JPH08505142A - 骨損失を治療及び予防するためのビスホスホネート／エストロゲン療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 エストロゲン及び、アレンドロネート、チルドロネート、ＹＭ１７５、ＢＭ２１０９９５及びそれらの混合物から選択されるビスホスホネートを用いることによる、骨損失を治療及び予防するための組み合わせ療法を開示する。さらに、該療法を実施するための上記医薬組成物についても記載する。

Description

【発明の詳細な説明】骨損失を治療及び予防するためのビスホスホネート／エストロゲン療法 発明の分野 本発明は概して、エストロゲンとビスホスホネートとの組み合わせ、並びに骨 の成長及び成熟におけるそれらの使用に関する。特定的には、本発明は、骨吸収 を阻害し且つ骨形成増加（net bone formation）を促進するためのエストロゲン 及びビスホスホネートの使用に関する。この治療用組み合わせにより、骨吸収速 度が低下し且つ骨量が増大又は安定化する。発明の背景 正常な骨は、一定のミネラルバランスを維持する効果（net effect）により、 カルシウムの一定した吸収及び再沈着を受ける生きた組織である。この２つのプ ロセスは一般に「骨再生」と称されている。成長している正常な骨では、ミネラ ルの沈着はミネラルの吸収を上回るが、例えば、悪性腫瘍若しくは一次上皮小体 亢進症又は骨粗鬆症などの特定の病的状態においては、骨吸収が骨沈着を上回る 。他 の病的状態にあっては、カルシウムの沈着が望ましくない量及び領域で発生し、 例えば、骨吸収が異常に高くなり、それに続いてカルシウム沈着が異常に高くな る異所石灰化、変形性関節症、腎臓又は膀胱結石、アテローム硬化症及びページ ェット病を引き起こす可能性がある。 骨粗鬆症の治療用に現在入手し得る治療薬、例えば、エストロゲン剤の殆どは 、骨粗鬆症患者の骨吸収を低減させる働きをする。British Medical Bulletin 4 6（1），94−112ページ（1990）の総説を参照されたい。 ビスホスホネートも、当該分野において骨吸収阻害剤として公知である。 米国特許第4,621,077号（Gentili）、第4,922,007号及び第5,019,651号（Merc k）には、組成物としてのアレンドロネート（alendronate）、即ち４−アミノ− １−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物、そ の使用及び合成法が記載されている。 ベルギー国特許第672,205号（1966）には、クロドロネート（clodronate）、 即ち（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸二ナトリウム塩（Proctor and Gamble ）が記載されており、またその製造法がJ．0rg．Chem.，32，4111（196 7）に記載されている。 1989年10月24日に発行された米国特許第4,876,248号には、チルドロネート（t iludronate）、即ち［（４−クロロフェニル）チオメチレン］−ビスホスホン酸 （Sanofi）が記載されている。 YamanouchiのＹＭ１７５（［（シクロヘプチルアミノ）メチレン］ビスホスホ ン酸二ナトリウム塩）は、1990年11月13日に発行された米国特許第4,970,335号 に記載されている。 Boehringer-MannheimのＢＭ２１０９９５（１−ヒドロキシ−３−（メチルペ ンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホネート）は、1990年5月22日に発行 された米国特許第4,927,814号に記載されている。 その化学名が［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホ スホン酸ナトリウム三水素であるリゼンドロネート（risendronate）をエストロ ゲンと組み合わせて用いたProctor and Gamble（Norwich Eaton Pharmaceutical s）が行った研究により、該薬剤が卵巣切除したラットの骨損失に対してプラス の効果があることが示された（1992年秋にミネソタ州で開催されたＡＳＢＭＲ会 議のア ブストラクト731及び732で公開された）。 J．Chowらによる、J．Clin．Invest.，1992年1月，89（1），74-78ページの論 文には、骨吸収がパミドロネート（pamidronate）により抑制される、卵巣切除 されたラットに対するエストロゲンの効果が記載されている。J．ChoWらは、エ ストロゲンが骨吸収を阻害し且つ骨形成を刺激するとの結論を下した。 T．J．Wronskiらによる、J．Bone Miner．Res．（USA）1991，387-394ページ の論文は、ラットにエストロゲンと、ビスホスホネートであるエチドロネート（ etidronate）及びリゼドロネート（risedronate）とを用いた研究が記載されて いる。この研究により、エチドロネート、即ち（１−ヒドロキシエチリデン）ビ スホスホン酸二ナトリウム塩（Proctor and Gamble）が骨の石灰化に対して長期 的な悪影響を及ぼすことが示された。 しかしこれらの研究は、アレンドロネートを含む他のビスホスホネートの使用 については示唆しなかった。 女性患者が月経又は閉経後関連症状（例えば、血管運動症状、膣粘膜萎縮症、 心血管の危険の増大など）に対してエストロゲン療法を受けていながら、骨粗鬆 症（即ち、骨 の透明化）にかかっているか又は骨粗鬆症になりやすい状態になっていることが 発見される場合がある。 エストロゲン／ホルモン代償療法（ＨＲＴ）が骨粗鬆症の発達を予防する助け となることは公知であるが、ＨＲＴ又は弱効のエストロゲンを、骨粗鬆症に対し て適切な保護を与えない用量で処方する場合がよくある。さらに、高用量のエス トロゲン／ＨＲＴを用いた治療を受けているにも拘わらず、骨量の損失が続いて いるか又は骨粗鬆症にかかってしまい、エストロゲン／ＨＲＴだけでは骨量が増 えない女性もいる。 これらの場合に求められるのは、月経及び閉経後関連症状と骨粗鬆症の発達又 は骨粗鬆症の危険とを同時に最適に治療する療法である。発明の要旨 本発明は、医薬上有効量の、エストロゲン及び、アレンドロネート、クロドロ ネート、チルドロネート、ＹＭ１７５、ＢＭ２１０９９５又はそれらの混合物か ら選択されるビスホスホネートの組み合わせ療法によって被験者の骨損失を治療 及び／又は予防するための組み合わせ法を開示す る。 医薬上許容可能な担体中に上記の組み合わせを含む医薬組成物についても記載 する。発明の詳細な説明及び好ましい実施態様 本明細書に用いられている「エストロゲン」という用語は、「１７β−エスト ラジオール」を意味しており、MERCK INDEX-第11版（1989）に記載されている同 効物質が含まれる。本発明に用い得るエストロゲン例えばエストラジオール並び にそのステロイド性及び非ステロイド性同効物には、以下のものが含まれる（ペ ージ数は上記のMERCK INDEXを出所とする）： エストロゲン 非ステロイド性 ベンゼストロール，1082 ブロパロエストロール，1438 クロロトリアニセン，2173 ジエンエストロール，3094 ジエチルスチルベストロール，3318 ジプロピオン酸ジエチルスチルベストロール， 3119 ジメストロール，3198 フォスフェストロール，4168 ヘキセストロール，4621 メタレンエストリル，5856 メテストロール，5888 タモキシフェン，9019 ステロイド性 コルポルモン，2485 抱合エストロゲンホルモン，2504 エクイレニン，3581 エクイリン，3582 エストラジオール，3653 安息香酸エストラジオール，3655 エストラジオール-17β-シピオネート，3656 エストリオール，3659 エストロン，3660 エチニルエストラジオール，3689 メストラノール，5819 モクセストロール，6203 ミタトリエンジオール，6254 プロゲステロン，7783 キネストラジオール，8065 キネストロール，8066 及びエストロゲン／プロゲスチンの組み合わせ。 本明細書に用いられている「ビスホスホネート」という用語は、構造： 〔式中、Ｒ₁はＯＨ又はＨであり、Ｒ₂は、その末端でアミノ、置換アミノ、例え ばジメチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、複素環式アミノなどで置換さ れ得るＣ₁−Ｃ₅直鎖、分枝鎖若しくは環式アルキル又はアルキリデンである〕 を有するビスホスホネートを意味する。「ビスホスホネート」という用語には、 上記のビスホスホネート及びLeo Pharmaceuticalsの米国特許第4,732,998号；第 4,870,063号；第5,130,304号に記載のものも含まれる。リゼドロネートはこのカ テゴリーから除外される。 本発明の方法は、スポーツ、ペット及び農場用動物並び にヒトを含む被検者一般の治療に用いることが可能である。 「骨吸収の阻害」という用語は、破骨細胞の形成又は活性を直接又は間接に改 変することにより、骨損失の予防、特にミネラル相及び／又は有機基質相から既 存の骨が移動するのを阻害することを意味する。従って、本明細書に用いられて いる「骨吸収阻害剤」という用語は、破骨細胞の形成又は活性を直接又は間接に 改変することにより骨損失を予防する薬剤を意味する。 「骨形成上有効」という用語は、成熟した骨の再生に寄与する量を意味する。 本明細書に用いられている意味では、骨形成上有効な用量は「医薬上有効」でも ある。 本明細書に用いられている「被検者」という用語は、治療を必要とする、即ち 、骨の修復又は代謝を必要とする哺乳動物又は鳥類のような生存している脊椎動 物を意味する。骨の破砕、癒着欠如、欠陥、人工移植などの場合に、そのような 治療が局所的に必要となる。さらに、骨粗鬆症、変形性関節炎、ページェット病 、骨軟化症、多発性骨髄腫及び他の形態の腫瘍におけるような全身性骨障害、ス テロイド療法並びに年齢に関連した骨量損失の場合にもそのような治療を必要と する。特に好ましいのはヒト女性の被験者 である。 本明細書に用いられている「治療」又は「治療する」という用語は、（１）脆 弱化した及び／若しくは不健康な状態が発達するのを予防するべく予防的に作用 するに十分な量の物質を被験者に与えること、並びに／又は（２）病気状態及び ／若しくは病気状態の症状、並びに脆弱化した及び／又は不健康な状態を緩和又 は取り除くのに十分な量の物質を被験者に与えることを意味する。使用法 骨損失を予防し且つ／又は失われた骨を補填する薬剤は卵巣切除したラットで 評価し得る。この動物モデルは当該分野において十分に実証されている（例えば 、Wronskiら（1985），Calcif．Tissue Int．37:324-328；Kimmelら（1990）Cal cif．Tissue Int．46:101-110及びDurbridgeら（1990）Ca1cif．Tissue Int．47 :383-387を参照されたい。これらの参考文献は本明細書にその全文が組み込まれ るものとする）。Wronskiら（（1985） Calcif．Tissue Int．43：179-183）は 、卵巣切除したラットにおける骨損失と骨再生の連関について記載している。 投与用の骨成長因子及び／又は骨吸収阻害剤を含む本発明の医薬調剤は一般に 、医薬上許容可能な賦形剤に加えて、骨の成長を促進する骨形成上有効量の骨成 長因子を含む。好適な賦形剤には、非経口投与用に認可されている、水、生理的 食塩水、リンゲル液、ハンクス液及びグルコース、ラクトース、デキストロース 、エタノール、グリセロール、アルブミンなどの溶液を含む殆どの担体が含まれ る。これらの組成物は、場合によって、安定剤、酸化防止剤、抗菌剤、保存料、 緩衝剤、界面活性剤及び他の補助添加剤を含んでいてよい。骨吸収阻害剤も適当 な担体から持続性形態で投与し得る。 好ましいベヒクルは、リン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）又は等張クエン酸緩 衝液中に約１mg/mlの血清アルブミン（種特異性）を含む。非経口投与用に好適 なベヒクルについては、E．W．Martinの“Remington'ｓ Pharmaceutical Scienc es”（Mack Pub．Co.，最新版の賦形剤ベヒクル及び調剤に関する部分が開示の ために本明細書に参考文献として組み込まれる）に詳細に記載されている。その ような調剤は一般に当業者には公知であり、全身的な治療をするために全身投与 される。 エストロゲン及びビスホスホネートは分離形態で又は単一の組成物として逐次 又は同時に被験者に投与してよい。 逐次投与する場合、エストロゲンとビスホスホネートの投与間隔は一般に、１ 週間から１年の間、最適には１週間から６カ月の間である。 エストロゲン及びビスホスホネートを単一組成物として投与する場合には、エ ストロゲンとビスホスホネートのモル比は、約50：1〜1:50の範囲、好ましくは ５：１〜１：５の範囲である。最適な比率は化合物によって異なる。さらに単一 組成物として投与する場合、エストロゲン及びビスホスホネートは、組成物中に 別々の成分とするか、又は互いに抱合するものであってよい。骨成長因子を他の 薬剤に抱合する方法は上記の通りである。 必要とされる正確な用量は、被験者の年齢、体格、性及び症状、治療を受ける 障害の性質及び重篤度などによって異なり、従って正確な有効量は、前以て特定 することは不可能であり、治療者により決定される。しかし適切な量は、下記の ような動物モデルを用いた日常的な実験によって決定し得る。全身治療用のエス トロゲンの有効用量は一般に、体重１kg当たり約0.001μg〜約50μgの範囲、好 ましくは 約30μgである。ビスホスホネートの有効用量は、体重１kg当たり約1.5μg〜300 0μgの範囲、好ましくは約10μg〜約200μｇの範囲である。 局所投与に有効な用量は適用部位につき約0.001μg〜1mgの範囲である。 本発明の方法及び組成物は、骨粗鬆症、変形性関節症、ぺージェット病、骨灰 分喪失症、骨軟化症のような骨を弱体化する骨の破砕欠陥及び障害、多発性骨髄 腫及び他の形態の腫瘍を原因とする骨損失、他の医学的治療（ステロイド類のよ うな）の副作用が原因となる骨損失、並びに年齢に関連した骨量損失の治療に有 用である。 一つの使用法によれば、エストロゲン及びビスホスホネートは、皮下若しくは 静脈内注射を含む経口的及び／又は非経口的方法で全身投与してよい。さらに、 エストロゲン及びビスホスホネートは適当な担体から徐放形態で投与してよい。 他の使用法によれば、エストロゲンを骨の成長又は修復を必要とする特定領域 に局所投与し、ビスホスホネートを該部位に随伴投与するか若しくは別のベヒク ル中のビスホスホネートを投与してよく、あるいは別のベヒクル中のエ ストロゲンを投与すると共に、骨吸収阻害剤を局所投与してよい。従ってエスト ロゲン及び／又はビスホスホネートを治療される部位に直接、例えば、注射又は 持続性担体状の外科的埋没によりインプラントしてよい。適当な担体としては、 ヒドロゲル、制御性若しくは持続性装置（例えば、Ａｌｚｅｔ（登録商標）ミニ ポンプ）、ポリ乳酸及びコラーゲン基質が挙げられる。好ましい担体は、同種若 しくは異種移植原線維アテロペプチドコラーゲン（例えば、カリフオルニア州、 Palo AltoのCollagen Corporationから入手可能なZyderm（登録商標）Collagen Implant）と、リン酸ヒドロキシアパタイト三カルシウム（インディアナ州、War sawのZimmer，Inc．から入手可能なＨＡ−ＴＣＰ）との組み合わせのような、ア テロペプチドコラーゲン含有粒状リン酸カルシウムミネラル成分からなる調剤で ある。ビスホスホネートを含有するインプラント組成物及び／又はコラーゲン／ ミネラル混合物インプラント中のビスホスホネートを投与するのが好ましい。 持続性ベヒクルで送出されるエストロゲン及び／又はビスホスホネートは、イ ンプラントの固定の改善、例えば、関節の復元及び歯科若しくは整形外科インプ ラントの場合 に金属人工器官における新しい骨の成長の改善にも特に有用である。あるいは、 エストロゲンをインプラントで送出し、ビスホスホネートを分離ベヒクルで送出 するとか、その逆を行ってもよい。 歯科及び整形外科インプラントをビスホスホネートとエストロゲンの組み合わ せで被覆して、骨に対するインプラント具の接合を強化することが可能である。 あるいは、エストロゲンをインプラントの被覆に用い、ビスホスホネートを分離 ベヒクルで随伴若しくは逐次投与したり、その逆を行ったりすることが可能であ る。 一般に、インプラント具は下記のようなエストロゲン及び／又はビスホスホネ ートで被覆してよい。所望なら、エストロゲン及びビスホスホネートを、２mg/m lの血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）中に、0.01μg/ml 〜200mg/mlの範囲の濃度で溶解する。インプラントの多孔性端部を溶液に浸し、 風乾（若しくは凍結乾燥）するか、又は直ちに骨部位にインプラントする。所望 なら、0.1mg/ml〜100mg/mlの範囲の最終濃度でヒアルロネートを添加するか又は 医薬上許容可能な他の賦形剤を添加して被覆溶液の粘度を増大させる。あるいは 、エストロゲン（及 び、所望なら、ビスホスホネート）を含む溶液を、コラーゲンゲル又はヒトコラ ーゲン（例えば、前出のZydem（登録商標）Collagen Implant）と２mg/ml〜100m g/mlの最終濃度に混合してペースト又はゲルを形成し、次いでこれを用いてイン プラント具の多孔性端部を被覆する。インプラントにおける新しい骨の形成を最 大にすると共にインプラント部位での軟質組織の内方成長を最小にするために、 被覆されたインプラント具を直ちに骨部位に置くか又は風乾し、インプラントの 前にＰＢＳで再水和する。 例えば、アレンドロネートとエストラジオールとを含む本発明の医薬組成物は 、経口投与又は全身性使用のためにカプセル剤若しくは錠剤又は溶剤の形態で使 用するように製剤してよい。組成物は、糖類（サッカロース、グルコース、ラク トース）、スターチ及び誘導体、セルロース及び誘導体、ガム類、脂肪酸及びそ れらの塩、多価アルコール、タルク、芳香族エステルのような不活性担体と共に 製剤するのが有利である。 ４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩三 水和物を含む典型的な医薬調剤をいくつか下記に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．医薬上有効量のエストロゲン及び、アレンドロネート、クロドロネート、Ｙ Ｍ１７５、ＢＭ２１０９９５又はそれらの混合物からなる群から選択される医薬 上有効量のビスホスホネートを含む、被験者の骨形成増加を誘導する組成物。 ２．エストロゲンとビスホスホネートのモル比が50:1〜1：50の範囲である請求 項１に記載の組成物。 ３．エストロゲンとビスホスホネートのモル比が５：１〜１：５の範囲である請 求項２に記載の組成物。 ４．エストロゲンがビスホスホネートと抱合している請求項１に記載の組成物。 ５．持続性ベヒクルをさらに含む請求項１に記載の組成物。 ６．ビスホスホネートがアレンドロネートである請求項１に記載の組成物。 ７．骨形成増加を誘導する組成物の製造におけるビスホスホネート及びエストロ ゲンの使用。