JPH08504779A

JPH08504779A - 新規な非環式、硫黄含有ペプチド

Info

Publication number: JPH08504779A
Application number: JP6514731A
Authority: JP
Inventors: クラウス−ペーターフオゲス，; ロルフヘニング，; ヤン−ベルントレンフアース，; ユルゲンドレツセル，; マルテインボイク，; グートルンタイス，; ヨハネス−ペーターシユタシユ，; クラウデイアヒルト−デイートリヒ，; エルビンビシヨフ，
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1993-12-06
Publication date: 1996-05-21
Also published as: AU5696994A; EP0674654A1; WO1994014839A1; DE4242945A1; CA2151959A1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）Ｒ¹−ＣＯ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｒ²式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ¹およびＲ²は明細書に記載される意味を有するで示され、少なくとも１種の硫黄含有量を有する、ナトリウム排泄増加作用と低減された塩基性を示す新規非環式ペプチド類。かかるペプチド類の製造方法、それらの医薬での使用、特に抗高血圧薬としての使用も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】新規な非環式、硫黄含有ペプチド本発明は、ナトリウム排泄増加作用をもち、低下された塩基度をもつ新規な非環式、硫黄含有ペプチド、それらの製造方法、および薬物における、特に血圧降下剤としてのそれらの使用に関する。刊行物では、ＡＮＰ受容体について２つの一般的クラス、グアニル酸シクラーゼに結合するもの（Ａ／Ｂ受容体）およびグアニル酸シクラーゼに結合しないもの（Ｃ受容体）を開示している。Ａ受容体およびＢ受容体は、サイズが１２０〜１４０ｋＤＡであり、貫膜領域をもち、そして特定のグアニル酸シクラーゼを通してｃＧＭＰ系（細胞内）に対するＡＮＰ効果（細胞外）を仲介する一種のタンパク質である。両受容体タイプは、高い親和力でＡＮＰに結合するのに対し、ＢＮＰおよびＣＮＰに対する親和力は異なる。ＡＮＰＡ／Ｂ受容体は、例えば、内皮細胞、平滑血管筋細胞において、また糸球体の脈管膜および上皮細胞において生じる。生物学的に無症候性のＣ受容体、６４ｋＤＡの貫膜タンパク質のホモダイマーは、腎皮質に、また血管、内皮および平滑筋細胞に広がっている。Ｃ受容体リガンドでは、もしそれらのコア配列が保持されるならば、親和力を失わずに広範囲に亙ってサイズを低下させ得ることは、周知である。生体内での所見によると、Ｃ受容体が、クリアランス機能を遂行していることが示された。麻酔されたり、または意識のあるラットへのＣ−ＡＮＦ（４−２３）の注入は、内因性ＡＮＰ血漿レベルにおける可逆的増加と、血圧の低下を引き起こす（この関連では、Maack et al.， Science 238 (1987)，675-678；Maack et al．In.：Bio1ogical and molecular aspects of atrial factors，edited by P．Needleman，New York 1988，p.57-7 6,参照）。これらの効果は、ＡＮＰ（１−２８）の注入によって誘発される効果に匹敵する。１５個のアミノ酸まで端を切り取られたＡＮＰ分子を表すＣ受容体リガンドが、存在することが、同様に知られている。また、これと関連して、コア配列Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ（ＲＩＤＲＩ）が，受容体の親和力に必須であることも知られている（この関連では、Lewicki et al．米国特許第4,757,048号、参照）。本発明によるペプチドにおいて、最初のアルギニンの位置は、非塩基性、環式アミノ酸により占められており、それが、驚くべきことに、親和力における大きな増大をもたらす。本発明は、一般式（Ｉ）の、少なくとも１つの硫黄含有基をもつ新規な非環式ペプチドおよびそれらの塩に関する。Ｒ¹−ＣＯ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｒ₂ (I) 式中、Ａは、直接結合を表すか、または式［式中、ａ，ｂ，ｄおよびｆは、同一かまたは異なるものであり、数字１もしくは２を示し、ｅは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ³は、水素、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、またはアミノ保護基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素もしくはメチルを示すか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒になって５もしくは６員の飽和炭素環式環を形成するか、またはＲ⁴は、水素を示し、そしてＲ⁵は、炭素原子３〜８個をもつシクロアルキルまたは炭素原子６〜１０個をもつアリールまたは水素を示すか、または炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示すが、この場合、アルキルは、シアノ、メルカプト、ヒドロキシル、グアニジルによるか、炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルチオによるか、または式−ＮＲ⁶Ｒ⁷もしくはＲ⁸−ＯＣ−（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、互いに独立して、水素、ホルミル、各場合炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアシル、フェニルまたはアミノ保護基を表し、Ｒ⁸は、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素原子６個までをもつアルコキシ、炭素原子３〜６個をもつシクロアルキルオキシ、または上記基−ＮＲ⁶Ｒ⁷を示す）の基によって、場合により置換されているか、あるいは、アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素原子８個までをもつアルコキシによるかまたは基−ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、Ｒ⁶ およびＲ⁷は、上記意味をもつ）によって順次、置換される炭素原子３〜８個をもつシクロアルキルによるかまたは炭素原子６〜１０個をもつアリールによって、場合により置換されているか、あるいはアルキルは、適当な−ＮＨ官能性が、炭素原子６個までをもつアルキルによるか、アミノ保護基によって場合により保護されている５〜６員の窒素含有複素環もしくはインドリルによって、場合により置換されている］のアミノ酸残基を表し、Ｂは、式［式中、ｊは、数字０，１，２，３もしくは４を示し、Ｒ⁹は、水素、ヒドロキシル保護基、または炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アシルを示し、ｇは、数字１，２もしくは３を示す］の基を表し、Ｄ，ＥおよびＧは、同一かまたは異なるものであり、上記Ｂの意味をもつか、または式［式中、ｅ’は、上記ｅの意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ^I0は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものである］の基を表し、Ｒ¹は、炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、ピリジルもしくはキノリルを表すか、または式［式中、Ｒ¹³は、水素、または炭素原子６個までをもつアルキルか、または硫黄保護基を示し、ｈは、数字１、２、３もしくは４を示し、ｉおよびｋは、同一かまたは異なるものであり、数字０もしくは１を示し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素、または炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、フェニルまたはアミノ保護基を示し、Ｒ¹⁶は、上記Ｒ⁵の意味をもち、後者とは同一かまたは異なるものであり、ｌおよびｌ’は、同一かまたは異なるものであり、数字１もしくは２を示し、ｍ，ｎ，ｏおよびｐは、同一かまたは異なるものであり、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁷は、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノによって、同一でも異っていても、３回まで場合により置換されている炭素原子６〜１０個をもつアリールを示し、Ｒ¹⁸は、炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、フェニルまたはナフチルを示し、ｑは、数字０もしくは１を示す］の基を表し、Ｒ²は、式［式中、ｒは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁹は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ²⁰およびＲ²¹は、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、ｓは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ²²およびＲ²³は、同一かまたは異なるものであり、そしてアミノ保護基、水素、または炭素原子３〜６個をもつシクロアルキル、フェニル、ピリジルまたは −ＣＯ−ＮＨ²基によって、場合により置換されている炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示す］の基を表し、基Ａ，Ｄ，ＥもしくはＧの少なくとも１つについて、硫黄含有アミノ酸残基を表すか、Ｒ¹について、硫黄含有官能基を示すことを必須とする。一般式（Ｉ）の本発明による化合物は、数個の不斉炭素原子を有する。それらは、互いに独立して、ＤもしくはＬ型で存在し得る。本発明は、光学的鏡像体、並びに異性体もしくはラセミ体の混合物を包含する。基Ａ，Ｂ，Ｄ，ＥおよびＧは、互いに独立して、光学的に純粋に、好ましくはＬ型で存在するのが好ましい。本発明の目的のためのアミノ保護基は、ペプチド化学において使用される慣用のアミノ保護基である。それらは、好ましくは、ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４ −ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、アダマンチルカルボニル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メンチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４ −ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイル、またはベンジルオキシメチレン、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジルまたは４−ニトロフェニルを含む。本発明の目的のために、生理学的に受容できる塩が好適である。本発明による化合物の生理学的に受容できる塩は、鉱酸、カルボン酸もしくはスルホン酸による本発明による物質の塩であってもよい。特に好適な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸もしくは安息香酸による塩である。本発明の目的のための塩は、付加的に、金属塩、好ましくは一価の金属塩およびアンモニウム塩である。例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属塩およびアンモニウム塩が、好適である。上記定義の範囲にはいるヒドロキシル保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルージメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル、ホルミル、アセチル、トリクロロアセチル、２，４−ジメトキシベンジル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、ベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−クロロベンゾイルもしくは４−メトキシベンゾイルを含むシリーズからの保護基を、一般に表す。アセチル、ベンゾイル、ベンジルもしくはメチルベンジルが、好適である。上記定義の範囲にはいる硫黄保護基は、一般に、アセトアミドメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシべンジル、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ジフェニルメチル、ジフェニル−４−ピリジルメチル、４−メチルベンジル、３，４−ジメチルベンジル、ベンジルもしくは４−ピコリルを含むシリーズからの保護基を表す。トリフェニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセトアミドメチルが、好適である。一般式（Ｉ）Ａが、直接結合を表すか、または式［式中、ａ，ｂ，ｄおよびｆは、同一かまたは異なるものであり、数字１もしくは２を示し、ｅは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ³は、水素、メチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）もしくはｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素もしくはメチルを示すか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成するか、またはＲ⁴は、水素を示し、そしてＲ⁵は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルもしくは水素を示すか、または炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示すが、この場合、アルキルは、シアノ、メルカプト、ヒドロキシル、グアニジルによるか、または炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルチオによるか、または式−ＮＲ⁶Ｒ⁷もしくはＲ⁸−ＯＣ−［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、互いに独立して、水素、ホルミル、ベンジルオキシカルボニル、または各場合炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアシル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を表し、Ｒ⁸は、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素原子４個までをもつアルコキシ、炭素原子３〜６個をもつシクロアルキル、または上記基−ＮＲ⁶Ｒ⁷を示す］の基によって、場合により置換されているか、あるいはアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、ニトロまたは炭素原子４個までをもつアルコキシにによって、順次、置換され得るシクロヘキシル、ナフチルもしくはフェニルによって置換されているか、あるいはアルキルは、適当な−ＮＨ官能性が、炭素原子４個までをもつアルキルによるか、アミノ保護基によって場合により保護されているインドリル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリルもしくはピラゾリルによって、置換されている］のアミノ酸残基を表し、Ｂが、式［式中、ｊは、数字０，１，２もしくは３を示し、Ｒ⁹は、水素、ベンジル、ベンゾイルもしくは炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アシルを示し、ｇは、数字１，２もしくは３を示す］の基を表し、Ｄ，ＥおよびＧが、同一かまたは異なるものであり、上記Ｂの意味をもつか、または式［式中、ｅ’は、上記ｅの意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ¹⁰は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ^l1およびＲ¹²は、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものである］の基を表し、Ｒ¹が、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、またはピリジルもしくはキノリルを表すか、または式［式中、Ｒ¹³は、水素、Ｃ原子１〜４個をもつアルキル、アセトアミドメチルまたはトリチル基を示し、ｈは、数字１、２もしくは３を示し、ｉおよびｋは、同一かまたは異なるものであり、数字０もしくは１を示し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素または炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、フェニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示し、Ｒ¹⁶は、上記Ｒ⁵の意味をもち、後者とは同一かまたは異なるものであり、ｌおよびｌ’は、同一かまたは異なるものであり、数字１もしくは２を示し、ｍ，ｎ，ｏおよびｐは、同一かまたは異なるものであり、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁷は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシルもしくはアミノによって、同一でも異っていても、２回まで場合により置換されているフェニルもしくはナフチルを示し、Ｒ¹⁸は、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルを示し、ｑは、数字０もしくは１を示す］の基を表し、Ｒ²が、式［式中、ｒは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁹は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ²⁰およびＲ²¹は、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、ｓは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ²²およびＲ²³は、同一かまたは異なるものであり、そしてベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ピバロイル、水素、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルによって、場合により置換されている炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示す］の基を表し、基Ａ，Ｄ，Ｅ、ＧもしくはＲ¹の少なくとも１つについて、硫黄含有基を示すことを必須とする］の式（Ｉ）の化合物およびその塩が好ましい。一般式（Ｉ）の、Ａが、直接結合を表すか、または式［式中、ｆは、数字１もしくは２を示し、ｅは、数字０もしくは１を示し、Ｒ³は、水素、メチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）もしくはｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素もしくはメチルを示すか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成するか、またはＲ⁴は、水素を示し、そしてＲ⁵は、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくは水素を示すか、または炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示すが、この場合、アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、グアニジルによるか、または式−ＮＲ⁶Ｒ⁷もしくはＲ⁸ −ＣＯ−（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、互いに独立して、水素、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはブチルを表し、Ｒ⁸は、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素原子３個までをもつアルコキシ、または上記基−ＮＲ⁶Ｒ⁷を示す）の基によって、場合により置換されているか、あるいはアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、塩素または炭素原子４個までをもつアルコキシにによって、順次、置換され得るシクロヘキシル、ナフチルもしくはフェニルによって置換されているか、あるいはアルキルは、ＮＨ官能性が、メチル、ベンジルオキシメチレンもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）によって場合により保護されているインドリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジルもしくはピラゾリルによって、置換されている］のアミノ酸残基を表し、Ｂが、式［式中、ｊは、数字０，１，２もしくは３を示し、Ｒ⁹は、水素、ベンジルもしくは炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アシルを示し、ｇは、数字１，２もしくは３を示す］の基を表し、Ｄ，ＥおよびＧが、同一かまたは異なるものであり、上記Ｂの意味をもつか、または式［式中、ｅ’は、上記ｅの意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ¹⁰は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ^1lおよびＲ¹²は、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものである］の基を表し、Ｒ¹が、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、またはピリジルもしくはキノリルを表すか、または式［式中、Ｒ¹³は、水素、Ｃ原子１〜４個をもつアルキル、アセトアミドメチルまたはトリチル基を示し、ｈは、数字１もしくは２を示し、ｉおよびｋは、同一かまたは異なるものであり、数字０もしくは１を示し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素または炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、フェニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示し、Ｒ¹⁶は、上記Ｒ⁵の意味をもち、後者とは同一かまたは異なるものであり、ｌおよびｌ’は、同一かまたは異なるものであり、数字１もしくは２を示し、ｍ，ｎ，ｏおよびｐは、同一かまたは異なるものであり、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁷は、フッ素、塩素もしくは臭素によって、同一でも異っていても、２回まで場合により置換されているフェニルもしくはナフチルを示し、Ｒ^l8は、炭素原子３個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示し、ｑは、数字０もしくは１を示す］の基を表し、Ｒ²が、式［式中、ｒは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁹は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ²⁰およびＲ²¹は、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、ｓは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ²²およびＲ²³は、同一かまたは異なるものであり、そしてベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ピバロイル、水素、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルによって、場合により置換されている炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示す］の基を表し、この場合、常に、基Ａ，Ｄ，Ｅ、ＧもしくはＲ¹の少なくとも１つは、硫黄含有基を示す］の式（Ｉ）の化合物およびその塩が特に好ましい。さらに、一般式（Ｉ）の本発明による化合物の製造方法が見出されたが、その方法は、末端のＲ2が、遊離アミド基を表す場合において、［Ａ］一般式（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ）および（ＶＩ）Ｌ−Ａ−ＯＨ (II)、Ｍ−Ｂ−ＯＨ (III)、Ｑ−Ｄ−ＯＨ (IV)、Ｔ−Ｅ−ＯＨ (V) およびＶ−Ｇ−ＯＨ (VI) ［式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，ＥおよびＧは、前記意味をもち、Ｌ，Ｍ，Ｑ，ＴおよびＶは、前記アミノ保護基の一つ、好ましくはＦｍｏｃを表す］の特定のアミノ酸配列を、固相上の前記特定の配列のアミン官能性の連続的および／または平行的脱ブロッキング化と活性化によって、式（ＶＩＩ）Ｒ¹−ＣＯ₂Ｈ (VII) ［式中、Ｒ¹は、前記意味をもつ］の遊離酸の形態にある化合物と一緒にし、そしてその化合物の先頭の基に結合させるか、あるいは［Ｂ］一般式（ＶＩＩＩ）Ｒ¹−ＣＯ−Ｗ−ＯＨ (VIII) ［式中、Ｒ¹は、前記意味をもち、Ｗは、前記基Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅおよび／またはＧの１つまたは複数個を表す］の化合物を、ペプチド化学における常法により、塩基および／または補助剤の存在下、不活性溶媒中でアミン官能性を脱ブロッキング化し、そしてカルボン酸を活性化することによって、一般式（ＩＸ）Ｙ−Ｒ² (IX) ［式中、Ｒ²は、前記意味をもち、そしてＹは、水素を表すか、または前記アミノ保護基の１つを表すか、特にＷに応じて、前記基Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅおよび／またはＧの１つを表すかのいずれかである］の化合物と反応させ、次いで置換基Ｒ¹およびＲ²が、適切であれば、常法によって変化される、ことを特徴とする。本発明による方法は、次の式によって示すことができる。方法Ａ：方法Ｂ：適切な溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらは、好ましくは、１，３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＤＭＰＨ）、１−メチルピロリドン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、グリコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、またはベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンもしくは石油フラクションのような炭化水素類、または塩化メチレン、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、または、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンまたはピコリン、のような有機溶媒を包含する。同様に、該溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミドもしくは１−メチルピロリドンが、特に好適である。方法［Ａ］における個々の活性化および結合段階のために好適なものは、ジメチルホルムアミド、メタン、ジエチルエーテルおよび氷酢酸である。洗浄（方法［Ａ］）および結晶化（方法［Ｂ］）に好適に使用される溶剤は、アルコール類、例えばメタノール、エタノールもしくはｎ−プロパノール、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、氷酢酸、ギ酸、およびエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルである。メタノール、氷酢酸およびジエチルエーテルは、樹脂を洗浄するために好適である。方法［Ａ］において使用される塩基および／または補助剤は、ピペリジン、ジイソプロピルエチルアミンおよびテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムである。方法［Ｂ］は、一般に、場合により活性化された形で存在する遊離カルボキシル基をもつ１個または複数個のアミノ酸グルーピングからなる適切な断片と、遊離アミノ基をもつ１個または複数個のアミノ酸グルーピングからなる補足的断片との反応による、適切なより大きい断片の調製によって起きる；続いて、保護基について適切である場合には、除去されたり、他の保護基によって置換されることが可能である。特定のペプチド結合に好適に使用される補助剤は、縮合剤であり、特に、カルボキシル基が、無水物として活性化されるならば、また塩基であってもよい。このために使用される適切なものは、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチルー、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルー、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、メト−ｐ−トルエンスルホン酸Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド（ＣＭＣＴ）、またはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物類、または３−硫酸２−エチル−５−フェニル−１，２ −オキサゾリウムもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムのような１，２−オキサゾリウム化合物類、または２−エトキシ−１ −エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物類、または無水ｎ−プロピルホスホン酸、またはクロロギ酸イソブチル、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムもしくはテトラフルオロホウ酸２−（１−ベンゾトリアゾール−１− イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、のような慣用の縮合剤である。方法［Ａ］は、一般に、温度範囲１０℃〜３５℃、好ましくは２５℃で起きる。方法［Ｂ］は、一般に、温度範囲−３０℃〜３５℃、好ましくは−２０℃〜２５℃で起きる。一般式（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩａ）の化合物は、実質的に既知であり、そして場合により活性化された形で存在する遊離カルボキシル基をもつ１個または複数個のアミノ酸グルーピングからなる適切な断片と、遊離アミノ基をもつ１個または複数個のアミノ酸グルーピングからなる補足的断片との反応によって、そして適切なより大きい断片とのこの方法の繰り返しによって、調製することができる；続いて、保護基について適切である場合には、除去されたり、他の保護基によって置換されることが可能である。特定のペプチド結合および式（ＶＩＩ）および（ＩＸ）の残基の導入に好適に使用される補助剤は、縮合剤であり、特に、カルボキシル基が、無水物として活性化される場合には、また塩基であってもよい。このために使用される適切なものは、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルー、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、メト−ｐ−トルエンスルホン酸Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド（ＣＭＣＴ）、またはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物類、または３−硫酸２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウムもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムのような１，２− オキサゾリウム化合物類、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物類、または無水ｎ−プロピルホスホン酸、またはクロロギ酸イソブチル、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシートリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムもしくはテトラフルオロホウ酸２−（１−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、のような慣用の縮合剤である。反応は、大気圧下および加圧もしくは減圧下の両方で（例えば０．５〜５ｂａｒ）、好ましくは大気圧下で実施され得る。一般式（ＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、実質的に既知であるか、常法によって調製することができる。一般式（ＶＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、ある場合に既知であるか、または基ＷおよびＹが、また前記置換基Ｂを含む場合には、ある場合において新規であるが、次に、特に方法［Ａ］で詳述したように、ペプチド化学において常用される方法によって調製することができる。本発明による化合物は、予期し得なかった価値ある薬理効果スペクトルを示す。それらは、心臓の収縮性、平滑筋の緊張力および電解質と液のバランスに影響を与える。それ故、それらは、病的に変化した血圧および心不全の治療、および動脈硬化性疾患のための薬物として使用することができる。さらに、それらは、腎不全、肝硬変、腹水症、肺浮腫、脳浮腫、妊娠の浮腫もしくは緑内障の治療のために使用することができる。ＡＮＰ受容体リガンド：生体内試験試験は、水以外の給餌を、前の晩に停止した雄のウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（３００〜３５０ｇ）を用いて実施された。その動物は、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）により麻酔された。気管切開の後、カテーテルが、血圧の測定のために大腿動脈中に、また物質の投与のために大腿の静脈中に挿入された。尿は、膀胱カテーテルを通して得られた。ラットの直腸温度は、加温ランプによって３７．５±１℃に保たれた。その処置の終わりに、生理食塩水５ｍｇ／ｋｇの注入を受けたラットは、続いて、試験を通じて注入速度１．２ｍｌ／ｈの連続的注入を受けた。手術的処置が、平衡状態まで１時間続けられて、その後ナトリウムの定量のための尿の収集およびｃＧＭＰ排泄が開始された。各２０分間、２回の対照採取の後、試験されるべき物質が、生理食塩水中の溶液として、６０分間注入された。その試験は、１群当たり６動物により実施された。ＡＮＰＣ受容体試験の実験方法約１０⁴ｈＡＮＰＣ受容体を導入されたＣＨＯ細胞が、実験開始２日前に、ミクロタイタープレートの１穴当たり接種される。培地は、実験開始前に吸引によって除去され、結合培地（ＤＭＥＭ／０．１％ＢＳＡ）１００ｐｌで置換される。続いて、前希釈された試験物質（最大１．０％ＤＭＳＯ）５０μｌおよび¹² ⁵ Ｉ−ＡＮＰ（最終濃度約３ｘ１０^-11ｍｏｌ／ｌ）２５，０００ｃｐｍを含む結合培地１００μｌが添加される。３７℃６０分間インキュベーション後、インキュベーション培地が、吸引によって除去され、そして細胞が、氷冷ＤＭＥＭで２回洗浄され、続いて、０．２ＭＮａＯＨ／１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００５０μｌ中で、一夜溶解される。細胞溶解液は、水１００μｌで希釈され、ファーマシ− Ｔトレー（ｐｈａｒｍａｃｙＴｔｒａｙ）中に移され、そしてシンチレーター２５０μｌが、Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンターにおいてシンチレーションカウントするために添加される。生データは、Ｋ_iおよびＩＣ₅₀値計算のために、コンピュータープログラムを用いて解析される（Ｋ_i：使用された放射活性に対して修正されたＩＣ₅₀値；ＩＣ₅₀：試験されるべき物質が、放射性リガンドの特異的結合の約５０％阻害をもたらす濃度）。エンケファリナーゼ活性の測定アッセイ混合液は、エンドペプチダーゼ２４．１１１１０μｌの容量で、トリス／ＨＣｌバッファーｐＨ７．４中ＫＣｌ２５ｍｍｏｌ／ｌを含有する。酵素濃度は、ラットにおける基質ＡＮＰ１０３−１２６（Bacham Biochemica）が、実験期間中６０％分解されるように選択される。３７℃で５分間予備循環した後、試験されるべき物質を、１０％ＤＭＳＯ中１０μｌの容量で添加する。３７ ℃、３０分間インキュベーション後、２０％トリクロロ酢酸２０μｌおよびアセトニトリル５０μｌを添加して、反応を停止する。１０分後、１５０００ｇで３分間、遠心を行い、上澄液５０μｌ中に残留するＡＮＰ１０３−１２６の量を、ＨＰＬＣによって定量する。試験生成物の代わりに、１０％ＤＭＳＯ１０μｌを含むサンプルを、比較のために使用する。ＨＰＬＣ分析は、ＨｙｐｅｒｓｉｌＯＤＳ５μｍを充填されたミクロボア（ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ）カラムにおいて実施される。プレカラム（４．６ｘ１０ｍｍ）は、ＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８（５μｍ）を含む。移動相Ａ：０．１％Ｖ／ＶＨ₃ＰＯ₄中ＮａＣｌＯ₄ ０．１ｍｏｌ／ｌ；移動相Ｂ：流速０．５ｍｌ／ｍｉｎで４分間にアセトニトリル濃度勾配２２−５０％Ｂ、２０５ｎｍにおける検出。新規な活性物質は、既知の方法で、錠剤、コーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤のような通常の製剤に、不活性な、無毒な薬学的に適切な添加剤もしくは溶媒を用いて変換することができる。治療学的に有効な化合物は、これらの製剤中に、各場合、全混合物の重量で約０．５〜９０％の濃度において、すなわち指示された用量範囲に達するために十分な量において、存在する必要がある。製剤は、例えば、適切であれば乳化剤および／または分散剤を用いて、溶媒および／または担体により活性物質を増量することによって調製されるが、例えば、もし水が希釈剤として使用される場合には、場合により補助溶媒として有機溶媒を使用することができる。投与は、慣用の方法、好ましくは経口的もしくは非経口的に、特別には舌下にもしくは静脈内に行われる。一般に、静脈内投与で有効な結果を達成するためには、約０，００１〜１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与することが有利であることが証明されており、また経口投与の場合には、用量は、約０．０１〜２０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。それにもかかわらず、場合により、特に体重もしくは用法、薬物に対する個人の反応、剤形の性質および投与される時間もしくは間隔に関連して、特定された量とは差がでることも必要になろう。かくして、ある場合には、上記の最小量未満による投与で十分なこともあり、反対に、他の場合には、述べられた上限を超えねばならないこともある。比較的多量の投与においては、１日にわたり数回の分割投与をすることが望ましいであろう。使用されたＴＬＣ系移動相： I: 石油エーテル／ＥＡ 1:1 II: CH₂Cl₂／メタノール 85:15 III: CH₂Cl₂／メタノール／氷酢酸／水 65:25:4:6 IV: CH₂Cl₂／メタノール 95:5 V: CH₂Cl₂／メタノール 90:10 Va: CH2Cl₂／メタノール／氷酢酸 90:10:0.05 Vb: CH₂Cl₂／メタノール／NH₃ 90:10:0.1 VI: ヘキサン／酢酸エチル 1:1 固定相: シリカゲル使用されたＨＰＬＣ系移動相Ａ：水９００ｍｌ中アセトニトリル１００ｍｌ；０．０５％ＴＦＡ添加移動相Ｂ：水１００ｍｌ中アセトニトリル９００ｍｌ；０．０５％ＴＦＡ添加濃度勾配１：ＡからＢへ１５分で、流速１．５ｍｌ／ｍｉｎ濃度勾配２：ＡからＢへ８分で、流速１．５ｍｌ／ｍｉｎカラム：ＲＰ１８（１０μｍ）（Ｖｙｄａｃ２１８ＴＰＢ１０，１５０ｍｍｘ３．９ｍｍ）使用された略語ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸ＥＡ：酢酸エチルＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミンＴＢＴＵ：テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール− １−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムＢＯＣ：１，１−ジメチルエトキシカルボニル出発化合物方法Ｂ実施例ＩＳ−β−（１，１−ジメチルエトキシ）アスパルチル−Ｎα−（δ−［１，１ −ジメチルエトキシカルボニル］）−Ｓ−オルニチン−２−メチルブチルアミド（ペプチド化学における慣用法によって得られるＮα−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−β−（１，１−ジメチルエトキシ）アスパルチル−Ｎα−（δ−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］）−Ｓ−オルニチン−２−メチルブチルアミドから出発）出発化合物３．５２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）を、メタノール６０ｍｌに溶解する。アルゴン下で、活性炭上へのＰｄの１０％懸濁物７５０ｍｇを、続いてギ酸アンモニウム１．８ｇ（２９ｍｍｏｌ）を添加する。不均質な混合液を、弱いアルゴン気流下で、１時間還流して加熱する。冷却後、ケイソウ土を通して吸引濾過し、濾液を濃縮する。その残渣を、トリクロロメタンおよび水の間で分配する。有機相を、高真空下で濃縮する。表題の化合物２．６９ｇを得る。Ｒｆ（ＩＩＩ）：０．７（ＴＭＤ，ニンヒドリン）実施例ＩＩ１，１−ジメチルエトキシカルボニル−ｐ−アミノフェニル酢酸ｐ−アミノフェニル酢酸４０ｇ（２６５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ₂Ｏ（１／１）５００ｍｌに溶解する。その溶液を、２ＮＮａＯＨでｐＨ１０に調節する。次に、二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）１１６ｇ（５３０ｍｍｏｌ）を導入し、そのｐＨを、さらに２ＮＮａＯＨを添加して、ｐＨ１０に保つ。２０時間後、ジオキサンをロータリーエバポレーターにおいて除去し、過剰の二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）を、ｐＨ１０でジエチルエーテルによる抽出によって除去する。飽和ＫＨＳＯ₄水溶液でｐＨ２．０に酸性化した後、結晶形の生成物を、吸引濾別し、冷水で洗浄する。ＫＯＨ上で乾燥後、得られる表題の化合物の収量は、５８．３ｇである。Ｒｆ（ＩＩ）＝０．６３。実施例ＩＩＩＮα−１，１−ジメチルエトキシカルボニル−Ｓ−プロリル−Ｎα−Ｓ−イソロイシンベンジルエステルＮα−１，１−ジメチルエトキシカルボニルプロリン６１．３ｇ（２８５ｍｍｏｌ）を、ＴＢＴＵ１００．８ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）と混合し、ＤＭＦ１００ｍｌ中に溶解する。活性化のために、ＤＩＥＡ１０９ｍｌ（６２．７ｍｍｏｌ）を添加する。Ｓ−イソロイシンベンジルエステル塩酸塩１０７ｇ（４１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中に溶解する。３０分後、２つの溶液を併せて、１２時間撹拌する。濃縮後、残渣を、ＥＡに採取し、洗浄（１０％ＮａＨＣＯ₃溶液で２回、Ｈ₂Ｏで１回、飽和ＫＨＳＯ₄溶液で３回）する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。生成物を、堅い泡として得る。その粗生成物を、移動相として、石油エーテル／ＥＡ混合液７：１→１：１の１時間かけての濃度勾配、流速３０ｍｌ／ｍｉｎを用いて、シリカゲルカラム（６０ｘ１０ｃｍ）で精製する。純粋な生成物９８ｇを得る。Ｒｆ（Ｉ）：０．４８。実施例ＩＶＳ−プロピル−Ｎα−Ｓ−イソロイシンベンジルエステル、塩酸塩実施例ＩＩＩからの化合物７６．１ｇ（１８２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸中ＨＣｌ溶液（１．５Ｎ）の４８０ｍｌ（７２０ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１時間後、その混合液を濃縮し、ジオキサンで採取し、さらに３回濃縮する。その残渣を、Ｈ₂Ｏから凍結乾燥すると、白色泡状物質７７．２ｇを得る。ＢＯＣの脱離の完了は、ＮＭＲ分光法によって確認された。実施例Ｖｐ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェニルアセチル−Ｎα −Ｓ−プロピル−Ｎα−Ｓ−イソロイシンベンジルエステル実施例ＩＩからの化合物２０．８ｇ（８２．８ｍｍｏｌ）を、ＴＢＴＵ２７．７ｇ（８６．３ｍｍｏｌ）と混合する。その混合物を、ＤＩＥＡ３６ｍｌ（２０７ｍｍｏｌ）を添加したＤＭＦ２００ｍｌ中に溶解する。３０分後、ＤＭＦ中に溶解した実施例ＩＶからの化合物２．４５ｇ（６９ｍｍｏｌ）を添加する。１２時間後、その混合液を、実施例ＩＩＩに記載したように精製する。表題の化合物２４．１ｇを得る。Ｒｆ（ＩＶ）＝０．４。実施例ＶＩｐ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェニルアセチル−Ｎα −Ｓ−プロピル−Ｎα−Ｓ−イソロイシン実施例Ｖからの化合物２４．１ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）を、メタノール２５０ｍｌに溶解し、活性炭上Ｐｄの１０％懸濁物１ｇを添加する。その不均質混合物を、Ｈ₂ ３．６ｂａｒ下で１ｌＰａｒｒ装置において、４時間水素化する。反応終結後、その混合液を吸引濾過し、溶媒を蒸発する。堅い泡状生成物１８．５ｇを得る。Ｒｆ（Ｖｂ）＝０．５。実施例ＶＩＩｐ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノフェニルアセチル−Ｎα −Ｓ−プロピル−Ｎα−Ｓ−イソロイシニル−Ｎα−Ｓ−（β−［１，１−ジメチルエトキシ］アスパルチル）−Ｎα−Ｓ−（δ−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］）オルニチン−２−メチルブチルアミド実施例ＶＩからの化合物１８．５ｇ（４０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＢＴＵ１４．１８ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）と混合する。その混合物を、ＤＩＥＡ１０．５ｍｌ（６０．１５ｍｍｏｌ）を添加したＤＭＦ２００ｍｌ中に溶解する。３０分後、実施例Ｉからの化合物１９．９ｇ（４２．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。１２時間の結合時間後、精製を、実施例ＩＩＩに記載したように実施する。表題の化合物３０ｇを得る。Ｒｆ（ＩＶ）＝０．４。実施例ＶＩＩＩｐ−アミノフェニルアセチル−Ｎα−Ｓ−プロピル−Ｎα−Ｓ−イソロイシニル−Ｎα−Ｓ−（β−［１，１−ジメチルエトキシ］アスパルチル）−Ｎα−Ｓ −（δ−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］）オルニチン−２−メチルブチルアミド塩酸塩実施例ＶＩＩからの化合物３０ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）を、実施例ＩＶに記載したように反応させて、表題の化合物２９．５ｇを得る。Ｒｆ（Ｖａ）＝０．４５。実施例ＩＸ４−チア−５，５，５−トリフェニルペンタン酸３−メルカプトプロピオン酸８．７ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を、トリクロロメタン１４０ｍｌ中に溶解する。１−メチルピペリジン１２．１ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）、続いて、トリクロロメタン５０ｍｌ中塩化トリチル４１．８１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）溶液を滴下する。１時間後、抽出（５％ＮａＨＣＯ₃溶液で２回；Ｈ₂Ｏで１回；飽和ＫＨＳＯ₄溶液で１回）を実施し、続いて、中性までＨ₂Ｏで洗浄する。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮する。その残渣を、１時間でジクロロメタン／メタノール２５：１→９：１の濃度勾配を用いて、シリカゲル（３０ｘ８ｃｍ）でクロマトグラフィーを行う。表題の化合物１６．１６ｇを得る。Ｒｆ（Ｖ）＝０．６８。実施例Ｘ４−チア−５，５，５−トリフェニルペンタノイル−Ｎα−Ｓ−フェニルアラニンベンジルエステル０℃において、実施例ＩＸからの化合物５ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を、ＴＢＴＵ４．８ｇ（１５．０６ｍｍｏｌ）と混合し、そして、ＤＩＥＡ３．７５ｍｌ（２１．５ｍｍｏｌ）を添加したＤＭＦ８０ｍｌ中に溶解する。フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩４．６ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中に溶解し、ＤＩＥＡ２．７５ｍｌ（１５．７ｍｍｏｌ）を添加する。その溶液を０℃ に冷却し、第１の溶液に添加する。５時間後、精製を、実施例ＩＩＩに記載したように実施する。表題の化合物７．８ｇを得る。Ｒｆ（Ｖ）＝０．５。実施例ＸＩ４−チア−５，５，５−トリフェニルペンタノイル−Ｎα−Ｓ−フェニルアラニン実施例Ｘからの化合物５ｇ（８．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３０ｍｌに溶解し、Ｈ₂Ｏ１４ｍｌを添加する。その混合液を、０℃に冷却し、０℃において、Ｈ₂Ｏ１０ｍｌ中ＬｉＯＨｘＨ₂Ｏ５３０ｍｇ（１２．８ｍｍｏｌ）溶液を添加する。その混合液を、ＲＴまで放置し、４８時間加水分解する。次いで、ジオキサンを蒸発させる。残渣を、ｐＨ１０においてジエチルエーテルで２回、そしてｐＨ２においてＥＡで３回抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、表題の化合物３．０ｇを得る。Ｒｆ（Ｖａ）＝０．５４。調製実施例実施例１（方法Ａ）Ｓ−（２−アセチルチオメチル−３−フェニル）プロパノイル−グリシニル− グリシニル−Ｓ−プロリル−Ｓ−イソロイシニル−Ｓ−アスパルチル−Ｓ−アルギニル−Ｓ−イソロイシンアミド合成は、Ｍｉｌｌｉｇｅｎ９０ＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓＦｌｏｗＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて実施される。合成用カラムは、乾燥Ｔｅｎｔａｇｅｌ −Ｓ−ＮＨ₂樹脂１．６ｇを充填する。装填後、そのカラムに、流速２０ｍｌ／ｍｉｎで逆流してＤＭＦを満たす。正常流に転換後、平衡は、１０ｍｌ／ｍｉｎで５分間実施される。アミノ酸単位の９バイアルが、次のように満たされる：合成は、次のように実施される：１．アミノ酸単位Ｆｍｏｃ−アミノ酸を、ＤＭＦ中０．６Ｍジイソプロピルエチルアミン溶液の６．４ｍｌ中に、ＴＢＴＵとともに溶解する。その溶媒をピペットで注入後、ピペッティング針で、１０秒間アルゴンを吹き込むことによって、２２回の混合操作を実施する。２．自動合成Ｆｍｏｃ保護基を除去するために、ＤＭＦ中０．５Ｎピペリジン溶液を用いて、７分間、流速７ｍｌ／ｍｉｎにおいて、その樹脂を洗浄する。ピペリジンを、流速７ｍｌ／ｍｉｎでＤＭＦを用いる洗浄によって洗い出す。ピペッティング針の内外をＤＭＦで洗浄し、活性化されたＦｍｏｃ−アミノ酸を、サンプルループ（ｌｏｏｐ）中にピペッティングする。サンプル６．４ｍｌ全部を収集した後、サンプルループの内容物を、減速された流速（６．４ｍｌ／ｍｉｎ）でそのシステムにポンプで送る。次に、１．１分後、ポンプによる循環を、流速７ｍｌ／ｍｉｎで６０分間実施する。結合期間を完了後、ＤＭＦでの洗浄除去を、流速７ｍｌ／ｍｉｎで１０分間実施する。これと平行して、ピペッティング針の内外を洗浄し、合成の次の段階に備える。合成サイクルの完了後、樹脂を、合成カラムから流出させ、１．メタノール３ｘ７５ｍｌ、２．氷酢酸２ｘ７５ｍｌ、３．メタノール３ｘ７５ｍｌ、４．ジエチルエーテル３ｘ７５ｍｌを用いて、フリット（ｆｒｉｔ）上で洗浄する。デシケーター中で乾燥して、ペプチド樹脂２．０１ｇを得る。洗浄段階における容量は、より大きいバッチに対しては、対応して増量される。その樹脂を、ＴＦＡ、チオアニソール、ジチオトレイトール、フェノールおよび水（５：５：２．５：５：２）の混合液２０ｍｌとともにインキュベートし、室温で１時間切り離す。次いで、ＴＦＡ／ペプチド溶液を、吸引して濾取し、その樹脂を各回ＴＦＡ５０ｍｌで３回洗浄する。その濾液を、２０倍量のジエチルエーテルと混合し、生成物を沈殿させる。遠心（３０００ｒｐｍ、５分）後、遠心分離物を、ジエチルエーテルで洗浄し、再び、遠心分離し、デシケーター中で乾燥する。ポリペプチドを、アセトニトリル１００ｍｌおよびＨ₂Ｏ９００ｍｌの混合液１０ｍｌ中に溶解する。それを、調製用ＡｂｉｍｅｄＨＰＬＣシステムにおいて、２５０ｘ３２ｍｍのカラムのＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８（１０μｍ）で分離する。移動相は、Ａ（アセトニトリル１００ｍｌおよび水９００ｍｌ／ＴＦＡ０．５ｍｌ）およびＢ（アセトニトリル９００ｍｌおよび水１００ｍｌ／ＴＦＡ０．５ｍｌ）である。濃度勾配液を、流速３０ｍｌ／ｍｉｎで流す（図１、参照）。ペプチド１７８ｍｇを得る（Ｒｆ＝７．４３）。実施例２Ｓ−（２−メルカプトメチル−３−フェニル）プロパノイル−グリシニル−グリシニル−Ｓ−プロリル−Ｓ−イソロイシニル−Ｓ−アスパルチル−Ｓ−アルギニル−Ｓ−イソロイシンアミド実施例Ｉからの化合物３５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を、メタノール１４ｍｌに溶解する。エチルメルカプタン３５０μｌの添加後、加水分解を、Ｈ₂Ｏ５ｍｌ中ＬｉＯＨｘＨ₂Ｏ２０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）により実施する。ＲＴで４時間後、その混合液を中和し、実施例１において述べた調製用ＨＰＬＣシステムで分離する。表題の化合物２３０ｍｇを得る。Ｒｆ＝６．２１。（方法［Ｂ］）実施例３４−チア−５，５，５−トリフェニルペンタノイル−Ｎα−Ｓ−フェニルアラニル−ｐ−アミノフェニルアセチル−Ｎα−Ｓ−プロピル−Ｎα−Ｓ−イソロイシニル−Ｎα−Ｓ−（β−［１，１−ジメチルエトキシ］アスパルチル）−Ｎα −Ｓ−（δ−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］）オルニチン−２−メチルブチルアミド実施例ＸＩからの化合物３．０ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＢＴＵ２．１３ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）と混合し、そして、ＤＭＦ２０ｍｌ中に溶解する。その溶液を、ＤＩＥＡ１．０５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を添加して、活性化する。実施例ＶＩＩＩからの化合物６．０５ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中に溶解し、活性化された溶液に添加する。室温で２４時間後、精製を、実施例ＩＩＩに記載したように実施する。表題の化合物５．０６ｇを得る。実施例４３−メルカプトプロパノイル−Ｎα−Ｓ−フェニルアラニル−ｐ−アミノフェニルアセチル−Ｎα−Ｓ−プロピル−Ｎα−Ｓ−イソロイシニル−Ｎα−Ｓ−アスパルチル−Ｎα−Ｓ−オルニチン−２−メチルブチルアミド実施例３からの化合物５ｇを、８５％ＴＦＡ、５％Ｈ₂Ｏ、５％ｐ−クレゾールおよび５％ジチオトレイトールの混合液３０ｍｌ中に溶解する。２時間後、その溶液を、冷ジエチルエーテル２．５ｌに添加する。ペプチドを、遠心によって除去し、遠心分離物を、ＨＶ下でエーテル・フリーにする。粗ペプチドを、２０％アセトニトリル／Ｈ₂Ｏに溶解し、３０分間に２０％→６０％アセトニトリルの濃度勾配により調製用ＨＰＬＣシステムで分離する。表題の化合物２．５ｇを得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｋ 7/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ドレツセル，ユルゲンドイツ連邦共和国デー―42115ブツペルタール・クラウデイウスベーク９ (72)発明者ボイク，マルテインドイツ連邦共和国デー―40699エルクラート・トリルス７ (72)発明者タイス，グートルンドイツ連邦共和国デー―42329ブツペルタール・ベデイングハウスシユトラーセ13 (72)発明者シユタシユ，ヨハネス−ペータードイツ連邦共和国デー―42651ブツペルタール・アルフレート―ノベル―シユトラーセ109 (72)発明者ヒルト−デイートリヒ，クラウデイアドイツ連邦共和国デー―42115ブツペルタール・クラウデイウスベーク９ (72)発明者ビシヨフ，エルビンドイツ連邦共和国デー―42115ブツペルタール・パールケシユトラーセ73

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式（Ｉ）で示される少なくとも１つの硫黄含有基をもっ非環式ペプチドおよびそれらの塩：Ｒ¹−ＣＯ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｒ² (I) 式中、Ａは、直接結合を表すか、または式［式中、ａ，ｂ，ｄおよびｆは、同一かまたは異なるものであり、数字１もしくは２を示し、ｅは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ³は、水素、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、またはアミノ保護基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素もしくはメチルを示すか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒になって５もしくは６員の飽和炭素環式環を形成するか、またはＲ⁴は、水素を示し、そしてＲ⁵は、炭素原子３〜８個をもつシクロアルキルまたは炭素原子６〜１０個をもつアリールまたは水素を示すか、または炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示すが、この場合、アルキルは、シアノ、メルカプト、ヒドロキシル、グアニジルによるか、炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルチオによるか、または式−ＮＲ⁶Ｒ⁷もしくはＲ⁸−ＯＣ−（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、互いに独立して、水素、ホルミル、各場合炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアシルあるいはフェニルまたはアミノ保護基を表し、Ｒ⁸は、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素原子６個までをもつアルコキシ、炭素原子３〜６個をもつシクロアルキルオキシ、または上記基−ＮＲ⁶Ｒ⁷を示す）の基によって、場合により置換されているか、あるいは、アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素原子８個までをもつアルコキシによるかまたは基−ＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、上記意味をもつ］によって順次に置換される炭素原子３〜８個をもつシクロアルキルによるかまたは炭素原子６〜１０個をもつアリールによって、場合により置換されているか、あるいは、アルキルは、適当な−ＮＨ官能性が、炭素原子６個までをもつアルキルによるか、アミノ保護基によって場合により保護されている５〜６員の窒素含有複素環もしくはインドリルによって、場合により置換されている］のアミノ酸残基を表し、Ｂは、式［式中、ｊは、数字０，１，２，３もしくは４を示し、Ｒ⁹は、水素、ヒドロキシル保護基、または炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アシルを示し、ｇは、数字１，２もしくは３を示す］の基を表し、Ｄ，ＥおよびＧは、同一かまたは異なるものであり、上記Ｂの意味をもつか、または式［式中、ｅ’は、上記ｅの意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ¹⁰は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものである］の基を表し、Ｒ¹は、炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、ピリジルもしくはキノリルを表すか、または式［式中、Ｒ¹³は、水素、または炭素原子６個までをもつアルキル、または硫黄保護基を示し、ｈは、数字１、２、３もしくは４を示し、ｉおよびｋは、同一かまたは異なるものであり、数字０もしくは１を示し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素、または炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、フェニルまたはアミノ保護基を示し、Ｒ¹⁶は、上記Ｒ⁵の意味をもち、後者とは同一かまたは異なるものであり、ｌおよびｌ’は、同一かまたは異なるものであり、数字１もしくは２を示し、ｍ，ｎ，ｏおよびｐは、同一かまたは異なるものであり、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁷は、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノによって、同一でも異っていても、３回まで場合により置換されている炭素原子６〜１０個をもつアリールを示し、Ｒ¹⁸は、炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、フェニルまたはナフチルを示し、ｑは、数字０もしくは１を示す］の基を表し、Ｒ²は、式［式中、ｒは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁹は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ²⁰およびＲ^2lは、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、ｓは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ²²およびＲ²³は、同一かまたは異なるものであり、そしてアミノ保護基、水素、または炭素原子３〜６個をもつシクロアルキル、フェニル、ピリジルまたは −ＣＯ−ＮＨ₂基によって、場合により置換されている炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示す］の基を表し、基Ａ，Ｄ，ＥもしくはＧの少なくとも１つについて、硫黄含有アミノ酸残基を表すか、Ｒ1について、硫黄含有官能基を示すことを必須とする。２．式中、Ａが、直接結合を表すか、または式［式中、ａ，ｂ，ｄおよびｆは、同一かまたは異なるものであり、数字１もしくは２を示し、ｅは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ³は、水素、メチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）もしくはｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素もしくはメチルを示すか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成するか、またはＲ⁴は、水素を示し、そしてＲ⁵は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルもしくは水素を示すか、または炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示すが、この場合、アルキルは、シアノ、メルカプト、ヒドロキシル、グアニジルによるか、または炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルチオによるか、または式−ＮＲ⁶Ｒ⁷もしくはＲ⁸−ＯＣ−（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、互いに独立して、水素、ホルミル、ベンジルオキシカルボニル、または各場合炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアシル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を表し、Ｒ⁸は、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素原子４個までをもつアルコキシ、炭素原子３〜６個をもつシクロアルキル、または上記基−ＮＲ⁶Ｒ⁷を示す）の基によって、場合により置換されているか、あるいは、アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、ニトロまたは炭素原子４個までをもつアルコキシにによって、順次、置換され得るシクロヘキシル、ナフチルもしくはフェニルによって置換されているか、あるいは、アルキルは、適当な−ＮＨ官能性が、炭素原子４個までをもつアルキルによるか、アミノ保護基によって場合により保護されているインドリル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリルもしくはピラゾリルによって、置換されている］のアミノ酸残基を表し、Ｂが、式［式中、ｊは、数字０，１，２もしくは３を示し、Ｒ⁹は、水素、ベンジル、ベンゾイルもしくは炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アシルを示し、ｇは、数字１，２もしくは３を示す］の基を表し、Ｄ，ＥおよびＧが、同一かまたは異なるものであり、上記Ｂの意味をもつか、または式［式中、ｅ’は、上記ｅの意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ¹⁰は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものである］の基を表し、Ｒ¹が、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、またはピリジルもしくはキノリルを表すか、または式［式中、Ｒ¹³は、水素、Ｃ原子１〜４個をもつアルキル、アセトアミドメチルまたはトリチル基を示し、ｈは、数字１、２もしくは３を示し、ｉおよびｋは、同一かまたは異なるものであり、数字０もしくは１を示し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素または炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、フェニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示し、Ｒ¹⁶は、上記Ｒ5の意味をもち、後者とは同一かまたは異なるものであり、ｌおよびｌ’は、同一かまたは異なるものであり、数字１もしくは２を示し、ｍ，ｎ，ｏおよびｐは、同一かまたは異なるものであり、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁷は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシルもしくはアミノによって、同一でも異っていても、２回まで場合により置換されているフェニルもしくはナフチルを示し、Ｒ¹⁸は、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルまたはフェニルを示し、ｑは、数字０もしくは１を示す］の基を表し、Ｒ²が、式［式中、ｒは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁹は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ²⁰およびＲ²¹は、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、ｓは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ²²およびＲ²³は、同一かまたは異なるものであり、そしてベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ピバロイル、水素、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルによって、場合により置換されている炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示す］の基を表し、基Ａ，Ｄ，Ｅ、ＧもしくはＲ1の少なくとも１つについて、硫黄含有基を示すことを必須とするの請求の範囲１記載の化合物およびその塩。３．式中、Ａが、直接結合を表すか、または式［式中、ｆは、数字１もしくは２を示し、ｅは、数字０もしくは１を示し、Ｒ³は、水素、メチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）もしくはｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素もしくはメチルを示すか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒になってシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成するか、またはＲ⁴は、水素を示し、そしてＲ⁵は、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくは水素を示すか、または炭素原子５個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示すが、この場合、アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、グアニジルによるか、または式−ＮＲ⁶Ｒ⁷もしくはＲ⁸ −ＣＯ−（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、互いに独立して、水素、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはブチルを表し、Ｒ⁸は、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素原子３個までをもつアルコキシ、または上記基−ＮＲ⁶Ｒ⁷を示す）の基によって、場合により置換されているか、あるいは、アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、塩素または炭素原子４個までをもつアルコキシにによって、順次、置換され得るシクロヘキシル、ナフチルもしくはフェニルによって置換されているか、あるいは、アルキルは、ＮＨ官能性が、メチル、ベンジルオキシメチレンもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）によって場合により保護されているインドリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジルもしくはピラゾリルによって、置換されている］のアミノ酸残基を表し、Ｂが、式［式中、ｊは、数字０，１，２もしくは３を示し、Ｒ⁹は、水素、ベンジルまたは炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アシルを示し、ｇは、数字１，２もしくは３を示す］の基を表し、Ｄ，ＥおよびＧが、同一かまたは異なるものであり、上記Ｂの意味をもつか、または式［式中、ｅ’は、上記ｅの意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ¹⁰は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものである］の基を表し、Ｒ¹が、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、またはピリジルもしくはキノリルを表すか、または式［式中、Ｒ¹³は、水素、Ｃ原子１〜４個をもつアルキル、アセトアミドメチルまたはトリチル基を示し、ｈは、数字１もしくは２を示し、ｉおよびｋは、同一かまたは異なるものであり、数字０もしくは１を示し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素または炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、フェニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示し、Ｒ¹⁶は、上記Ｒ⁵の意味をもち、後者とは同一かまたは異なるものであり、ｌおよびｌ’は、同一かまたは異なるものであり、数字１もしくは２を示し、ｍ，ｎ，ｏおよびｐは、同一かまたは異なるものであり、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁷は、フッ素、塩素もしくは臭素によって、同一でも異っていても、２回まで場合により置換されているフェニルもしくはナフチルを示し、Ｒ¹⁸は、炭素原子３個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示し、ｑは、数字０もしくは１を示す］の基を表し、Ｒ²が、式［式中、ｒは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁹は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ²⁰およびＲ²¹は、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、ｓは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ²²およびＲ²³は、同一かまたは異なるものであり、そしてベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ピバロイル、水素、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルによって、場合により置換されている炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示す］の基を表し、この場合、常に、基Ａ，Ｄ，Ｅ、ＧもしくはＲ¹の少なくとも１つは、硫黄含有基を示す］の請求の範囲１記載の化合物およびその塩。４．一般式（Ｉ）Ｒ¹−ＣＯ−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｒ² (I) ［式中、Ａは、直接結合を表すか、または式［式中、ａ，ｂ，ｄおよびｆは、同一かまたは異なるものであり、数字１もしくは２を示し、ｅは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ³は、水素、炭素原子４個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、またはアミノ保護基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素もしくはメチルを示すか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒になって５もしくは６員の飽和炭素環を形成するか、またはＲ⁴は、水素を示し、そしてＲ⁵は、炭素原子３〜８個をもつシクロアルキルまたは炭素原子６〜１０個をもつアリールまたは水素を示すか、または炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示すが、この場合、アルキルは、シアノ、メルカプト、ヒドロキシル、グアニジルによるか、炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルチオによるか、または式−ＮＲ⁶Ｒ⁷もしくはＲ⁸−ＯＣ−（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、互いに独立して、水素、ホルミル、各場合炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアシル、フェニルまたはアミノ保護基を表し、Ｒ⁸は、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素原子６個までをもつアルコキシ、炭素原子３〜６個をもつシクロアルキルオキシ、または上記基−ＮＲ⁶Ｒ⁷を示す）の基によって、場合により置換されているか、あるいは、アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素原子８個までをもつアルコキシによるかまたは基−ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、上記意味をもつ）によって順次に置換される炭素原子３〜８個をもつシクロアルキルによるか、または炭素原子６〜１０個をもつアリールによって、場合により置換されているか、あるいは、アルキルは、適当な−ＮＨ官能性が、炭素原子６個までをもつアルキルによるか、アミノ保護基によって場合により保護されている５〜６員の窒素含有複素環もしくはインドリルによって、場合により置換されている］のアミノ酸残基を表し、Ｂは、式［式中、ｊは、数字０，１，２，３もしくは４を示し、Ｒ⁹は、水素、ヒドロキシル保護基、または炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アシルを示し、ｇは、数字１，２もしくは３を示す］の基を表し、Ｄ，ＥおよびＧは、同一かまたは異なるものであり、上記Ｂの意味をもつか、または式［式中、ｅ’は、上記ｅの意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ¹⁰は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものである］の基を表し、Ｒ¹は、炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、ピリジルもしくはキノリルを表すか、または式［式中、Ｒ¹³は、水素、または炭素原子６個までをもつアルキルか、または硫黄保護基を示し、ｈは、数字１、２、３もしくは４を示し、ｉおよびｋは、同一かまたは異なるものであり、数字０もしくは１を示し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、同一かまたは異なるものであり、水素、または炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、フェニルまたはアミノ保護基を示し、Ｒ¹⁶は、上記Ｒ⁵の意味をもち、後者とは同一かまたは異なるものであり、ｌおよびｌ’は、同一かまたは異なるものであり、数字１もしくは２を示し、ｍ，ｎ，ｏおよびｐは、同一かまたは異なるものであり、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁷は、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノによって、同一でもっていても、３回まで場合により置換されている炭素原子６〜１０個をもつアリールを示し、Ｒ¹⁸は、炭素原子６個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキル、フェニルまたはナフチルを示し、ｑは、数字０もしくは１を示す］の基を表し、Ｒ²は、式［式中、ｒは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ¹⁹は、上記Ｒ³の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、Ｒ²⁰およびＲ²¹は、上記Ｒ⁴およびＲ⁵の意味をもち、後者と同一かまたは異なるものであり、ｓは、数字０，１もしくは２を示し、Ｒ²²およびＲ²³は、同一かまたは異なるものであり、そしてアミノ保護基、水素、または炭素原子３〜６個をもつシクロアルキル、フェニル、ピリジルまたは−ＣＯ−ＮＨ₂基によって、場合により置換されている炭素原子８個までをもつ直鎖もしくは分枝アルキルを示す］の基を表し、基Ａ，Ｄ，ＥもしくはＧの少なくとも１つについて、硫黄含有アミノ酸残基を表すか、Ｒ¹について、硫黄含有官能基を示すことを必須とする］の化合物の製造方法であって、末端のＲ²が、遊離アミド基を表す場合に、［Ａ］一般式（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ）および（ＶＩ）Ｌ−Ａ−ＯＨ (II)、Ｍ−Ｂ−ＯＨ (III)、Ｑ−Ｄ−ＯＨ (IV)、Ｔ−Ｅ−ＯＨ (V) およびＶ−Ｇ−ＯＨ (VI) ［式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，ＥおよびＧは、前記意味をもち、そしてＬ，Ｍ，Ｑ，ＴおよびＶは、前記アミノ保護基の一つ、好ましくはＦｍｏｃを表す］の特定のアミノ酸配列を、固相上の前記特定の配列のアミン官能性の連続的および／または平行的脱ブロッキング化と活性化によって、式（ＶＩＩ）Ｒ¹−ＣＯ₂Ｈ (VII) ［式中、Ｒ¹は、前記意味をもつ］の遊離酸の形態にある化合物と一緒にし、そしてその化合物の先頭の基に、結合させるか、あるいは［Ｂ］一般式（ＶＩＩＩ）Ｒ¹−ＣＯ−Ｗ−ＯＨ (VIII) ［式中、Ｒ¹は、前記意味をもち、Ｗは、前記基Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅおよび／またはＧの１つまたは複数個を表す］の化合物を、ペプチド化学における常法により、塩基および／または補助剤の存在下、不活性溶媒中で、アミン官能性を脱ブロッキングし、そしてカルボン酸を活性化することによって、一般式（ＩＸ）Ｙ−Ｒ² (IX) ［式中、Ｒ²は、前記意味をもち、そしてＹは、水素を表すか、または前記アミノ保護基の１つを表すか、特にＷに応じて、前記基Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅおよび／またはＧの１つを表すか、のいずれかである］の化合物と反応させ、次いで置換基Ｒ¹およびＲ²を、適切であれば、常法によって変化される、ことを特徴とする方法。５．疾病の調節に対する使用のための請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）の化合物。６．請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種含む薬物。７．請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）の化合物が、適切ならば、慣用の補助剤および添加物を用いて、好適な投与剤形に変えられることを特徴とする、薬物の調製方法。８．高血圧を調節するための薬物の調製に対する、請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。