JPH08504813A

JPH08504813A - １７β−Ｎ−モノ置換−カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンを含む慢性前立腺炎の治療に有用な薬剤の製造法

Info

Publication number: JPH08504813A
Application number: JP6515148A
Authority: JP
Inventors: ゴームリー，グリン・ジエイ; ストーナー，エリザベス
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1993-11-18
Publication date: 1996-05-28
Also published as: FI953002A0; NO308829B1; NO952427L; AU5610594A; EP0674521A4; ES2158887T3; HU9501777D0; CA2151239A1; HU220064B; EP0674521B1; US5629318A; FI953002L; PT674521E; CZ157795A3; GR3036241T3; DE69330465T2; NZ258435A; NO952427D0; CZ285379B6; EP0674521A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹は、水素、メチル及びエチルから選択され；Ｒ²は１〜12個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又は１〜２個の炭素原子を有する１個以上の低級アルキル置換基及び／若しくは１個以上のハロゲンを任意に含む単環式アリールであり；Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′は、水素又はメチルである〕を有する１７β−Ｎ−モノ置換−カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンは、慢性前立腺炎の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】１７β−Ｎ−モノ置換−カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンを含む慢性前立腺炎の治療に有用な薬剤の製造法発明の背景本発明は、慢性前立腺炎の治療用のテストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤としての１７β−Ｎ−モノ置換−カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン化合物の使用に関する。従来技術の説明前立腺炎は一般に全ての泌尿器科診療の約10〜15％を占める。あまり理解されていないこの症候群は、前立腺に炎症があるか並びに前立腺液中の白血球の有無及び／又は前立腺に関連した疼痛の有無によって診断され得る。この症候群の中では、慢性の特発性前立腺炎、無症候性前立腺炎及び前立腺痛が問題が多く、しかも恐らく最も理解されていないものである。これらの疾患は、ある種の特定できない細菌又はウイルス性感染によるものとされてきたが、これはまだ実証されていない。これらの症候は思春期以前には存在せず、１８歳から５０歳の間に最も多く発症する。これら３種の特異的実体は、異なる表現又は形態で表されているが、実際には同一の疾患の過程を表している可能性がある。これらの症状は、前立腺における化学的な平衡異常、現在の微生物学的方法では検出されない感染及び前立腺分泌液自身に対する自己免疫などが原因ではないかと示唆されている。治療的見地から求められているのは、効果的に前立腺の代謝活動を抑制して前立腺の増殖を阻害し且つ前立腺炎症状の活性を低下させる薬剤である。特に所望されているのは、血液のテストステロンを用いて前立腺酵素の作用を阻害する薬剤である。副作用、即ち女性化が最も少ないこのような抗アンドロゲン剤がこれらの一般的ではあるが複雑な障害の治療に有効ではないかとの考えには根拠がある。さらに、前立腺のサイズを減少させ、前立腺分泌液及び炎症を起こさせ得る物質の産生を低減させ得る薬剤が、前立腺炎の特異的症状を効果的に中断させ得ると考えられる。当該分野において、ある種の標的臓器のアンドロゲン活性の主要媒介物質が５ α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）であり、ＤＨＴがテストステロン−５α−レダクダーゼの作用により標的臓器に局所的に形成されることは公知である。従って、テストステロン−５α−レダクダーゼの阻害剤はアンドロゲン過剰刺激症状を予防又は緩和する働きをすると想定され、実証された。Nayfeら，Steroids，14，269 (1969)により、４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸メチルがテストステロン−５α− レダクダーゼ阻害剤であることが試験管内で実証された。次いでVoigt及びHsia ，Endocrinology，92，1216 (1973)、カナダ国特許第970,692号により、上記のエステル及びその親遊離酸である４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸が共に試験管内でテストステロン−５α−レダクダーゼの活性阻害剤であることが実証された。さらにVoigt及びHsiaにより、テストステロン又は５α− ジヒドロテストステロンを局所適用すると、ハムスターのメスのアンドロゲン依存性脂腺構造である側腹部臓器が肥大することが実証された。しかし、４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸又はそのメチルエステルを随伴投与すると、テストステロンにより誘導される応答は阻害したが、５α−ジヒドロテストステロンにより誘導される応答は阻害しなかった。これらの結果は、該化合物がそれらのテストステロン−５α −レダクダーゼ阻害能力のために抗アンドロゲン性であることを示唆するものと解釈された。多くの４−アザステロイド化合物が公知となっている。例えば、米国特許第2, 227,876号、第3,239,417号、第3,264,301号及び第3,285,918号；仏国特許第1,46 5,544号；Doorenbos及びSolomons，J．Pharm．Sci.，62，4，638-640ぺージ(197 3)；Doorenbos及びBrown，J．Pharm．Sci.，60，No．8，1234-1235ページ(1971) ；並びにDoorenbos及びKim，J．Pharm．Sci.，63，4，620-622ページ(1974)を参照されたい。さらに、Rasmussonらの米国特許第4,377,584号、第4,220,775号、第4,760,071 号、第4,859,681号及び第5,049,562号には、アンドロゲン過剰症の治療に有用であると言われている４−アザ−１７β−置換−５α−アンドロスタン−３−オン群が記載されている。米国特許第4,760,071号にはフィナステリド（finasteride ）が記載されており、該化合物は、良性の前立腺過形成の治療用に最近ＦＤＡにより認可されたProscar（登録商標）としても知られている１７β−（Ｎ−ｔ− ブチルカルバモイル）−４−アザ−アンドロスト−１−エン−３−オンである。しかし、引用した参考文献は、本発明の新規な１７β−Ｎ−（モノ置換）カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン類のいずれについても、慢性前立腺炎の治療に有効であることを示唆していない。発明の説明本発明は、１７β−Ｎ−（モノ置換）カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン化合物を用いたヒト男性の慢性前立腺炎の治療に関する。本明細書に記載されている化合物、特定的にはフィナステリド、即ち１７β− （Ｎ−ｔ−ブチル−カルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −３−オンは、テストステロンのレベルを低下させることなくＤＨＴを去勢レベルに低下させ、従って望ましくない性関連副作用が生じない。一人当たり１〜10 mgのp.o．（経口）一日用量のフィナステリドが慢性前立腺炎の治療に有効である。本発明は、式：〔式中、Ｒ¹は、水素、メチル又はエチルであり、Ｒ²は、１〜12個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、シクロアルキル若しくはアラルキル、又は１〜２個の炭素原子を有する１個以上の低級アルキル置換基及び／若しくは１個以上のハロゲン（Ｃｌ、Ｆ若しくはＢｒ）置換基を任意に含む単環式アリールから選択される炭化水素基であり、Ｒ′は水素又はメチルであり、Ｒ′′は水素又はβ−メチルであり、Ｒ′′′は水素、α−メチル又はβ−メチルである〕を有する化合物に関する。本発明の方法に適用可能な化合物の好ましい実施態様は、式：〔式中、Ｒ¹は水素、メチル又はエチルであり、且つＲ³は、４〜10個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル、シクロアルキル又はアラルキルである〕によって表される。本発明の代表的な化合物には下記のものが含まれる。１７β−（Ｎ−ｔ−アミルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ｔ−ヘキシルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト −１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ｔ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト −１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−３−オン、１７β−（Ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−２−ノルボルニルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−１−ノルボルニルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ｔ−アミルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ｔ−ヘキシルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α− アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ− ４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ｔ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α− アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α− アンドロスト−１−エン−３−オン及び上記に挙げられた各化合物において４− 水素置換基が水素又はエチル基で置換されるかその逆の置換が行われた対応化合物。代表的な化合物にはさらに、Ｎ−分枝鎖アルキル置換基がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、２−、３−若しくは４− トリル、キシリル、２−ブロモ若しくは２−クロロフェニル、２，６−ジクロロ、又は２，６−ジブロモフェニル置換基で置換された上記化合物の全てが含まれる。本発明の式Ｉの化合物は、式：を有する公知のステロイドエステルである１７β−（カルボメトキシ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンから出発する方法によって調製され、該方法は、（１）前記出発物質を脱水素して、Ａ環の１，２位に二重結合を含む対応化合物を生成する段階、（２）１７−カルボメトキシ置換基をＮ−モノ置換カルバモイル置換基に変換する段階、及び所望なら（３）Ａ環の窒素をアルキル化して、Ｎ−メチル又は４−エチル置換基をＡ環に導入する段階を含む。本発明の方法を実施する際には、段階１のステロイドＡ環の１，２位の脱水素を、Ａ環の窒素には水素以外の置換基がない４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン化合物を用いて行うことが極めて重要である。段階２は、１種以上の化学的段階から構成され、所望なら、段階（１）の前又は段階（１）又は段階（３）の後で行ってよい。本発明の方法に従い、（１）１７β−アルコキシカルボニル−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オン化合物 IIIを還流クロロベンゼン中で無水ベンゼンセレン酸のような脱水素剤と共に加熱し、１７β−アルコキシカルボニル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンIVを形成する段階、（２）段階（１）で形成された５α−アンドロスト−１−エン−３−オン化合物をジメチルホルムアミドのような中性溶媒中で無水条件下に水素化ナトリウムと反応させる段階、（３）得られた反応混合物をヨウ化アルキル（メチル又はエチル）と接触させ、対応１７β−アルコキシ−カルバモイル−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンＶを形成する段階、（４）次いで前記１７β−アルコキシカルボニル−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンを還流温度で水性メタノール性水酸化カリウムのような強塩基で加水分解し、その後で得られたステロイド性酸である１７β−カルボキシ−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンVIを酸性化して分離する段階、（５）次いで前記ステロイド性酸をトルエンのような不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン及び２，２′−ジピリジルジスルフィドと共に還流してその対応２−ピリジルチオエステルに変換し、得られた生成物、１７ β−（２−ピリジルチオカルボニル）−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンVIIをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて分離する段階、（６）次いで前記ピリジルチオエステルを、適切な第１級アミン、例えば、ｔ−ブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、ベンチルアミン、ｔ−オクチルアミンと、テトラヒドロフラン中で反応させて、所望の生成物、１７β−Ｎ−置換カルバモイル−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オンVIIIを形成し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて分離する段階によって本発明の生成物が形成される。本発明の方法により、１７β−（アルコキシカルボニル）−４−アザ−５α− アンドロストン−３−オンIVから、上記の一連の反応段階を繰り返す（但し、段階２、即ち４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンをナトリウムアミド、次いで中間体XII及びXIIIを介してヨウ化メチル又はエチルで処理する部分を除いて）ことにより、対応１７β−（Ｎ−Ｒ²−カルバモイル）−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン−３−オンXIVが容易に調製される。環Ａの窒素上の単一の置換基として水素のみを有する本発明の化合物を調製するさらに別の代替法にあっては、該方法の最終段階でＡ環に二重結合が導入される。従って、１７β−アルコキシカルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン −３−オンIIIを、対応ステロイド性酸IX、即ち１７β−カルボキシ−４−アザ −５α−アンドロスタン−３−オンに加水分解し、これを対応ピリジルチオエステル、即ち１７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンＸに変換し、次いで該エステルを式Ｒ²−ＮＨ₂〔式中、Ｒ² は上記に定義の通りである〕のアミンで処理して、１７β−（Ｎ−Ｒ²−カルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロストン−３−オンXIを形成し、これを先に記載したように脱水素して化合物XIV、即ち１７β−（Ｎ−Ｒ²−カルバモイル） −４−アザ−アンドロスト−１−エン−３−オンを形成する。１７β−（Ｎ−Ｒ²−カルバモイル）置換基を、式VI、XII又はIXの１７β−カルボキシ−アンドロスタン化合物に導入する他の代替法としては、それぞれの化合物を、Steroids，第35巻，＃３，1980年３月，１−７ページに記載のものと類似の方法で、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理して、１７β−（１−ベンゾトリアゾールオキシカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、VII、XIII又はＸ〔ここで、Ｘは１−ベンゾトリアゾールオキシ又は１７β −（１−ベンゾトリアゾールオキシカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、Ｘである〕を形成する。上記の反応を以下の構造式略図で図示する。〔式中、Ｘは２−ピリジルチオ又はベンゾトリアゾールオキシである〕上記の方法に従って調製された本発明の化合物は、既に述べたように、それらの特異的にテストステロン−５α−レダクターゼを阻害する能力のために、慢性前立腺炎の治療における強力且つ選択的な抗アンドロゲン剤である。従って本発明は特に、本発明の新規な化合物を全身又は経口投与することによるヒト男性の前立腺炎の治療法を提供することに関する。従って本発明はさらに、本発明の新規な治療法に使用するのに好適な局所性又は全身性医薬調剤を提供することにも関する。慢性前立腺炎の治療に用いるために有効成分として本発明の化合物を含む組成物は、全身性投与用に慣用担体中の多岐にわたる治療剤型、例えば、錠剤、カプセル剤、溶剤若しくは懸濁剤の形態での経口投与、又は静脈内注射により投与可能である。製品の１日用量は一人当たり１〜2,000mgの範囲、好ましくは１〜200 mgの範囲で広範に変化してよく、一人当たり１〜20mgの範囲が特に好ましい。組成物は、治療を受ける患者の症状により用量を調整するために、0.1、１、５、1 0、25、50、100、150、250及び500ミリグラムの有効成分を含む計量錠剤の形態とするのが好ましい。薬剤の有効量は通常１日当たり体重１kgに付き約0.01mg〜約50mgの範囲の用量レベルで与えられる。該範囲が、１日当たり体重１kgにつき約0.1mg〜７mgの範囲が好ましく、約0.1mg〜約３mgの範囲であればなお好ましい。これらの用量は製品の毒性発現量を十分に下廻る。本発明の生成物を含むカプセル剤は、本発明の活性化合物とラクトース及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、スターチ、タルク又は他の担体とを混合し、該混合物をゼラチンカプセル内に封入して製造することが可能である。錠剤は、有効成分と、リン酸カルシウム、ラクトース、コーンスターチ又はステアリン酸マグネシウムのような慣用錠剤化成分とを混合して製造し得る。液状形態のものは、好適には合成及び天然ガム類、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどのような着香懸濁若しくは分散剤である。使用し得る他の分散剤にはグリセリンなどが含まれる。非経口投与用には、滅菌懸濁剤及び溶剤が望ましい。一般に適切な保存料を含む等張製剤は、静脈内投与が望ましい場合に用いられる。既に上記に一般的に記載した本発明の新規な化合物の調製法を、以下の実施例によりさらに説明する。実施例１３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチルクロロベンゼン2.09l中の３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７−カルボン酸メチル＊83.7g及び無水ベンゼンセレン酸126.5gの懸濁液を２時間加熱還流した。還流冷却器を蒸留ヘッドに切り替え、混合物をゆっくり蒸留させて、反応中（２時間）に形成された水を除去した。溶液を蒸発させ、湿った残渣198gを得た。ジクロロメタン溶液としての残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ₃溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、次いで脱水、蒸発させ、生成物172.4gを得た。この物質を、先ずジクロロメタン（５l）、次いで４：１ジクロロメタン-アセトンで溶離するシリカゲル2.56kg上のクロマトグラフィーにかけた。８l溶離した時点での所望の生成物は53.4gであった。該生成物をジエチルエーテルですすぎ、脱水して、標記化合物49.5gを得た（融点：278‐280℃）。同じ方法で以下の化合物をそれらの対応１，２−不飽和誘導体に変換した。融点 1a R=C0NHC(CH₃)₃ 252‐254℃ 1b R=C0NHC(CH₃)₂CH₂C(CH₃)₃ 224‐226℃ ＊Rasmusson Johnston and Arth. 米国特許第4,377,584号、1983年３月22日。実施例２４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチル無水ジメチルホルムアミド500ml中の実施例１の生成物25g及び水素化ナトリウム2.25gを窒素下に15分間撹拌した。ヨウ化メチル（15ml）を滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。追加の（５ml）ヨウ化メチルを加え、混合物を50℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈して、体積を２リットルにした。固体は、冷却後に分離すると、25.4gの量であった。融点：159‐161℃。同じ方法で、以下の化合物をそれらの対応４−メチル誘導体に変換した。融点 2a R ＝ CONHC(CH₃)₂CH₂C(CH₃)₃、アンドロスタン 148 - 150℃ 2b R ＝ CONHC(CH₃)₃、 △-1-アンドロステン 153 - 155℃ 2c R ＝ CONHC(CH₃)₂CH₂C(CH₃)₃、△-1-アンドロステン 168 - 170℃ 実施例３４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β− チオカルボン酸Ｓ−（２−ピリジル）メタノール125ml中の実施例２の生成物25gの懸濁液を水12.5ml中のＫＯＨ（＊ 12.5g）の溶液で処理した。４時間還流後、溶液を６ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで水で希釈した。粗な酸（23.32g）を分離し、乾燥した。融点は300℃であった。粗な無水酸（23g）、トリフェニルホスフィン（36.45g）及び２，２′−ジピリジルジスルフィド（30.4g）をトルエン138ml中に室温で３時間撹拌しながら懸濁した。反応混合物を直接、９：１酢酸エチル-アセトンで溶離するシリカゲル4 .5kgのカラム上のクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物20.4gを得た（融点：218−220℃）。アセトンを用いて溶離を続行して、副生成物として、メタノール付加生成物、１α−メトキシ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン− １７β−チオカルボン酸Ｓ−（２−ピリジル）5.2gを得た（融点：221‐223℃）。３Ａ．同じ方法で、実施例１の生成物を３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−（２−ピリジル）（融点：230 ‐232℃）に変換した。３Ｂ．同じ方法で、３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７−カルボン酸メチルを３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−チオ −カルボン酸Ｓ−（２−ピリジル）（融点：232‐234℃）に変換した。実施例４Ｎ−ｔ−ブチル−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−１７β−カルボキサミドテトラヒドロフラン70ml中の実施例３のピリジルチオエステル2.5gの懸濁液に無水ｔ−ブチルアミンを加えた。60分間暴露した後、得られた溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲル125g上のクロマトグラフィーにかけた。20：１酢酸エチル‐ジクロロメタンで溶離して、生成物1.5gを得た（融点:152‐154℃）。適切なアミン及び適切なピリジルチオエステルを用いて上記実施例を繰り返し、以下の生成物を得た。４ｂ：Ｎ−ｔ−ブチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β −カルボキサミド、融点：275‐276℃。４ｃ：Ｎ−（２，４，４−トリメチル−２−ペンチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、融点：168‐170℃。実施例５５−オキソ−３，５−セコエチアン−３，２０−二酸ｔ−ブタノール3.5l中の３−オキソ−４−エチエン−１７β−酸200gの溶液に、水474ml中の炭酸ナトリウム198.4gの溶液を加えた。水3.5l中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム948.5g及び過マンガン酸塩6.95gの温（65℃）溶液を、反応混合物を80℃に維持するような速度で加えた。添加後、混合物を１時間加熱還流した。混合物を一晩室温に放置した。濾過して無機塩を除去し、ケークを水225mlで洗浄した。５％水性重亜硫酸ナトリウム溶液を加えて、存在するヨウ素を還元した。ｔ−ブタノールを減圧下に除去し、水性残渣を濃塩酸で酸性化した。分離したガムをジクロロメタン中に抽出し、５％重亜硫酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄、次いで脱水、濃縮して、オフホワイトの残渣（214g）を得た。残渣をエーテルに懸濁し、ヘキサンで希釈して、結晶性物質152gを得た（融点：189‐192℃ ）。実施例５Ｂ３−オキソ−４−アザ−５−エチエン−２０−酸エチレングリコール350ml中の実施例５の二酸64.7gの懸濁液を液体アンモニア 80mlで処理した。得られた溶液を３°／分の速度で180℃に昇温し、該温度に15 分間保った。冷却後、水１リットルを加え、混合物を10％塩酸で酸性化してｐＨを1.5にした。生成物を除去し、水で洗浄、次いで風乾して、生成物57.5gを得た（融点：310℃）。実施例５Ｃ３−オキソ−４−アザ−５α−エチアン−２０−酸酢酸16.32ml中の実施例５Ｂの５−酸136gの溶液を白金触媒（ＰｔＯ₂16.32g）の存在下に60℃、40psigで３時間水素化した。触媒を除去し、溶液を濃縮して、粗生成物12 8.2gを得た。該物質を水３lで十分に洗浄し、次いで、濾過、風乾して、白色固体125gを得た（融点：310℃）。この物質は、７％メタノール性水酸化カリウム中の３−オキソ−４−アザ−５ α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸メチル（３−オキソ−４−アザ−５α −エチエン−１７β−酸メチル）を鹸化し、次いで酸性処理することによっても得られる。実施例５ＤＮ−（２，４，４−トリメチル−２−ペンチル）−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスタン−１７β−カルボキサミドジクロロメタン500ml中の実施例５Ｃの生成物5.0g、ジシクロヘキシルカルボジイミド3.35g及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール3.18gの溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を分離し、濾液を２，４，４−トリメチル−２−ペンチルアミン（ｔ−オクチルアミン）で処理した。この溶液を室温で64時間放置した。少量の固体を除去し、溶液を順次10％水性水酸化ナトリウム、水、10％塩酸及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。脱水、濃縮後、粗生成物を３：７アセトン‐ジクロロメタンを用いてシリカゲル240gを通して溶離して、生成物5.5gを得た（融点：250‐251℃）。実施例５Ｅ２，４，４−トリメチル−２−ペンチルアミンの代わりにｔ−ブチルアミンを用いて実施例５Ｄの手順を繰り返して、Ｎ−ｔ−ブチル−３−オキソ−４−アザ −５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミドを得た（融点：274‐276℃）。実施例６１７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンの合成実施例１の１７−メチルエステル100mg（0.305mmol）をＴＨＦ（分子ふるい３Ａ上で脱水した）3.0mlに懸濁し、次いで１−アダマンタンアミン183.0mg（1.2m mol）を加えた。懸濁液を５〜10℃に冷却し、次いでＴＨＦ中のＥｔＭｇＢｒの2 .0Ｍ溶液590mlを加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、次いでＮ₂下に１〜２時間還流した。混合物を０℃に冷却、次いでＮＨ₄Ｃｌ（約10ml）の飽和溶液を加えて反応を停止した。有機層を分離し、水性層を３容量のＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ₂Ｏで２回、飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で脱水、濾過、真空下に蒸発乾涸した。ＥｔＯＡｃから結晶化して生成物75.0 mgを得た。ＭｅＯＨから再結晶し、110℃／0.1mmで２時間乾燥して、生成物を得た（融点：305‐306℃）。分子量（ＦＡＢによる）は、Ｍ⁺＝451：計算値＝451であった。Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₂の元素分析：計算値：Ｃ，77.28；Ｈ，9.40;Ｎ，6.21；実測値：Ｃ，76.84；Ｈ，9.73；Ｎ，5.93。実施例７１７β−（Ｎ−２−アダマンチル−カルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンの合成上記実施例６の一般手順に従い、但し１−アダマントアミンの代わりに２−アダマントアミン（水性中和並びにＥｔＯＡｃ抽出及び分離により調製した）を用い、１〜２時間の代わりに７時間還流して、標記化合物を調製する（融点:284‐ 285℃）。実施例８１７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンの合成実施例７で生成したアダマンチル誘導体100.0mgを無水ＴＨＦ5.0mlに溶解した。５％Ｐｄ／Ｃ300mgを加え、40psiで6.0時間還流温度で水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、ケークをＴＨＦで３回洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させて粗な標記生成物97.0mgを得た。ＮＭＲにより、オレフィンが不在であることが示された。粗物質をシリカゲル15.0gのカラム上に置き、１：１（ＣＨ₂Ｃｌ₂ ：アセトン）で溶離した。画分を回収し、ＴＬＣで単一スポットを示す77.98mgの物質を得た。ＮＭＲは、提示されている構造とよく合致していた。ＥｔＯＡｃから再結晶して、標記生成物65.59mgを得た（融点：323‐324℃）。Ｃ₂₉Ｈ₄₄Ｏ₂Ｎ₂・1/4Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，76.18；Ｈ，9.81；Ｎ，6.1 3；実測値：Ｃ，75.91；Ｈ，9.97；Ｎ，6.06。実施例９３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β− カルボン酸メチル無水ジメチルホルムアミド500ml中の実施例１の標記生成物25g及び水素化ナトリウム3.35gの懸濁液を窒素下に15 分間撹拌した。ヨウ化メチル（15ml）を滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。追加の（５ml）ヨウ化メチルを加え、混合物を50℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水で２リットルに希釈した。冷却後、固体を分離し、標記生成物25.4 gを得た（融点：159‐161℃）。実施例１０３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β− チオカルボン酸Ｓ−（２−ピリジル）１０Ａ．メタノール125ml中の実施例９の生成物25gの懸濁液を、水12.5ml中のＫＯＨ（12.5g）の溶液で処理した。４時間還流後、溶液を６ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで水で希釈した。粗な酸（23.32g）を分離、脱水した（融点：300℃ ）。１０Ｂ．１０Ａの粗な無水酸（23g）、トリフェニルホスフィン（36.45g）及び２，２′−ジピリジルジスルフィド（30.4g）を、トルエン138mlに室温で一晩撹拌しながら懸濁した。翌日、結晶化が始まった。反応混合物を濾過し、残渣を冷トルエン、次いで冷無水エーテルで洗浄した。真空下に110℃で乾燥して、所望の標記チオピリジルエステル20.4gを得た（融点：218‐220℃）。実施例１１１７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−メチル−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−３−オンの合成実施例１０のチオピリジルエステル120mgを無水ＴＨＦ20mlに懸濁し、この懸濁液に１−アダマンタンアミン175.0mgをＮ₂下に加えた。Ｎ₂下に室温で16時間反応させた。１：１アセトン−ヘキサンを用いるシリカゲルＴＬＣで反応をモニターした。６時間後、ＴＬＣにより、僅かに出発物質を残すのみで、反応物が専ら生成物になったことが示された。１：１（アセトン／ヘキサン）で溶離する20 cm×20cm、 1000mmのシリカゲルプレート上のＴＬＣにかけて生成物を分離した。この生成物を酢酸エチルから結晶化して純物質50.0mgを得た（融点：202‐205 ℃）。分子量（ＦＡＢ）は465；計算値：465であった。再結晶して、標記生成物 19.14mgを得た（融点：202‐202.5℃）。Ｃ₃₀Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₂・Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，74.64；Ｈ，9.60；Ｎ，5.80；実測値：Ｃ，74.32；Ｈ，9.47；Ｎ，5.89。実施例１２３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸メチルの加水分解実施例１の出発物質、１７β−アンドロスタンカルボン酸エステルをイソプロパノール又は水性メタノール中の７％水性ＫＯＨで加水分解し、次いで酸性処理して、対応１７β−カルボン酸を得、これを実施例１３に用いた。実施例１３Ｎ−（１−アダマンチル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミドジクロロメタン500ml中の実施例１２の生成物5.0g、ジシクロヘキシルカルボジイミド3.35g及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール3.18gの溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を分離し、濾液を１−アダマントアミンで処理した。この溶液を64時間室温で放置し、次いで濾過し、溶液を順次10％塩酸及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。ＭｇＳＯ₄上で脱水した後、溶液を濾過、濃縮した。粗生成物を３：７（アセトン−ジクロロメタン）を用いてシリカゲル240gを通して溶離して、標記生成物5.5gを得た（融点：323‐324℃）。実施例１４３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸ベンズトリアゾール−１−イルの合成３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸メチル（Rasmussonら，J．Med. Chem．29，2298-2315，1986を参照）83.7g の懸濁液を水性メタノール中の７％水性ＫＯＨで加水分解し、次いで酸性処理して、対応１７β−カルボン酸を得た。この酸は、実施例９に記載の３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルに容易に変換された。賦活化エステル（ベンゾトリアゾイル誘導体）を、４：96（ＭｅＯＨ‐ＣＨＣｌ₃）で溶離するＴＬＣ（20cm×20cm×20cm×1000μmのシリカゲル、４プレート）上で精製した。分離した生成物をエーテルで洗浄して、活性エステルを得た（融点：198‐200℃（分解））。実施例１５１７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−メチル−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オンの合成実施例１４に記載のように調製した４−メチル−４−アザ−ベンゾトリアゾール誘導体100.0mgを、ＣＨ₂Ｃｌ₂20.0mlに溶解した。この透明溶液に１−アダマントアミン127mgを加えた。反応混合物をＮ₂下に室温で一晩撹拌した。溶液をTeflon Acrodisc CRを通して濾過した後、ＥｔＯＡｃから結晶化して、生成物26.32mgを得た（融点：210‐217℃）。溶離剤として１：１（アセトン− ヘキサン）を用いるシリカゲル1.0g（ＥＭシリカゲル）のカラム上で生成物をさらに精製し、再結晶して、白色針状物として標記生成物21.75mgを得た（融点：2 03‐205℃）。Ｃ₃₀Ｈ₄₆Ｎ₂Ｏ₂・1.5Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，73.58；Ｈ，9.68；Ｎ，5 .62；実測値：Ｃ，73.15；Ｈ，9.30；Ｎ，5.67。実施例１６１７β−（Ｎ−エキソ−２−ノルボルナニルカルバモイル）−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−３−オンのジアステレオ合成実施例１０の対応４−Ｈ−チオピリジルエステル（Rasmussonら，J．Med．Che m.，第29巻，2298‐2315ページ（1986）を参照）100.0mgを、Ｎ₂下に無水ＴＨＦ 3.0mlに溶解した。この透明溶液に、（±）ラセミエキソ−２−アミノ −ノルボルナン477μlを加えた。反応をＮ₂下に室温で16時間継続した。反応混合物を真空下に蒸発乾涸した。残渣をクロロホルムに溶解した。有機層を2.5NのＨＣｌ酸で３回、水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で脱水、濾過、真空下に蒸発乾涸して、ジアステレオマー混合物56.3mgを得た。粗生成物を70：30（ＣＨＣｌ₃：アセトン）で溶離するＴＬＣ（20cm×20cm×5 00μmのシリカゲル、２プレート）上のクロマトグラフィーにかけて、標記生成物43.4mgを得た。ＥｔＯＡｃから再結晶して、生成物30mgを得た（融点：245‐2 45.9℃）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）により上記の構造を確認した。Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｏ₂Ｎ₂ のＦＡＢ質量スペクトル：計算値：ｍ／ｅ 411:実測値：411。Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｏ₂Ｎ₂・Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，72.82；Ｈ，9.40；Ｎ，6.58；実測値：Ｃ，73.21；Ｈ，9.20；Ｎ，6.25。実施例１７１７β−（Ｎ−１−アダマンチルメチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンの合成実施例１６で用いたチオピリジルアザステロイド200.0mgを無水ＴＨＦ2.0mlに懸濁した。この懸濁液に、Ｎ₂下に室温でシリンジを介して１−アミノメチレンアダマンタン400μlを加えた。数分後、黄色の透明溶液を得、1/2時間後、沈殿が生じた。Ｎ₂下に一晩反応させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈、10％ＮａＯＨで２回、さらにＨ₂ Ｏで２回、次いで10％ＨＣｌで２回、Ｈ₂Ｏで２回、最後に飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で脱水、濾過、真空下に濃縮して、ＮＭＲで示されたような生成物を得、ＥｔＯＡｃから再結晶して、生成物149.0mgを得た（融点：255 ‐257℃（分解））。ＦＡＢ質量スペクトル：計算値：ｍ／ｅ 464＋１＝465；実測値：465。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ストーナー，エリザベスアメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 07090、ウエストフイールド、セイント・マークス・アベニユー・423

Claims

【特許請求の範囲】１．式：〔式中、Ｒ¹は、水素、メチル又はエチルであり、Ｒ²は、１〜12個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、シクロアルキル若しくはアラルキル、又は１〜２個の炭素原子を有する１個以上の低級アルキル置換基及び／若しくは１個以上のハロゲン（Ｃｌ、Ｆ若しくはＢｒ）置換基を任意に含む単環式アリールから選択される炭化水素基であり、Ｒ′は水素又はメチルであり、Ｒ′′は水素又はβ−メチルであり、Ｒ′′′は水素、α−メチル又はβ−メチルである〕を有する化合物の治療上有効量を含む慢性前立腺炎の治療に有用な薬剤の製造法。２．Ｒ¹が水素又はメチルであり；Ｒ²が４〜８個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルであり；Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′が水素である請求項１に記載の方法。３．前記化合物が、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ｔ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α− アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ｔ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト −１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ｔ−ヘキシルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α− アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ｔ−ヘキシルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト −１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−２−ノルボルニルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−１−ノルボルニルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンである請求項１に記載の方法。４．前記化合物が、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−３−オンである請求項３に記載の方法。５．前記化合物が全身投与される請求項４に記載の方法。６．前記化合物が経口投与される請求項５に記載の方法。７．前記化合物が１〜2,000mgの範囲の１日用量で投与される請求項６に記載の方法。８．前記化合物が１〜20mgの範囲の１日用量で投与される請求項７に記載の方法。