間50℃から10 0℃の範囲の温度で実施される。所望の式Ｉｂの生成物は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液が反応に加えられた後に抽出によって回収できる。これは次にエタノール：酢酸エチル等の溶媒系から再結晶化することによって精製出来、及び／又は 10:90のエタノール：酢酸エチル等の溶離剤でのフラッシュクロマトグラフィによって精製できる。別の方法として式Ｉｂの化合物は反応経路Ｉ中で上に概略を示した手順によって製造できる。ただ一つの変更は、構造式７のベンゾジオキサン誘導体が構造式６のインドール誘導体の代りに使用されることである。同様にＲがＨである式Ｉａの化合物は反応経路ＩＩに開示される方法で製造できるが、構造式７のベンゾジオキサンの代りに適当なイントール出発物質に置き換える。式Ｉの化合物はセロトニン５ＨＴ_1A受容体アゴニストであり、本発明に於てこれらは癲癇、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、晩発性の運動障害、フリードリッヒ運動失調、初老期の痴呆、及びジルデラツーレット症侯群において観られるような望まれない及び異常な不随意運動の処置に有用である。セロトニン５ＨＴ_1A受容体は哺乳類の脳中の多くの異なる種類のニューロン上に存在する。これらの受容体のセロトニン又は新規な合成アゴニストによる活性化は、ニューロンの機能に対し抑制活性を有している。従って、５ＨＴ_1A受容体におけるアゴニストは、カリウムイオンの膜の透過性を増加させ、神経膜電位の過分極及び膜の抵抗の減少に導く。そのような過分極は、そのような細胞膜電位が活動電位放電の閾値に達する確立を減少させ、従って性質上固有の抑制性を有している。自発的に放電している細胞に於て、５ＨＴ_1A受容体の活性化は放電率の減少につながる。制止している細胞中で膜電位はより負の水準に動く。ラットの海馬、背側の中隔核（神経細胞集合体）、及び縫線核における単一ニューロン上の電気生理学的実験はこれらの化合物がニューロン膜電位を過分極し、ニューロン活性を抑制することを示す。哺乳類の脳におけるオートラジオグラフの実験で観測されるように、５ＨＴ_1A 受容体は皮質及び縁系を含めた哺乳類の脳の多くの部分中に位置している。そのような脳の区域における異常な神経の機能は、多くの種類の痙攣の発生の基礎をなすと考えられるので、これらのニューロンを抑制することは、痙攣の発生（discharg e）の処置に有用であり得る。これらには大癲癇及び小癲癇、既知及び未知の起源の部分的及びコンプレックス発作が含まれるであろう。これらの化合物の抗痙攣活性は、抗癲癇薬の評価のための標準方法であるマウス中のペンチレンテトラソール誘発発作を拮抗するそれらの能力によって示されている（クラール等、1978）。ニューロンの抑制の減少は、幾つかの神経学的な病気における運動の攪乱と損われた運動協調に寄与していることがあり得ると仮定される。５ＨＴ_1A受容体拮抗剤は神経活性を抑制し得るので、これらの化合物は、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、振顫及び／又は不随意運動が生じる他の病気の処置に有用であることがわかるはずである。こらの化合物の振顫及び運動協調に対する活性を、ラットのオキソトレモリンで誘発された振顫を封鎖するそれらの化合物の能力によって実証することが可能である。パーキンソン病での有益な効果は、特定の神経毒である1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）で予め毒を与えられた、霊長類に投与することによって実証出来る。ＭＰＴＰは特異的に霊長類と人の黒質におけるドパミン含有ニューロンを破壊し、自然発生性のパーキンソン病で観られるのと似た運動障害を生じる。この神経保護効果を示すためには、有効量で化合物を患者に投与する必要がある。これらの化合物がこの効果を示す適量範囲は、患者の症状の程度、投与される特定の化合物、投与経路、他の治療剤の協同投与、及びその他の根底的な病状の有無等に応じて広範囲に変わる。典型的には、化合物類は、約0.01 mg/kg/日ないし約100mg/kg/日の適量範囲で投与される。毎日の反復的な投与が望ましく、上に述べた条件に応じて変わる。しかし典型的には化合物は毎日１〜４回、又は連続的な静脈内注入で投与される。製剤組成物類は、この分野で知られた技術を利用して製造できる。典型的には、式Ｉの化合物の治療上有効量が、担当診断者により決められる適当な投与レギメンでの投与に適した、製薬上受け入れられる担体と混合される。経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤にでき、また徐放性製剤にもできる。別の態様で、式Ｉの化合物類は、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤、ポテトスターチ、又はアルギニン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせた、乳糖、庶糖及びコーンスターチのような錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。液体製剤は、水性又は非水性の製薬上受け入れられる溶媒中に活性成分を溶解することによって調製され、溶媒はこの技術でられたとおりに、懸濁剤や、甘昧剤、香料、及び防腐剤をも含有できる。非経口投与には、化合物類は生理学的に受入れられる製薬担体中に溶解され、溶液又は懸濁液として投与できる。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキストロース溶液、フラクトース溶液、エタノール、又は動植物や合成起源の油である。製薬担体は、この技術で知られるように、防腐剤、緩衝液等も含有できる。また、本発明の化合物類は局所的に投与できる。これは、好まししくはエタノールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような経皮吸収を促進することが知られている溶媒を使用して、またその他の賦形剤を加えて、又は加えずに、単に投与化合物の溶液を調製することによって達成できる。好ましくは、局所投与は貯液型や多孔性膜型、又は固体基剤変形型のパッチを使用して達成される。適当な幾つかの経皮デバイスは合衆国特許第3,742,951号、第3,797,494号、第 3,996,934号、及び第4,031,894号に記載されている。これらのデバイスは、一般に片面を構成する裏張り材、他方の表面を構成する活性剤透過性の接着層、及び両表面の間にはさまれた少なくとも一つの活性剤含有貯液層を含んでいる。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に活性剤を含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯液又はミクロカプセルから膜を通して活性剤透過性接着剤へ継続的に運ばれ、そしてこれは受容者の皮膚や粘膜と接触している。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された、所定の琉れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル封入剤も膜として機能しうる。本発明に従って化合物類を経皮投与するためのもう一つのデバイスでは、製薬学的活性化合物は基材中に含有され、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速度で送り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れによる化合物の放出に対して透過性である。放出は、速度制御的である。膜を必要としない、このような系は、米国特許第3,921,636号に記載されている。これらのデバイスでは、少なくとも二つの型の放出が可能である。基材が非多孔性の時に、拡散による放出が起こる。製薬上有効な化合物は、基材自体の中に溶解し、拡散する。製薬上有効な化合物が基材の多孔内の液相を通して運ばれる時には、ミクロ多孔性の流れによる放出が起こる。実施例は、1991年8月28日出願ののヨーロッパ特許出願No.91 114 456.6号、発明の名称が「セロトニン５-ＨＴ_1A及び５ＨＴ-_1D拮抗剤」、公開日が1992年8月8日、公開番号が0 478 954 A1のもの、及び1992年5月2 7日公告の南アフリカ特許91/6710中に与えられる。これらの特許出願及び全てのその中に引用された文献はここに本発明を更に説明する為に参照によって取込まれる。これらの実施例は本発明の範囲を制限するように解釈されるべきではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 319/20 9454−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】１．式〔式中ＢはＣ_1-4アルキレン橋かけ基を表わし、 Alkは、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル又はアルキルフェニル置換基で１つの炭素原子に於てモノ置換されることも出来る、２〜８個の炭素原子を含有する線状のアルキレン橋かけ基を表わし、但しそのフェニル環は置換されることも出来、Ｄは結合又はエテニレン橋かけ基を表わし、Ｘ、Ｙ、及びＺはそれぞれ独立に水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、又はアルキルフェニルを表わし、但しそのフェニル環は置換されることも出来、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃ 、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、−ＣＯＮＲ₂Ｒ₃、−ＮＲ₂Ｒ₃、−ＣＯＯＲ₄、−ＯＣＨ₂ ＣＯＯＲ₄、ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃、及び−ＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃からなる群から選択される置換基を表わし、Ｒ₂とＲ₃はそれぞれ独立にＨ又はＣ_1-4アルキルを表わし、Ｒ₄はＨ、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル又はアルキルフェニル置換基を表わし、但しそのフェニル環は置換されることも出来、Ｈｅｔは次の置換基の一つを表わし、ここでＲは、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、 −ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ₅Ｒ₆、−ＳＯ₂ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＯＲ₇、又は−ＯＣＨ₂ＣＯＯＲ₇からなる群から選択される置換基を表わし、Ｒ₅とＲ₆はそれぞれ独立にＨ又はＣ_1-4アルキルを表わし、Ｒ₇はＨ、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル又はアルキルフェニル置換基を表わし、但しそのフェニル環は置換されることも出来、ＡはＨ又はＣ_1-4アルキルを表わすが、但し、Ｈｅｔがインドリル誘導体であるときはＲ₁はカルボニル誘導体でないことを条件とする。〕の化合物又は製薬上受入れられるその塩で実施される癲癇、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、晩発性の運動障害、フリードリッヒ運動失調、初老期の痴呆、及びジルデラツーレット症侯群での望まれない及び異常な不随意運動を示す病気の症状の処置のための医薬の製造に於ける用途。２．化合物が、 5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2(S)-イル）メチルアミノ］-N-（ 4-クロロフェニル）-ペンタンアミド,一塩酸塩、 5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ペンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-（4- メチルフェニル）-ペンタンアミド,一塩酸塩、 5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-4-フェニル-ペンタンアミド一塩酸塩、 5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-（4- フルオロフェニル）-ペンタンアミド,一塩酸塩、 6-［［2-（5-カルボキサミド-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（ 4-メトキシフェニル）-ヘプタンアミド,ヘミフマレート、 6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［2-（トリフルオロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド,塩酸塩、 7-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-フェニル-ヘブタンアミド,塩酸塩、 6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4-（トリフルオロメチル）フェニル-ヘプタンアミド、 7-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（4-メトキシフェニル）-オクタンアミド、 6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-フェニル-ヘブタンアミド、 5-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4-（トリフルオロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド、 6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（4-メトキシフェニル）-ヘプタンアミド、である請求項１に記載の化合物の用途。３．式〔式中ＢはＣ_1-4アルキレン橋かけ基を表わし、 Alkは、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル又はアルキルフェニル置換基で１つの炭素原子に於てモノ置換されることも出来る、２〜８個の炭素原子を含有する線状のアルキレン橋かけ基を表わし、但しそのフェニル環は置換されることも出来、Ｄは結合又はエテニレン橋かけ基を表わし、Ｘ、Ｙ、及びＺはそれぞれ独立に水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、又はアルキルフェニルを表わし、但しそのフェニル環は置換されることも出来、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃ 、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、−ＣＯＮＲ₂Ｒ₃、−ＮＲ₂Ｒ₃、−ＣＯＯＲ₄、−ＯＣＨ₂ ＣＯＯＲ₄、−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃、及び−ＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃からなる群から選択される置換基を表わし、Ｒ₂とＲ₃はそれぞれ独立にＨ又はＣ_1-4アルキルを表わし、Ｒ₄はＨ、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル又はアルキルフェニル置換基を表わし、但しそのフェニル環は置換されることも出来、Ｈｅｔは次の置換基の一つを表わし、ここでＲは、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、 −ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ₅Ｒ₆、−ＳＯ₂ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＯＲ₇、又は−ＯＣＨ₂ＣＯＯＲ₇からなる群から選択される置換基を表わし、Ｒ₅とＲ₆はそれぞれ独立にＨ又はＣ_1-4アルキルを表わし、Ｒ₇はＨ、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル又はアルキルフェニル置換基を表わし、但しそのフェニル環は置換されることも出来、ＡはＨ又はＣ_1-4アルキルを表わすが、但し、Ｈｅｔがインドリル誘導体であるときはＲ₁はカルボニル誘導体でないことを条件とする。〕の化合物又は製薬上受入れられるその塩の治療上有効な量で治療が実施される癲癇、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、晩発性の運動障害、フリードリッヒ運動失調、初老期の痴呆、及びジルデラツーレット症侯群での望まれない及び異常な不随意運動を示す病気の症状を処置する方法。４．化合物が、 5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2(S)-イル）メチルアミノ］-N-（ 4-クロロフェニル）-ペンタンアミド,一塩酸塩、 5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-（4- メチルフェニル）-ペンタンアミド,一塩酸塩、 5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-（4- フルオロフェニル）-ペンタンアミド一塩酸塩、 5-［（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル）メチルアミノ］-N-4-フェニル-ペンタンアミド,一塩酸塩、 6-［［2-（5-カルボキサミド-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（ 4-メトキシフェニル）-ヘブタンアミド,ヘミフマレート、 6-［［2-（5-ヒトロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル] アミーノ］-N-［2-（トリフルオロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド,塩酸塩、 7-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-フェニル-ヘプタンアミド,塩酸塩、 6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（4-トリフルオロメチル）フェニル-ヘプタンアミド、 7-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（4-メトキシフェニル）-オクタンアミド、 6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-フェニル-ヘプタンアミド、 5-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-［4-（トリフルオロメチル）フェニル］-ヘキサンアミド、又は 6-［［2-（5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル）エチル］アミノ］-N-（4-メトキシフェニル）-ヘブタンアミド、である請求項３に記載の方法。