JPH08506323A - Ｒｘｒホモダイマー形成ならびに架橋二環式芳香族化合物および調節遺伝子発現におけるそれらの使用 - Google Patents

Ｒｘｒホモダイマー形成ならびに架橋二環式芳香族化合物および調節遺伝子発現におけるそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、物質およびレチノイドＸレセプターを含む溶液を合わせる工程、およびホモダイマー形成の存在を測定する工程を包含する、レチノイドＸレセプターホモダイマーの形成に影響を及ぼす能力について物質をスクリーニングする方法を提供する。このスクリーニング方法を用いて、ホモダイマー形成およびヘテロダイマー形成を選択的に活性化する化合物を測定し得る。また、物質をホモダイマーと合わせる工程、およびDNAを結合するホモダイマーの能力への化合物の影響を測定する工程を包含する、レチノイドＸレセプターホモダイマーのDNAを結合する能力への影響について物質をスクリーニングする方法も提供される。最後に、本発明は、レチノイドＸレセプターホモダイマー形成を活性化する方法を提供する。R1、R2、R3、R4、R5、およびnが本明細書に記載のように定義される構造（I）を有する架橋二環式芳香族化合物が提供される。この化合物は、レチノイン酸レセプター、ビタミンＤレセプター、および甲状腺レセプターの遺伝子発現を調節するのに有用である。薬学的組成物および遺伝子発現を調節する方法もまた提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 RXRホモダイマー形成ならびに架橋二環式芳香族化合物 および調節遺伝子発現におけるそれらの使用 技術分野 本発明は、一般にレチノイドレセプターによる遺伝子発現の調節に関し、そし てより特定すれば、レチノイドＸレセプター、ならびに、レチノイン酸レセプタ ー、レチノイドＸレセプター、ビタミンＤレセプターおよび甲状腺レセプターに よる遺伝子発現の調節において有用である、新規の架橋二環式芳香族化合物に関 する。 背景技術 ビタミンＡ代謝生成物全-トランス-レチノイン酸（RA）およびその天然および 合成誘導体（レチノイド）は、広範囲の生物学的効果を奏する1,2。臨床的に、 レチノイドは皮膚病および癌の治療において重要な治療薬である3-6。多数のレ チノイドの作用が分子レベルでどのように仲介され得るかの理解は、特定の核レ セプター、レチノイン酸レセプター（RAR）7-12およびレチノイドＸレセプター （RXR）13-17のクローニングおよび特徴付けによって顕著に高められた。RARお よびRXRはステロイド／甲状腺ホルモンレセプタースーパーファミリーの一部で ある18,19。両方のタイプのレセプターは、３つの異なった 遺伝子（α、β、およびγ）によってコード化され、それから、RARの場合多重 イソ型が生成され得る20-22。興味深いことに、RARは脊椎動物では特異的である が、その一方RXRはショウジョウバエからヒトまでよく保存されている17,23。近 年レチノイドレセプター作用の分子機構の理解がかなり進んでいるにもかかわら ず、天然に存在しているレチノイドについて異なる分子経路が存在するかどうか という中心的な問題については、いまだ答えが出ていない。RAの立体異性体9-シ ス-RAがRXRに高親和性で結合するという最近の観察23,24は、全-トランス-RAの 経路とは異なるレチノイド応答経路を示唆した。しかしながら、RARが効果的にD NA結合および機能するために補助レセプターとの相互作用を必要とし、しかもRX Rがそのような補助レセプターであるということが、いくつかの研究室によって ほぼ同時に発見された15,16,26-29。従って、RARは、ヘテロダイマー性RAR/RXR 複合体として、またはさらに同定される必要のある相当する補助タンパク質との 組合せでのみ効果的に機能するようである。同様に、RXRは、効果的なDNA結合の ために、RAR、甲状腺ホルモンレセプター（TR）、またはビタミンＤ3レセプター （VDR）を必要とすることが示された15,16,26-29。従って、これらのDNA結合研 究から、RXRは、専ら補助レセプターとしてでなくても優先的に機能し得ること が明らかとなり、それによって、転写調節の高度な多様性および特異性を発生さ せ、ならびにリガンド活性化レセプターの少なくとも３つの異なるクラスに対す るDNA親和性および 特異性を増加することにより異なるホルモンの非常に多面的な効果を仲介するこ とにおいて重要な役割を行う。 これらの知見とは反対に、本発明は、RXRがホモダイマーを形成することを提 供する。本発明は、これらホモダイマーが補助レセプターの非存在下で特異的な 応答エレメントに効果的に結合し、そしてそれらのDNA結合特異性がヘテロダイ マーを含有するRXRのDNA結合特異性と異なることを提供する。本発明は、レチノ イドの作用について新規の機構を説明し、それによって、リガンド誘導ホモダイ マーが異なったレチノイド経路を仲介する。さらに、RXRホモダイマー形成を選 択的に活性化するリガンドが提供される。 本発明はまた、本明細書で詳細に記載されるように、架橋二環式芳香族化合物 の形態の新規なクラスのレチノイドを提供する。これら新規化合物は、レチノイ ン酸ファミリー中のレセプター（例えば、RAR、RXR、ビタミンＤレセプター（VD R）、甲状腺ホルモンレセプター（THR））による選択的遺伝子発現の調節および ／または誘発のために効果的である。理論によって束縛されることは意図しない が、本明細書で開示され、そして請求項に記載の化合物は、前述のレセプターに 結合するレセプタータンパク質と相互作用するそれらの能力のために調節遺伝子 発現に有効である。前記化合物はまた、RAR-RXR、VDR-RXR、およびTHR-RXRヘテ ロダイマーに加えて、RXRホモダイマーの形成を誘導することにより、調節遺伝 子発現において有用である。 新規化合物は、従って、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、および9-シス-レチノ イン酸のようなレチノイド（RXRに対する天然リガンド）により調節される細胞 プロセスを制御するために有用である。それ故、座瘡、白血病、乾癬、および皮 膚老化（すべてはレチノイン酸により調節される）は、骨石灰化作用（ビタミン Ｄによって調節され得る）およびエネルギーレベル（甲状腺ホルモンによって調 節され得る）と同様に、本発明の化合物を用いて治療され得る。先行技術の合成 レチノイドとは異なって、本発明化合物は、実質的に減少した副作用および奇形 遺伝性を提供すると考えられる。 発明の要旨 本発明は、レチノイドＸレセプターホモダイマーの形成に影響する能力につい て物質をスクリーニングする方法を提供し、この方法は、この物質とレチノイド Ｘレセプターを含有する溶液とを合わせる工程、およびホモダイマー形成の存在 を測定する工程を包含する。また、DNAに結合するレチノイドＸレセプターホモ ダイマーの能力に関する影響について物質をスクリーニングする方法が提供され 、この方法は上記物質をホモダイマーと合わせる工程、およびDNAに結合するホ モダイマーの能力に関して上記化合物の影響を測定する工程を包含する。また、 レチノイドＸレセプターホモダイマーの形成を増加させる工程を包含し、それに よってレチノイドＸレセプターがヘテロダイマーを形成することを抑制し、そし て得 られるヘテロダイマーの活性を抑制するレチノイドＸレセプターヘテロダイマー 活性を阻害する方法が提供される。さらに、レチノイドＸレセプターホモダイマ ーの活性を阻害する方法も提供される。レチノイドＸレセプターホモダイマー形 成と関連する病状が増加する確率を測定、およびそのような病状を治療する方法 がさらに提供される。さらに、レチノイドＸレセプターホモダイマーとの結合に ついて応答エレメントをスクリーニングする方法が提供される。最後に、本発明 は、レチノイドＸレセプターホモダイマー形成を活性化する方法を提供する。 さらに、レセプターのレチノイン酸ファミリー中のレセプターにより、遺伝子 発現を調節するために有用な新規の化合物を提供することにより、上記で述べた 当該技術分野での要求を満たすことが、本発明の第１の目的である。本発明の別 の目的は、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、および／または9-シス-レチノイン酸 のようなレチノイドにより調節される細胞分化プロセスを制御するために有用な 新規化合物を提供することである。本発明のさらに別な目的は、架橋された二環 式構造形態の新規化合物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、１ つまたはそれ以上の新規化合物を含有する薬学的組成物を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、レチノイン酸レセプター、レチノイドＸレセプター 、ビタミンＤレセプター、および甲状腺レセプターから成る群から選択されるレ セプターの遺伝子発現を調節するための方 法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、甲状腺ホルモン、ビタミ ンＤ、および／または9-シス-レチノイン酸のようなレチノイドにより調節され る細胞分化プロセスを制御するための方法を提供することである。 本発明のさらなる目的、利点および新規の特徴は、以下の記載で部分的に提示 され、そして一部は以下を読めば当業者に明らかとなり得、または本発明の実施 により学ばれ得る。 次に、１つの局面で、本発明は構造式（I）を有する新規の化合物に関する： ここで、 Ｒ1は低級アルキルおよびアダマンチルから成る群から選択され； Ｒ2は−Ｏ−Ｒ6または−Ｓ-Ｒ6であり、ここでＲ6は低級アルキルであり；ま たは ここでＲ1はＲ2に対してオルトであり、Ｒ1およびＲ2は共に連結して、５員環 または６員環シクロアルキレン環を形成し、このシクロアルキレン環は、炭素数 １〜４個の低級アルキル基で置換されないまたは置換され、そして必要に応じて Ｏ、ＳおよびＮＲからなる群から選択される１個または２個 のヘテロ環原子を含み、ここてＲは水素または低級アルキル、好ましくは芳香族 環に隣接し； Ｒ3はカルボニル、 からなる群より選択され、 ここで、Ｘ1およびＸ2はＯ、Ｓおよびメチレンからなる群から独立して選択され 、ここでＸ1およびＸ2の少なくとも１つはＯまたはＳであり、またはここでＸ1 およびＸ2の１つはＮＲであり、および他はメチレンであり、ｍは２または３で あり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであ り、ただし、ｎが０のとき、Ｒ6およびＲ7は両方とも水素でなくかつＲ8および Ｒ9は両方とも水素でなく、またはＲ8およびＲ9は共に連結して、３〜６個の炭 素原子を有するシクロアルキレン環を形成し得、そして*は分子の残り部分への Ｒ3置換基の結合位置を示す；そして Ｒ4は以下からなる群から選択され、 ここで、Ｒ10は水素またはメチルであり、ｌは０または１であり、**は分子の残 りへのＲ4置換基の結合位置表し、 Ｒ5は低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択され； そして ｎは０、１、２または３であり、 ただし、ｎが０のとき、Ｒ3はカルボニル、*C=CH2またはCH2以外である。 本発明はまた、以下に詳細に説明されるように、薬学的に受容可能なエステル 、アミドおよびそのような化合物の塩を包含する。 他の局面では、本発明は、前述の化合物を含有する薬学的組成物、ならびにレ セプターのレチノイン酸ファミリーに属するレセプターによる選択的遺伝子発現 を調節するのために上記化合物を使用する方法に関する。 図面の簡単な説明 図１は、9-シス-レチノイン酸がTREpalに関してRXRホモダイマー結合を誘導す ることを示す。 （a）インビトロで合成されたRXRαを、インビトロ合成TRαまたはRARβの存 在下または非存在下のいずれかで、示されたホルモン（10-7M 9-シス-RA；10-6M RA；10-6M Ｔ3）とと もに（+）またはなし（-）のいずれかで室温で30分間インキュベートした。この プレインキュベーションの後、反応混合物をプローブとして32P-標識TREpalを使 用してゲル遅延アッセイにより分析した。レーン１は、非プログラム化網状赤血 球溶解液の非特異的結合を表す。白三角は、非プログラム化網状赤血球溶解液で 観測される非特異的複合体を示す。黒三角は、特異的TRα-RXRαヘテロダイマー 結合を示す。矢印は、特異的RXRαホモダイマー結合を示す。RXRα／RARβヘテ ロダイマーは、RXRαホモダイマーと同じ位置に移動する。比較のために、RARβ 結合に関する9-シス-RAの影響を示す。 （b）9-シス-RAで誘導されたDNA結合複合体がRXRαタンパク質を含むことを測 定するために、フラッグ（Flag）-RXRα（F-RXR）（特異的抗フラッグモノクロ ーナル抗体によって認識され得る、アミノ末端に８個のアミノ酸のエピトープ（ フラッグ）を含むRXRα誘導体である）を構築した。インビトロ合成F-RXRαを、 特異的抗フラッグ抗体（αF）または非特異的プレ免疫血清（NI）のいずれかの 存在中で10-7M 9-シス-RAとともに（+）またはなし（-）のいずれかで室温で30 分間インキュベートした。次に、9-シス-RAの存在下でF-RXRα結合に関する抗フ ラッグ抗体の影響を、プローブとして32P-標識TREpalを用いるゲル遅延アッセイ により分析した。レーン１は、非プログラム化網状赤血球溶解液の非特異的結合 を示す（白三角）。矢印は、特異的F-RXRαホモダイマーおよびRAR-RXRヘテロダ イマー結合を示す。菱形は、抗フラッグ抗体で上にシフトしたF-RXRホ モダイマーを示す。 図２は、TPEpalに関する9-シス-RAで誘導されたRXRホモダイマーの特徴付けを 示す。 （a）9-シス-RAで誘導されたRXRαホモダイマーの協同的結合。10-7M 9-シス- RAの存在下または非存在下で異なるレセプター濃度でのRXR-DNA複合体の形成を 、プローブとして標識TPEpalを使用するゲル遅延アッセイにより分析した。白三 角は、非プログラム化網状赤血球溶解液の非特異的結合を示す。矢印は、特異的 にRXRが結合した複合体を示す。 （b）9-シス-RAの存在下の異なるレセプター濃度でのRXR結合複合体の定量。 図２（a）に示した9-シス-RA存在下のRXR結合複合体を含有するゲルスライスを 切除し、そしてシンチレーションカウンターで計測しそしてプロットした。 （c）TREpalに関するRXRホモダイマーの9-シス-RA濃度依存性結合。等量のイ ンビトロ合成RXRタンパク質を、9-シス-RAの示された濃度を用いてインキュベー トした。次に、反応混合物をプローブとして標識TPEpalを使用するゲル遅延アッ セイにより分析した。白三角は、非プログラム化網状赤血球溶解液の非特異的結 合を示す。矢印は、特異的にRXRが結合した複合体を示す。 図３は、9-シス-RAが、RXR特異的応答エレメントに関してRXRホモダイマー結 合を誘導することを示す。 （a）本研究で使用した核レセプター結合エレメント。これらのオリゴヌクレ オチドを、小文字で示したように両端の適 切な制限部位を有して合成した。AGG/TTCAモチーフに緊密に関連する配列を矢印 で示す。 （b）ApoAI-RAREまたはCRBPII-RAREのRXRホモダイマー結合に関する9-シス-RA の影響を、本質的に図１ａに記載されるように分析した。レーン１は非プログラ ム化網状赤血球溶解液の非特異的結合を表し、これは白三角により示される。黒 三角は、RAR/RXRヘテロダイマー複合体を示す。矢印は特異的にRXRが結合した複 合体を示す。 図４は、RXRホモダイマーの応答エレメント特異的結合を示す。RA特異的応答 エレメント（a）、Ｔ3特異的応答エレメント（b）、またはエストロゲン特異的 応答エレメント（c）上のRXR結合に関する9-シス-RAの影響を、図１ａで記載さ れたようなゲル遅延アッセイにより分析した。比較として、RXR/RARヘテロダイ マー（a）、RXR/TRヘテロダイマー（b）またはエストロゲン（c）の結合を示す 。白三角は、非プログラム化網状赤血球溶解液の非特異的結合を示す。黒三角形 は、RAR/RXRヘテロダイマー複合体（a）、TR/RXRヘテロダイマー複合体（b）ま たはER複合体（c）を示す。 図５は、RXRホモダイマー化が溶液中で起こることを示す。35S-標識インビト ロ合成RXRαタンパク質を、示されたように応答エレメントまたは化学的架橋剤D SPの存在下または非存在下のいずれかで、部分精製された細菌発現フラッグ-RXR （F-RXR）（+）または同様に調製されたグルタチオントランスフェラーゼ制御タ ンパク質（-）とともにインキュベートした。インキ ュベーション後、抗フラッグ抗体（F）または非特異的プレ免疫血清（NI）のい ずれかを添加した。10-7M 9-シス-RAを作業プロセスの間維持した。10-7M 9-シ ス-RAの存在下で免疫複合体を洗浄し、SDS試料緩衝液中で沸騰し、そして10％SD S-PAGE上で分離した。35S-標識インビトロ合成RXRαタンパク質を右のパネルに 示した。 図６は、RXRおよびRARαの転写活性化を示す：天然応答エレメントに関する9- シス-RAによるRXRヘテロダイマー。100ngのレポータープラスミド（a）TREpal-t k-CAT（b）βRARE-tk-CAT（c）ApoAI-RARE-tk-CATおよび（d）CRBPI-RARE-tk-CA Tならびに5ngの空（empty）pECE発現ベクター、pECE-RXRα、pECE RARαまたは 示されたような両者の組み合わせでCV-1細胞を同時トランスフェクトした。トラ ンスフェクトした細胞を、ホルモンなし（白棒）、10-7M RA（斜線棒）、または 10-7M 9-シス-RA（濃斜線棒）で処理した。２回行った代表的な実験の結果を示 す。 図７は、レポーター構築物（a）TREpal-tk-CAT（10）または（b）CRBPII-tk-C AT（10）RXRα-依存性のトランス活性化を、9-シス-RAまたはレチノイドSR11203 、SR11217、SR11234、SR11235、SR11236、およびSR11237により示す。４回実行 した代表的な実験の結果を示す。４つの独立した実験において誘導プロフィルは 有意に変化しなかった。CAT活性を、トラスフェクションについて、および同時 トランスフェクトしたβ-ガラクトシダーゼ発現プラスミド（pCH110、Pharmacia ）由来の酵素 活性を測定することにより回収効率について標準化した。 発明の詳細な説明 定義および名称： 本発明の化合物、組成物、および方法を開示・記載するにあたり、本発明は、 特定の合成方法、特定の薬学上のキャリア、あるいは特定の薬学的製剤または投 与のレジメ（regimen）に限定されずに当然変化し得ることを理解すべきである 。本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を記載するためだけに使用され 、制限することを意図しないこともまた理解すべきである。 本明細書中および添付の請求項中で使用されるとき、単数形「a」「an」およ び「the」は、文脈が他を明らかに指示しない場合、複数形の指示対象を包含す る。従って、例えば「二環式芳香族化合物」に関しては、二環式芳香族化合物の 混合物を包含し、「薬学的キャリア」に関しては、２種またはそれ以上のそのよ うなキャリアの混合物などを包含する。 本明細書および添付の請求項において、多くの用語になされ得る参照は以下の 意味を有すると規定される： 本明細書で使用する用語「アルキル」は、分枝または分枝していない１〜24個 の炭素原子の飽和炭化水素基をいう。即ち、それらは、メチル、エチル、n-プロ ピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、オクチル、デシル、テ トラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどであ る。本明細書における好ましいアルキル基は１〜12個の炭素原子を含む。用語「 低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を意図し、好ましくは、１ 〜４個の炭素原子を意図する。用語「シクロアルキル」は、３〜８個、好ましく は５または６個の炭素原子の環状アルキル基を意図する。 本明細書中で使用した用語「アルコキシ」は、一重の末端エーテル結合を介し て結合したアルキル基を意図する；即ち、「アルコキシ」基は、Rが上記で定義 されたようなアルキルである-ORと定義され得る。「低級アルキル」基は、１〜 ６個、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を意図する。 本明細書中て使用した用語「アルキレン」は、１〜24個の炭素原子を含む、二 官能性の飽和分枝または分枝していない炭化水素鎖をいい、そして例えばメチレ ン（-CH2-）、エチレン（-CH2-CH2-）、ポリエチレン（-CH2-CH2-CH2-）、２メ チルプロピレン［--CH2-CH（CH3）-CH2-］、ヘキシレン［-（CH2）6-］などを包 含する。「低級アルキレン」は、１〜６個、さらに好ましくは１〜４個の炭素原 子のアルケン基をいう。本明細書中で使用した用語「シクロアルキレン」は、環 状アルキレン基、代表的には5-または6-員環をいう。 本明細書中で使用した用語「アルケン」は、２〜24個の炭素原子のモノ不飽和 またはジ不飽和炭化水素基を意図する。このクラスにはいる好ましい基は、２〜 12個の炭素原子を含有する。（AB）C=C（CD）ような不斉構造は、EおよびZ異性 体の両 方を含むことを意図する。このことは、本明細書の構造式において仮定され得、 ここで不斉アルケンが存在し、または結 「任意の」または「必要に応じて」は引き続いて記載される事象または状況が 生じ得または生じ得ないことを意味し、そしてこの記載はこの事象または状況が 生じる例および生じない例を包含する。例えば、語句「必要に応じて置換された フェニル」は、フェニルが、置換され得または置換され得ないことを意味し、し かもこの記載は、非置換フェニルおよび置換があるフェニルの両者を包含する。 本明細書中で提供される化合物の、用語「有効量」により、非毒性であって所 望の遺伝子発現の調節を提供するに十分な化合物の量を意味する。以下で指摘さ れ得るように、正確な必要量は被験体によって変化し得る。それは、種、年齢、 被験体の一般的状態、治療されている病気の重篤度、用いた特定の二環式化合物 、その投与方法などによる。従って、正確な「有効量」を明細書に記載すること は不可能である。しかし、適切な有効量は、ルーチンの実験のみを用い当業者に より決定され得る。 用語「薬学的に受容可能」は、生物学的にまたはその他に所望されない材料で はないことを意味する。すなわち、望ましくない任意の生物学的影響を生じるこ となく、または薬学的組成物に含まれる任意の他の成分と心身に有害な様式で相 互作用することのなく、選択された二環式化合物とともに個 体に投与され得る材料であり得る。 選択的な遺伝子発現の「誘導」「調節」または「調整」は、化合物が、特定の レセプター（すなわち、レチノイン酸ファミリー）により遺伝子発現のアクティ ベーターまたはアンタゴニストとして作用し得ることを意味することを意図する 。 レセプターの「レチノイン酸ファミリー」は、「レチノイドレセプター」とも 呼ばれ、レチノイン酸レセプター、レチノイドXレセプター、ビタミンDレセプタ ー、および甲状腺ホルモンレセプターを包含することを意図する。前述の３つの 群のレセプターはまた、本明細書では「レチノイン酸レセプター」と広く呼ばれ る。すなわち、この用語は、レチノイド酸レセプターそれ自身に加えて、レチノ イドXレセプター、ビタミンDレセプター、および甲状腺ホルモンレセプターを含 有する。 「架橋二環式芳香族化合物」は、式（I）の構造に包含される全ての化合物を 示す。これらの化合物はまた、「レチノイド」と呼ばれ、その用語はさらにレチ ノイン酸および9-シスレチノイン酸のような種を包含することを意図する。 本発明は、RXRホモダイマーの形成に影響を及ぼす能力について物質をスクリ ーニングする方法を提供し、この方法は、この物質およびRXRを含む溶液を合わ せる工程、およびホモダイマー形成の存在を測定する工程を包含する。ホモダイ マー形成の存在は、例えば、RXRホモダイマーまたは共沈により転写の活性化を 検出することにより決定され得る。この影響は、 ホモダイマー形成の誘導、例えば、9-シス-RAにより活性化された活性に類似の 活性または、ヘテロダイマー形成に対してホモダイマー形成を選択的に活性化す る活性てあり得る。用語「選択的に活性化する」は、ホモダイマー形成を活性化 するが、ヘテロダイマーを顕著に活性化しない化合物を意味する。あるいは、「 選択的に活性化する」は、ヘテロダイマー形成を活性化するが、ホモダイマー形 成を顕著に活性化しない化合物を包含する。用語「顕著な活性化」は、被験体に 有害な薬理学的影響を起こすに十分な活性化を包含する。この影響はまた、ホモ ダイマー形成の阻害であり得る。阻害の例は、9-シス-RAのレセプターへの結合 に対し競争するが、それ自身は二量体化を活性化または誘導しない物質、または その活性をブロックするために9-シス-RAを結合する物質を包含する。物質のこ のようなスクリーニングは被験体が居れば、ホモダイマー形成の発見をルーチン に実施し得る。以下に提示される特定のアッセイセットは、9-シス-RAを、目的 の物質で単に置換することで、スクリーニングのために一般に使用され得る。こ のような「物質」をスクリーニングするための良好な出発点は、本明細書中に記 載される9-シス-RA活性である。9-シス-RAに関する置換体は、9-シス-RAアナロ グを作成するために変化し得、およびホモダイマー形成の任意の増加または減少 を測定するための方法でスクリーニングされ得る。しかし、任意の物質が、ホモ ダイマー形成について任意の影響を測定するために、このアッセイでスクリーニ ングされ得る。 このような化合物は、次いで細胞中でホモダイマー形成および遺伝子転写を促進 するために用いられ得る。本明細書中で用いられる細胞は、インビトロまたはイ ンビボのいずれにか見い出される細胞を包含する。従って、RXRホモダイマー形 成に影響を与え、そしてRXRホモダイマーにより活性化される遺伝子の転写を促 進するためにヒト被験体にこれら化合物が投与され得る。このような化合物を、 以下の実施例に提示する。 以下の本明細書で提示されたデータはRXRαを利用する。しかし、RXRα、β、 およびγの間で高い相同性が与えられれば各タンパク質は、ホモダイマーを形成 すべきであり、そしてRXRαホモダイマーについて記載された活性を有する。関 連して、ホモダイマーは異なったRXR間で形成され得る。例えば、ホモダイマー は、RXRαとRXRβの間、あるいはRXRβとRXRγの間、あるいはRXRαとRXRγの間 で形成され得る。これらのホモダイマーの活性は、本明細書で提示される方法を 用いて確認され得る。 本発明はまた、RXRホモダイマーのDNAを結合する能力に関する影響について物 質をスクリーニングする方法を提供し、この方法は、この物質を上記ホモダイマ ーと合わせる工程、およびDNAと結合するホモダイマーの能力への化合物の影響 を測定する工程を包含する。例えば、ホモダイマーを結合し得る、またはRXRホ モダイマーにより認識されるDNA応答エレメントを結合し得る化合物は、この方 法でスクリーニングされ得る。 本発明は、さらに、RXR含有ヘテロダイマーの活性を阻害する方法を提供し、 この方法は、RXRホモダイマーの形成を増加させ、それによってRXRがヘテロダイ マーの形成を抑制しそして得られるヘテロダイマー活性を抑制する工程を包含す る。この活性は、任意の活性であり得るが、一般には転写の活性化または抑制化 である。この活性は、例えば、そうでなければヘテロダイマーを形成するために 利用され得るRXRを、ホモダイマーを形成するために利用することによりブロッ クされ得る。ヘテロダイマーの数が減少するので、ヘテロダイマーの活性は減少 する。１つの実施例では、RXRヘテロダイマーは、甲状腺ホルモンレセプターお よびRXRから成る。RXR/TRヘテロダイマーの活性は減少した。その他のヘテロダ イマーを、本明細書で提示された標準方法を用いて試験し得る。 本発明はまた、RXRレセプターホモダイマーの活性を阻害する方法を提供し、 この方法は、RXRホモダイマー形成を抑制する工程を包含する。このような阻害 は、例えば、9-シス-RA、または9-シス-RAによる転写または活性化を阻害するこ とにより得られ得る。この阻害される活性は、一般に転写の活性化または抑制化 である。 本発明はまた、RXRホモダイマーの活性を阻害する方法を提供し、この方法は 、RXRホモダイマーのその応答エレメントへの結合を抑制する工程を包含する。 例えば、同じ応答エレメントと競合するレセプターの活性が促進され得る。一般 に、阻害される活性は、転写の活性化または抑制化である。 本発明は、RXRホモダイマー形成に関連する病状の増加の確率を測定する方法 をさらに提供し、この方法は、被験体において正常被験体と比較したときのRXR ホモダイマー形成の調節を検出する工程を包含する。この調節は、ホモダイマー 形成を増加または減少し得る。このような調節は、例えば、変異したRXRから生 じ得る。この減少は、サンプル中でホモダイマーについてのアッセイにより、ま たはホモダイマー形成を減少することが知られている変異体を検出することによ り検出され得る。 関連して、本発明は、被験体においてホモダイマー形成をの調節する工程を包 含する、被験体中でRXRホモダイマー形成に関連する病状を治療する方法を提供 する。この調節は、病状に依存して増加または減少され得る。このような増加は 、例えば、RXR転写を促進する化合物を利用して達成され得る。この病状は、例 えば座瘡および乾癬のような皮膚に関連し得る。さらに、この病状は癌であり得 る。このような化合物の正確な必要量は、被験体によって変化し得、それは、種 、年齢、被験体の一般的状態、治療されている病気の重篤度、用いられる特定の 化合物、その投与方法などに依存する。従って、正確な活性促進量を特定するこ とは不可能である。しかし、適切な量は、本明細書で教示が与えられれば、ルー チンの実験のみを用いて当業者により決定され得る。 本発明はまた、精製されたRXRホモダイマーを提供する。用語「精製された」 は、天然環境中でRXRホモダイマーに関連す る少なくとも数種の細胞成分が無いこと意味する。 本発明は、RXRホモダイマーとの結合するための応答エレメントをスクリーニ ングする方法を提供し、この方法は、この応答エレメントを上記RXRホモダイマ ーと合わせる工程、および結合の存在を検出する工程を包含する。結合の存在を 、多くの標準的な方法により決定し得る。１つの方法では、応答エレメントに作 動可能に連結するマーカーの転写活性化により結合を検出する。用語「作動可能 に連結」は、転写アクティベーターの存在下でマーカーが転写され得ることを意 味する。 本研究は、天然のビタミンＡ誘導体9-シス-RAのレチノイドレセプターDNA結合 および転写活性化に関する影響の研究から得られる。全-トランス-RAと反対に、 9-シスアナログは、10-9〜10-8M濃度で、天然TREまたはEREへのではなくいくつ かのRXR-特異的RAREへのRXRα結合を劇的に促進する。この影響は、RXRα、βま たはγの応答エレメントへの結合を、9-シス-RAが誘導しないので、RXRに特異的 である（図１、図３）。ゲルシフトアッセイにおける移動パターンから判断して 、RXRトリマーまたはテトラマーを包含するより大きな複合体が生じ得るが（特 にCRBPII-RAREの場合）、9-シス-RAがホモダイマー形成を誘導すると推定される 。このようなトリマーまたはテトラマー形成は、本明細書に提示の方法を用いて 試験され得る。 RXRαホモダイマーは、ヘテロダイマーと異なる応答エレメント特異性を奏す る。rCRBPI応答エレメントは、RXRホモダイ マーと相互作用せず、その一方CRBPII応答エレメント（完全繰返しを含むこれま でに同定された天然のRARE）のみが、9-シス-RAで誘導されるRXRαホモダイマー の強力なバインダーであった。この応答エレメントがRXRα24,30により良好に活 性化されることは先に示されていた。この応答エレメントはまた、RXRα-RARα ヘテロダイマー（図３）27,29により効果的に結合されるが、ヘテロダイマーは リプレッサー機能を有するようである30。 CV-1細胞は、試験された全ての他のほ乳類組織培養細胞のように、部分的に影 響を不明瞭にし得る内因性のレチノイドレセプターを包むけれども、転写活性化 研究で得られた結果は、DNA結合研究で得られた結果と良く一致する。それにも かかわらず、9-シス-RA-RXRαホモダイマーと強く結合する応答エレメントはま た、9-シス-RAの存在下で同時トランスフェクトしたRXRαに強く応答する。その 一方、RXRαホモダイマーに良好に結合しない応答エレメントは、rCRBPI-RAREま たはMHC-TREのように、RXRα単独によっては活性化され得なかった。 核ホルモンレセプターの二量体化-ホモ二量体化またはヘテロ二量体化は、レ セプターとそれらの同族の応答エレメントとの高親和性の相互作用に重要である 一般に信じられている。RXRは溶液中で主にモノマーとして存在し16、効果的なD NA結合活性を示すために高濃度またはRAR、TRあるいはVDRの存在を13,15,16,26- 30 必要とする。9-シス-RAの存在下で増加した協同RXR DNA結合活性の観察は、9- シス-RAが、DNAに対する増 加した親和性を有するRXRホモダイマーの形成を誘導したことを示す。従って、9 -シス-RAのRXRへの結合は、構造変換を誘導し得、それはホモ二量体化を起こす 。9-シス-RAおよびRAがRARに結合し得るが24,25、それらはRARホモダイマー形成 を誘導しないことは興味深い。 RXRαホモダイマー形成は、DNA非存在下の溶液中で生じ得る。従って、9-シス -RAが細胞に利用されるようになる場合、モノマー性とダイマー性レセプターと の間の平衡が変化し、そしてさらなる種、RXRホモダイマーが形成され得、新規 の応答経路を与える。インビトロのゲルシフトアッセイにより観察されるように リガンド誘導ホモダイマー結合の概念は、変異したエストロゲンレセプター（ER -val-400）を除く核レセプターについて先に観察されている44,45。 関連TRについて、リガンドの影響は、ホモダイマー結合に関して報告されてい るが46,47、しかし、リガンド（T3）は、ホモダイマー応答エレメント相互作用 を減少させた。TRおよびRARのカルボキシ末端の半分が、リガンドおよび二量体 化機能の両方をコード化するので36,46,48、ここで観察されるように二量体化に 関するリガンドの強い影響は、全く驚くべきことではない。しかし、この影響の 特異性は、ヘテロダイマー形成ではなくホモダイマー形成のみに影響するような ので、きわめて劇的である。全体像は、その相互に混合されたドメインを介する レセプターのカルボキシ末端領域（転写活性化領域もまた含有する）49が、他の 制御タンパク質50との相互作用 をも含み得る個々のレセプター多重の活性を許容することから生じる。 本出願に記載のデータは、２つの機能を有するRXRの中心の役割を実証した。 それは、ヘテロ二量体化を通じてRAR、TRおよびVDRのホルモンレセプターの３つ のクラスについて補助レセプターとして作用することを可能にする。RXRの２つ の機能−ホモ二量体化およびヘテロ二量体化−は、２つの別個の転写調節制御を 説明する。それは、別個の生理的プロセスに影響すると予想され得る。従って、 9-シス-RAは、全-トランス-RAの治療特性とは別個の治療特性を有し得る。 本明細書で提供される新規化合物は、上記の構造式（I）により定義される化 合物である。この一般構造に入る好ましい化合物は以下を包含する： ここで、Ｒ11は、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ3）2ＣおよびＣＨ2からなる群から選択され、 そしてＲ12は水素またはメチルである。この群に入る特に好ましい化合物は構造 式（II）に示されるような化合物である。 好ましいＲ3置換体は、Ｒ3が、以下の一般構造を有する場合であり、 以下よりなる群から選択される： 好ましいＲ3置換体は、Ｒ3が以下の一般構造の場合であり、 以下よりなる群から選択される： 式（II）に包含される好ましい構造の例は以下を包含する： 式（II）により定義される化合物のクラスに入る特定の詳細な好ましい化合物の 例は以下を包含する： 本発明はまた、カルボン酸部分を含む式（I）の化合物の薬学的に受容可能な 無毒性エステル、アミド、および塩の誘導体を包含する。 薬学的に受容可能な塩は、遊離酸を適量の薬学的に受容可能な塩基で処理する ことにより調製される。代表的な薬学的に受容可能な塩基は、水酸化アンモニウ ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化アルミニウ ム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、 トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノ エタノール、2-ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジンな どである。反応は、水中で、水のみまたは不活性な水と混和し得る有機溶媒と組 み合わせて、約０℃〜約100℃の温度で、好ましくは室温で行われる。用いられ る塩基に対する構造式（I）の化合物のモル比は、任意の特定の塩に所望の比を 提供するように選択される。例えば、遊離酸出発物質のアンモニウム塩（本明細 書中の特に好ましい実施態様）の調製については、この出発物質は、約１当量の 薬学的に受容可能な塩基で処理されて中性塩が得られ得る。カルシウム塩が調製 される場合、約1/2モル当量の塩基を用いて中性塩が得られるが、アンモニウム 塩については、約1/3モル当量の塩基が用いられる。 エステル誘導体は、代表的には、化合物の酸形態に対する 前駆体として調製され（以下の実施例に例示する）、したがってプロドラッグと して用いられ得る。一般的には、これらの誘導体は、アセテート、プロピオネー トなどの低級アルキルエステルである。アミド誘導体の、-（CO）NH2、-（CO）N HR、および-（CO）NR2（ここでRは低級アルキルである）は、カルボン酸含有化 合物とアンモニアまたは置換アミンとの反応により調製され得る（以下の実施例 VIIに例示する）。 合成方法： 本発明の化合物は、有機合成化学者に一般に公知の技法を用いて容易に合成さ れ得る。架橋二環式芳香族化合物の製造および誘導体化に適切な実験方法は、例 えば、上記の要約したMaignanらの特許に記載されており、その特許の開示内容 は参考として本明細書中に援用されている。本発明の特定のおよび好ましい化合 物の製造方法は、以下の実施例III〜XVIIに詳細に記載されている。 有用性および投与： 構造式（I）で定義される本発明の化合物（その薬理学的に受容可能なエステ ル、アミド、または塩を含む）は、レチノイン酸ファミリーにおけるレセプター による選択的遺伝子発現を誘導および／または調節すること、およびレチノイド 、ビタミンＤ、および／または甲状腺ホルモンにより調節される細胞分化プロセ スを制御することに有用である。したがって、 上記のように、本発明の化合物は、座瘡（acne）、白血病、乾癬、皮膚の老化、 骨の石灰化、およびエネルギーレベル、ならびにレチノイン酸、ビタミンＤ、甲 状腺ホルモン、および9-シス-レチノイン酸により調節される細胞プロセスに関 連する他の徴候を治療することに有用である。 本発明の化合物は、薬学的に受容可能なキャリアと共に１つまたはそれ以上の 化合物から構成される薬学的組成物中に好都合に処方され得る。例えば、Reming ton's Pharmaceutical Sciences 、最新版、E.W．Martin（Mack Publ．Co.、East on PA）は、代表的なキャリア、および本発明の化合物の処方物の調製に関連し て用いられ得る薬学的組成物の従来の調製方法を開示していることを参照のこと 。 化合物は、経口的、非経口的（例えば、静脈内）、筋肉内注射、腹腔内注射、 局所的、経皮的などにより投与され得るが、代表的には経口または局所投与が好 ましい。もちろん、投与される活性化合物の量は、治療される被験体、被験体の 体重、投与方法、処方する医師の判断に依存する。しかし、一般に、投与量はレ チノイン酸の投与に代表的な量に近似しており、好ましくは約２μg/kg/日〜２m g/kg/日の範囲である。 所定の投与の態様に依存して、薬学的組成物は、固体形態、半固体形態、また は液体投与形態であり得、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤 、懸濁剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤などであり得、好ましくは、正確 な単回投与用量に適切な単位投与形態であり得る。この組成物 は、上記のように、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、選択された有 効量の薬物を含み、そしてさらに、他の医用剤、薬用剤、キャリア、アジュバン ト、希釈剤などを含み得る。 固体組成物については、従来の無毒性固体キャリアには、例えば、薬用グレー ドのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカ リンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシ ウムなどが含まれる。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に 記載のような活性化合物および任意の薬学的アジュバントを、例えば、水、生理 食塩液、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの賦形剤中に、 溶解、分散などすることにより調製されて、それにより溶液または懸濁液を形成 し得る。所望であれば、投与される薬学的組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、 pH緩衝化剤など（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエ タノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートなど）の少量 の無毒性の補助剤を含み得る。このような投与形態を調製する実際の方法は、当 該技術分野の当業者に公知または明らかであり、例えば、上記参考のRemington' s Pharmaceutical Sciences を参照のこと。 経口投与については、微細粉末または顆粒は、希釈剤、分散剤、および／また は界面活性剤を含み得、そして水中にまたはシロップ中に、乾燥状態ではカプセ ルまたは袋（sachet） 中に、または懸濁化剤が含まれ得る非水性溶液または懸濁液中に、結合剤または 滑沢剤が含まれ得る錠剤中に、または水またはシロップ中の懸濁液中に存在し得 る。所望であればまたは必要であれば、矯味剤、保存剤、懸濁化剤、濃稠化剤、 または乳化剤が含まれ得る。錠剤および顆粒剤は好ましい経口投与形態であり、 そしてこれらはコーティングされ得る。 非経口投与は、用いるのであれば、一般に注射により特徴づけられる。注射剤 は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体中での溶液または懸濁液に適切な固体 形態として、または乳化剤としてのいずれかで、従来の形態で調製され得る。非 経口投与の最近再検討されたアプローチには、一定レベルの投与量が維持される ような、徐放性または持効性システムの使用が含まれる。例えば、米国特許第3, 710,795号を参照のこと。これは、本明細書中に参考として援用されている。 実験 以下の実施例は、本明細書中で請求項に挙げた方法、組成物および化合物を、 どのように作製し評価したかという完全な開示および記載を、当業者に提供する ために提出した。そして実施例は、発明者らの発明の範囲を制限することは意図 していない。数値（例えば、量、温度など）について正確さを保証する努力をし たが、いく分かの誤差および偏差を考慮しなければならない。特に指示がない限 り、部は重量部、温度は℃、そして圧力は大気圧またはそれに近い圧力である。 記載中の基および置換基の位置は、以下の番号付けシステムを実施例を通じて 採用する： 実施例Ｉ ホモダイマー形成の同定 ９-シス-RAは、TREpal上でRXRホモダイマー結合を誘導する RXRを高濃度で用いる場合、RXRがRA応答エレメント（RARE）に結合することを 示されているが28,30,31、さらに最近の研究により、RXRは溶液中でモノマーと して主に存在すること10、そして効果的なDNA相互作用に、RARまたはTRまたはVD Rと のヘテロダイマー形成が必要であること15,16,26-29が明らかになった。種々の 応答エレメントへのヘテロダイマーの結合は、リガンド非依存性であることが見 出された32。新たに発見された天然のRA異性体９-シス-RAは、RARまたはTRのい ずれも含んでいないことが知られているDrosophila Schneider細胞中のRXRの効 果的なアクティベーターであることが報告された17,24。９-シス-RAが、RXRに対 する確かに真のリガンドである場合、このリガンドが、RXR応答エレメント相互 作用を調節すると予想される。従って、コレセプター（TRおよびRAR）の非存在 下および存在下で、パリンドローム性TRE（TREpal）、RXR応答エレメント14への RXRαの結合に及ぼす９-シス-RAの影響を研究した。 RXRα、RARβ、またはTRαのレセプターcDNAのpBluescript（Stratagene，San Diego，CA）へのクローニングは、先に記載されている26。フラッグ-RXRαを、 ATGコドンを含む２本鎖のオリゴヌクレオチドとRXRαのＮ末端に相当するフラッ グ（Arg-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys）［配列番号：１］をコードするDNA配列 とのライゲーションにより、先の記載33のように構築した。次いで、融合生成物 を、pBluescriptにクローニングした。インビトロでの転写/翻訳系を用いるレセ プタータンパク質の合成、および合成したレセプタータンパク質および２本鎖TR Epalを用いるゲル遅延アッセイ34は、記載されたとおりである33。９-シス-RA（ 融点184-187℃）を、HOAc-MeOHの存在下で２段階の連続MnO2酸化35により、９- シス-レチナ− ルから調製し、メチルエステル（69％）を得、続いて25％ MeOH水溶液中の0.5Ｎ KOH中で加水分解（80％）し、そして結晶化した（MeOH）；HPLC（Novapak Ｃ18 、32％ MeCN、27％ MeCH、16％ Ｉ-PrOH、24％ H2O、１％ HOAc、1.9mL/分、260 nM）ｔR15.4分（100％）。ホルモンの影響を分析するために、DNA結合アッセイ を行う前に、レセプタータンパク質を適切な濃度のホルモンと、室温で30分間イ ンキュベートした。抗フラッグ抗体（Immunex，Seattle，WA）を用いて、DNA結 合アッセイを行う前に、１μｌの抗血清をレセプタータンパク質と、室温でさら に30分間インキュベートした。 リガンド非存在下では、RXR単独ではTREpalに効果的に結合せず、そして応答 エレメント相互作用のためにTRまたはRARを必要としたが、RXRの結合は、９-シ ス-RAの存在下で劇的に増加し（図１ａ）、そしてTRまたはRARを必要としなかっ た。９-シス-RAの存在下で観察されるRXR特異的バンドは、ヘテロダイマーTR-RX RおよびRAR/RXR複合体を用いて得たバンドと同じくらい目立った。RXR複合体は 、RAR/RXRヘテロダイマーTREpal複合体の位置と非常に似た位置に、TR-RXR複合 体に比べより遅くと移動した。従って、これらのデータは、９−シス-RAがRXRホ モダイマー形成を誘導することを示す。９-シス-RAで誘導されるRXRホモダイマ ー複合体と同じ位置でのRAR-RXR複合体が移動するため、両方の複合体が形成さ れるか否かを、この実験において決定し得なかった。特筆すべきことには、全− トランス-RAを10-6Ｍの濃度で添加した場合もまた、RXRα ホモダイマー結合をある程度誘導したが、Ｔ3は誘導しなかった。RAの影響は、 幾つかの用時調製RA溶液を用いて観察し得たが、RAの存在下におけるこのホモダ イマー形成が、本明細書で用いた全-トランス-RA溶液中の９-シス-RA不純物のせ いであるか、または全-トランス-RAの直接の影響であるのかは現時点では明確で はない（以下を参照のこと）。興味深いことには、９-シス-RAは、RXRに対する その影響とは異なって、RARには結合し得ると報告24されているが、９-シス-RA が、TREpalへのRARホモダイマー結合を誘導することは見出されなかった。 ９-シス-RAの存在下で観察された複合体が、確かにRXR複合体であるという証 拠をさらに提供するために、DNA結合実験をフラッグ-RXRを用いて行った。この 誘導体は、抗フラッグ（αF）抗体により特異的に認識される８個のアミノ酸ア ミノ末端エピトープを保持する33。図１ｂに示したように、αFは、９-シス-RA 誘導複合体をシフトさせたが、非特異的抗体はしなかった。このことは、９−シ ス-RAの存在下でTREpalにより観察された複合体が、確かにRXRタンパク質を含有 することを証明した。９−シス-RA誘導ホモダイマー形成が、RXRタンパク質の濃 度にどのように依存しているかを調べるために、インビトロでの翻訳されたRXR タンパク質の増加する濃度を、９−シス-RAの存在下または非存在下で、標識し たTREpalと混合した（図２ａ）。これらの混合物を、ゲル遅延アッセイにより分 析した場合、ホモダイマーのDNA結合に、RXRαタンパク質濃度 に正の相関で依存する、強い協同の影響が見られた（図２ａ，ｂ）。高濃度のRX Rを用いた場合、RXRのわずかな結合を観察し得るが、用いた全てのレセプター濃 度において、９-シス-RAが効果的な複合体形成に必要であった。用いた全てのレ セプター濃度において、ホモダイマー複合体形成に必要な９-シス-RAの濃度をさ らに決定した。ホモダイマー複合体形成に必要な９-シス-RAの濃度をさらに決定 した。10-9Ｍで著しい影響が既に観察されたが、最適結合は10-8Ｍで見られた（ 図２ｃ）。従って、効果的なRXRホモダイマーDNA相互作用は、RXRタンパク質濃 度に依存し、そして低レベルの９−シス-RAで生じ得る。９-シス-RAは、特定の応答エレメントとのホモダイマーの相互作用を誘導する RXR含有ヘテロダイマーは、種々の天然の応答エレメントとの高い特異的な相 互作用を有し、TR-RXRヘテロダイマーはTREと強く結合するだけであり、RAREと は結合しない。ところが、RAR-RXRヘテロダイマーについては、逆が真実である1 5,32 。多数の天然および合成応答エレメントを用いて、９-シス-RA誘導RXRホモ ダイマーのDNA結合に必要な配列を調べた（図３ａ）。 インビトロで合成されたレセプタータンパク質を用いるゲル遅延アッセイを、 図１説明に記載する。以下のオリゴヌクレオチドおよびそれらの相補鎖を、図３ および図４においてプローブとして用いた。ApoAI-RARE、２bpスペーサーを有す る直接反復応答エレメント31、gatcAGGGCAGGGGTCAAGGGTTCAGTgatc ［配列番号：２］；CRBPII-RARE、１bpスペーサーを有する直接反復RXR特異的 応答エレメント30、gatcCAGGTCACAGGTCACAGGTCA-CAGTTCAAgatc［配列番号：３］ ；β RARE、RARβプロモーターに存在するRA応答エレメントの直接反復36,37、g atctGTAGGGTTCACCG-AAAGTTCACTCagatc［配列番号：４］；CRBPI-RARE、ラットCR BPIプロモーターに存在する直接反復RA特異的応答エレメント38、gatccAGGTCAAA AAGTCAGgatc［配列番号：５］；MHC-TRE、ラットα-ミオシンＨ鎖遺伝子に存在 する、直接反復Ｔ3特異的応答エレメント40、gatcCTGGAGGTGACAGGAGGACAGCgatc ［配列番号：６］；ME-TRE、ラットリンゴ酸酵素遺伝子に存在する直接反復Ｔ3 特異的応答エレメント41、gatcCAGGACGTTGGGGTTAGGGGAGGACAGTGGgatc［配列番号 ：７］；DR-4、４bpのスペーサーを有する理想化した直接反復Ｔ3特異的応答エ レメント39、gatcTCAGGTCATCCTCAGGTCA-gatc［配列番号：８］；DR-5、５bpスペ ーサーを有する理想化した直接反復RA特異的応答エレメント39、gatcTCAGGTCATC CTCAGGTCA-gatc［配列番号：９］；ERE、完全なパリンドローム性のER応答エレ メント42、gatcTCAGGTCACTGTGACCTGAgatc［配列番号：10］。TREpal配列［配列 番号：11］を、比較のために示す。 ApoAI-RARE（２bpのスペーサーを含む直接反復応答エレメント）は、RXR特異 的であると示唆31されているが、９-シス-RAの存在下で強いRXR複合体として得 られ、そしてRA（10-6Ｍ）とはより低い程度の複合体として得られた。RXR-RAR ヘテロダイマーはまた、この応答エレメントと効果的に結合した。ヘテロダイマ ー複合体は、RXRホモダイマーと同じ位置で移動した ので、９-シス-RAのRXR-RARヘテロダイマーの影響は明確には決定され得ない。R ARホモダイマー結合は、９-シス-RAにより誘導されなかった（図３ｂ）。他のRX R応答エレメント30、つまりCRBPII-RAREへのRXR結合を誘導する９-シス-RAを研 究したところ、（リガンドの非存在下で）ヘテロダイマーよりさらに遅く移動し た複合体を観察したが、９-シス-RAおよびRARの存在下では、ホモダイマー結合 およびヘテロダイマー結合のいずれもがその強さに減少が見られた（図３）；同 様の影響が、高RA濃度において、または９-シス-RAおよびRAがいずれも存在する 場合において見られた。９-シス-RAはまた、RXRのβRARE、（５bpのスペーサー を含むヒトRARβプロモーター由来のRAR応答エレメント36,37）との相互作用を 誘導した（図４ａ）。しかし、RXRホモダイマーバンドは、用いたタンパク質濃 度において、RAR-RXRヘテロダイマーバンドよりかなり弱い。興味深いことに、 ラットCRBPIプロモーター由来の他の天然のRARE38（２bpのスペーサーを含むApo AI-RAREに似ている）は、９-シス-RAの存在下で、RXRのいかなる結合も示さなか った（図４ａ）。これは、反復コアモチーフの実際の配列が、RXRホモダイマー 結合に重要であることを示している。同様に、DR-5-RARE、つまりβ-RARE由来の 完全な反復エレメント39は、９-シス-RAの存在下ではRXRとの相互作用を示さな かったが、RAREが存在する場合に、RXRと強く相互作用する（図４ａ）。 RXRホモダイマー結合が特定のRAREに特異的であるか否かを決定するために、 ラットα-ミオシンＨ鎖プロモーター（MHC- TRE）由来のＴ3応答エレメント40、ラットリンゴ酸酵素（ME-TRE）由来のＴ3応 答エレメント41、および完全な反復DR-4由来のＴ3応答エレメント39を用いてゲ ルシフト実験をまた行った。３つの場合の全てにおいて、９-シス-RAの存在下ま たは非存在下でRXRの特異的な結合は観察され得なかったが、３つの応答エレメ ントの全ては、TR/RXRヘテロダイマーと効果的に結合し、これらのエレメントは 、レチノイドによって誘導されないという見解と一致する。同様に、完全なパリ ンドローム性ERE42はまた、RXRホモダイマーと相互作用しなかった（図４ｃ）。DNAの非存在下で９-シス-RAで誘導されるホモダイマー形成が生じる RXRは、溶液中に主にモノマーとして存在することが報告された16。重要な問 題は、９-シス-RAで誘導されるRXRホモダイマー（ヘテロダイマー含有のRXRに似 ている）が、DNAの非存在下で溶液中で形成し得るか否かということである。こ の問題に解決するためにフラッグ-RXR誘導体の利点、即ち、抗フラッグ抗体と特 異的に沈殿し得るが、RXR野生型は沈殿し得ないという利点を用いた。 フラッグ-RXRαを、発現ベクターpGex 2T（Pharmacia）中に読み取り枠を合わ せてクローニングし、そして製造業者により提供された手順を用いて細菌中て発 現させた。タンパク質を、予め充填されたグルタチオンセファロース4Bカラム（ Pharmacia）上で部分精製し、そして抗フラッグ抗体を用いるゲル 遅延アッセイおよびウエスタンブロッティングにより、その機能について試験し た。免疫共沈殿アッセイを、本質的には記載26されたように行った。簡単に言え ば、インビトロにおいて35Ｓ標識した10μｌの合成RXRαタンパク質を、５μｌ （約0.1μｇ）の部分精製した細菌で発現させたフラッグ-RXRα融合タンパク質 または同様に調製したグルタチオントランスフェラーゼ対照タンパク質と、100 μｌ緩衝液（10-7Ｍ９-シス-RA、50mM KCl、および10％グリセロール含有）中で 、室温で30分間インキュベートした。化学的架橋剤またはオリゴヌクレオチドの 存在下でアッセイした場合、DMSOに溶解した２μｌの100mMジチオビススクシン イミジルプロピオネート（DSP）、または10ngのオリゴヌクレオチドを添加し、 そして室温で15分間インキュベートを続けた。次いで、反応混合物を１μｌの抗 フラッグ抗体または非特異的プレ免疫血清と、氷上で２時間インキュベートした 。免疫複合体を、50μｌのプロテイン-Ａ-セファローススラリーを添加し、そし て低温室で１時間連続的に混合することにより沈殿させた。免疫複合体を、10-7 Ｍ９-シス-RA含有の冷NET-N緩衝液（20mM トリス、pH 8.0、100mM NaCl、１mM DTT、0.5％ NP-40）でよく洗浄し、SDS試料緩衝液中で煮沸し、そしてSDS-ポリ アクリルアミドゲル電気泳動により分析した。ゲルを固定し、乾燥し、そしてオ ートラジオグラフィーにより可視化した。 フラッグ-RXRを、インビトロにおいて標識した35S-RXRタンパク質と混合した 場合、標識RXRは、抗フラッグ抗体の存在 下では沈殿し得たが、非特異的血清の存在下で沈殿し得なかった（図５）。ApoA I-RARE存在下では、共沈殿効率はわずかに増加したが、MHC-TREの存在下では増 加しなかった。さらに、架橋剤（DSP）とのインキュベートにより、標識RXRの共 沈殿がさらに増強された。全ての場合において、特異的な共沈殿は、９-シス-RA の存在下でのみ観察された。従って、これらのデータにより、９-シス-RA誘導RX Rホモダイマー形成が、溶液中で生じ、そしてRXR-DNA相互作用を必要としないと いう仮説が強く指示される。９-シス-RAおよびRXRαによる応答エレメント特異的転写活性化 ９-シス-RA/RXRαホモダイマー応答エレメント相互作用が、９-シス-RA/RXR複 合体によるそのような応答エレメントによる転写活性化と関連し得るか否かを研 究するために、CV-１細胞において一連の一時的なトランスフェクションアッセ イを行った。ここでは、レセプター発現ベクターを、tkプロモーターの種々の上 流の応答エレメントを有するCATリポーター構築物で同時トランスフェクトした 。CV-１細胞を、先に記載43のように改変したリン酸カルシウム沈殿手順を用い て、一時的にトランスフェクトた。同時トランスフェクトしたβ-ガラクトシダ ーゼ発現プラスミド（pCH110、Pharmacia）由来の酵素活性を測定することによ り、CAT活性をトランスフェクション効率について標準化した。トランスフェク トした細胞を、10-7 Ｍ ９-シス-RAまたは全-トランス-RAの非存在下または存在下で生育させた。 TREpal含有リポーターを用いて、９-シス-RAの存在下でのRXRαによる強い活 性化、およびRAを添加した場合活性化がほとんど観察されなかった。活性化は、 RARαの同時トランスフェクションによりさらに増強され得た。しかし、この場 合、RAはまた、９-シス-RAほど効率的ではないが、効果的なアクティベーターと して機能した。全体で、RARαおよびRXRαの存在下で、９-シス-RAによる活性化 は、RXRα単独でみられた強さの約２倍であり、両方のレセプターが存在した場 合、結合が９-シス-RAの存在下でヘテロダイマーおよびホモダイマーの両者によ って観察された、DNA結合データと一致する（図６ａ）。βRAREを試験したとき （図６ｂ）、この応答エレメントは、先の観察37,42と一致して、内因性のCV-１ 細胞レセプターにより高く活性化されることが観察されたが、低濃度の同時トラ ンスフェクトしたレセプターによるさらなる活性化は観察され得なかった。しか し、９-シス-RAは、興味深いことに、10-7Ｍにおいて、RAより強い活性化剤であ った。従って、これらのデータは、CV-１細胞が内因性レチノイドレセプター活 性を含んでおり、その活性はβRAREについて特に活性であり、そして９-シス-RA に応答性であるということを示す。 ApoAIエレメント含有リポーターはまた、９-シス-RAの存在下でRXRαにより非 常に効果的に活性化されたが（図６ｃ）、RXRαの非存在下で得られるレベルを 超えてRAは誘導しなかっ た。TREpalと同様に、レセプターRXRαおよびRARαの両方を同時トランスフェク トした時、最大の活性化がみられた。これらの条件下で、RAはまた強い活性化に 至った。それに対して、CRBPIエレメント（ここでは、９-シス-RAの存在下でRXR によるDNA結合は観察されなかった）はまた、一時的なトランスフェクション研 究においてRXRおよび９-シス-RAにより活性化されなかったが（図６ｄ）、RARα 単独で、大体において９-シス-RA依存性である顕著な活性化に至った。ヘテロダ イマーRARα RXRαは、９-シス-RAの存在下で最大の活性化を可能にした。予測 しなかったことではないが、RXRαおよび９-シス-RAによる誘導は、MHC-TRE、ME -TRE、またはEREについては観察されなかった。これらのインビボでの分析は、 インビトロでのDNA結合研究で得られた結果に顕著な相関を示した。そこでは、 ９-シス-RAの存在下でRXRαによる強い活性化が、９-シス-RA誘導RXRαホモダイ マーと強く相互作用する応答エレメントについてのみ観察される。９-シスレチレイン酸は、TR/RXRヘテロダイマーによる活性化を阻害する 甲状腺ホルモン（Ｔ3）の存在下で、甲状腺ホルモンレセプター/RXRヘテロダ イマーにより活性化されるCATでリポートされた遺伝子は、９-シス-RAを添加す ることにより阻害され得る。この型の阻害は、トランスフェクションアッセイを 用いて最も容易に測定される。 実施例II RXR活性を誘導する化合物の同定および選択 TREpal-tk-リポーター遺伝子を、本質的には記載51のように一時的なトランス フェクションアッセイに用い、RXR活性の誘導について化合物を評価した。簡単 に言えば、CV-１細胞またはHep G2細胞を、10％ウシ胎児血清を補填したDME培地 中で生育させた。細胞は、トランスフェクション前に24ウェルプレート中16〜24 時間てウェル当たり1.0×105個にプレート培養した。一般的に、100ngのリポー タープラスミド、150ngのβ-ガラクトシダーゼ発現ベクター（pCH110、Pharmaci a）、およびレセプター発現ベクターの種々の量を、キャリアDNA（pBluescript ）と混合し、ウェル当たり1,000ng全DNAとした。クロラムフェニコールアセチル トランスフェラーゼ（CAT）活性を、先に記載52のように対応するβ-ガラクトシ ダーゼ活性によりトランスフェクション効率を標準化した。実施例Ｉに示したよ うに、TREpalは、RAR/RXRヘテロダイマーおよびRXRホモダイマーの両方により活 性化される応答エレメントを表す。RXR発現ベクターをTREpal-tk-リポーター遺 伝子と、CV-１細胞に同時トランスフェクションする場合、全-トランス-RAは、 リポーターを効果的に活性化しないが、９-シス-RAは活性化する。一連のレチノ イドの評価は、幾つかがRXRとの活性を示すことを指摘した。次いで、これらの 構造物の薬効を有する（pharmacophoric）エレメントを組み合わせ、そしてさら に改変 してRXRに対する活性化プロフィールが、９-シス-RAのそれに類似するレチノイ ドのサブセットを生成した。RXRとの幾つかのレチノイド活性についての誘導曲 線を図７ａに示す。興味深いことには、活性化合物のいずれもが、10-8Ｍでは活 性を示さなかったが、10-7Ｍでは、全てが９-シス-RAと同様の活性を示した。次 に細胞質レチノール結合タンパク質II（CRBPII）のRARE30を有するリポーター遺 伝子を用いた。これは、RXRホモダイマーによってのみ活性化されるが、RAR/RXR ヘテロダイマーによっては活性化されない応答エレメントである。この応答エレ メントにより得られた誘導プロフィールは、TREpal応答物に似ていた（図７ｂ） 。従って、合成レチノイドのSR11203、SR11217、SR11234、SR11235、SR11236、 およびSR11237は、RXRαの効果的なアクティベーターのようであった。化合物の 構造は、以下の通りである： この一連のレチノイドについての活性ランキングは、TREpalおよびCRBPIIリポ ーター遺伝子の両者について同じであっ た。ケタールSR11237が最も活性であり、続いてイソプロピリデニルレチノイドS R11217、ヘミチオケタールSR11235およびチオケタールSR11234であった。ジチア ンSR11203およびジオキサンSR11236は最も低い活性を有した。構造分析により、 これらのレチノイドは、９-シス-RAの親油性の頭部およびカルボキシル末端の空 間的配向と類似の空間的配向を有し、しかも、活性がテトラヒドロナフタレンお よびフェニル環系に結合している置換基（CRR1）の長さおよび体積に関係し得る ことが示された。 実施例Ｉに、RXRαホモダイマー形成を誘導することにより、９-シス-RAがRXR αを特異的に活性化することを示したので、ゲル遅延アッセイを用いて、TREpal へのレチノイド誘導RXRホモダイマー結合を研究した。簡単に言えば、ゲル遅延 アッセイを、本質的には先に記載33のように行った。インビトロで翻訳したレセ プターレセプタータンパク質（翻訳効率に依存して１〜５ml）を、32Ｐ標識オリ ゴヌクレオチドと20mlの反応混合物（10mM Hepes緩衝液、pH 7.9、50mM KCl、１ mM DTT、2.5mM MgCl、10％グリセロール、および１mgのポリ（dI-dC）含有）中 で、25℃、20分間インキュベートした。次いで、反応混合物を、0.5×TBE（１× TBE＝0.089Ｍ トリスボレート、0.089Ｍホウ酸、および0.002Ｍ EDTA）含有の ５％非変性ポリアクリルアミドゲル上にロードした。 ９-シス-RAの非存在下で、RXRはこの応答エレメントに結合しなかった。レチ ノイドSR11217、およびSR11237は、濃度に 依存する様式で、応答エレメントへのRXRホモダイマー結合を誘導した。レチノ イド11203（これは、一時的なトランスフェクションアッセイにおいて弱いアク ティベーターとしてふるまった）はまた、弱いRXR結合のみを誘導した。SR11231 （これは、RXRホモダイマーを活性化しなかった）はまた、RXRホモダイマー結合 を誘導し得なかった。同様の結果が、CRBPII-RAREおよびApoAI-RAREで得られた 。従って、本明細書中において、RXRαを活性化する合成レチノイドのクラスを 、ホモダイマー形成およびDNAへの結合により規定した。 重要な問題は、９-シス-RA様のこれらのRXR活性化化合物がまた、RAR/RXRヘテ ロダイマーを活性化し得るか、あるいは、それらが真にRXR選択性であり得るか 否かであった。この問題を分析するために、以下のいずれかを保持する４つの異 なるリポーター構築物を用いた：i）ラット細胞質レチノール結合性タンパク質 Ｉ（CRBPI）遺伝子RARE38であり、これだけがRAR/RXRヘテロダイマーにより結合 され活性化される；ii）RARβ2遺伝子プロモーターRARE36、37、これはヘテロダ イマーにより最も効率的に結合されるが、RXRホモダイマーによってもまたある 程度までは活性化される；iii）CRBPII-RARE、これはRXRホモダイマーによって のみ活性化され、そしてRARはRXR活性を抑制する30；iv）アポリポプロテインAI （apoAI）遺伝子RARE31であり、これはRAR/RXRヘテロダイマーにより、およびRX Rホモダイマーにより結合され、そして活性化される。４つの異なるリポーター 構築物を、RARα、RARβ、RXRαで、また はRXRαとRARαで一緒に同時トランスフェクトした51。レチノイドを、５×10-7 の濃度で分析した（示した投与量でほとんど完全な誘導が得られた（図７））。 CV-１細胞を、100ngのリポータープラスミドのa）CRBPI-tk-CAT、b）βRARE-t k-CAT、c）CRBPII-tk-CAT、およびd）apoAI-tk-CATで、同時トランスフェクトし た。レチノイドを、５×10-7Ｍで適用した。代表的な実験の結果を示す。 RXR特異的レチノイドは、RXRホモダイマーを活性化するのみであるが、RAR/RX Rヘテロダイマーを活性化しない点で、９-シス-RA（またはRA）とは著しく異な って作用する。９-シス-RAとのように、SR11217およびSR11237の両者は、CRBPII -RARE（すなわち、RXRホモダイマーによってのみ顕著に活性化されるRARE）の強 いアクティベーターである。しかし、９-シス-RAに比べて、それらは、RAR/RXR ヘテロダイマーによってのみ活性化されるCRBPI-RAREを誘導しなかった。従って 、SR11217およびSR11237は、CRBPII-RAREについて、９-シス-RAに非常に似た作 用をするが、それらはCRBPI-RAREについては応答を示さず、ここでは、９-シス- RAは最適のアクティベーターである。βRAREは、SR11217およびSR11237によりわ ずかに活性化され、この応答エレメントについてのRXRホモダイマーの比較的低 い親和性と一致した。apoAI-RAREは、９-シス-RAの存在下で、RAR/RXRヘテロダ イマーにより最も効果的に活性化された。CV-１細胞中で見出された活性に加え て、レチノイドSR11217およびSR11237により、顕著なそしてRXR特異的な活性 化がまた、種々の他の細胞株（Hep G2細胞を含む）においても観察され、ここで は、特に高い応答が観察された。RARαおよびRARβは、同時トランスフェクトし ただけの場合は、試験した任意の応答エレメントについても、任意の合成レチノ イドによっても顕著に活性化されなかった。同様のネガティブな結果がRARγに ついて得られた。RARαおよびβは、CV-１細胞中で、内因性のRXR様タンパク質 とヘテロダイマーを形成すると仮定される。従って、これらのヘテロダイマーは また、合成レチノイドに非応答性である。 これらのデータは、新規なクラスのレチノイド類を同定したことを示す。これ らのレチノイド類は、RXRホモダイマー形成を特異的に誘導し、そして特異的に 応答エレメントについてRXRホモダイマーを活性化するが、RAR/RXRヘテロダイマ ーを活性化しない。これらのレチノイド類は、RXR選択的応答経路の特異的な活 性化を可能にするが、RAR依存性応答経路の誘導はしない。これらのレチノイド 類は、現在用いられているRA異性体または他のレチノイドに比べさらに制限され た生理学的応答を提供する。 実施例III （a.）メチル4-［（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレ ニル）カルボニル］ベンゾエート（3）： 1.5mLの1,2-ジクロロメタン中の塩化アルミニウム（1.13ｇ、8.5mmol）の懸濁 液に、０℃で、アルゴン雰囲気下にて、６mLの1,2-ジクロロエタン中の1,2,3,4- テトラヒドロ-1,1,4,4-テトラメチルナフタレン１（1.45ｇ、7.7mmol）（Kagech ika，H.ら、J．Med．Chem． 31：2182（1988））および4-カルボメトキシベンゾ イルクロライド２（1.56ｇ、7.9mmol）の溶液を添加した（4-カルボメトキシベ ンゾイルクロライド２は、Aldrichから容易に入手可能なモノメチルテレフタレ ートから、１工程（SOCl2、DMF）により得た）。得られた溶液を室温まで昇温し 、その後16時間撹拌した。反応混合物を、氷水上に注ぎ、40％酢酸エチル/ヘキ サンで抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。 溶液を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して橙色の固体（4.5ｇ）を得 た。フラッシュクロマトグラフィー（50％ジクロロメタン/ヘキサン）により、 所 望の生成物３を、淡黄色の固体（2.07ｇ）として得た。ジクロロメタン/ヘキサ ンからの再結晶により、所望の生成物３を、白色の結晶性固体として得た（1.96 ｇ、50％）：融点146〜148℃；Rf 0.14（50％CH2Cl2/ヘキサン）。生成物の構造 もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （b.）［2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルナフタレン-2-イル ）-2-（4-カルボメトキシフェニル）］-1,3-ジチアン（4）： ３mLのクロロホルム中のケト-エステル３（97mg、0.277mmol）の溶液に、０℃ で、アルゴン雰囲気下にて、1,3-プロパンジオール（33μL、36mg、0.332mmol） の溶液、続いて三フッ化ホウ素エーテル錯体（17μL、0.140mmol）を添加した。 得られた混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで一晩室温まで温めた。反応混合 物を、飽和Na2CO3水溶液中に注ぐことによりクエンチし、そしてジクロロメタン で抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して 黄色の固体（0.108ｇ）を得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶により、所望 のジチアン４を、白色の結晶性固体として得た（0.087ｇ、71％）：融点195〜19 7℃；Rf 0.32（50％CH2Cl2/ヘキサン）。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよ び質量分析を用いて確認した。 （c.）［2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルナ フタレン-2-イル）-2-（4-カルボキシフェニル）］-1,3-ジチアン（5）： 75％水性メタノール溶液（２mL）中のエステル４（85mg、0.193mmol）の懸濁 液に、0.024ｇの水酸化カリウムを添加し、そして混合物を50℃でこの物質が溶 解するまで２時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、1Nの塩酸水溶液で酸性にし 、次いで80％酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4で 乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体を得た。ベンゼン/ヘキサンからの再 結晶により、所望の酸５を、白色粉末として得た（0.076ｇ、92％）：融点229〜 231℃。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 実施例IV （a.）［2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル） -2-（4-カルボメトキシフェニル）］-1,3-ジチオラン（6）： ジクロロメタン（２mL）中のケト-エステル３（80mg、0.228mmol）の溶液に、 ０℃で、アルゴン雰囲気下にて、ジクロロメタン（0.5mL）中のエタンジチオー ル（26mg、0.27mmol）、続いて三フッ化ホウ素エーテル錯体（0.04mL、0.3mmol ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで一晩室温まで温 めた。反応混合物を、飽和Na2CO3水溶液中に注ぐことによりクエンチし、そして 40％酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4で乾燥し、 濾過し、そして濃縮して固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（30；40％ CH2Cl2/ヘキサン）により、所望のジチアン６を白色固体として得た（0.088g、9 0％）：融点105〜107℃：Rf 0.33（50％CH2Cl2/ヘキサン）。生成物の構造もま た、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （b.）［2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル） -2-（4-カルボキシフェニル）］-1,3-ジチオラン（7）： 75％水性メタノール溶液（３mL）中のエステル６（85mg、0.199mmol）の懸濁 液に、水酸化カリウム１粒（0.11ｇ）を添加し、そして混合物を70℃でこの物質 が溶解するまで１時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、1Nの塩酸水溶液で酸性 にし、次いで、80％酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を、無水M gSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体を得た。ジクロロメタン-ヘキ サンからの再結晶により、所望の 酸７を、白色粉末として得た（0.064ｇ、79％）：融点218〜221℃。生成物の構 造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 実施例Ｖ （a.）［2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル） -2-（4-カルボメトキシフェニル）］-1,3-ジオキソラン（8）： １mLのベンゼン中のケト-エステル３（80mg、0.228）の溶液に、エチレングリ コール（１mL）、1,2-ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（２mL）、および 触媒量のp-TsOHを添加した。反応混合物を４時間還流加熱し、次いで室温まで冷 却した。溶液を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、そして40％酢酸エチル/ヘキサンで 抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して固 体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（50％CH2Cl2/ヘキサン）により、所 望のケタール８を白 色固体として得た（0.082ｇ、91％）：融点145〜147℃；Rf 0.16（50％CH2Cl2/ ヘキサン）。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した 。 （b.）［2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル） -2-（4-カルボキシフエニル）］-1,3-ジオキソランアンモニウム塩（10）： 75％水性メタノール溶液（２mL）中のエステル８（50mg、0.127mmol）の懸濁 液に、水酸化カリウム１粒（0.1ｇ）を添加し、そして反応混合物を70℃でこの 物質が溶解するまで１時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、1Nの塩酸水溶液で 酸性にし、次いで80％酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を、無 水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体９を得た。この酸９を、ア ルゴン雰囲気下にてジクロロメタン（４mL）に溶解し、そして溶液中にアンモニ アガスを凝縮し、それを５分間、-33℃で撹拌した。溶液を20分間室温まで温め 、アンモニアをエバポレートし、そして濃縮してアンモニウム塩10を白色粉末と して得た（47mg、93％）：融点259〜261℃。生成物の構造もまた、IR、1H NMRお よび質量分析を用いて確認した。 実施例VI （a.）［2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル） -2-（4-カルボメトキシフェニル）］-1,3-オキサチオラン（11）： ２mLのベンゼン中のケト-エステル３（88mg、0.251）の溶液に、2-メルカプト エタノール（１mL）、および触媒量のp-TsOHを添加した。反応混合物を一晩還流 加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を、飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、そして 40％酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4で乾燥し、 濾過し、そして濃縮して固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（50％CH2C l2/ヘキサン）により、所望のケタール11を白色固体として得た（0.09ｇ、87％ ）：融点122〜124℃：Rf 0.24（50％CH2Cl2/ヘキサン）。生成物の構造もまた、 IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （b.）［2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル） -2-（4-カルボキシフェニル）］-1,3-オキサチオラン（12）： 75％水性メタノール溶液（３mL）中のエステル11（64mg、0.1 56mmol）の懸濁液に、水酸化カリウム１粒（0.12ｇ）を添加し、そして反応混合 物を75℃でこの物質が溶解するまで１時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、1N の塩酸水溶液で酸性にし、次いで、80％酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わ せた有機層を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体を得た。 ジクロロメタン-ヘキサンからの再結晶により、所望の酸12を、白色粉末として 得た（0.06ｇ、97％）：融点216〜217.5℃。生成物の構造もまた、IR、1H NMRお よび質量分析を用いて確認した。 （a.）［2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル） -2-（4-カルボメトキシフェニル）］-1,3-ジオキサン（13）： ５mLのベンゼン中のケト-エステル３（150mg、0.428mmol）の 溶液に、1,3-プロパンジオール（1.5mL）、および触媒量のp-TsOHを添加した。 反応混合物を、一晩還流加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を飽和NaHCO3水 溶液中に注ぎ、そして40％酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を 、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して固体を得た。フラッシュクロマ トグラフィー（50％CH2Cl2/ヘキサン）により、所望のケタール13を白色固体と して得た（0.164ｇ、94％）：融点157〜159℃；Rf 0.24（５％酢酸エチル／ヘキ サン）。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （b.）［2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル） -2-（4-カルボキシフェニル）］-1,3-ジオキサンアンモニウム塩（15）： 75％水性メタノール溶液（３mL）中のエステル13（0.1ｇ、0.245mmol）の懸濁 液に、水酸化カリウム１粒（0.12ｇ）を添加した。反応混合物を80℃でこの物質 が溶解するまで30分間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、1Nの塩酸水溶液で酸性 にし、次いで80％酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を、無水MgS O4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体14を得た。酸14を、アルゴン雰囲 気下にてジクロロメタン（４mL）に溶解した。アンモニアガスをフラスコ中に凝 縮し、そして混合物を５分間、−33℃で撹拌した。溶液を、20分間で室温まで温 め、アンモニアをエバポレートし、そして濃縮してアンモニウム塩15を、白色粉 末として得た（0.238ｇ、97％）： 融点228〜230℃。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認 した。 実施例VIII （a.）メチル4-［1-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタ レニル）-1-エテニル］ベンゾエート（16）： ５mLのベンゼン中のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（0.78ｇ、2. 18mmol）の懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下にて、ヘキサメチルジシラジドカ リウムの0.5Ｍトルエン溶液（4.4mL、2.2mmol）を添加し、そして黄色の溶液を ５分間撹拌した。７mLのベンゼン中のケトエステル３（0.51ｇ、1.455mmol）の 溶液を添加し、そして橙色の溶液を、１時間室温で撹拌した。反応混合物を、飽 和NaHCO3水溶液中に注ぎ、そして40％酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせ た有機層を、無水MgSO4で乾燥し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、そ して濃縮して固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（30％ジクロロメタン /ヘキサン）により、所望の生成物16を白色固体として得た（0.405ｇ、 80％） ：融点117〜118℃；Rf 0.2（25％CH2Cl2/ヘキサン）。生成物の構造もまた、IR 、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （b.）［1-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル） -1-（4-カルボメトキシフェニル）］シクロプロパン（17）： 10mLのベンゼン中のエテン16（0.130ｇ、0.373mmol）の溶液に、室温でアルゴ ン雰囲気下にて、ジエチル亜鉛の１Ｍヘキサン溶液（5.6mL、5.6mmol）を添加し 、そして反応混合物を60℃まで加熱した。２mLのベンゼン中のジヨードメタン（ 0.48mL、6.0mmol）を５分間滴下した。反応混合物を室温まで冷却し、そして酸 素を３時間通じた。濁った溶液を、40％酢酸エチル/ヘキサンで希釈し、そして 塩酸水溶液、水、および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を、無水MgSO4で 乾燥し、濾過し、そして濃縮して固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ 30％；40％CH2Cl2/ヘキサン）により、所望の生成物17を白色固体として得た（0 .08ｇ、59％）：融点100〜102℃；Rf 0.36（50％CH2Cl2/ヘキサン）。生成物の 構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （c.）［1-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2 -ナフタレニル）-1-（4-カルボキシフェニル）］シクロプロパン（18）： 75％水性メタノール溶液（２mL）中のエステル17（60mg、0.166mmol）の懸濁 液に、水酸化カリウム１粒（0.12ｇ）を添加し、そして反応混合物を70℃でこの 物質が溶解するまで１時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、1Nの塩酸水溶液で 酸性にし、次いで80％酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を、無 水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体を得た。ジクロロメタン-ヘ キサンから再結晶により、所望の酸18を、白色粉末として得た（0.055ｇ、95％ ）：融点333〜335℃。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて 確認した。 実施例IX （a.）メチル4-［1-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テト ラメチル-2-ナフタレニル）-2-メチル-1-プロペニル］ベンゾエート（19）： ３mLのベンゼン中のイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（0.35、 0.807mmol）の懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下にて、トルエン（1.8mL、0.89 mmol）中のヘキサメチルジシラジドカリウムの0.5M溶液を添加し、そして赤色の 溶液を、５分間撹拌した。３mLのベンゼン中のケト-エステル３（0.169ｇ、0.48 1mmol）を添加し、そして、約４mLのベンゼンが蒸発する間、赤色の溶液を110℃ まで加熱した。１時間後、反応混合物を、40％の酢酸エチル／ヘキサンで希釈し 、そして飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し 、シリカゲルのプラグを介して濾過し、そして濃縮して固体を得た。フラッシュ クロマトグラフィー（40％ジクロロメタン／ヘキサン）により、所望の生成物19 を白色粉末として得た（0.128ｇ、71％）：Rf 0.44（50％CH2Cl2／ヘキサン）。 生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （b.）4-［1-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル ）-2-メチル-1-プロペニル］安息香酸（20）： 75％水性メタノール溶液（3mL）中のエステル19（0.115g、0.304mmol）の懸濁 液に、水酸化カリウム１粒（0.12ｇ）を添加した。混合物を、この物質が溶解す るまで１時間、75℃で撹拌した。溶液を室温まで冷却し、1Nの塩酸水溶液を用い て 酸性にし、次いで、80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を、 無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して所望の酸20を白色粉末として得た （0.11ｇ、99％）：融点204〜206℃。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質 量分析を用いて確認した。 実施例Ｘ （a.）メチル4-［（4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル） カルボニル］ベンゾエート（22）（Maignan,J.ら、BE 1,000,195）： １mLの1,2-ジクロロエタン中の塩化アルミニウム（1.6ｇ、12mmol）の懸濁液 に、室温でアルゴン雰囲気下にて９mLの1,2-ジクロロエタン中の4,4-ジメチル-3 ,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン21（1.5ｇ、9.25mmol）（Dawson，M.I.ら、J．M ed．Chem． 27 ：1516-1531（1984））および4-カルボメトキシベン ゾイルクロライド２（1.79ｇ、9mmol）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、 氷水上に注ぎ、40％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を飽和Na HCO3水溶液および塩水で洗浄した。溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして 濃縮して黄色の固体（3.24ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（80％ジ クロロメタン／ヘキサン）により、所望の生成物22を白色粉末として得た（1.42 g、49％）：融点129〜131℃；Rf 0.26（CH2Cl2）。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （b.）［2-（4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル）-2-（4 -カルボメトキシフェニル）］-1,3-ジチアン（23）： ジクロロメタン（3mL）中のケト-エステル22（0.152ｇ、0.469mmol）の溶液に 、０℃でアルゴン雰囲気下にて1,3-プロパンジチオール（0.061ｇ、0.563mmol） を添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテル錯体（0.07mL、0.57mmol）を添加した 。得られた混合物を０℃で１時間、そして常温で一晩撹拌した。反応混合物を、 飽和Na2CO3水溶液に注いでクエンチし、次いで、40％酢酸エチル／ヘキサンで抽 出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオイル を得た。フラッシュクロマトグラフィー（80％ジクロロメタン／ヘキサン）によ り、所望のジチアン23を白色固体として得た（0.175g、90％）：融点103〜105℃ ；Rf 0.2（50％CH2Cl2／ヘキ サン）。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （c.）［2-（4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル）-2-（4 -カルボキシフェニル）］-1,3-ジチアン（24）： 75％水性メタノール溶液（4mL）中のジチアン23（0.145ｇ、0.349mmol）の懸 濁液に、水酸化ナトリウム１粒（0.106ｇ）を添加した。反応混合物を、この物 質が溶解するまで１時間、70℃で撹拌した。溶液を室温まで冷却し、１Nの塩酸 水溶液を用いて酸性にし、次いで、80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わ せた有機層を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体を得た。 ジクロロメタン-ヘキサンから再結晶することにより、所望の酸24を白色粉末と して得た（0.127ｇ、90％）：融点204〜205℃。生成物の構造もまた、IR、1H NM Rおよび質量分析を用いて確認した。 実施例XI （a.）メチル4-［（4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾチオピラン-6-イ ル）カルボニル］ベンゾエート（26）： １mLの1,2-ジクロロエタン中の塩化アルミニウム（1.65ｇ、9.25mmol）の懸濁 液に、室温でアルゴン雰囲気下で、９mLの1,2-ジクロロエタン中の4,4-ジメチル -3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾチオピラン25（1.65ｇ、9.25mmol）（Waugh，K.M.ら 、J．Med．Chem． 28：116-124（1985））および4-カルボメトキシベンゾイルク ロライド２（1.8ｇ、9.06mmoｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、一晩撹拌し 、氷水上に注ぎ、そして40％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層 を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し 、そして濃縮して緑色の固体（2.1ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー （80％ジクロロメタン／ヘキサン）により、所望の生成物26を白色粉末として得 た（1.23ｇ、40％）： 融点118〜120℃；Rf 0.35（CH2Cl2）。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび 質量分析を用いて確認した。 （b.）［2-（4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾチオピラン-6-イル）-2 -（4-カルボメトキシフェニル）］-1,3-ジチアン（27）： ジクロロメタン（3mL）中のケトーエステル26（0.12ｇ、0.353mmol）の溶液に 、０℃でアルゴン雰囲気下にて1,3-プロパンジチオール（0.06mL、0.53mmol）を 添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテル錯体（0.07mL、0.57mmol）を添加した。 得られる混合物を０℃で１時間撹拌し、そして室温で一晩温めた。反応混合物を 、飽和Na2CO3水溶液中に注いでクエンチし、そして40％酢酸エチル／ヘキサンで 抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオイ ルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（80％CH2Cl2／ヘキサン）により、所 望のジチアン27を白色固体として得た（0.145ｇ、96％）：融点164〜166℃；Rf 0.27（50％CH2Cl2／ヘキサン）。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分 析を用いて確認した。 （c.）［2-（4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾチオピラン-6-イル）-2 -（4-カルボキシフェニル）］-1,3-ジチアン（28）： 75％水性メタノール溶液（4mL）中のジチアン27（0.1ｇ、0. 232mmol）の懸濁液に、水酸化カリウム１粒（0.12ｇ）を添加した。反応混合物 を、この物質が溶解するまで１時間、75℃で撹拌した。溶液を室温まで冷却し、 １Nの塩酸水溶液を用いて酸性にし、次いて、80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出 した。合わせた有機層を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固 体を得た。ジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶により、所望の酸28を白色粉 末として得た（0.089ｇ、92％）：融点211〜212.5℃。生成物の構造もまた、IR 、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 実施例XII （a.）メチル［4-（5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタ レニル）カルボニル］ベンゾエート（30）： 30mLの1,2-ジクロロエタン中の塩化アルミニウム（1.10ｇ、8.25mmol）の懸濁 液に、室温でアルゴン雰囲気下で、15mLの 1,2-ジクロロエタン中の1,2,3,4-テトラヒドロ-1,1,4,4,6-ペンタメチルナフタ レン29（1.52ｇ、7.5mmol）（Kagechika,H.ら、J．Med．Chem． 31：2182（1988 ））および4-カルボメトキシベンゾイルクロライド２（1.57ｇ、7.87mmol）の溶 液を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、氷水上に注ぎ、そして40％酢酸エチル ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し た。溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して褐色の固体（2.56ｇ） を得た。フラッシュクロマトグラフィー（60％ジクロロメタン／ヘキサン）によ り、所望の生成物30を白色の結晶性固体として得た（1.733g、64％）：融点146 〜149℃；Rf 0.11（50％CH2Cl2／ヘキサン）。生成物の構造もまた、IR、1H NMR および質量分析を用いて確認した。 （b.）［4-（5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル ）カルボニル］安息香酸（31）： 75％水性メタノール溶液（2mL）中のエステル30（0.120ｇ、0.329mmol）の懸 濁液に、水酸化カリウム（0.055ｇ）を添加した。反応混合物を、この物質が溶 解するまで１時間、60℃で撹拌した。溶液を室温まで冷却し、１Nの塩酸水溶液 を用いて酸性にし、次いで、80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有 機層を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体を得た（0.109ｇ ）。ベンゼン／ヘキサンからの再結晶により、31を白色の結晶性固体として得た （0.102ｇ、 89％）：融点209〜212℃。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用 いて確認した。 実施例XIII （a.）メチル4-［1-（5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフ タレニル）-1-エテニル］ベンゾエート（32）： １mLのベンゼン中のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（0.196ｇ、0 .55mmol）の懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下にて、トルエン（1.2mL、0.6mmo l）中のヘキサメチルジシラジドカリウムの0.5M溶液を添加し、そしてこの黄色 溶液を５分間撹拌した。1.5mLのベンゼン中のケト-エステル30（0.1ｇ、0.274mm ol）の溶液を添加し、そして橙色の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を 、40％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルのプラグを介して濾過した。濾 液を濃縮して、固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー （30％；40％ジクロロメタン／ヘキサン）により、所望の生成物32を白色の結晶 性固体として得た（0.077ｇ、78％）：融点167〜168℃；Rf 0.4（50％ジクロロ メタン／ヘキサン）。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて 確認した。 （b.）［4-［1-（5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレ ニル）-1-エテニル］安息香酸（33）： 75％水性メタノール溶液（2mL）中のエステル32（0.058ｇ、0.16mmol）の懸濁 液に、水酸化カリウム１粒（0.1ｇ）を添加した。混合物を、この物質が溶解す るまで１時間、70℃で撹拌した。溶液を室温まで冷却し、１Nの塩酸水溶液を用 いて酸性にし、次いで、80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層 を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体を得た。ジクロロメ タン／ヘキサンからの再結晶により、所望の酸33を白色の結晶性固体として得た （42mg、91％）：融点230〜231℃。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量 分析を用いて確認した。 実施例XIV （a.）5-カルボエトキシチオフェン-2-カルボン酸（35）： 10mLのTHF中のジイソプロピルアミン（3.6mL、25.75mmol）の溶液に、-78℃で アルゴン雰囲気下にて、ヘキサン（16.1mL、25.75mmol）中のn-ブチルリチウム の1.6M溶液を添加した。混合物を15分間撹拌し、そして５mLのTHF中の2-チオフ ェンカルボン酸34（1.5ｇ、11.705mmol）（２−チオフェンカルボン酸34はAldri chより容易に入手可能である）の溶液を徐々に添加した。混合物を15分間撹拌し 、そしてエチルクロロホルメート（2.7mL、28.33mmol）を添加した。混合物を-7 8℃で30分間撹拌し、そして次の30分間で０℃まで昇温した。反応混合物を飽和N aHCO3水溶液中に注ぎ、そして80％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。水層を酢 酸で酸性にし、80％酢酸エチル／ ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃 縮して黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、所望の酸35（ 1.76ｇ、75％）を白色固体として得た：融点は300℃を超える。生成物の構造も また、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （b.）5-カルボエトキシチオフェン-2-カルボニルクロライド（36）： ジクロロメタン（20mL）中の酸35（0.64ｇ、3.2mmol）の懸濁液に、室温でア ルゴン雰囲気下にて、ジクロロメタン（2.4mL、4.8mmol）中の（COCl）2の2.0M 溶液およびDMF２滴を添加し、１時間撹拌した。過剰の（COCl）2およびジクロロ メタンを減圧下で除去し、そして粘性の明るい黄色の生成物を、一晩乾燥し、所 望のベンゾイルクロライド36を黄色の固体として得た。生成物の構造もまた、IR 、および1H NMR分光法を用いて確認した。 （c.）エチル5-［（5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタ レニル）カルボニル］チオフェン-2-カルボキシレート（37）： １mLの1,2-ジクロロエタン中の塩化アルミニウム（0.5ｇ、3.75mmol）の懸濁 液に、室温でアルゴン雰囲気下にて、3.5mLの1,2-ジクロロエタンの1,2,3,4-テ トラヒドロ-1,1,4,4,6-ペンタメチルナフタレン29（0.712ｇ、3.52mmol）および36 （0.7ｇ、3.2mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、氷水 上に注ぎ、そして40％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を、飽 和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。溶液を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、 そして濃縮して黄色固体（1.5ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（50 ％ジクロロメタン／ヘキサン）により、明るい黄色の固体を得た。ジクロロメタ ン／ヘキサンからの再結晶により、37を白色の結晶性固体として得た（0.62ｇ、 50％）：融点111〜112℃：Rf 0.2（50％CH2Cl2／ヘキサン）。生成物の構造も また、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （d.）5-［（5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル ）カルボニル］チオフェン-2-カルボン酸（38）： 75％水性メタノール溶液（3mL）中のエステル37（50mg、0.13mmol）の懸濁液 に、水酸化カリウム１粒（0.1ｇ）を添加した。反応混合物を、この物質が溶解 するまで1.5時間、70℃で撹拌した。溶液を室温まで冷却し、１Nの塩酸水溶液を 用いて酸性にし、次いで、80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機 層を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体を得た（46mg）。 メタノールからの再結晶により、所望の酸38を白色の結晶性固体として得た（42 ｇ、91％）：融点214〜215℃。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析 を用いて確認した。 実施例XV （a.）2-アセチル-3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン （39）： １mLの1,2-ジクロロエタン中の塩化アルミニウム（0.96ｇ、7.17mmol）の懸濁 液に、室温でアルゴン雰囲気下にて、９mLの1,2-ジクロロエタン中の1,2,3,4-テ トラヒドロ-1,1,4,4,6-ペンタメチルナフタレン29（1.2ｇ、5.93mmol）およびア セチルクロライド（0.51ｇ、6.52mmol）の溶液を添加した。反応混合物を１時間 撹拌し、次いで、氷水上に注ぎ、そして40 ％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液およ び塩水で洗浄した。溶液を、無水MgSO4で乾燥し、シリカゲルのプラグを介して 濾過し、そして濃縮して白色固体39を得た（1.45ｇ、99％）：融点54〜57℃；Rf 0.62（10％酢酸エチル／ヘキサン）。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび 質量分析を用いて確認した。 （b.）エチル（E）-4-ヒドロキシ-3-メチル-6-オキソ-6-（3,5,5,8,8-ペンタ メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル）-2-ヘキセノエート（41）： ７mLのTHF中のジイソプロピルアミン（0.5mL、3.52mmol）の溶液に、-78℃で アルゴン雰囲気下にて、ヘキサン（2.2mL、3.52mmol）中のn-ブチルリチウムの1 .6M溶液を添加した。混合物を25分間撹拌し、そして４mLのTHF中のケトン39（0. 78ｇ、3.2mmol）の溶液を徐々に添加した。混合物を20分間撹拌し、そして３mL のTHF中のエチル（E）-3-ホルミル-2-ブテノエート40（0.45ｇ、3.2mmol）（エ チル（E）-3-ホルミル-2-ブテノエート40はFlukaより容易に入手可能である）の 溶液を徐々に添加した。混合物を-78℃で35分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液中に注 ぎ、そして40％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4 で乾燥し、濾過し、そして濃縮して明るい黄色の固体を得た。フラッシュクロマ トグラフィーにより、所望のアルコール41を白色の結晶性固体として得た（0.98 g、80％）：融点126〜128℃；Rf 0.13（10％酢酸エチル／ ヘキサン）。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した 。 （c.）エチル（2E,4E）-6-オキソ-6-（3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テト ラヒドロ-2-ナフタレニル）-2,4-ヘキサジエノエート（42）： ８mLのTHF中の41（0.33ｇ、0.85mmol）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン （0.5mL、4mmol）および2mLのTHF中のメチルスルホニルクロライド（0.106ｇ、0 .93mmol）の溶液を徐々に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、そして30分 間室温まで昇温した。混合物を、10％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル のプラグを介して濾過した。濾液を濃縮して、42を明るい黄色の固体として得た 。ジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶により、所望の酸42を黄色の粉末とし て得た（0.3g、95％）：融点101〜102℃；Rf 0.42（10％酢酸エチル／ヘキサン ）。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （d.）［2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル ）-2-（4-カルボエトキシ-2E,4E-3-メトキシブタジエニル）］-1,3-ジオキソラ ン（43）： ２mLのベンゼン中のケト-エステル42（0.12ｇ、0.33mmol）の溶液に、エチレ ングリコール（0.8mL）、1,2-ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（2mL）お よび触媒量のp-TsOHを添加し た。反応混合物を２日間還流加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶液を、飽和 NaHCO3水溶液中に注ぎ、40％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層 を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して固体を得た。フラッシュクロ マトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望のケタール43を無色 のオイルとして得た（0.109ｇ、80％）：Rf 0.43（10％酢酸エチル／ヘキサン） 。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （e.）［2-（5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル ）-2-（4-カルボキシ-2E,4E-3-メチルブタジエニル）］-1,3-ジオキソラン（44 ）： 75％水性メタノール溶液（2mL）中のエステル43（30mg、0.073mmol）の溶液に 、水酸化カリウム１粒（0.1ｇ）を添加した。反応混合物を、この物質が溶解す るまで0.5時間、6O℃で撹拌した。溶液を室温まで冷却し、１Nの塩酸水溶液を用 いて酸性にし、次いで、80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層 を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体を得た。ジクロロメ タン／ヘキサンからの再結晶により、所望の酸44を白色の結晶性固体として得た （27mg、96％）：融点189〜190℃。成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分 析を用いて確認した。 実施例XVI （E）および（Z）-4-［1-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2- ナフタレニル）プロペン-1-イル］安息香酸（46および47）： １mLのTHF中のエチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（160mg、0.43mmol ）の懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下にて、トルエン（0.95mL、0.47mmol）中 のヘキサメチルジシラジドカリウムの0.5M溶液を添加し、そして反応混合物を、 ５分間撹拌した。0.8mLのTHF中のケト-エステル3の溶液（100mg、0.28mmol）を 添加し、そして橙色の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を20％酢酸エチ ル／ヘキサンで希釈し、そして20％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカのプラ グを介して濾過した。溶液を濃縮して黄色のゴム状物を得た。クロマトグラフィ ー（38％ジクロロメタン／ヘキサン）により、45の混合物を淡黄色のゴム状物と して得た（51mg、50％）：Rf 0.43、0.47（40％CH2Cl2／ヘキサン）。分取HPLC （Waters Radialpak Novapakシリカ、８mm×10cm、２％エーテル／ヘ キサン、1.0mL／分、260nm）により、無色のガム状物45a（20mg、tr=9.8分）お よび白色の固体45b（25mg、tr=10.8分）を得た。 0.5mLのエタノール中のエステル45a（20mg）の懸濁液に、水酸化カリウム（0. 2ｇ）の40％水溶液を添加し、そして反応混合物を、この物質が溶解するまで２ 時間、70℃でアルゴン雰囲気下にて撹拌した。次いで、溶液をアルゴン雰囲気下 で濃縮した。残渣を室温まで冷却し、１Nの硫酸水溶液を用いてpH２〜３に酸性 にし、次いで、濾過した。沈殿物を繰り返し水（６回×１mL）で洗浄し、そして 乾燥して白色粉末（20mg）を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により、 酸46を白色粉末として得た（16mg、全収率16％）：融点212℃。生成物の構造も また、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。46の位置化学（regiochemi stry）を1H nOe NMR分光法により確認した。 エステル45bを上記のように加水分解して25mgの淡黄色の固体を得た。酢酸エ チル／ヘキサンからの再結晶により、酸47を淡黄色の粉末として得た（21mg、全 収率20％）：融点229℃。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を用 いて確認した。47の位置化学を1H nOe NMR分光法により確認した。 実施例XVII （a.）4-［1-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル ）-1-エテニル］安息香酸（48）： 75％水性メタノール溶液（2mL）中のエステル16（94mg、0.27mmol）の懸濁液 に、水酸化カリウム（0.045ｇ）を添加し、そして反応混合物を、この物質が溶 解するまで14時間、50℃で撹拌した。溶液を室温まで冷却し、２Nの塩酸水溶液 を用いて酸性にし、次いで、エーテルで抽出した。合わせた有機層を、水および 塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し て白色固体を得た。ベンゼン-ヘキサンからの再結晶により、所望の酸48を白色 の結晶性固体として得た（0.074ｇ、82％）：融点201〜204℃。生成物の構造も また、IR、1H NMRおよび質量分析を用いて確認した。 （b.）4-［1-（5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル -2-ナフタレニル）-1-エチル］安息香酸（49）： オレフィン48（0.0105ｇ、0.0314mmol）を、室温および大気圧下で、チャコー ル担持５％パラジウムで水素化した。１当量（0.7mL）の水素を取り込ませた後 、触媒を小さなセライトパッドを介して濾過することにより取り除いた。溶媒を 真空下で取り除き、粗製の酸を白色固体として得た（0.019ｇ）。ベンゼン-ヘキ サンからの再結晶により、所望の酸49を白色の結晶性固体として得た（0.0078ｇ 、74％）：融点186〜188℃。生成物の構造もまた、IR、1H NMRおよび質量分析を 用いて確認した。 上記の実施例は、本発明を限定するのではなく、例示するためものであること が意図される。それらが使用され得る代表的なものである一方で、当業者に公知 の他の手順が、代わりに用いられ得る。 本出願を通して、種々の刊行物が番号により援用される。それにより、それら の刊行を完全に引用する。これらの刊行物における開示は全体として、本発明が 属する当該分野の状態をより充分に記載するために、本出願に参考として援用さ れる。 参考丈献 配列表 (1)一般的情報： (A)住所人：ザ ガバーメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ、アズ リプレゼンティド バイ ザ セクレタリー (B)番地：スイート ３２５、エグゼクティブ ブルバード ６０１１ (C)市：ロックビル (D)州：メリーランド (E)国：アメリカ合衆国 (F)郵便番号：20852 (G)電話：(301)496-7056 (H)テレファックス：(301)402-0220 (I)テレックス：なし (ii)発明の名称：RXRホモダイマー形成 (iii) 配列数：11 (vi)コンピューター読み出し形態： (A)媒体型：フロッピーディスク (B)コンピューター：IBM PC互換用 (C)操作システム：PC-DOS/MS-DOS (D)ソフトウェア：パテントインリリース#1.0、バージョン#1.25 (vi)現在の出願データ： (A)出願番号：まだなし (B)出願日： (Vii)先行出願データ： (A)出願番号：US/07/901/719 (B)出願日：1992年6月16日 (2)配列番号：１の情報： (i)配列の特色： (A)長さ：８アミノ酸 (B)型：アミノ酸 (C)鎖の数：一本鎖 (D)トポロジー：直鎖状 (ii)配列の種類：ペプチド (xi)配列：配列番号：１： (2)配列番号：２の情報： (i)配列の特色： (A)長さ：31塩基対 (B)型：核酸 (C)鎖の数：一本鎖 (D)トポロジー：直鎖状 (ii)配列の種類：DNA（ゲノム） (xi)配列：配列番号：２： (2)配列番号：３の情報： (i)配列の特色： (A)長さ：37塩基対 (B)型：核酸 (C)鎖の数：一本鎖 (D)トポロジー：直鎖状 (ii)配列の種類：DNA（ゲノム） (xi)配列：配列番号：３： (2)配列番号：４の情報： (i)配列の特色： (A)長さ：34塩基対 (B)型：核酸 (C)鎖の数：一本鎖 (D)トポロジー：直鎖状 (ii)配列の種類：DNA（ゲノム） (xi)配列：配列番号：４： (2)配列番号：５の情報： (i)配列の特色： (A)長さ：24塩基対 (B)型：核酸 (C)鎖の数：一本鎖 (D)トポロジー：直鎖状 (ii)配列の種類：DNA（ゲノム） (xi)配列：配列番号：５： (2)配列番号：６の情報： (i)配列の特色： (A)長さ：30塩基対 (B)型：核酸 (C)鎖の数：一本鎖 (D)トポロジー：直鎖状 (ii)配列の種類：DNA（ゲノム） (xi)配列：配列番号：６： (2)配列番号：７の情報： (i)配列の特色： (A)長さ：38塩基対 (B)型：核酸 (C)鎖の数：一本鎖 (D)トポロジー：直鎖状 (ii)配列の種類：DNA（ゲノム） (xi)配列の特徴：配列番号：７： (2)配列番号：８の情報： (i)配列の特色： (A)長さ：27塩基対 (B)型：核酸 (C)鎖の数：一本鎖 (D)トポロジー：直鎖状 (ii)配列の種類：DNA（ゲノム） (xi)配列：配列番号：８： (2)配列番号：９の情報： (i)配列の特色： (A)長さ：27塩基対 (B)型：核酸 (C)鎖の数：一本鎖 (D)トポロジー：直鎖状 (ii)配列の種類：DNA（ゲノム） (xi)配列：配列番号：９： (2)配列番号：10の情報： (i)配列の特色： (A)長さ：27塩基対 (B)型：核酸 (C)鎖の数：一本鎖 (D)トポロジー：直鎖状 (ii)配列の種類：DNA（ゲノム） (xi)配列：配列番号：10： (2)配列番号：11の情報： (i)配列の特色： (A)長さ：24塩基対 (B)型：核酸 (C)鎖の数：一本鎖 (D)トポロジー：直鎖状 (ii)配列の種類：DNA（ゲノム） (xi)配列：配列番号：11：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＤＶ 9454−4Ｃ ＡＤＹ 9454−4Ｃ ＡＥＧ 9454−4Ｃ 31/38 ＡＤＵ 9454−4Ｃ 31/385 ＡＢＪ 9454−4Ｃ 31/39 ＡＤＳ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 63/66 9450−4Ｈ 65/36 9450−4Ｈ 69/76 Ａ 9546−4Ｈ 233/64 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 311/58 9360−4Ｃ 317/30 9454−4Ｃ 319/06 9454−4Ｃ 327/04 9455−4Ｃ 333/22 9455−4Ｃ 339/06 9455−4Ｃ 339/08 9455−4Ｃ 409/04 ３１１ 7602−4Ｃ ３３５ 7602−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 14/705 8318−4Ｈ Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｐ 8310−2Ｊ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 フォール，マグナス アメリカ合衆国 カリフォルニア 92075, ソラナ ビーチ，ノース ライオス アベ ニュー 605 (72)発明者 ジャン，シャオ−クン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92037, ラ ホヤ，リージェンツ ロード 9176エ フ (72)発明者 レーマン，ユールゲン エム. アメリカ合衆国 ノース キャロライナ 27514，チャペル ヒール，ホワイト プ レインズ ロード 1911 (72)発明者 ダウソン，マルシア アイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94026, メンロ パーク，ピー． オー． ボック ス 1033 (72)発明者 カメロン，ジェイムズ エフ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94038, モス ビーチ，ピー． オー． ボックス 69，リンダ ビスタ 881 (72)発明者 ホッブス，ピーター ディー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94306, パロ アルト，ウィリアムズ ストリート 2176 (72)発明者 ジョン，リン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94087, サニーベイル，エイピーティー． ナンバ ー22，サニーベイル―サラトーガ ロード 1166 【要約の続き】 る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．レチノイドＸレセプターホモダイマーの形成に影響を及ぼす能力について 物質をスクリーニングする方法であって、該物質およびレチノイドＸレセプター を含む溶液を合わせる工程、およびホモダイマー形成の存在を測定する工程を包 含する、方法。 ２．前記ホモダイマー形成の存在が、前記レチノイドＸレセプターホモダイマ ーによる転写の活性化を検出することにより測定される、請求項１に記載の方法 。 ３．前記ホモダイマー形成の存在が、共沈澱により測定される、請求項１に記 載の方法。 ４．前記影響がホモダイマー形成の誘導である、請求項１に記載の方法。 ５．前記影響がホモダイマー形成の阻害である、請求項１に記載の方法。 ６．前記レチノイドＸレセプターがレチノイドＸレセプターαである、請求項 １に記載の方法。 ７．前記物質がレチノイドＸレセプターヘテロダイマーを誘導するかどうかを 測定する工程、およびレチノイドＸレセプターホモダイマーの形成を選択的に誘 導する該物質を選択する工程をさらに包含する、請求項４に記載の方法。 ８．以下の工程を包含する、レチノイドＸレセプターホモダイマーよりもレチ ノイドＸレセプターヘテロダイマーの形成を選択的に誘導する能力について物質 をスクリーニングする方法： ａ）該物質がレチノイドＸレセプターホモダイマー形成を誘導するかどうかを 測定する工程； ｂ）該物質がレチノイドＸレセプターヘテロダイマー形成を誘導するかどうか を測定する工程：および ｃ）レチノイドＸレセプターホモダイマーよりもレチノイドＸレセプターヘテ ロダイマーの形成を選択的に誘導する化合物を選択する工程。 ９．レチノイドＸレセプターホモダイマーのDNAを結合する能力への影響につ いて物質をスクリーニングする方法であって、該物質を該ホモダイマーと合わせ る工程、およびDNAを結合するホモダイマーの能力への化合物の影響を測定する 工程を包含する、方法。 １０．レチノイドＸレセプターホモダイマーと結合するた めの応答エレメントをスクリーニングする方法であって、該応答エレメントを該 レチノイドＸレセプターホモダイマーと合わせる工程、および結合の存在を検出 する工程を包含する、方法。 １１．前記結合の存在が、前記応答エレメントに作動可能に連結されるマーカ ーの転写活性化により検出される、請求項１０に記載の方法。 １２．精製レチノイドＸレセプターホモダイマー。 １３．以下の構造式を有する二環式芳香族化合物： ここで、 R1は、低級アルキルおよびアダマンチルからなる群より選択され； R2は、-O-R6または-S-R6であり、ここでR6は低級アルキルであり；または、R1 がR2に対してオルトであるとき、R1およびR2が互いに連結して５または６員のシ クロアルキレン環を形成し得、非置換であるかまたは１〜４個の低級アルキル基 で置換され、そして任意にO、S、およびNRからなる群より選択される１または２ 個のヘテロ環式原子を含み、ここでRは水素または低級アルキルであり； R3は、カルボニル、 からなる群より選択され、ここでX1およびX2は、独立して、O、S、およびメチレ ンからなる群より選択され、ここでX1およびX2の少なくとも１つはOまたはSであ り、またはX1およびX2の１つがNRでありそして他方がメチレンであり、mは２ま たは３であり、R6、R7、R8、およびR9は、独立して、水素または低級アルキルで あり、ただし、nが0、R6およびR7であるときは両方とも水素ではなくそしてR8お よびR9は両方とも水素ではなく、またはR8およびR9は互いに連結して３〜６個の 炭素原子を含むシクロアルキレン環を形成し得、そして*は分子の残りの部分へ のR3置換基の付加位置を示し；そして R4は、 からなる群より選択され、ここでR10は水素またはメチルであり、１は０または １であり、そして**は分子の残りの部分へのR4置換基の付加位置を示し、 R5は、独立して、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され ；そして nは０、１、２、または３であり、 ただし、nが０であるとき、R3はカルボニル、*C=CH2、またはCH2以外であり、 および該化合物の薬学的に受容可能なエステル、アミド、および塩。 からなる群より選択される構造を有する、請求項１３に記載 の化合物であって、ここでR11がO、S、（CH3）2C、およびCH2からなる群より選 択され、そしてR12が水素またはメチルである、化合物。 １５．前記構造式（II）を有する、請求項１４に記載の化合物。 １６．nが０である、請求項１５に記載の化合物。 であり、そしてlが１である、請求項１６に記載の化合物。 である、請求項１７に記載の化合物。 である、請求項１７に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 を有する、請求項１７に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 を有する、請求項１７に記載の化合物。 からなる群より選択される、請求項２３に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 を有する、請求項１７に記載の化合物。 からなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物であって、ここで、X1およびX2が、独立し て、0およびSからなる群より選択される化合物、および該化合物のアンモニウム 塩。 を有する、請求項１５に記載の化合物であって、ここで、X1およびX2が、独立し て、0およびSからなる群より選択される化合物、および該化合物のアンモニウム 塩。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 を有し、R1が0またはSである、請求項１５に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物、および該化合物のアンモニウム塩。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 を有する、請求項１５に記載の化合物。 ４３．レチノイドＸレセプターヘテロダイマーの活性を阻害する方法であって 、レチノイドＸレセプターホモダイマーの形成を誘導する工程を包含し、それに より該レチノイドＸレセプターのヘテロダイマー形成を抑制し、そして生じるヘ テロダイマー活性を抑制する、方法。 ４４．前記活性が転写の活性化または抑制化である、請求項４３に記載の方法 。 ４５．前記レチノイドＸレセプターヘテロダイマーが甲状腺ホルモンレセプタ ーおよびレチノイドＸレセプターである、請求項４３に記載の方法。 ４６．細胞中でレチノイドＸレセプターホモダイマーにより活性化される遺伝 子の転写を促進する方法であって、該細胞を、レチノイドＸレセプターホモダイ マーの形成を促進し得る量の合成化合物と接触させる工程を包含する、方法。 ４７．前記化合物が構造式 を有する、請求項４６に記載の方法。 ４８．前記化合物が構造式 を有する、請求項４６に記載の方法。 ４９．レチノイドＸレセプターホモダイマーの形成を抑制する工程を包含する 、該レチノイドＸレセプターホモダイマーの活性を阻害する方法。 ５０．前記活性が転写の活性化または抑制化である、請求項４９に記載の方法 。 ５１．レチノイドＸレセプターホモダイマーのその応答エレメントへの結合を 抑制する工程を包含する、該レチノイドＸレセプターホモダイマーの活性を阻害 する方法。 ５２．前記活性が転写の活性化または抑制化である、請求項５１に記載の方法 。 ５３．レチノイドＸレセプターホモダイマー形成に関連する病状の増加の確率 を測定する方法であって、被験体において、正常被験体と比較したときのレチノ イドＸレセプターホモダイマー形成の減少を検出する工程を包含する、方法。 ５４．被験体においてレチノイドＸレセプターホモダイマーに関連する病状を 治療する方法であって、該被験体においてレチノイドＸレセプターホモダイマー 形成を誘導する工程を包含し、それによりレチノイドＸレセプターホモダイマー により活性化され得る遺伝子の発現を増加する、方法。 ５５．レチノイドＸレセプターホモダイマー形成が構造式 を有する化合物の添加により誘導される、請求項５４に記載の方法。 ５６．レチノイドＸレセプターホモダイマー形成が構造式 を有する化合物の添加により誘導される、請求項５４に記載の方法。 ５７．前記病状が皮膚に関連する、請求項５４に記載の方法。 ５８．前記皮膚の病状が座瘡および乾癬からなる群より選択される、請求項５ ４に記載の方法。 ５９．前記病状が癌である、請求項５４に記載の方法。 ６０．前記遺伝子がアポリポタンパク質AI遺伝子である、請求項５４に記載の 方法。 ６１．細胞中でレチノイドＸレセプターホモダイマー形成を選択的に活性化す る方法であって、ホモダイマー形成特異的リガンドを該細胞に添加する工程を包 含し、それにより該細胞中の該レチノイドＸレセプターホモダイマー形成を選択 的に活性化する、方法。 ６２．前記化合物が構造式 を有する、請求項６１に記載の方法。 ６３．前記化合物が構造式 を有する、請求項６１に記載の方法。 ６４．細胞中での9-シス-RAの発現を包含する、該細胞におけるレチノイドＸ レセプターホモダイマー形成を促進する方法。 ６５．請求項１３に記載の化合物の有効に調節する量を、薬学的に受容可能な キャリアと組み合わせて含む、レチノイン酸、ビタミンＤ、または甲状腺ホルモ ンにより調節される細胞プロセスの制御ための薬学的組成物。 ６６．請求項１５に記載の化合物の有効に調節する量を、薬学的に受容可能な キャリアと組み合わせて含む、レチノイン酸、ビタミンＤ、または甲状腺ホルモ ンにより調節される細胞プロセスの制御ための薬学的組成物。 ６７．レチノイン酸レセプター、レチノイドＸレセプター、ビタミンＤレセプ ター、および甲状腺レセプターからなる群より選択されるレセプターにより、被 験体における遺伝子発現を調節する方法であって、請求項１３に記載の化合物の 有効に調節する量またはその薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する 、方法。 ６８．レチノイン酸レセプター、レチノイドＸレセプター、 ビタミンＤレセプター、および甲状腺レセプターからなる群より選択されるレセ プターにより、被験体における遺伝子発現を調節する方法であって、請求項１５ に記載の化合物の有効に調節する量またはその薬学的組成物を該被験体に投与す る工程を包含する、方法。 ６９．レチノイド、甲状腺ホルモン、またはビタミンＤにより調節される細胞 分化プロセスの機能不全により生じる病気に罹患した被験体を治療する方法であ って、治療的に有効な量の請求項１３に記載の化合物またはその薬学的組成物を 該被験体に投与する工程を包含する、方法。 ７０．レチノイド、甲状腺ホルモン、またはビタミンＤにより調節される細胞 分化プロセスの機能不全により生じる病気に罹患した被験体を治療する方法であ って、治療的に有効な量の請求項１５に記載の化合物またはその薬学的組成物を 該被験体に投与する工程を包含する、方法。
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