JPH08503690A - 二量体のピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピペラジン誘導体 - Google Patents

二量体のピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピペラジン誘導体

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JPH08503690A JP6501043A JP50104394A JPH08503690A JP H08503690 A JPH08503690 A JP H08503690A JP 6501043 A JP6501043 A JP 6501043A JP 50104394 A JP50104394 A JP 50104394A JP H08503690 A JPH08503690 A JP H08503690A
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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）〔式中ｎは１〜５であり；Ｒ1〜Ｒ4は置換基であり；Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素またはアルキルであるかあるいは一緒にエチレンまたはプロピレンブリッジを形成し；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯまたは（ＣＨ2）m（ｍは０または１である）であるか、ＸはＮＲ7（Ｒ7はＨである）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであるか、あるいはＸはＣＲ8Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は、ヒドロキシおよびＲ7で定義された置換基から選択される）であり：そして（ｉ）Ｚ1は置換基でありそしてＺ2は（ＣＨ2）p（ｐは０である）であり；そしてＹはＮ、ＣまたはＣＨである：（ｉｉ）Ｚ1およびＹは単結合を介して互いに連結されてスピロ環状結合を形成し；その際ＹはＣであり；Ｚ1はＯ、Ｓ、（ＣＨ2）q（ｑは１、２または３である）であるか、またはＺ1はＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＣＨ2Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＳＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ−ＯまたはＣＨ＝ＣＨ−Ｓであり；そしてＺ2はＯ、Ｓまたは（ＣＨ2）p（Ｐは０または１である）である。〕で表される新規の二量体の４−フェニルピペリジン、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたは４−フェニルピペラジン化合物、あるいは二量体のスピロ環状ピペリジン化合物は、強いシグマ受容体リガンドであり、従って、不安、精神病、てんかん、痙撃、運動障害、運動神経障害、健忘、脳血管障害、アルツハイマー型の老年痴呆、またはパーキンソン病の治療のための薬物として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 二量体のピペリジン、テトラヒドロヒリジンおよびピペラジン誘導体 本発明は、基本６員環の窒素原子が、スペーサー鎖を介して連結して、対称二 量体ビス（１−ピペリジル）、ビス（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリ ジル）またはビス（１−ピペラジニル）化合物を形成している、二量体のピペリ ジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびピペラジン誘導体の新規類 に関する。これらの二量体は、シグマ受容体に強く結合し、それ故、ある精神的 および神経学的疾患の治療に有用である。ピペリジン、１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジンまたはピペラジンは、４−フェニル基で置換されているか、また はピペリジン誘導体は、４位でヘテロ−または炭素環式環系にスピロ結合され得 る。 種々の４−フェニルピペリジン、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン、４−フェニルピペラジンおよびスピロ環状ピペリジン誘導体は既に 開示されている： 国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ９１／０９５９４は、一般的に、広い類のシグマ受容 体リガンドを開示しており、そのうちのいくつかは、場合により置換されている 「アリール」−または「ヘテロアリール」−アルキル、−アルケニル、−アルキ ニル、−アルコキシまたは−アルコキシアルキル置換基を環Ｎ原子上に有してい る４−フェニルピリジン、−テトラヒドロピリジンまたは−ピペラジン化合物で ある。術語「アリール」および「ヘテロアリール」は、多数のこのような置換基 を挙げることによって定義される。 ヨーロッパ特許出願公開第０４１４２８９号明細書は、一般的に、選択的シグ マ受容体拮抗活性を有するといわれている、ピペリジンＮ−原子で「炭化水素」 基で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ［ナフタレン−１， ４’−ピペリジン］および１，４−ジヒドロ−スピロ［ナフタレン−１，４’− ピペリジン］誘導体の類を開示している。上記特許中で定義されている術語「炭 化水素」は、全ての可能な直鎖、環状、ヘテロ環状等の基を含んでいる。しかし 、ピペリジン窒素原子に「炭化水素」置換基としてベンジル、フェネチル、シク ロアルキルメチル、フリル−またはチエニルメチルまたは低級アルキルもしくは アルケニルを有する化合物だけが、具体的に開示されている。これらの化合物は 、２００ｎＭより良好な効力でシグマ部位からトリチウム化ジ−トリルグアニジ ン（ＤＴＧ）を追い出すと述べられている。特に好ましい化合物として、１’− ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピ ペリジン］が挙げられている。 ヨーロッパ特許出願公開第０４４５９７４号明細書は、一般的に、対応するス ピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］およびスピロ［ベンゾシクロヘプテン −５，４’−ピペリジン］誘導体を開示している。同様にこれらの化合物は、２ ００ｎＭより良好な効力でシグマ部位からトリチウム化ジ−トリルグアニジン（ ＤＴＧ）を追い出すと述べられている。 ヨーロッパ特許出願公開第０４３１９４３号明細書は、ピペリジンＮ原子に置 換され、抗不整脈薬として、また損なわれた心臓ポンプ機能のために有用である と主張されている、別の極めて広い類のスピロピペリジン化合物に関連している 。当該出願は、いくつかの化合物を例示しており、そのうちの大部分は、スピロ 環状環系中にオキソおよび／またはスルホニルアミノ置換基を含有している。残 りの化合物の中、主な部分は、スピロ核に付着している別の極性置換基を有して いるおよび／またはそれらはピペリジンＮ−原子上の置換基中にいくつかの極性 置換基を有している。これらの化合物のシグマ受容体に及ぼす効果の示唆または 指摘は示されていない。 シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドは、精神 病および運動障害、例えばジストニーおよび晩発性ジスキネシア、およびハンチ ングトン舞踏病またはトゥーレット症候群に関連した運動神経障害の治療に、ま たパーキンソン病に有用であり得る（Walker，J.M．ら，Pharmacologlcal Revie ws，1990，42，355）。既知のシグマ受容体リガンドリムカゾール（rimcazole） は、精神病の治療における効果を臨床上示すこと（Snyder，S.H.，Largent，B.L .J．Neuropsychiatry 1989，1,7）およびシグマ受容体リガンドの群は、動物モ デルにおいて抗幻覚活性を示すこと（国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ９１０３２４３） が報告されている。 さらに、いくつかのシグマ受容体リガンドが、脳内のＮＭＤＡ受容体媒介事象 の調節に関係していることが見出されている（Rao，T.S．ら，Molecular Pharma cology，1990，37，978およびRao，T.S．ら，Life Science，1990，47，PL1-PL5 ）。虚血に加えて、それらは、別のこのような事象、例えばてんかんおよび痙攣 の治療にも同様に有用であり得る。 同様に、いくつかのシグマ受容体リガンドが、動物モデルにおいて抗健忘効果 を示すことが見出されている（Earlyら，Brain Research 1991，546，281-286） 。 シグマリガンドは、動物モデルにおいて中枢のアセチルコリンレベルに影響を 及ぼすことが示されており（Matsunoら，Brain Research 1992，575，315-319； Junienら，Eur．J．Pharm．1991，200，343-345）、それ故、老年痴呆、例えば アルツハイマー型のものの治療に可能性を有し得る。 最後に、シグマ受容体活性を有するいくつかのグアニジン誘導体が、穏和安定 薬として有用であることが開示されている（国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ９０１４０ ６７）。 従って、中枢神経系中のシグマ受容体に強く作用する剤が、このような状態の 治療に有用であり得る。 今や、二量体のピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびピ ペラジン化合物の新規類が、強いシグマ受容体リガンドであることが見出された 。 従って、本発明は、一般式Ｉ： 〔式中ｎは１〜５であり； Ｒ1〜Ｒ4は、互いに無関係に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ シ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル− またはジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオ ロメチルチオまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシから選択され； Ｒ5およびＲ6は、互いに無関係に、水素、低級アルキルであるか、またはそれ らは、互いに連結してエチレンまたはプロピレンブリッジを形成することができ ； ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯまたは（ＣＨ2）m（ｍは０または１である） であるか、ＸはＮＲ7（Ｒ7はＨである）、低級アルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであるか、あるいはＸは ＣＲ8Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は、互いに無関係に、ヒドロキシおよびＲ7で定義され た置換基からなる群から選択される）であり、その際いずれのフェニル基も場合 により置換されていてよく；そして Ｉ）Ｚ1はＲ1〜Ｒ4と同様に定義されそしてＺ2は（ＣＨ2）p（ｐは０である） であり；そして ＹはＮ、ＣＨまたはＣであり；そして点線は随意の結合を示す、すなわちＹがＣ である時結合を表す；または ＩＩ）Ｚ1およびＹは単結合を介して互いに連結されてスピロ環状結合を形成 し；その際 ＹはＣであり、点線は結合でないことを表し；そして Ｚ1はＯ、Ｓ、（ＣＨ2）q（ｑは１、２または３である）であるか、またはＺ1は ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＣＨ2Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＳＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ−ＯまたはＣＨ＝ＣＨ−Ｓであり ；そして Ｚ2はＯ、Ｓまたは（ＣＨ2）p（ｐは０または１である）であり、但しＺ2が（Ｃ Ｈ2）p（ｐは０である）である時、Ｚ1はＯ、Ｓまたは（ＣＨ2）q（ｑは１であ る）であってはならない。〕 で表される新規の二量体の４−フェニルピペリジン、４−フェニル−１，２，３ ，６−テトラヒドロピリジンまたは４−フェニルピペラジン誘導体、あるいは二 量体のスピロ環状ピペリジン化合物； あるいはそれらの酸付加塩またはプロドラッグを提供する。 一般式Ｉで表される化合物のいくつかは、それらの光学異性体として存在する ことができ、そしてこのような光学異性体もまた本発明に包含される。 一般式Ｉの定義中、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意 味する。 術語低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオおよび低級アルキルス ルホニルなどは、炭素原子数１〜６の分枝または未分枝基を表している。このよ うな基の例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２ −ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、メトキシ、 エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、１−プ ロピルチオ、２−プロピルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどであ る。同様に、低級アルキル−またはジアルキルアミノは上で定義された低級アル キルを含む基を表し、低級アルケニルは、炭素原子数２〜６のアルケニル基（分 枝または未分枝）、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、３−プ ロペニル、２−ブテン−１−イルなどを意味する。 低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級ア ルキルスルホニル、シクロアルキルなどは、場合により１つまたは２つのヒドロ キシ基で置換されていることができる。 術語シクロアルキルは、炭素原子数３〜８の炭素環を表す。 フェニル基中の随意の置換基は、互いに無関係に、ハロゲン、低級アルキル、 低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低 級アルキル−またはジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリ フルオロメチルチオから選択され得る。それぞれのフェニル基は、１つまたはそ れ以上の置換基を有することができる。 ＩＩ）の下のＺ1の定義中、挙げられた基は、両方の方向に配向され得る、す なわち、例えば基ＣＨ2Ｏは、Ｃ原子またはＯ原子のいずれかを介して「Ｙ」基 に連結されることができる。 本発明の酸付加塩は、非毒性酸を用いて形成される式Ｉで表される化合物の薬 学的に許容される塩である。このような有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、 安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸（embonic acid）、コハク酸、シュウ酸 、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、 プ ロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マ ンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチ ン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ−安息香酸、グルタミン酸、ベン ゼンスルホン酸およびテオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例え ば８−ブロモ−テオフィリンとの塩である。このような無機塩の例は、塩酸、臭 化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸との塩である。 本発明の化合物は、試験管内で高い効力で、すなわちこれらの化合物の多くに ついて１ｎＭ以下のＩＣ50値で、シグマ部位からトリチウム化ジ−トリルグアニ ジン（ＤＴＧ）を追い出す強いシグマ受容体リガンドであることが見出された。 さらに、本化合物の多くは、シグマ受容体のための非常に選択的なリガンドであ ることがわかった。例えば、α1アドレノ受容体（adrenoceptors）ならびにドパ ミンＤ−２、セロトニン５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ2受容体に関して、１００〜 ＞１０００の、結合ＩＣ50値の比（それぞれ、アルファ／シグマ、ドパミン／シ グマ、５−ＨＴ1A／シグマおよび５−ＨＴ2／シグマ）か見出された。 本発明の化合物は、それらの塩が良好な水溶性を有しているという利点をさら に有している。さらに、それらは、対称な二量体であるという事実のために、当 該化合物の製造の際に、いくつかの明らかな利点が得られる。 従って、本発明の二量体のピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ンおよびピペラジン化合物は、不安、精神病、てんかん、痙攣、運動障害、運動 神経障害、健忘、脳血管障害、老年痴呆、例えばアルツハイマー型のもの、およ びパーキンソン病の治療に有用である。 本発明の化合物の１つの好ましいサブグループは、Ｚ1およびＹが互いに連結 してなく、Ｚ2が（ＣＨ2）p（ｐ＝０）である式Ｉで表される化合物、すなわち ４−フェニル−ピペリジン、−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび− ピペラジン化合物を含む。 別の好ましいサブグループは、Ｚ1およびＹが互いに連結して、スピロ環状環 系を形成している式Ｉで表される化合物を含む。 式Ｉ中次のものが、符号の好ましい定義である： ｎは１）２または３である； Ｘは（ＣＨ2）m（ｍは０または１である）であるか、ＸはＮＲ7（Ｒ7は低級ア ルキル、シクロアルキルまたは場合により置換されたフェニルである）であるか 、あるいはＸはＳ、ＯまたはＣＲ8Ｒ9（Ｒ8はヒドロキシまたは場合により置換 されたフェニルであり、Ｒ9は水素である）である； Ｒ2〜Ｒ4は、互いに無関係に、水素、ハロゲン、低級アルキルおよびトリフル オロメチルから選択される； Ｒ5およびＲ6は水素である。 そして、Ｚ1およびＹがスピロ環状環系を形成するために互いに連結している 場合には、Ｚ1は（ＣＨ2）q（ｑは１、２または３である）、ＣＨ2Ｏ、（ＣＨ2 ）2Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ2Ｓである；そして Ｚ2は（ＣＨ2）p（ｐは０または１である）またはＯである。 式Ｉで表される特に好ましいスピロピペリジン化合物は、Ｚ2が（ＣＨ2）p（ ｐは０である）であり、Ｚ1が（ＣＨ2）q（ｑは１、２または３である）、ＣＨ2 Ｏ、（ＣＨ2）2Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ2Ｓ、特にＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ または（ＣＨ2）2Ｏであるものである。 特に好ましい化合物は、 １，４−ビス［スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ −１’−イル］ブタン； １，４−ビス［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］ブタン ， １，４−ビス［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブタン ， １，６−ビス［スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ −１’−イル］ヘキサン； １，４−ビス［６−フルオロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’ −ピペリジン］−１’−イル］ブタン； １，５−ビス［スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ −１’−イル］ペンタン； １，４−ビス［スピロ［イソベンゾチオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジ ン］−１’−イル］ブタン； １，４−ビス［スピロ［１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−１’− イル］ブタン； １，４−ビス［スピロ［１−ベンゾピラン−４，４’−ピペリジン］−１’− イル］ブタン； １，３−ビス［スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ −１’−イル］プロパン； １，３−ビス［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］プロパ ン； １，２−ビス［スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ −１’−イル］エタン； １，２−ビス［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］エタン ， Ｎ，Ｎ−ビス［２−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジ ン］−１’−イルエチル］−Ｎ−シクロペンチルアミン； １，４−ビス［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン−１−イル］ブタン； Ｎ，Ｎ−ビス［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］ エチル］アニリン； １，５−ビス［スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ −１’−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ペンタン； ビス［２−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１ ’−イルエチル］スルフィド，二フマル酸塩 である。 別の面で、本発明は、上で定義した一般式Ｉで表される少なくとも１つの新規 の二量体のピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはピペラジ ン化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩またはプロドラッグを、１ つまたはそれ以上の薬学的に許容されるキャリヤーまたは希釈剤と共に含む、薬 学的組成物に関する。 本発明の薬学的組成物は、任意の適当な経路によって、例えば錠剤、カプセル 剤、散剤、シロップ剤などの形で経口で、または注射剤の形で非経口で投与され ることができる。このような組成物を製造するために、当該技術において周知の 方法が使用されることができ、任意の薬学的に許容されるキャリヤー、希釈剤、 賦形剤または当該技術に慣用の別の添加剤が使用され得る。 通常、本発明の化合物は、約０．０１〜５０ｍｇの量で当該化合物を含む単位 剤形で投与される。 総一日用量は、通常、本発明の活性化合物約０．０５〜１００ｍｇ、好ましく は約０．１〜５０ｍｇである。 さらに別の面で、本発明は、上で定義された一般式Ｉで表される二量体のピペ リジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびピペラジン化合物または それらの酸付加塩またはプロドラッグを、不安、精神病、てんかん、痙攣、運動 障害、運動神経障害、健忘、脳血管障害、アルツハイマー型老年痴呆、またはパ ーキンソン病の治療のための薬学的製剤を製造するために使用することに関する 。 本発明による製剤により治療され得る運動障害および運動神経障害は、例えば 、ジストニーおよび晩発性ジスキネシア、およびハンチングトン舞踏病またはト ゥーレット症候群に関連した運動神経障害である。ジストニーは急性または晩発 性であり得、神経弛緩薬によって引き起こされ得るかまたは別の理由を有し得る 。 脳血管障害は、脳梗塞、脳内出血、脳動脈硬化、クモ膜下出血、脳血栓、脳塞 栓または同様のもの、例えば虚血によって引き起こされる疾患である。 式Ｉで表される化合物は、 ａ）式ＩＩ 〔式中ｎ′は０〜４であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ6、Ｚ1、Ｚ2および点線は前に定義 した通りである。〕 で表される化合物のアミドカルボニル基を還元する、 ｂ）式ＩＩＩ 〔式中ｎ′はｎ−１であり、そしてｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ6、Ｚ1、Ｚ2および点線 は前に定義した通りである。〕 で表される化合物のアミドカルボニル基を還元する、 ｃ）式ＩＶ 〔式中Ｙ、Ｒ1〜Ｒ6、Ｚ1、Ｚ2および点線は前に定義した通りである。〕 で表される化合物を、エピクロロヒドリンまたは式Ｖ Ａ−（ＣＨ2）n−Ｘ−（ＣＨ2）n−Ａ Ｖ 〔式中Ｘおよびｎは前に定義した通りでありそしてＡは適当な脱離基、例えばハ ロゲン、メシラートまたはトシラートである。〕 で表されるアルキル化試薬でアルキル化する、 ｄ）式ＩＶで表されるアミンを式ＶＩで表されるジアルデヒドまたは式ＶＩＩ で表されるジカルボン酸 〔式中ｎ′は０〜４であり、そしてＸは前に定義した通りである。〕 で還元的アルキル化する、または ｅ）式Ｉで表される対応する飽和化合物を得るために、式Ｉで表される化合物 中の二重結合を還元する ことによって製造されることができる。このような二重結合は、点線が結合を表 す場合および／またはＺ1およびＹが連結してスピロピペリジン化合物を形成し そしてＺ1が二重結合を含む場合に存在し、その時、形成される式Ｉで表される 化合物は遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩として単離される。 方法ａ）による還元は好ましくは不活性有機溶剤、例えばジエチルエーテルま たはテトラヒドロフラン中で還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウン、Ａｌ Ｈ3またはジボランで、一般に室温から還流温度までの適当な温度で行なわれ得 る。方法ｂ）によるアミドの還元も同様に行なわれる。 方法ｃ）による式ＩＶで表される化合物のアルキル化は、通常、不活性有機溶 剤、例えばアルコールまたはケトン中で適当な沸点で、好ましくは塩基（炭酸カ リウムまたはトリエチルアミン）の存在下に還流温度で行なわれる。エピクロロ ヒドリンは、ヒドロキシで置換されたプロピレン鎖を導入するための、すなわち ｎが１でありＸがＣＨＯＨである式Ｉで表される化合物を得るための特に有用な 試薬である。 方法ｄ）による還元的アルキル化は、標準的な文献方法によって行なわれる。 アルデヒドＶＩおよびカルボン酸ＶＩＩは、市販されているかまたは標準方法に より製造される。 方法ｅ）による二重結合の還元は、一般に、触媒としてＰｄまたはＰｔを用い て極性溶剤、例えばエタノールまたはメタノール中で酸性条件下で接触水素添加 することによって行なわれる。 アルキル化試薬Ｖは、市販されているかまたは、周知方法に従って対応するア ルコールを酸化するかまたはカルボン酸またはその適当な誘導体を還元すること によって製造され得る。 式ＩＩで表されるジアミドは、通常、１−未置換の誘導体ＩＶを適当な活性化 ジカルボン酸誘導体、例えば適切なカルボン酸クロリドまたは酸無水物で既知の 方法に従って処理することによって製造される。カルボン酸誘導体は、市販され ているかまたは標準方法によって製造される。中間体モノアミドＩＩＩもまた、 ω−ハロ置換されたカルボン酸をその活性化形、例えば酸クロリドまたは酸無水 物を介して反応させることによって製造される。後者の反応は２段階で、まず、 活性化酸部分を１モルの化合物ＩＶと反応させ次いでスペーサー基のω−ハロ部 分をもう１モルのＩＶと反応させることによって、行なわれ得る。これらの反応 は標準アシル化／アルキル化条件下で行なわれる。 式ＩＶ（Ｙ＝Ｃ、そして点線は結合がないことを示している）で表される４− フェニルピペリジンは、市販されているかまたは、例えば米国特許第２，８９１ ，０６６号明細書；McElvainらJ．Amer．Chem．Soc．1950，72，3134；BallyらC hem．Ber．1887，20に記載されているように製造される。式ＩＶ（Ｙ＝Ｃ、そし て点線は特別の結合を示している）で表される対応する４−フェニル−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジンは、Ｎ−保護された４−ピペリドンから、適当に 置換されたフェニルリチウムまたはフェニルマグネシウムハロゲン化物を添加し 、次いで触媒として酸を用いて水を除去することにより製造される。Ｎ−保護基 （カルバマート、ベンジル、スルホニル、アセチル）がまず、慣用の方法で除去 される。従って、３−フェニル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−２− エン誘導体は、Ｎ−保護された８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３− オンから製造された。４−フェニルピペリジンも同様に、対応する４−フェニル −１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを触媒としてＰｔを用いて接触水素添 加することによって、好都合に製造される。 式ＩＶ（Ｙ＝Ｎ、そして点線は結合がないことを示している）で表される４− フェニルピペラジンは、市販されているかまたはMartinらJ．Med．Chem．1989， 32，1052-1056中の方法に従って製造される。これらの方法には、高沸点溶剤、 例えばクロロベンゼン中で典型的には何日間か（２〜３日）還流し、場合により 次いで、標準方法にしたがって随意のＮ−保護基を脱保護することによる、適当 に置換されたアニリンとビス−（２−クロロエチル）アミン（場合によりＮ−保 護された）との閉環反応が含まれる。 Ｚ1およびＹが連結されそしてＹが炭素である、式ＩＶで表されるスピロピペ リジン誘導体は次のように製造される： Marxerら，J．Org．Chem．1975，40，1427により記載された方法によるスピロ ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］。対応する方法において 、スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），３’−８’−アザビシクロ［３’， ２’，１’］オクタン］がＮ−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ ン−３−オンから製造された； J．Med．Chem.，1992，35（11），2033-2039およびフランス国特許第１，３３ ５，８３１号明細書の方法の修正に続く２，３−ジヒドロ−スピロ［１Ｈ−イン デン−１，４’−ピペリジン］および３，４−ジヒドロ−スピロ［ナフタレン− １（２Ｈ），４’−ピペリジン］。対応する脱メチル化誘導体は、クロロギ酸エ チルで処理し、次いで中間のカルバミン酸エチルをアルカリ性加水分解すること により得られた； Yamamotoら，J．Med．Chem.，1981，24，194により記載された方法による１’ −フェニルメチル−スピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−４（３Ｈ），４’−ピペ リジン］。対応する脱ベンジル化誘導体は、パラジウム触媒の存在下に水素添加 することによって得られる； Yamamotoら，Chem．Pharm．Bull．1981，29，3494により記載された方法によ る３，４−ジヒドロ−１’−フェニルメチル−スピロ［２Ｈ−２−ベンゾピラン −１，４’−ピペリジン］および３，４−ジヒドロ−１’−フェニルメチル−ス ピロ［１Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］。対応する脱ベンジル 化誘導体は、クロロギ酸エチルで処理し次いで中間のカルバミン酸エチルをアル カリ性加水分解することにより得られる； １’−フェニルメチル−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリ ジン］は、Yamamotoら，Chem．Pharm．Bull．1981，29，3494により記載された 方法に従って得られる。対応する脱ベンジル化誘導体は、パラジウム触媒の存在 下での水素添加により得られる。 Yamamotoら，J．Med．Chem．1981，24，194により記載された方法による１’ −フェニルメチル−スピロ［３Ｈ−２−ベンゾピラン−３，４’−ピペリジン］ −１（４Ｈ）−オン。Marxerら，J．Org．Chem．1975，40，1427により記載され た方法による水素化アルミニウムリチウムでの還元、続くリン酸での処理により 、１，４−ジヒドロ−１’−フェニルメチル−スピロ［３Ｈ−２−ベンゾピラン −３，４’−ピペリジン］が得られ、それはパラジウム触媒の存在下での水素添 加により脱ベンジル化される； １’−ベンジル−スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−ピペリジン］ は、１’−ベンジル−１，４−ジヒドロスピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリ ジン］の合成に関するヨーロッパ特許出願公開第０４１４２８９号明細書に記載 の方法と類似の方法により得られる。Ｐｄ触媒の存在下での水素添加により、２ ，３−ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−ピペリジン］が得 られた； スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−ピペリジン］は、１−エト キシカルボニル−４−ピペリジノンおよびカテコールをトルエン容器中でｐ−ト ルエンスルホン酸の存在下に、水を連続的に除去しながら還流し、次いでパラジ ウム触媒の存在下に水素添加することによってベンジル基を除去することにより 得られる。 置換基Ｒ1〜Ｒ6は、適当に置換された出発化合物を、上述した方法と同様の方 法に適用することによって導入される。 以下、本発明をさらにいくつかの例を用いて説明するが、本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。 融点は、Buechi SMP-20装置で測定し、修正していない。1Ｈ ＮＭＲスペクト ルは、Bruker AC 250スペクトロメーターで２５０ＭＨｚで記録する。重水素化 クロロホルム（９９．８％Ｄ）、酸化重水素（９９．９％Ｄ）またはジメチルス ルホキシド（９９．９％Ｄ）を溶剤として使用した。ＴＭＳを、内部基準標準と して使用した。化学シフト値を、ｐｐｍ値で表す。ＮＭＲシグナルの多重性につ いて次の略語を使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 ｐ＝五重線、ｄｄ＝二重二重線、ｄｔ＝二重三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｍ ＝多重線。 例１（方法ａ） １，４−ビス［スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ −１’−イル］ブタン １ａ。 ジクロロメタン（２５ｍｌ）中スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’ −ピペリジン］（３ｇ）の溶液にトリエチルアミン（３ｍｌ）を添加した。この 混合物を５℃に冷却し、そしてジクロロメタン（１０ｍｌ）中コハク酸二塩化物 の溶液を１／２時間で滴下して加えた。さらに１時間室温で攪拌した後、この混 合物をシリカゲルを通してジクロロメタンで溶出した。ジアミドを、シリカゲル によって保持し、次いでこのゲルから、酢酸エチルおよびＴＨＦ（１：１）の混 合物で抽出した。溶剤を減圧下に蒸発させ、残った固体生成物をジエチルエーテ ルから再晶出した。収量：２．８ｇ。融点２１２℃。無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ） 中ＬｉＡｌＨ4（３ｇ）の懸濁液に、少量ずつ、上で作ったジアミド（２．８ｇ ）の全てを添加した。温度をゆっくりと還流に挙げて、そこで２時間保った。１ ０℃以下に冷却した後、過剰のＬｉＡｌＨ4を、濃ＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）お よび水（１５ｍｌ）を注意深く添加することによって破壊した。無機塩をろ過し 、そして溶剤を減圧下に蒸発させた。残った固体生成物を、ジエチルエーテルと 共に攪拌し、そして結晶性の標題化合物１ａをろ過しそして乾燥した。収量１． ４ｇ。融点１２８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５−１．６５（ｍ，４ Ｈ）、１．８０（ｄ，４Ｈ）、２．００（ｄｔ，４Ｈ）、２．４５（ｔ，４Ｈ） 、２．４５−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．９５（広いｄ，４Ｈ），５．０５（ｓ ，４Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，８Ｈ）。 同様の方法で次の化合物を製造した： １，４−ビス［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］ブタン １ｂ，融点１２４℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５−１．６０（ｍ，４ Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ，６Ｈ）、２．０５（ｄｔ，４Ｈ）、２．４０（ 広いｔ，４Ｈ）、２．４５（ｔｔ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，４Ｈ），７．２０（ ｄｄ，４Ｈ）； １，４−ビス［１，４−ジヒドロ−スピロ［２−ベンゾピラン−３，４’−ピ ペリジン］−１’−イル］ブタン １ｃ，融点１４７〜１４８℃。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ１．５０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｄｔ，４Ｈ）， １．８０（広いｄ，４Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，８Ｈ），２．５５−２． ６５（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），４．７５（ｓ，４Ｈ），６．９５− ７．２０（ｍ，８Ｈ）； １，５−ビス［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］ペンタ ン，２．５フマル酸塩 １ｄ，融点１７６℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．３５（広いｐ，２Ｈ）、１．６５（広いｐ，４Ｈ）、１．８０−１．９０（ ｍ，８Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ，６Ｈ）、２．７５（ｔ，４Ｈ）、３．３ ０（ｄ，４Ｈ）、６．５５（ｓ，５Ｈ）、７．１０（ｔ，４Ｈ）、７．２５（ｄ ｄ，４Ｈ）； １，４−ビス［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブタン １ｅ，融点１５６〜１５８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０（広いｐ ，４Ｈ）、２．４５（広いｔ，４Ｈ）、２．６０（ｔ，８Ｈ）、３．１５（ｔ， ８Ｈ）、６．８５−７．００（ｍ，８Ｈ）； １，６−ビス［スピロ［イソベンゾブラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ −１’−イル］ヘキサン １ｆ，融点９９〜１０２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３５（広いｐ，４Ｈ）、１．６０（広いｐ，４Ｈ）、１．８０（ｄ，４ Ｈ）、２．００（ｄｔ，４Ｈ）、２．３５−２．５５（ｍ，８Ｈ）、２．８５（ 広いｄ，４Ｈ）、５．０５（ｓ，４Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ，８Ｈ）； １，４−ビス［６−フルオロースピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’ −ピペリジン］−１’−イル］ブタン １ｇ，融点１３４〜１３５℃。1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｄ，４Ｈ） 、２．００（ｄｔ，４Ｈ）、２．４０（ｄｔ，４Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ ，４Ｈ）、２．９０（広いｄ，４Ｈ）、５．０５（ｓ，４Ｈ）、６．８０（ｄｄ ，２Ｈ）、６．９５（ｄｔ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ）； １，５−ビス［スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ −１’−イル］ペンタン四フマル酸塩 １ｈ，融点１５６〜１５７℃。1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３５（広いｐ，２Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ ，８Ｈ）、２．２５（ｄｔ，４Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ，８Ｈ）、３．２ ５（広いｄ，４Ｈ）、５．０５（ｓ，４Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ，８Ｈ） ； １，４−ビス［スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−ピペリジン ］−１’−イル］ブタン １ｉ，融点１６４〜１６７℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）δ１．６０（広いＰ，４Ｈ）、２．１５（ｔ，８Ｈ）、２．５０（ｔ， ４Ｈ）、２．７０（ｔ，８Ｈ）、６．８５（ｓ，８Ｈ）； １，４−ビス［６−（トリフルオロメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１ （３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イル］ブタン，二塩酸塩 １ｊ，融点３ ０５〜３１０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．７０−１．９５（ｍ，８ Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．６０（ｍ，１２Ｈ）、 ５．０５（ｓ，４Ｈ）、７．４５（広いｓ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、７ ．７５（ｄ，２Ｈ）； １，４−ビス［１，３−ジヒドロースピロ［２−ベンゾピラン−４，４’−ピ ペリジン］−１’−イル］ブタン １ｋ，融点１７３〜１７６℃。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ１．５５（ｐ，４Ｈ）、１．７５（ｄ，４Ｈ）、２．０５−２ ．２０（ｍ，８Ｈ）、２．４５（ｔ，４Ｈ）、２．９５（ｄ，４Ｈ）、３．９０ （ｓ，４Ｈ）、４．８０（ｓ，４Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｔ， ２Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）； １，４−ビス［５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’− ピペリジン］−１’−イル］ブタン １１，融点１４９〜１５１℃。1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５（ｐ，４Ｈ）、１．７５（ｄ，４Ｈ）、１．９５（ ｄｔ，４Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ，８Ｈ）、２． ８５（ｄ，４Ｈ）、５．０５（ｓ，４Ｈ）、６．９５−７．１０（ｍ，６Ｈ）； １，４−ビス［７−フルオロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’ −ピペリジン］−１ −イル］ブタン １ｍ，融点１７５〜１７９℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｄ，４Ｈ ）、２．００（ｄｔ，４Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ，１６Ｈ）、２．９０（ 広いｄ，４Ｈ）、５．０５（ｓ，４Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ，４Ｈ）、７ ２０−７．２５（ｍ，２Ｈ）； １，４−ビス［スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），３’−８’−アザビ シクロ［３’，２’，１’］オクタン］−８’−イル］ブタン １ｎ，融点１７ ５〜１７９℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６５（ｐ，４Ｈ），１．９０ （ｄ，４Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｄｄ，４Ｈ）、２ ．１５−２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（広いｓ，４Ｈ）、３．３０（広いｓ ，４Ｈ）、５．０５（ｓ，４Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ，８Ｈ）； １，４−ビス［３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３，２， １］オクｔｏ２−エン−８−イル］ブタン １ｏ，融点１６３〜１６５℃． 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５−１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．９０（ｄｔ ，２Ｈ）、１．９５−２．２５（ｍ，６Ｈ）、２．５５（広いｔ，４Ｈ）、２． ８０（ｄｄ，２Ｈ）、３．５０（広いｔ，４Ｈ）、６．２０（ｄ，２Ｈ）、７． ００（ｔ，４Ｈ）、７．３０（ｄｄ，４Ｈ）； １，４−ビス［スピロ［１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−１’− イル］ブタン，二フマル酸塩 １ｐ，融点１９２〜１９８℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．８０−２．０５（ｍ ，８Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ，８Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ，４Ｈ） 、５．７５（ｄ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，４Ｈ）、６． ８０−６．９０（ｍ，４Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ，４Ｈ）； １，４−ビス［３，４−ジヒドロ−スピロ［ナフタレン−１（２Ｈ），４’− ピペリジン］−１’−イル］ブタン １ｑ，融点１６７〜１７５℃。 1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５−１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．７０−１．９０（ ｍ，８Ｈ）、２．２０（ｄｔ，４Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ，４Ｈ）、２． ４５（広いｔ，４Ｈ）、２．７５−２．９０（ｍ，８Ｈ）、７．００−７．２０ （ｍ，６Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）； １，４−ビス［３，４−ジヒドロ−スピロ［１−ベンゾピラン−２，４’−ピ ペリジン］−１’−イル］ブタン，二フマル酸塩 １ｒ，融点２０２〜２０４℃ 。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５０−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．７ ０−１．９０（ｍ，１２Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ，１２Ｈ）、２．８０− ２．９５（ｍ，４Ｈ）、６．５５（ｓ，４Ｈ）、６．７０−６．９０（ｍ，４Ｈ ）、７．０５−７．２０（ｍ，４Ｈ）； １，４−ビス［スピロ［イソベンゾチオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジ ン］−１’−イル］ブタン １ｓ，融点１５５〜１６０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）δ１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ，４Ｈ ）、２．１５−２．３０（ｍ，８Ｈ）、２．４５（広いｔ，４Ｈ）、３．００− ３．１０−２．５５（ｍ，４Ｈ）、４．１５（ｓ，４Ｈ）、７．２５（ｓ，８Ｈ ）； １，４−ビス［スピロ［１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−１’− イル］ブタン，１．２５フマル酸塩 １ｔ，融点２２６−２３０℃。 1Ｈ Ｎ ＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１．９０（広いｓ，４Ｈ）、２．１５−２．４５（ｍ，８Ｈ） 、２．９０（ｔ，４Ｈ）、３．２０−３．６５（ｍ，１２Ｈ）、３．９５（ｔ， ４Ｈ）、６．６５（ｓ，２．５Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ，８Ｈ）； １，４−ビス［スピロ［１−ベンソピラン−４，４’−ピペリジン］−１’− イル］ブタン １ｕ，融点１６３〜１６５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１ ．５０−１．６５（ｍ，８Ｈ）、１．９５（ｔ，４Ｈ）、２．１０−２．２５（ ｍ，８Ｈ）、２．４０（ｔ，４Ｈ）、２．７５−２．９０（ｍ，４Ｈ）、４．１ ０（ｔ，４Ｈ）、６．８０（ｄｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄｔ，２Ｈ）、７．０５ （ｄｔ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）。 例２（方法ｂ） １，３−ビス［スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ −１’−イル］プロパン二フマル酸塩 ２ａ。 ジクロロメタン（４０ｍｌ）中スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’ −ピペリジン］（１．９ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（２．３ｍｌ）を添加 した。１０℃に冷却した後、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中３−クロロプロピオ ン酸クロリド（１．７ｇ）の溶液を１０分間で滴下して加えた。この混合物を室 温でさらに１時間攪拌した。１’−（３−クロロプロパノイル）−スピロ［イソ ベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］を、反応混合物をシリカゲル上 のカラムクロマトグラフィーに付することによって精製した（酢酸エチル／ヘプ タン６０：４０で溶出した）。収量 油状物として１．８ｇ。塩化水素の除去の 結果として、１’−（２−プロペノイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３ Ｈ），４’−ピペリジン］が副産物として単離された。収量 油状物として０． ７ｇ。３−クロロプロパン酸アミドおよびプロペン酸アミド（propenoic acid a mide）を共にメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（４０ｍｌ）に溶解させた。 この溶液に、Ｋ2ＣＯ3 （１．５ｇ）およびスピロ［イソベンゾフラン−１（３ Ｈ），４’−ピペリジン］（１．８ｇ）を添加した。得られる混合物を一晩還流 した。次いで無機塩をろ過しそしてＭＩＢＫを減圧下に蒸発させた。得られる１ ，３−ビス［スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１ ’−イル］プロパン酸アミドをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによ り精製した（４％のトリエチルアミンを含む酢酸エチルで溶出した）。収量 粘 性油として２．２ｇ。無水ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4（０．８ｇ）の懸濁物に、Ｔ ＨＦ溶液（２５ｍｌ）中の上で単離したモノ−アミド（２．２ｇ）の全てを添加 した。得られる混合物を２時間還流した。過剰のＬｉＡｌＨ4を、濃水性ＮａＯ Ｈ（１ｍｌ）を１０℃で注意深く添加し次いで水（５ｍｌ）を添加することによ って破壊した。無機塩をろ過しそしてＴＨＦを減圧下に蒸発させた。残った油状 物をエタノール（１５ｍｌ）中に溶解させ、フマル酸を添加した（１．１ｇ）。 ６０℃に加熱すると、標題化合物２ａのフマル酸塩が晶出した。収量 ２．２ｇ 。融点２３２〜２３３℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．７０（ｄ，４ Ｈ）、１．９５（広いｐ，２Ｈ）、２．１０（ｄｔ，４Ｈ）、２．６５（ｔ，４ Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ，４Ｈ）、３．１５（広いｄ，４Ｈ）、５．００ （ｓ，４Ｈ）、６．５５（ｓ，４Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ，８Ｈ）。 同様の方法で、次の化合物を製造した： １，３−ビス［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］プロパ ン ２ｂ，融点５９〜６１℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７５−１．９ ０（ｍ，１０Ｈ）、２．０５（ｄｔ，４Ｈ）、２．４５（ｔ，４Ｈ）、２．４５ −２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．０５（広いｄ，４Ｈ）、６．９５（ｔ，４Ｈ）、 ７．２０（ｄｄ，４Ｈ）； １，２−ビス［スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ −１’−イル］エタン ２ｃ，融点１５２〜１５３℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）δ１．８０（ｄ，４Ｈ）、２．００（ｄｔ，４Ｈ）、２．５０（ｄｔ，４ Ｈ）、２．６５（ｓ，４Ｈ）、２．９０（広いｄ，４Ｈ）、５．０５（ｓ，４Ｈ ） 、７．１０−７．３０（ｍ，８Ｈ）； １，２−ビス［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］エタン ２ｄ，融点１５１〜１５４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７０−１． ８５（ｍ，８Ｈ）、２．１０（ｄｔ，４Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ） 、２．６０（ｓ，４Ｈ）、３．０５（広いｄ，４Ｈ）、６．９５（ｔ，４Ｈ）、 ７．１５（ｄｄ，４Ｈ）。 例３（方法ａ） Ｎ，Ｎ−ビス［２−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジ ン］−１’−イルエチル］−Ｎ−シクロペンチルアミン，三塩酸塩 ３ａ。 ジクロロメタン（１６０ｍｌ）中スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４ ’−ピペリジン］（１４ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１１ｍｌ）を添加し た。１０℃に冷却した後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中クロロアセチルクロリ ド（８ｍｌ）の溶液を２０分間で滴下して加えた。反応混合物を最後に室温にし た。次いで混合物をシリカゲルを通してろ過して（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン６ ０：４０で溶出した）α−クロロアセタミド誘導体１２ｇを得た。こうして得ら れたα−クロロアセタミド誘導体（１．４ｇ）およびシクロペンチルアミンのＭ ＩＢＫ（２５ｍｌ）中の混合物を２時間還流した。溶剤を減圧下に蒸発させ、シ クロペンチルアミノ誘導体をアルカリ性（ｐＨ＞９）の水溶液から酢酸エチルを 用いて抽出した。有機相を上述したように仕上げ処理すると、粘性油として２． ０ｇのα−（シクロペンチルアミノ）アセタミド誘導体が得られた。ＭＩＢＫ中 α−（シクロペンチルアミノ）アセタミド誘導体（２ｇ）の溶液に、１’−クロ ルアセチルスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］（１． ４ｇ）および炭酸カリウム（１ｇ）を添加した。この混合物を３時間還流した。 室温に冷却した後、混合物をシリカゲルを通してろ過した（酢酸エチル中４％の トリエチルアミンで溶出）。溶剤を蒸発すると、２．４ｇのジアミドが得られ、 これを、例１に記載したようにＬｉＡｌＨ4で還元した。標題化合物３ａが、エ タノールおよびアセトン（１：４）の混合物から晶出した。収量 １．３ｇ，融 点２５８〜２６０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５０−２．４５（ ｍ，１６Ｈ）、３．２５−３．８０（ｍ，１７Ｈ）、５．０５（ｓ，４Ｈ）、７ ．１０−７．４０（ｍ，８Ｈ）。 同様の方法で次の化合物を製造した： Ｎ，Ｎ−ビス［２−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジ ン］−１’−イルエチル］−Ｎ−メチルアミン，三塩酸塩 ３ｂ。融点２６５〜 ２６６℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．９０（ｄ，４Ｈ）、２．５０ −２．９０（ｍ，７Ｈ）、３．２５（ｔ，４Ｈ）、３．５０−３．９０（ｍ，１ ２Ｈ）、５．０５（ｓ，４Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ，８Ｈ）。 例４（方法ａ） １，４−ビス［スピロ［インド−２−エン−１，４’−ピペリジン］−１’− イル］ブタン ４ａ。 次の方法を、J．Med．Chem．1992．35（11），2033-2039中の方法から採用す る。無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）中インデン（１８ｍｌ）の溶液を０℃に冷却し、そ してリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３００ｍｌ溶液）を２０分間で 滴下して加えた。１／２時間０℃で攪拌した後、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中Ｎ −ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン（３ ６ｇ）の溶液を氷冷しながら１／２時間で添加した。０℃で２時間攪拌した後、 溶剤を減圧下に蒸発させた。残った油状物を、カラムクロマトグラフィーに付す ると（ヘプタン／ジエチルエーテル８０：２０で溶出）、純粋な油状物として１ ９ｇのｔ−ブチルオキシカルボニルスピロピペリジン誘導体が得られた。スピロ ピペリジンの脱保護を、スピロピペリジン（１４ｇ）を室温でトリフルオロ酢酸 （７５ｍｌ）に注意深く添加することによって行なった。過剰のトリフルオロ酢 酸を減圧下に蒸発させた。残った粘性油をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶 解しそしてトリエチルアミン（３０ｍｌ）を添加した。０〜５℃で、ジクロロメ タン（１５ｍｌ）中コハク酸ジクロリド（３．１ｇ）を滴下して加えた。最後に 混合物を室温で１時間攪拌した。水（５００ｍｌ）および塩酸（ｐＨ＜１）を添 加した。有機相を仕上げ処理すると、油状物（１１．６ｇ）としてジアミドが残 った。無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中ジアミド（１１ｇ）の溶液を、４０〜５０℃ で１／２時間で無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中ＬｉＡｌＨ4（５ｇ）の懸濁物に滴 下して加えた。２時間還流した後、混合物を１０℃に冷却しそして、濃ＮａＯＨ 水 溶液（５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を注意深く添加した。無機塩をろ過し、溶 剤を減圧下に蒸発させた。標題化合物４ａを、シリカゲル上のカラムクロマトグ ラフィーによって精製し（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン９０：１ ０：４で溶出）、最後に酢酸エチルから晶出させた。収量４．３ｇ。融点１２１ 〜１２２℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（広いｄ，４Ｈ）、１．６ ５（広いｐ，４Ｈ）、２．２５（ｄｔ，４Ｈ）、２．３５（ｔ，４Ｈ）、２．５ ５（広いｔ，４Ｈ）、３．０５（広いｄ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６． ８５（ｄ，２Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ，８Ｈ）。 例５（方法ｅ） １，４−ビス［スピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］ブ タン ５ａ。 エタノール（９０ｍｌ）中１，４−ビス−スピロ［インド−２−エン−１，４ ’−ピペリジン−１’−イル］ブタン（化合物４ａ）（３ｇ）の溶液に、酢酸（ ５ｍｌ）および炭素（０．９ｇ）上５％パラジウムを添加した。この混合物を、 Ｐａｒｒ装置中で３ａｔｍで２時間水素添加した。触媒を濾去し、溶剤を蒸発さ せた。残った油状物を、希水性ＮＨ4ＯＨ（２００ｍｌ，ｐＨ＞９）中に溶解さ せた。標題化合物５ａを酢酸エチルで抽出し、上述したように仕上げ処理し、最 後に酢酸エチルから晶出した。収量１．６ｇ。融点１１３〜１１５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５−１．５（ｍ，８Ｈ）、１．９５−２．１０（ ｍ，８Ｈ）、２．１５（ｔ，４Ｈ）、２．５（広いｓ，４Ｈ）、２．９５（ｔ， ８Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ，８Ｈ）。 例６ １，４−ビス［４−（４−フルオロフェニル）−1，2，3，6−テトラヒドロピ リジン−１−イル］ブタン ６ａ ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のピペリジン−４−エチレンケタール（７ｇ） （市販）およびトリエチルアミンの溶液に、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のコ ハク酸ジクロリド（３．１ｇ）を１０℃で１５分間滴下して加えた。室温で１時 間攪拌した後、水（２００ｍｌ）を添加し、次いで有機相を仕上げ処理した。粗 結晶性ジアミド（７．４ｇ）は１２０℃で溶融した。無水ＴＨＦ（４００ｍｌ） 中ＬｉＡｌＨ4（２０ｇ）の懸濁物に、無水ＴＨＦ（７００ｍｌ）中ジアミド（ ７０ｇ）の溶液を４０℃で４５分間で滴下して加えた。２時間還流した後、この 混合物を１０℃に冷却し、濃ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）および水（３０ｍｌ） を注意深く添加した。無機塩をろ過し、溶剤を減圧下に蒸発すると、１，４−ビ ス−（１−ピペリジノ）ブタン誘導体（６２ｇ）が油状物として残った。ケトン 基を、過塩素酸（２４０ｍｌ）を、ジクロロメタン中１，４−ビス（１−ピペリ ジノ）ブタン誘導体（４０ｇ）の溶液に−１０℃で添加することによって脱保護 した。得られた混合物を室温で７０時間攪拌した。氷（２ｋｇ）を添加し、ｐＨ を濃ＮａＯＨ水溶液の添加によって＞９に調整した。有機相を分離し、次いで仕 上げ処理すると、１，４−ビス（４−オキソピペリジン−１−イル）ブタン（２ ６ｇ）が油状物として生じ、これをさらに精製することなく使用した。ヘキサン 中ｎ−ブチルリチウムの溶液（２００ｍｌ，１．６Ｍ）を無水ジエチルエーテル （２００ｍｌ）に冷却しながら添加した。得られる溶液を−５０℃に冷却し、無 水ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中１−ブロモ−４−フルオロベンゼンの溶液 を−４５℃で１／２時間添加した。さらに１／２時間攪拌した後、無水ジエチル エーテル中１，４−ビス（４−オキソピペリジン−１−イル）ブタン（２４ｇ） の溶液を４０分間で滴下して加えた。最後に温度を０℃に上げた。混合物を氷（ １．５ｋｇ）上に注いだ。ｐＨ＜１に調整するために、希塩酸を注意深く添加し た。有機相を分離し、棄てた。この酸性水溶液に、ＮＨ4ＯＨをｐＨ＞９になる まで添加した。１，４−ビス［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ ピペリジン−１−イル］ブタン（１０ｇ）を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出 し、油状物として単離した。得られたピペリジン−４−オール誘導体（１０ｇ） をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中に溶解させて１時間還流することによって、 水除去を行なった。室温に冷却した後、混合物を氷（２ｋｇ）および酢酸エチル （５００ｍｌ）上に注いだ。希水性ＮＨ4ＯＨを添加してｐＨ＞９に調整し、有 機相を分離し、次いで上述したように仕上げ処理した。酢酸エチルから標題化合 物６ａが晶出した。収量６．１ｇ。融点１６５〜１６７℃。 1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）δ１．６５（広いｐ，４Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ，８Ｈ）、２ ．７５（ｔ，４Ｈ）、３．１５（ｑ，４Ｈ）、６．００（広いｓ，２Ｈ）、７． ０ ０（ｔ，４Ｈ）、７．３５（ｄｄ，４Ｈ）。 例７（方法ａ） Ｎ，Ｎ−ビス［２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］ エチル］アニリン ７ａ エタノール（４００ｍｌ）中アニリン（４９ｇ）の溶液に、酢酸ナトリウム（ １３０ｇ）およびブロモ酢酸エチル（２５０ｇ）を添加した。この混合物を一晩 還流し、次いでろ過した。溶剤を減圧下に蒸発させ、残った油状物を減圧（１１ ２ｍｍＨｇ）で蒸留した。こうして、未反応のブロモ酢酸エチルおよびモノアル キル化アニリンを留去させると、粗ジエチルＮ，Ｎ−アニリノジアセタート（３ １ｇ）が残り、これをさらに精製することなく使用した。エタノール（２００ｍ ｌ）中のこのジエステル（３１ｇ）の溶液に、ＫＯＨ（２０ｇ）および水（３０ ｍｌ）を添加した。２時間還流することによって加水分解を行なった。エタノー ルおよび水を減圧下に蒸発させ、残った二カリウム塩を水（５００ｍｌ）中に溶 解させた。濃塩酸を添加してｐＨ＜１に調整した。Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメ チル）アニリンを酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相の仕上げ処 理後に生じた粗生成物（２４ｇ）をさらに精製することなく使用した。無水ピリ ジン（５０ｍｌ）中の粗Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）アニリン（３．４ｇ ）、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（６ｇ）、ジシクロヘキシルカル ボジイミド（８．５ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ）の混合物を２ ５〜３０℃で一晩攪拌した。水（５００ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ） を添加し、濃塩酸をｐＨ＝３になるまで注意深く添加した。有機相を上述したよ うに仕上げ処理した。粗ジアミドをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって 精製した（酢酸エチルで溶出）。収量４．２ｇ：融点１６７〜１６８℃。例１に 記載の方法によりＬｉＡｌＨ4でジアミド（４．２ｇ）を還元すると、標題化合 物７ａが得られた。収量０．９ｇ。融点１０４〜１０５℃（ジエチルエーテルか ら晶出）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７５−２．００（ｍ，８Ｈ）、２． ２０（ｄｔ，４Ｈ）、２．６０（ｔ，４Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ） 、３．１５（広いｄ，４Ｈ）、３．５５（ｔ，４Ｈ）、６．７０−６．８０（ｍ ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，４Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ，６Ｈ）。 同様の方法で次の化合物を３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸ジクロリ ドおよびスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］から製造 した： １，５−ビス［スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］ −１’−イル］−３−（４−フルオロフェニル）ペンタン，二フマル酸塩 ７ｂ ，融点１７５−１７７℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．７０（ｄ，４ Ｈ）、１．８０−２．２０（ｍ，８Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２ ．６０−２．８０（ｍ，８Ｈ）、３．１０（広いｓ，４Ｈ）、５．００（ｓ，４ Ｈ）、６．５５（ｓ，４Ｈ）、７．０５−７．３５（ｍ，１２Ｈ）。 例８（方法ａ） ビス［２−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１ ’−イルエチル］スルフィド，二フマル酸塩 ８ａ １０℃に冷却したジクロロメタン（１４０ｍｌ）中スピロ［イソベンゾフラン −１（３Ｈ），４’−ピペリジン］（１４ｇ）およびトリエチルアミン（１２ｍ ｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中ブロモアセチルブロミド（７ｍｌ ）の溶液を１５分間で滴下して加えた。この混合物を室温でさらに４５分間攪拌 した。粗反応混合物をシリカゲル上に直接注ぎ、スピロ［イソベンゾフラン−１ （３Ｈ），４’−ピペリジン］のブロモアセタミドを酢酸エチル／ヘプタン ３ ：２で溶出した。収量５．６ｇ。エタノール（４０ｍｌ）中のエチルチオグリコ ラート（ethyl thioglycolate）（２．４ｇ）に、固体のカリウムｔ−ブトキシ ド（２．３ｇ）を少量ずつ添加した。得られるカリウムエチルチオグリコラート に、上からのブロモアセタミド（３．８ｇ）を添加した。この混合物を一晩攪拌 し、１’−エトキシカルボニルメチルチオメチルカルボニル−スピロ［イソベン ゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］（３．８ｇ）を水からジエチルエー テルで抽出することによって仕上げ処理した。エチルエステル（３．８ｇ）を、 例７中の方法に従って水性エタノール中でＫＯＨと共に還流することによって、 対応する１’−カルボキシメチルチオメチルカルボニル−スピロ［イソベンゾフ ラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］（３．２ｇ）に加水分解した。カルボン 酸（３．１ｇ）をチオニルクロリド（１．５ｍｌ）およびＤＭＦ一滴と共にジク ロロ メタン（５０ｍｌ）中で１時間還流した。過剰のチオニルクロリドを減圧下にｎ −ヘプタンを用いて２回注意深く蒸発させた。ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］（２ｇ）およびト リエチルアミン（２．５ｍｌ）の冷却した（１０℃）の溶液に、上で得られた粗 カルボン酸クロリド（３ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中の溶液を滴下して 加えた。室温でさらに１時間攪拌した後、ジアミド（２．９ｇ）を、粗反応混合 物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）に付するこ とによって単離した。ジアミドの全量を、例１に記載の方法に従ってＬｉＡｌＨ4 で還元した。収量２．２ｇ。エタノール／アセトン １：１から標題化合物８ ａの二フマル酸塩が晶出した。融点９２〜９４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ6）δ１．６５（ｄ，４Ｈ）、２．０５（ｄｔ，４Ｈ）、２．６５（ｔ，４Ｈ ）、２．８５（ｓ，８Ｈ）、３．０５（ｄ，４Ｈ）、５．００（ｓ，４Ｈ）、６ ．６０（ｓ，４Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ，８Ｈ）。 例９ ビス［２−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１ ’−イルエチル］スルホン ９ａ 例８からのビス［２−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリ ジン−１’−イル］エチル］スルフィド（０．８ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）中３５％Ｈ2 Ｏ2（１ｍｌ）の冷溶液を、５分間で滴下して加えた。５０℃で１時間加熱した 後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）および希水性ＮＨ4ＯＨ（５００ｍ ｌ）（氷で冷却した）に注いだ。有機相を分離して上述したように仕上げ処理し た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（酢酸 エチル／トリエチルアミン １００：４で溶出）。ジエチルエーテルと共に攪拌 することによって標題化合物９ａが晶出した。収量０．６ｇ。融点１７０〜１７ ２℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．８０（ｄ，４Ｈ）、１．９５（ｄｔ， ４Ｈ）、２．５５（ｄｔ，４Ｈ）、２．８５（広いｄ，４Ｈ）、３．００（ｔ， ４Ｈ）、３．３５（ｔ，４Ｈ）、５．０５（ｓ，４Ｈ）、７．１０−７．３０（ ｍ，８Ｈ）。 例１０（方法ｂ） ビス［２−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１ ’−イルエチル］エーテル，二塩酸塩 １０ａ エタノール（１５０ｍｌ）中のスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’ −ピペリジン］（１５ｇ）に、微粉末状の炭酸カリウムを添加した。ブロモ酢酸 エチル（１０ｍｌ）を２５〜３０℃で滴下して加えた。この混合物を最後に５０ 〜５５℃で１時間攪拌した。無機塩をろ過し、エタノールを減圧下に蒸発させた 。粗１’−エトキシカルボニルメチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ） ，４’−ピペリジン］を水からジエチルエーテルで抽出し、上述したように仕上 げ処理した。収量 油状物として２０ｇ。エチルエステル（２０ｇ）を例１中の 方法に従ってＬｉＡｌＨ4で還元すると、１’−（２−ヒドロキシエチル）−ス ピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］（１２ｇ）が油状物 として得られた。無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中ＮａＨ（１．４ｇ 油中５０％）の 懸濁物に、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中１’−（２−ヒドロキシエチル）−スピロ ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］（６ｇ）の溶液を室温で 滴下して加えた。水素ガスが発生した。さらに２０分間攪拌した後、無水ＴＨＦ 中１’−クロロアセチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペ リジン］（４ｇ）（例８中の対応するブロモアセチル誘導体として製造）の溶液 を２５〜３０℃で滴下して加えた。さらに１．５時間攪拌した後、２−スピロ［ イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イルエチルスピロ ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル メチルエーテル（６ｇ）を、水から酢酸エチルで抽出し、最後にシリカゲル上で のカラムクロマトグラフィーによって（酢酸エチル／エタノール／トリエチルア ミン ８０：２０：４で溶出）精製することによって単離した。こうして単離さ れたモノ−アミド（４．５ｇ）を例２中の方法に従ってＬｉＡｌＨ4で還元する と、標題の化合物１０ａが得られた。アセトンから二塩酸塩が晶出した。収量２ ．２ｇ。融点１４１〜１４３℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８５（ ｄ，４Ｈ）、２．５０−２．７５（ｍ，４Ｈ）、３．１０−３．７０（ｍ，１２ Ｈ）、３．８５（広いｓ，４Ｈ）、５．０５（ｓ，４Ｈ）、７．１５−７．４０ （ｍ，８Ｈ）、１０．６０（広いｓ，２Ｈ）。 例１１（方法ｃ） １，６−ビス［５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’− ピペリジン］−１’−イル］ヘキサン １１ａ ＭＩＢＫ（１５０ｍｌ）中の５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３ Ｈ），４’−ピペリジン］（４ｇ）、１，６−ジブロモヘキサン（２．２ｇ）、 微粉末状の炭酸カリウム（２．７ｇ）およびヨウ化カリウムの結晶の溶液を４時 間還流した。無機塩をろ過し、ＭＩＢＫを蒸発させた。シリカゲル上のでのカラ ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン ７５：２ ５：４）により、純粋な標題の化合物１１ａが得られた。収量１０ｇ。融点１１ ３〜１１６℃（２−プロピルエーテルから再晶出）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３０−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１． ８０（ｄ，４Ｈ）、２．００（ｄｔ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．４５ −２．５０（ｍ，８Ｈ）、２．８５（広いｄ，４Ｈ）、５．０５（ｓ，４Ｈ）、 ６．９５−７．１０（ｍ，６Ｈ）。 例１２（方法ｃ） １，３−ビス［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２− プロパノール １２ａ ＭＩＢＫ中４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（２．６ｇ）、エピクロ ロヒドリン（１．１ｍｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ）の混合物を室温で一晩攪 拌した。無機塩をろ過し、次いで溶液を３時間還流した。トリエチルアミン（１ ｍｌ）の添加後、粗反応混合物を直接、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ ー（酢酸エチル／トリエチルアミン １００：４）に付した。２−プロピルエー テルから標題の化合物１２ａを晶出した。収量１．２ｇ。融点７９〜８０℃。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６５−１．９０（ｍ，８Ｈ）、２．１５（ｄｔ ，２Ｈ）、２．３５（ｄｔ，２Ｈ）、２．４０（ｄ，４Ｈ）、２．４５−２．６ ０（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，４Ｈ）、３．９５（ｐ，１Ｈ）、６．９５（ｔ ，４Ｈ）、７．１５（ｄｄ，４Ｈ）。 例１３（方法ｃ） １，３−ビス［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２− プロパノン １３ａ 還流温度に保ったアセトン（４０ｍｌ）中１−（４−フルオロフェニル）ピペ ラジン（１２ｇ）の溶液に、アセトン（１０ｍｌ）中１，３−ジクロロアセトン （１．３ｇ）の溶液を滴下した加えた。この混合物をさらに２時間還流した。ア セトンを減圧下に蒸発させた。残った粘性油を、シリカゲル上のカラムクロマト グラフィーに付した（酢酸エチル／エタノール／トリエチアルアミン ８０：２ ０：４で溶出）。ジエチルエーテルから標題化合物１３ａが晶出した。収量０． ６ｇ。融点１０６〜１０７℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．７０（ｔ，８ Ｈ）、３．１５（ｔ，８Ｈ）、３．４５（ｓ，４Ｈ）、６．８５−７．００（ｍ ，８Ｈ）。 薬理学 本発明の化合物を、次のような、十分に認識され、信頼性のある試験方法によ って試験した。 試験管内でのラット脳中のシグマ受容体への3Ｈ−ＤＴＧ結合の阻害 この方法によって、小脳のないラット脳からのホモジネートまたは膜中のシグ マ受容体への２ｎＭ 3Ｈ−ＤＴＧ（１，３−ジ−ｏ−トリルグアニジン）の結 合の薬物による阻害が、試験管内で、WeberらProc．Natl．Acad．Sci．1986，83 ，8784から修正して、測定される。 組織調製物： ホモジネート：ラット（１５０〜２５０ｇ）の首を切って、脳（小脳のない） を素早く取り出して氷の上に置き、重さを量って、１００容積の氷冷（０℃）し た５０ｍＭ トリス緩衝液（ｐＨ７．７）中で、エタノールですすいだガラス／ テフロンホモジナイザー中で、０℃でホモジナイズし、そして使用するまで氷上 で保った。 Ｐ２−膜：脳を１０容積の０．３２Ｍショ糖中で、エタノールですすいだガラ ス／テフロンホモジナイザー中で１０ストークスで上下にホモジナイズした。ホ モジネートを４℃で９００×ｇmで１０分間遠心分離した。上清を棄てて、５０ ，０００ｇmで４℃で２０分間遠心分離した。得られるペレットを１０容積の氷 冷した５０ｎＭトリス緩衝液（ｐＨ７．７）中で再懸濁し、３７℃で３０分間イ ンキュベーションした。次いで膜懸濁物を５０，０００ｇmで４℃でさらに２０ 分間遠心分離した。ペレットを５０容積の氷冷したトリス緩衝液中で再懸濁して 直ちに使用した。 結合分析： ０．５ｍｌの５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．７）、０．２５ｍｌの置換体（ displacer）（６×１００μＭ ＤＴＧ，６×［試験化合物］、またはトリス緩 衝液）、および０．２５ｍｌの６×２ｎＭ 3Ｈ−ＤＴＧを５ｍｌのプラスチッ ク試験管中で混合して使用するまで４℃で保った。この溶液に０．５ｍｌの組織 懸濁物を混合することによって結合反応を開始しそして２５℃で２０分間インキ ュベーションする。ガラス繊維フィルター（Whatmann GF/B）をろ過機上におい て、次いでろ過器をしっかりと閉じる。ろ過の直前に減圧にし、フィルターを、 噴霧ボトルからの０．１％ＰＥＩ溶液で洗浄し、次いでトリス緩衝液で１回洗浄 する。結合反応は、アッセイ混合物を減圧（７５０ｍｂａｒ）でろ過し、次いで ５ｍｌの氷冷したトリス緩衝液で３回洗浄することによって止める。フィルター を、計数バイアル中に入れ、そして４ｍｌのシンチレーション溶液を添加する。 このバイアルをBeckmannシンチレーションカウンター中で計数する。 緩衝液および溶液： ５０ｍＭ トリス緩衝液ｐＨ７．７：７．３８ｇのTrizma−７．７に１リット ルになるまで蒸留Ｈ2Ｏを加えたもの。 １００ｍｌ １０％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）：１００ｍｌの蒸留したＨ2 Ｏに約２０ｇの５０％ＰＥＩを加え、これを、攪拌および加熱によって溶解さ せたもの。使用前に希釈する（１＋９９）。 ６×２ｎＭ 3Ｈ−ＤＴＧ：正確な容積は、バッチの実際の濃度によって決ま るが、１２ｎＭにできるだけ近づける。放射性溶液のための容器は、使用前に９ ６％エタノールですすぐ。 ６×１００μＭ ＤＴＧ：１４．３６ｍｇ／１００ｍｌを１０ｍｌアリコート 中で凍結して保つ。 3Ｈ−ＤＴＧを、NEN Research Products，Du Pont Denmarkから入手した。比 活性 ６２．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ。 既知のシグマ受容体リガンドＢＭＹ１４８０２およびリムカゾール（rimcazol e）を比較のために試験の中に含めた。 表１から、本発明において使用される化合物は、当該技術においてシグマ受容 体リガンドであると知られている比較化合物と比べて非常に強いシグマ受容体リ ガンドであることがわかる。試験した化合物の多くは、１ｎＭ以下の範囲のＥＤ50 値を示したことがわかる。 さらに、ラット脳からの膜中のα1アドレノ受容体への3Ｈ−プラゾシン（Praz osin）の結合を阻害する、本化合物の能力を、試験管内で、Hyttel，Jら，J．Ne urochem，1985，44，1615；Skarsfeldt，T．ら，Eur．J．Pharmacol．1986，125 ，323に従って測定した。さらに、本発明の化合物のいくつかを、van der Welde ら，Eur．J．Pharmacol．1987，134，211に従ってドパミンＤ2受容体結合活性に ついて、HyttelらDru gDev．Res.，1988．15，389-404に従ってセロトニン５− ＨＴ1A受容体結合活性について、および、Hyttel，Pharmacology & Toxicology ，1987，61，126-129に従ってセロトニン５−ＨＴ2受容体結合活性について試験 した。 大抵の化合物について、α1アドレノ受容体ならびにＤ2、５−ＨＴ1Aおよび５ −ＨＴ2受容体についての親和性は、シグマ受容体への強い結合に比べて非常に 悪い。従って、これらの化合物の多くは、非常に選択的なシグマ受容体リガンド である。例えば、α，アドレノ受容体ならびにドパミンＤ2、セロトニン５−Ｈ Ｔ1Aおよび５−ＨＴ2受容体について、１００〜＞１０００の結合ＩＣ50値の比 （それぞれ、アルファ／シグマ、ドパミン／シグマ、５−ＨＴ1A／シグマ、およ び５−ＨＴ2／シグマ）が見出された。 配合例 本発明の薬学的配合物は、当該技術に慣用の方法によって製造され得る。例え ば：錠剤は、活性成分を通常のアジュバントおよび／または希釈剤と混合し、次 いでこの混合物を慣用の錠剤機において圧縮することによって製造できる。アジ ュバントまたは希釈剤としては、例えば、コーンスターチ、ラクトース、タルク 、ステアリン酸マグネシウムト、ゼラチン、ラクトース、ガムなどが挙げられる 。このような目的に通常使用される他のアジュバントまたは添加剤、例えば着色 剤、香味剤、保存剤などは、それらが活性成分と適合性であれば使用できる。注 射剤は、活性成分および可能な添加剤をビヒクル、好ましくは滅菌水の一部に溶 解させ、この溶液を所望の容積に合わせ、この溶液を滅菌しそして、適当なアン プルまたはバイアルに充填することによって製造できる。当該技術で通常使用さ れる任意の適当な添加剤、例えば張度剤、保存剤、酸化防止剤などを添加するこ とができる。 本発明の配合物のための処方の典型的な例は次の通りである： １）遊離塩基として計算して５．０ｍｇの化合物１ｂを含む錠剤： 化合物１ｂ ５．０ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ トウモロコシデンプン ３０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ 微晶質性セルロース １９．２ｍｇ クロスカルメロースナトリウムＡ型 ２．４ｍｇ （Croscarmellose Sodium Type A） ステアリン酸マグネシウム ０．８４ｍｇ ２）遊離塩基として計算して１．０ｍｇの化合物ｌｅを含む錠剤： 化合物Ｉｅ １．０ｍｇ 乳糖 ２３．５ｍｇ トウモロコシデンプン ４６．９ｍｇ ポビドン １．８ｍｇ 微晶質セルロース １４．４ｍｇ クロスカルメロースナトリウムＡ型 １．８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．６３ｍｇ ３）シロップ剤、１ミリリットルあたり： 化合物１ｓ ２．５ｍｇ ソルビトール ５００ｍｇ ヒドロキシエチルセルロース １５ｍｇ グリセロール ５０ｍｇ メチルパラベン １ｍｇ プロピルパラベン ０．１ｍｇ エタノール ０．００５ｍｌ 香味剤 ０．０５ｍｇ サッカリンナトリウム ０．５ｍｇ 水 合計 １ｍｌ を含む ４）注射剤、１ミリリットルあたり： 化合物２ｂ ０．５ｍｇ ソルビトール ５．１ｍｇ 氷酢酸 ０．０８ｍｇ 注射用水 合計 １ｍｌ を含む。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年６月１５日 【補正内容】 術語シクロアルキルは、炭素原子数３〜８の炭素環を表す。 フェニル基中の随意の置換基は、無関係に、ハロゲン、低級アルキル、低級ア ルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アル キル−またはジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオ ロメチルチオから選択され得る。それぞれのフェニル基は、１つまたはそれ以上 の置換基を有することができる。 ＩＩ）の下のＺ1の定義中、挙げられた基は、両方の方向に配向され得る、す なわち、例えば基ＣＨ2Ｏは、Ｃ原子またはＯ原子のいずれかを介して「Ｙ」基 に連結されることができる。 本発明の酸付加塩は、非毒性酸を用いて形成される式Ｉで表される化合物の薬 学的に妥当な塩である。このような有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息 香酸、アスコルビン酸、エンボン酸（embonic acid）、コハク酸、シュウ酸、ビ ス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロ ピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マン デル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン 酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ−安息香酸、グルタミン酸、ベンゼ ンスルホン酸およびテオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば ８−ブロモ−テオフィリンとの塩である。このような無機塩の例は、塩酸、臭化 水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸との塩である。 本発明の化合物は、試験管内で高い効力で、すなわちこれらの化合物の多くに ついて１ｎＭ以下のＩＣ50値で、シグマ部位からトリチウム化ジ−トリルグアニ ジン（ＤＴＧ）を追い出す強いシグマ受容体リガンドであることが見出された。 さらに、本化合物の多くは、シグマ受容体のための非常に選択的なリガンドであ ることがわかった。例えば、α1アドレノ受容体（adrenoceptors）ならびにドパ ミンＤ−２、セロトニン５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ2受容体に関して、１００〜 ＞１０００の、結合ＩＣ50値の比（それぞれ、アルファ／シグマ、ドパミン／シ グマ、５−ＨＴ1A／シグマおよび５−ＨＴ2／シグマ）が見出された。 請求の範囲 １．一般式Ｉ： 〔式中ｎは１〜５であり； Ｒ1〜Ｒ4は、互いに無関係に、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコ キシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アル キル−またはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ニト ロ、トリフルオロメチルチオまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシから選 択され； Ｒ5およびＲ6は、互いに無関係に、水素、Ｃ1-6アルキルであるか、またはそ れらは、互いに連結してエチレンまたはプロピレンブリッジを形成することがで き； ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯまたは（ＣＨ2）m（ｍは０または１である） であるか、ＸはＮＲ7（Ｒ7はＨである）、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、シ クロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであるか、あるいはＸ はＣＲ8Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は、互いに無関係に、ヒドロキシおよびＲ7で定義さ れた置換基からなる群から選択される）であり、その際いずれのフェニル基も場 合により、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6ア ルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキル−またはジ（Ｃ1-6−ア ルキル）アミノ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルチオか ら選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；そして Ｉ）Ｚ1はＲ1〜Ｒ4と同様に定義されそしてＺ2は（ＣＨ2）p（ｐは０である） であり；そして ＹはＮ、ＣＨまたはＣであり；そして点線は随意の結合を示す、すなわちＹがＣ である時結合を表す；または ＩＩ）Ｚ1およびＹは単結合を介して互いに連結されてスピロ環状結合を形成 し；その際 ＹはＣであり、点線は結合でないことを表し； Ｚ1はＯ、Ｓ、（ＣＨ2）q（ｑは１、２または３である）であるか、またはＺ1は ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＣＨ2Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＳＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ−ＯまたはＣＨ＝ＣＨ−Ｓであり ；そして Ｚ2はＯ、Ｓまたは（ＣＨ2）p（ｐは０または１である）であり、但しＺ2が（Ｃ Ｈ2）p（ｐは０である）である時、Ｚ1はＯ、Ｓまたは（ＣＨ2）q（ｑは１であ る）であってはならない。〕 で表される新規の二量体の４−フェニルピペリジン、４−フェニル−１，２，３ ，６−テトラヒドロピリジンまたは４−フェニルピペラジン化合物、あるいは二 量体のスピロ環状ピペリジン化合物； あるいはそれらの酸付加塩。 ２．Ｚ1およびＹが連結されてなく、そしてＺ2が（ＣＨ2）p（ｐ＝０）である、 請求項１記載の化合物。 ３．Ｚ1およびＹが連結されてスピロ環状環系を形成している、請求項１記載の 化合物。 ４．ｎが１、２または３である、請求項１記載の化合物。 ５．Ｘが（ＣＨ2）m（ｍは０または１である）であるか、ＸかＮＲ7（Ｒ7はＣ1- 6 アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルで ある）であるか、またはＸがＳ、ＯまたはＣＲ8Ｒ9（Ｒ8はヒドロキシ、フェニ ルまたは、ハロゲンで置換されたフェニルでありそしてＲ9は水素である）であ る、請求項１記載の化合物。 ６．Ｒ2〜Ｒ4が、互いに無関係に、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびトリ フルオロメチルから選択され、そしてＲ5およびＲ6が水素である、請求項１記載 の化合物。 ７．Ｚ1が（ＣＨ2）q（ｑは１、２または３てある）てあるか、またはＺ1がＣＨ2 Ｏ、（ＣＨ2）2Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ2Ｓであり；そしてＺ2がＯ または（ＣＨ2）p（ｐは０または１である）である、請求項３記載の化合物。 ８．Ｚ2が（ＣＨ2）p（ｐは０である）であり、そしてＺ1がＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓま たは（ＣＨ2）2Ｏである、請求項７記載の化合物。 ９．請求項１〜８のいずれかに記載の新規の二量体のピペリジン、１，２，３， ６−テトラヒドロピリジンまたはピペラジン化合物あるいはその薬学的に許容さ れる酸付加塩の少なくとも１種を、１種またはそれ以上の薬学的に許容されるキ ャリヤーまたは希釈剤と共に、好ましくは当該化合物を約０．０１〜５０ｍｇの 量で含む単位剤形で、含むことを特徴とする、薬学的組成物。 １０．請求項１〜８のいずれかに記載の新規の二量体のピペリジン、１，２，３ ，６−テトラヒドロピリジンまたはピペラジン化合物を、不安、精神病、てんか ん、痙攣、運動障害、運動神経障害、健忘、脳血管障害、アルツハイマー型の老 年痴呆、またはパーキンソン病の治療のための薬学的製剤の製造に使用する方法 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＲ 31/495 ＡＡＢ ＡＡＭ 9454−4Ｃ ＡＢＮ Ｃ０７Ｄ 211/14 9284−4Ｃ 211/54 9284−4Ｃ 211/70 9284−4Ｃ 211/72 9284−4Ｃ 211/74 9284−4Ｃ 241/04 8615−4Ｃ 241/06 8615−4Ｃ 295/06 Ａ 9283−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 モルツェン・エイネル・ケイ デンマーク国、デーケー―2000 フレデリ スクベルク シー、ホーウィッツヴェイ、 46

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： 〔式中ｎは１〜５であり； Ｒ1〜Ｒ4は、互いに無関係に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ シ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル− またはジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロ メチルチオまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシから選択され； Ｒ5およびＲ6は、互いに無関係に、水素、低級アルキルであるか、またはそれ らは、互いに連結してエチレンまたはプロピレンブリッジを形成することができ ； ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯまたは（ＣＨ2）m（ｍは０または１である） であるか、ＸはＮＲ7（Ｒ7はＨである）、低級アルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであるか、あるいはＸは ＣＲ8Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は、互いに無関係に、ヒドロキシおよびＲ7で定義され た置換基からなる群から選択される）であり、その際いずれのフェニル基も場合 により置換されていてよく；そして Ｉ）Ｚ1はＲ1〜Ｒ4と同様に定義されそしてＺ2は（ＣＨ2）p（ｐは０である） であり；そして ＹはＮ、ＣＨまたはＣであり；そして点線は随意の結合を示す、すなわちＹがＣ である時結合を表す；または ＩＩ）Ｚ1およびＹは単結合を介して互いに連結されてスピロ環状結合を形成 し；その際 ＹはＣであり、点線は結合でないことを表し；そして Ｚ1はＯ、Ｓ、（ＣＨ2）q（ｑは１、２または３である）であるか、またはＺ1は ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＣＨ2Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＳＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ−ＯまたはＣＨ＝ＣＨ−Ｓであり ；そして Ｚ2はＯ、Ｓまたは（ＣＨ2）p（ｐは０または１である）であり、但しＺ2が（Ｃ Ｈ2）p（ｐは０である）である時、Ｚ1はＯ、Ｓまたは（ＣＨ2）q（ｑは１であ る）であってはならない。〕 で表される新規の二量体の４−フェニルピペリジン、４−フェニル−１，２，３ ，６−テトラヒドロピリジンまたは４−フェニルピペラジン化合物、あるいは二 量体のスピロ環状ピペリジン化合物； あるいはそれらの酸付加塩またはプロドラッグ。 ２．Ｚ1およびＹが連結されてなく、そしてＺ2が（ＣＨ2）p（ｐ＝０）である、 請求項１記載の化合物。 ３．Ｚ1およびＹが連結されてスピロ環状環系を形成している、請求項１記載の 化合物。 ４．ｎが１、２または３である、請求項１記載の化合物。 ５．Ｘが（ＣＨ2）m（ｍは０または１である）であるか、ＸがＮＲ7（Ｒ7は低級 アルキル、シクロアルキルまたは場合により置換されたフェニルである）である か、またはＸがＳ、ＯまたはＣＲ8Ｒ9（Ｒ8はヒドロキシまたは場合により置換 されたフェニルでありそしてＲ9は水素である）である、請求項１記載の化合物 。 ６．Ｒ2〜Ｒ4が、互いに無関係に、水素、ハロゲン、低級アルキルおよびトリフ ルオロメチルから選択され、そしてＲ5およびＲ6が水素である、請求項１記載の 化合物。 ７．Ｚ1が（ＣＨ2）q（ｑは１、２または３である）であるか、またはＺ1がＣＨ2 Ｏ、（ＣＨ2）2Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ2Ｓであり；そしてＺ2がＯ または（ＣＨ2）p（ｐは０または１である）である、請求項３記載の化合物。 ８．Ｚ2が（ＣＨ2）p（ｐは０である）であり、そしてＺ1がＣＨ2Ｏ、ＣＨ2 Ｓまたは（ＣＨ2）2Ｏである、請求項７記載の化合物。 ９．請求項１〜８のいずれかに記載の新規の二量体のピペリジン、１，２，３， ６−テトラヒドロピリジンまたはピペラジン化合物あるいはその薬学的に許容さ れる酸付加塩またはプロドラッグの少なくとも１種を、１種またはそれ以上の薬 学的に許容されるキャリヤーまたは希釈剤と共に、好ましくは当該化合物を約０ ．０１〜５０ｍｇの量で含む単位剤形で、含むことを特徴とする、薬学的組成物 。 １０．請求項１〜８のいずれかに記載の新規の二量体のピペリジン、１，２，３ ，６−テトラヒドロピリジンまたはピペラジン化合物を、不安、精神病、てんか ん、痙攣、運動障害、運動神経障害、健忘、脳血管障害、アルツハイマー型の老 年痴呆、またはパーキンソン病の治療のための薬学的製剤の製造に使用する方法 。
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