JPH08506343A - リキソフラノシル誘導体を含むアデノシンキナーゼ阻害物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アデノシンキナーゼを選択的に阻害する新規なリキソース誘導体および該化合物の調製法を提供する。該化合物は、局所的アデノシン濃度の増加によって改善させることのできる症状のインビボにおける治療において有用である。以下の図は、本発明の化合物Ａの静脈内投与後の、心臓組織中のアデノシンおよびＺＭＰ濃度を表す。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 リキソフラノシル誘導体を含むアデノシンキナーゼ阻害物質 関連出願 本出願は、特許出願第08/014,159号（1993年2月３日出願）の一部の継続出願 である。 発明の分野 本発明は、アデノシンキナーゼ阻害物質および新規なヌクレオシドリキソフラ ノシル類似体、特に、アデノシンキナーゼ阻害物質としての活性を有するプリン 、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンヌ クレオシド類似体に関する。また本発明は、心臓血管性、および脳血管性疾患、 中枢神経系疾患、発作、痛み、炎症、セプシス、敗血症性ショック、内毒素血症 ならびに他の疾患の治療における、該物質および他のアデノシンキナーゼ阻害物 質の使用および調製に関する。 発明の背景 アデノシンは心臓保護および神経保護の性質を有すると報告されている。報告 によると、アデノシンは酸素の供給または需要の変更に応じて細胞から放出され 、強力な血管拡張物質であると言われ、そして血流の代謝調節に拘わると信じら れている。しかし、アデノシンはヒトの血液中における半減期が短いので（＜１ 秒）、高投与量のアデノシンを連続的に投与して有効レベルに到達させる必要が あるだろう。アデノシンは陰性の筋変力作用、変時作用、および変伝導作用を示 し、非虚血性領域の血管を優先的に拡張させることによって冠動脈盗血を引き起 こすことが報告されている。その結果、高投与量のアデノシンは有毒であり、そ の治療可能性を厳しく制限する。しかし、局所的、即ち、標的組織中の標的部位 でのアデノシン濃度を増加させることによって、アデノシンの有益な効果を得、 有毒な全身性の作用を最小限にすることができると信じられている。 アデノシンキナーゼは、アデノシンからＡＭＰへのリン酸化を触媒するサイト ゾルの酵素である。アデノシンキナーゼの阻害によって、細胞がアデノシンを利 用する能力を潜在的に減少させることができ、アデノシンが薬理学的に活性であ る細胞の外側のアデノシンの増加に帰着する。しかし、アデノシン濃度の調節は 複雑であり、各々異なる動力学的性質および調節機構をもつ他のアデノシン代謝 酵素を伴う。 プリン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ ミジン類似体を含む多くのヌクレオシドは、アデノシンキナーゼの阻害について 評価されているが、８００nＭ以上のＫ_i'有すると報告された［CaldwellとHende rson,Cancer Chemother.Rep.，1971，2:237-246；Miller等，J.Biol.Chem.，197 9，254:2346-2352］。数個の化合物が、１００nＭよりも小さいＫ_i'をもつ強力 なアデノシンキナーゼ阻害物質として報告されている。これらはプリンヌクレオ シドである５'−アミノ−５'−デオキシアデノシン［Miller等，J.Biol.Chem.， 1979，254:2346-2352］および１，１２−ビス（アデノシン−Ｎ ⁶−イル）ドデカ ン［Prescott，Nucleosides & Nucleotides，1989，8:297］、ならびにピロロピ リミジンヌクレオシドである５−ヨードツベルシジン［Henderson等，Cancer Ch emotherapy Rep.Part2 ，1972，3:71-85；Botemps等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 1983,80:2829-2833；Davies等，Biochem.Pharmacol.，1986，35:3021-3029］お よび５'−デオキシ−５−ヨードツベルシジン［Davies等，Biochem.Pharmacol. ，1984，33:347-355；Davies等，Biochem.Pharmacol.，1986，35:3021-3029］で ある。 これら化合物のいくつかを用いて、アデノシンキナーゼの阻害が細胞外アデノ シン濃度の増加に帰着するかどうかを評価されている。ラット心筋細胞において 、２'−デオキシコフォルマイシンによるアデノシンデアミナーゼの阻害は、該 細胞からのアデノシン放出に影響を及ぼさないと報告された。対照的に、５'− アミノ−５'−デオキシアデノシンによるアデノシンキナーゼを伴ってのＡＤＡ の阻害は、アデノシン放出の６倍増加に帰着した［Zoref-Shani等，J.Mol.Cell. Cardiol. ，1988，20:23-33］。アデノシンキナーゼ阻害物質単独での作用は報告 されなかった。 アデノシンキナーゼ阻害物質である５'−アミノ−５'−デオキシアデノシンお よび５−ヨードツベルシジンは実験モデルに広く用いられているが、５'−アミ ノ−５'−デオキシアデノシンの脱アミノ化され易さ、それ故の潜在的に短い半 減期、および５−ヨードツベルシジンの細胞毒性によって臨床実用が制限され、 該化合物に基づく解釈が制限されるであろう。ピロロ［２，３−d］ピリミジン である５−ヨードツベルシジンおよび５'−デオキシ−５−ヨードツベルシジン は、マウスの歴然とした全身性薄弱を引き起こし、自然な移動活動を大いに減少 させると報告されており、これは骨格筋弛緩であり、マウスの低体温症を引き起 こし、そして麻酔したラットの血圧および心拍数を減少させると解釈されている ［Daves等，Biochem.Pharmacol.，1984，33:347-355；Daves等，Biochem.Pharma col. ，1986，35:3021-3029；米国特許第4,455,420号］。これら化合物の骨格筋 作用は十分に証明されていないが、他の作用は有意な毒性と考えられた。 リキソフラノシルアデニン化合物が報告されている［Miller,R.L.等，J.Biol. Chem. ，1979，254:2346-2352；Agarwal,K.C.等，Biochem.Pharmacol.，1979，28 :501-510；Bennett,Jr.,L.L.等，Mol.Pharmacol.，1975，11:803-808］。特に、 ９−α−Ｌ−リキソフラノシルアデニンはアデノシンキナーゼの基質であるが、 アデノシンに関する効力が非常に減少していると報告されている。 普通に譲渡された米国特許出願第07/812,916号「アデノシンキナーゼ阻害物質 （Adenoshine Kinase Inhibitors）」（1991年12月23日出願）には、アデノシン キナーゼ阻害物質としての活性を有する幾つかのプリン、ピロロ［２，３-d］ピ リミジンおよびピラゾロ［３，４-d］ピリミジンリボフラノシル類似体が記載さ れている。 発明の要旨 本発明は、リキソフラノシル誘導体であり、アデノシンキナーゼの強力かつ選 択的な阻害物質である新規な化合物に関する。 一態様において、本発明は、アデノシンキナーゼを阻害する幾つかの新規化合 物、該化合物の調製、ならびにインビトロおよびインビボにおける該化合物のア デノシンキナーゼ阻害活性に関する。本発明の別の態様は、生物系におけるアデ ノシン濃度を増加させる方法としてのアデノシンキナーゼ阻害物質の臨床使用に 関する。インビボにおけるアデノシンキナーゼの阻害によって、内因性アデノシ ンの局所的高濃度に帰着するアデノシンのリン酸化が妨げられる。アデノシンの 非常に短い半減期および組織中の非常に低いアデノシン量の結果として、アデノ シンキナーゼの阻害により引き起こされる作用は、虚血領域のような最も多くの アデノシンを産生する領域（ここで、ＡＴＰ合成に関する正味のＡＴＰ異化作用 がある）において最も歴然である。このように、部位および場合に特異的な方法 でアデノシンの有益な作用は高められ、有毒な全身性の作用は減じられる。 数ある要因のうち、本発明の新規化合物はアデノシンキナーゼ阻害物質として 有用であり、細胞外アデノシン濃度を上げて持続させるよう作用し、それによっ てアデノシンの薬理学的利益を高めるという我々の発見に本発明は基づく。これ ら化合物はアデノシンキナーゼの阻害に感応する症状および疾患（特に心臓血管 疾患）、例えば、不整脈および特に虚血に関する症状（例えば、心筋梗塞、狭心 症、経皮経管冠動脈造影（ＰＴＣＡ）ならびに他の血栓および塞栓疾患）の治療 のために特に有用である。 該化合物はまた、発作のような疾患、発作または精神病のような神経障害、お よび（選択された場所での）アデノシン濃度を高めることによって利益を受ける 他の症状、例えば、炎症、関節炎、自己免疫疾患、潰瘍および過敏腸症候群を治 療するのに有用である。さらに本発明の化合物は、敗血症性ショック、セプシス および内毒素血症の治療において特に有用である。さらに、該化合物は筋肉弛緩 物質として有用であり、そして誘眠および不安治療において有用である。 本発明はさらに、痛みの予防および確認治療に関する。例えば、アデノシンキ ナーゼ阻害物質は急性および慢性の痛みの治療において有用であるだろう。 本発明はさらに、炎症性疾患の治療法、ならびに関節炎および特に慢性関節リ ウマチのような炎症性疾患の治療法に特に関する。 非ステロイド系抗炎症剤の投与のような現在の治療は、炎症を減少させるが、 関節破壊を減少させない。故に、本発明の方法が現在の治療法を越える進歩を表 す（実施例Ｅを参照）。 従って、本発明は、局所的アデノシン濃度の増加が有益である医学的症状を治 療するのに臨床的に用いることのできる新規化合物に関する。これら化合物は、 新規なピロロピリミジンおよびピラゾロピリミジンおよび以下の式Ａに特定する ようなリキソフラノシル誘導体と置換されるプリン誘導体を含む。 これら化合物はリキソフラノシル環の不斉中心以外の不斉中心を有してよいの で、本発明はこれら化合物のラセミ混合物に関するだけでなく、個々の立体異性 体にも関する。本発明はまた、酸付加塩を含む式Ａの化合物の薬学的に許容し得 るおよび／または有用な塩を包含する。これらの塩を臭化水素酸、塩酸、硫酸等 の酸の付加、またはカルボン酸もしくはスルホン酸等の酸の付加によって形成す ることができる。式Ａの化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に包含される 。 定義 本発明に従い、そして明細書中に用いられるように、他に明白な記述がなけれ ば、以下の用語を以下の意味で定義する。 用語「アリール」は、共役pi電子系をもつ少なくとも１個の環を有する芳香族 基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基（これら全 ての基は場合により置換されていてよい）を包含する。 複素環式アリール基は、芳香族環の環原子として１〜３個のヘテロ原子を有し 、残りの環原子が炭素原子である基である。適当なヘテロ原子には、酸素、硫黄 、および窒素が含まれ、そしてフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ− 低 級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等が含まれる（これ ら全ては場合により置換されている）。 炭素環式アリール基は芳香族環の環原子が炭素原子である基である。炭素環式 アリール基には単環式炭素環式アリール基および場合により置換されたナフチル 基が含まれる。 用語「場合により置換された」は、１〜４個の置換基によって置換された基を 含み、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイロキシ、ハ ロゲン、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、 アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、または低級アルコキシカルボ ニルから独立して選択される。 用語「アラルキル」はアリール基で置換されたアルキル基を指す。適当なアラ ルキル基にはベンジル、ピコリル等が含まれ、場合により置換されていてもよい 。 有機基または化合物に関連して本明細書中に言う用語「低級」は、各々、１０ 個以下、好ましくは６個以下、有利には１または２個の炭素原子をもつと定義す る。このような基は直鎖または分枝鎖であってよい。 用語（a）「アルキルアミノ」、（b）「アリールアミノ」、および（c）「ア ラルキルアミノ」は、各々（a）Ｒがアルキルであり、Ｒ'が水素またはアルキル である；（b）Ｒがアリールであり、Ｒ'が水素またはアリールである；そして（ c）Ｒがアラルキルであり、Ｒ'が水素またはアラルキルである、−ＮＲＲ'基を 各々指す。 用語「カルボキサミド（carboxamideまたはcarboxamido）」は、各Ｒが独立し て水素またはアルキルである−ＣＯＮＲ₂を指す。 用語「アルキル」は、直鎖状、分枝鎖状および環式基を含む飽和脂肪族基を指 す。 用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖 状、分枝鎖状および環式基を含む不飽和基を指す。 用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖 状、分枝鎖状および環式基を含む不飽和基を指す。 用語「アルキレン」は二価の直鎖状または分枝鎖状飽和脂肪族基を指す。 用語「２またはそれ以上の酸素原子を含有する低級環式環」は、１，２−ジオ ールを保護するのに用いられ、適当な化学試薬で処理すると１，２−ジオールを 放出する環式基を指す。これら環式保護基は当分野において周知であり、当分野 で周知のオルトエステルおよび２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランおよび エチレンカーボネートを含むがこれらに限定されない。 用語「アミノカルボキシアルキル」は、Ｒ₁が低級アルキルまたは水素であり 、Ｒ₂がアルキルである「−Ｎ（Ｒ₁）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ₂」基を指す。 本明細書中に用いられる用語「プロドラッグ」は、「薬物」より少ない本来の 活性を有することができるが、生物系に投与された場合に、自発的な化学反応の 結果としてまたは酵素触媒もしくは代謝反応によるいずれかで「薬物」本体を生 成する、あらゆる化合物を指す。本明細書中に含まれる、アシルエステル、カー ボネート、およびウレタンのような種々のプロドラッグに言及する。説明された 基は例示的なものであり、余すところなしということでなく、当業者は他の既知 の種類のプロドラッグを調製することができる。式Ａの化合物のこのようなプロ ドラッグは本発明の範囲内にある。 用語「薬学的に許容し得る塩」には、本発明の化合物、および有機または無機 酸の組み合わせから誘導される式Ａの化合物の塩が含まれる。遊離塩基および塩 型の両方の式Ａの化合物が有用である。実際、塩型の使用は塩基型の使用にあた り、両型とも本発明の範囲内である。 用語「アニリノ」および「フェニルアミノ」は、−ＮＨ−フェニル基を示すの に交換可能に用いられる。 図面の簡単な説明 図１は、実施例Ｃに記載された本発明の化合物のうちの１つの静脈内投与後の 、心臓組織中のアカデシンおよびＺＭＰ濃度を示す。 図２は、実施例Ｃに記載された本発明の化合物のうちの１つの経口投与後の、 心臓組織中のアカデシンおよびＺＭＰ濃度を示す。 図３は、実施例Ｄに記載された本発明の化合物のうちの１つによる虚血後機能 の改善された回復を示す。 発明の詳細な説明 新規なリキソフラノシル誘導体化合物 本発明の好ましい化合物はアデノシンキナーゼ阻害物質であり、以下の式： ［式中、Ａは酸素、メチレン、または硫黄であり； Ｂはカルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルケニル、また は−（ＣＨ₂）_n−Ｂ'（式中、ｎは１〜５の整数であり、Ｂ'は水素、ヒドロキシ 、低級アルキルエステルもしくはその炭酸エステル、アルキル、アルコキシ、ア ミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、アジド、シアノ 、アミノカルボキシアルキル、またはアミドアルキルである）であり； Ｃ₁およびＣ₂は独立して水素、ヒドロキシ、または低級アルキルエステルもし くはその炭酸エステルであるか、または２もしくはそれ以上の酸素原子を含有す る低級環式環を一緒に形成し； ＸおよびＹは独立して炭素または窒素であるが、ＸおよびＹの両方が窒素では あり得ず； Ｘが炭素である時、Ｄはハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アルケ ニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、シアノアルキル、カルボキサミド、ア リールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、 アル キルチオ、またはアリールチオであり（これら全ては場合により置換されている ）、Ｘが窒素である時、Ｄはヌル（null）であり； Ｙが炭素である時、Ｅは水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノ、アルキ ルチオ、またはアジドであり、Ｙが窒素である時、Ｅはヌルであり； Ｆはアミノ、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキ ル、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノであり（これら 全ては場合により置換されている）； Ｇは水素、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、またはアルキルチオである ］で示されるリキソース誘導体およびその薬学的に許容し得る塩を含むアデノシ ンキナーゼ阻害物質である（但し、Ｘが窒素であり、Ｙが炭素であり、Ｅおよび Ｇが水素であり、Ｆがアミノである時、Ｂはメチル、ヒドロキシメチル、または ビニルではない）。 好ましい化合物 適当なアルキル基は１〜約２０個の炭素原子を有する基を包含する。適当なア ルケニルおよびアルキニル基は２〜約２０個の炭素原子を有する基を包含する。 適当なアリール基は１〜約２０個の炭素原子を有する基を包含する。適当なアラ ルキル基は２〜約２１個の炭素原子を有する基を包含する。適当なアシロキシ基 は２〜約２０個の炭素原子を有する基を包含する。 一般に、好ましい化合物はＡが酸素または炭素である化合物である。特に好ま しい化合物はＡが酸素である化合物である。 好ましい化合物は、Ｂがビニルまたは−（ＣＨ₂）_n−Ｂ'（式中、ｎは１であ り、Ｂ'は低級アルキル、低級アルコキシ、または低級アルキルエステルであり 、特に好ましくはＢ'が水素、ヒドロキシ、またはアミノである）である化合物 を包含する。 好ましい化合物は、Ｃ₁およびＣ₂が水素である化合物であり、特に好ましい化 合物はＣ₁およびＣ₂が両方ともヒドロキシまたは低級アルキルエステルもしくは そのカーボネートであるか、または２もしくはれ以上の酸素を含有する低級環式 環を一緒に形成する化合物である。 特に好ましい化合物は、ＥおよびＧが水素である化合物である。 好ましい化合物は、Ｄがハロゲンまたはヘテロアリールを含む場合により置換 されたアリールである化合物であり、特に好ましい化合物は、Ｄがヨード、ブロ モ、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフラニル、および場 合により置換されたチエニルである化合物である。好ましい置換基はハロゲン、 低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、およびカルボキシルである。 好ましい化合物は、Ｆがアルキルアミノ、場合により置換されたアリールアミ ノ、またはハロゲンである化合物であり、特に好ましい化合物は、Ｆがアミノ、 アニリノ、または置換されたアニリノである化合物である。好ましい置換基はハ ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、およびカルボキシルである。 Ａ．一般 本発明の化合物は不斉炭素原子を含有し、故に立体異性体である鏡像異性体お よびジアステレオマーの両方として存在し得る。個々の好ましい立体異性体およ びその混合物は本発明の範囲内であると見なされる。式Ａで示される化合物は、 修飾された１−α−Ｌ−リキソフラノシル基を包含し、異性体は本発明の化合物 について特に好ましいジアステレオマー型および鏡像異性体型を含む。巧みに、 本明細書中に挙げる合成例から好ましい異性体を得る。糖部分に加え、さらなる 不斉炭素が式Ａの化合物中に存在してもよいことは明白である。そのような場合 、得られたジアステレオマーは本発明の範囲内にあると見なされる。 好ましい化合物の例は以下を含むが、それらに限定はされない： 好ましい化合物は以下の化合物である： ５−ヨード−４−（フェニルアミノ）−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル） ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−クロロ−５−ヨード−７−（５−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ−リキソフラノシ ル）ピロロ[２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−５−ヨード−７−（５−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ−リキソフラノシ ル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−フェニル−４−（フェニルアミノ）−７−（５−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ− リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−５−ヨード−７−（５−クロロ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−５−ヨード−７−（５−ブロモ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−５−ヨード−７−（５，６−ジデオキシ−１−β−Ｄ−グロフラノ シル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−５−ヨード−７−（５，６−ジデヒドロ−５，６−ジデオキシ−１ −β−Ｄ−グロフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−５−ブロモ−７−（５−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ−リキソフラノシ ル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−５−ブロモ−７−（５−クロロ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−５−ブロモ−７−（５，６−ジデオキシ−１−β−Ｄ−グロフラノ シル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ− リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−グ ロフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−クロロ−５−デオキシ−１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リ キソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５，６−ジデオキシ−１−β− Ｄ−グロフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５，６−ジデヒドロ−５，６− ジデオキシ−１−β−Ｄ−グロフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（１−α−Ｌ− リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（１−α−Ｌ−リ キソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−（４−カルボキサミドフェニル）−７−（１−α −Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（５−アミノ− ５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジ ン、 ４−（フェニルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（５−アミノ−５ −デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン 、 ４−（フェニルアミノ）−５−（４−カルボキサミドフェニル）−７−（５−ア ミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピ リミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（５−デオキシ− １−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−（４−カルボキサミドフェニル）−７−（５−デ オキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−［（４−カルボキサミドフェニル）アミノ］−５−フェニル−７−（１−α −Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−［（４−カルボキサミドフェニル）アミノ］−５−フェニル−７−（５−ア ミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピ リミジン、 ４−（４−クロロフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１− α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−［（４−カルボキサミドフェニル）アミノ］−５−フェニル−７−（５−デ オキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−（２−チエニル）−７−（５−デオキシ−１−α −Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−（２−フラニル）−７−（５−デオキシ−１−α −Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ９−（５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）アデニン、 ２−ブロモ−９−（５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）アデニン、 ２−クロロ−９−（５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）アデニン、 ２−フルオロ−９−（５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシ ル）アデニン、 ２−メチル−９−（５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）アデニン、 ８−ブロモ−９−（５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）アデニン、 ９−（５，６−ジデオキシ−１−β−Ｄ−グロノフラノシル）アデニン、 ９−（５，６'−ジデヒドロ−５，６−ジデオキシ−１−β−Ｄ−グロフラノシ ル）アデニン、 ９−（６'−アミノ−５，６−ジデヒドロ−５，６'−ジデオキシ−１−β−Ｄ− グロフラノシル）アデニン、 ５−ヨード−４−クロロ−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２， ３−d］ピリミジン、 ５−ブロモ−４−クロロ−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−ヨード−４−クロロ−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−ブロモ−４−クロロ−７−（５−クロロ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−ヨード−４−クロロ−７−（５−クロロ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−ブロモ−４−クロロ−７−（５−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ−リキソフラノシ ル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−ヨード−４−クロロ−７−（５−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ−リキソフラノシ ル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−ブロモ−４−クロロ−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−グロフラノシル） ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−ヨード−４−クロロ−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−グロフラノシル） ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−ブロモ−４−クロロ−７−（５，６−ジデヒドロ−５，６−ジデオキシ−１ −β−Ｄ−グロフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ３−ブロモ−４−クロロ−１−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３ ，４−d］ピリミジン、 ３−ブロモ−４−クロロ−１−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−クロロ−３−ヨード−１−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３ ，４−d］ピリミジン、 ４−クロロ−３−ヨード−１−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−クロロ−３−ヨード−１−（５−Ｏ−メトキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノ シル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−３−フェニル−１−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソ フラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−３−フェニル−１−（５−クロロ−５−デオキシ−１−α −Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−３−フェニル−１−（５−アジド−５−デオキシ−１−α −Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−３−フェニル−１−（５−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−３−フェニル−１−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−グロフ ラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−３−フェニル−１−（５，６−ジデオキシ−１−β−Ｄ− グロフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−３−フェニル−１−（５，６−ジデヒドロ−５，６−ジデ オキシ−１−β−Ｄ−グロフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（５−デオキシ−１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（５−デオキシ−１− α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−３−（４−カルボキサミドフェニル）−１−（５−デオキ シ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−フェニル−１−（５−デオキシ−１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−クロロフェニルアミノ）−３−フェニル−１−（５−デオキシ−１− α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−カルボキサミドフェニルアミノ）−３−フェニル−１−（５−デオキ シ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−３−（２−チエニル）−１−（５−デオキシ−１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−エチニル−３−フェニル−１−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノ シル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−メチル−３−フェニル−１−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシ ル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−エチニル−５−フェニル−１−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノ シル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−メチル−５−フェニル−１−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシ ル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−３−（２−チエニル）−１−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピ ラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−５−ヨード−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフ ラノシル）ピロロ［２，３−d］ピロロピリミジン、 ４−フェニルアミノ−５−ヨード−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロ ロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−５−フェニル−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１− α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−クロロ−５−ヨード−７−（５−クロロ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−クロロ−５−ヨード−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−グロノフラノシル ）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−クロロ−５−ヨード−７−（５，６−ジデヒドロ−５，６−ジデオキシ−１ −β−Ｄ−グロノフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−ブロモ−４−クロロ−７−（５，６−ジデオキシ−１−β−Ｄ−グロフラノ シル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−クロロ−５−ヨード−７−（５，６−ジデオキシ−１−β−Ｄ−グロフラノ シル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−ヨード−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−７−（α−Ｌ−リキソフラノシル） ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４，５−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−シアノフェニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−（１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４，５−ジクロロフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ− リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−（ １−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フェニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−（１−α− Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フェニルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−７−（１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フェニルアミノ）−５−（４−ブロモフェニル）−７−（１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フェニルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（１−α− Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（ １−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フェニルアミノ）−５−（４−シアノフェニル）−７−（１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−（４−シアノフェニル）−７−（１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フェニルアミノ）−５−（３−ニトロフェニル）−７−（１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−（３−ニトロフェニル）−７−（１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−デオキ シ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−（ ５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジ ン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（ ５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジ ン、 ４−（４−シアノフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１− α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−シアノフェニルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（５ −デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン 、 ４−（４−ピリジルアミノ）−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（３−ピリジルアミノ）−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（２−ピリジルアミノ）−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−アミノ−５− デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−アミノ −５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミ ジン、 ４−（４−シアノフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−アミノ−５−デ オキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−（ ５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３− d］ピリミジン、 ４−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−３−フェニル−１−（１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ １−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ １−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（ １−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−シアノフェニルアミノ）−３−フェニル−１−（１−α−Ｌ−リキソ フラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−シアノフェニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−ピリジルメチルアミノ）−３−ブロモ−１−（１−α−Ｌ−リキソフ ラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（２−ピリジルメチルアミノ）−３−ブロモ−１−（１−α−Ｌ−リキソフ ラ ノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−ピリジルメチルアミノ）−３−ヨード−１−（１−α−Ｌ−リキソフ ラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（３−ピリジルメチルアミノ）−３−ヨード−１−（１−α−Ｌ−リキソフ ラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−ピリジルメチルアミノ）−３−フェニル−１−（１−α−Ｌ−リキソ フラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（３−ピリジルメチルアミノ）−３−フェニル−１−（１−α−Ｌ−リキソ フラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（３−ピリジルアミノ）−５−フェニル−１−（５−デオキシ−１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−ピリジルアミノ）−５−フェニル−１−（５−デオキシ−１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（２−ピリジルアミノ）−５−フェニル−１−（５−デオキシ−１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−３−フェニル−１−（５−デオキ シ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ ５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミ ジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ ５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミ ジン、 ４−（３−ピリジルメチルアミノ）−３−フェニル−１−（５−デオキシ−１− α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−ピリジルメチルアミノ）−３−フェニル−１−（５−デオキシ−１− α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（２−ピリジルメチルアミノ）−３−フェニル−１−（５−デオキシ−１− α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ ５− アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d ］ピリミジン、および ４−（４−シアノフェニルアミノ）−３−フェニル−１−（５−アミノ−５−デ オキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン。 さらに好ましい化合物は以下の化合物である： ４−アミノ−５−ブロモ−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−５−ブロモ−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２， ３−d］ピリミジン、 ４−クロロ−５−ヨード−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２， ３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−５−ヨード−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２， ３−d］ピリミジン、 ５−ブロモ−４−クロロ−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２， ３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−（２−チエニル）−７−（１−α−Ｌ−リキソフ ラノシル）ピラゾロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−ヨード−４−（フェニルアミノ）−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−５−ヨード−７−（５−デオキシ−１−β−Ｄ−グロフラノシル） ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−６−クロロ−５−ヨード−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル） ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−６−クロロ−５−ヨード−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−５−ブロモ−７−（５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ６−クロロ−４−（フェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−アミノ−５− デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ６−クロロ−４−（フェニルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（フェニルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（５−デオキシ −１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−クロロフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキソ フラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−アミノ−５− デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−クロロフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−アミノ−５−デ オキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−メトキシフェニルフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−デオ キシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−３−ブロモ−１−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３ ，４−d］ピリミジン、 ４−アミノ−３−ヨード−１−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−アミノ−３−ヨード−１−（５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−３−フェニル−１−（５−アミノ−５−デオキシ−１−α −Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−エトキシフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−エチルフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキソ フラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−シアノフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキソ フラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（３−ピリジルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノ シル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（２−ピリジルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノ シル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（３−ピリジルメチルアミノ）−５−ヨード−７−（１−α−Ｌ−リキソフ ラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（２−ピリジルメチルアミノ）−５−ヨード−７−（１−α−Ｌ−リキソフ ラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−ピリジルメチルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキソ フラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（３−ピリジルメチルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキソ フラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（２−ピリジルメチルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキソ フラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（３−ピリジルメチルアミノ）−３−ブロモ−１−（１−α−Ｌ−リキソフ ラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、および ４−（２−ピリジルメチルアミノ）−３−フェニル−１−（１−α−Ｌ−リキソ フラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン。 最も好ましい化合物は以下の化合物である： ４−アミノ−５−ヨード−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−フェニル−４−（フェニルアミノ）−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−フェニル−４−（フェニルアミノ）−７−（５−アミノ−５−デオキシ−１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−５−ヨード−７−（５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ５−フェニル−４−（フェニルアミノ）−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リ キソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−アミノ−３−ブロモ−１−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−アミノ−３−ブロモ−１−（５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−アミノ−３−ヨード−１−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３ ，４−d］ピリミジン、 ４−フェニルアミノ−３−フェニル−１−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピ ラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−シアノフェニルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）−７−（１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−ピリジルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノ シル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−ピリジルメチルアミノ）−５−ヨード−７−（１−α−Ｌ−リキソフ ラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−デオキシ−１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−フェニル−１−（１−α−Ｌ−リキ ソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、 ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（３−チエニル）−１−（１−α− Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン、および ４−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−フェニル−１−（５−デオキシ−１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジン。 好ましい化合物の合成 Ａ．式１の化合物の調製 式１で示される本発明の化合物を以下のように調製できる： 本発明の化合物の調製を通して保護基を用いる。保護基を導入する目的は、標 的部位（例えば、５'−ヒドロキシル基）での化学的変換を制限すること、なら びに試薬および反応条件によって及ぼされる影響から他の官能基を保護すること である。どの特定の反応についても１中の炭水化物および複素環置換基の両方に おける保護基の必要性および選択は当業者に既知であり、保護すべき官能基の性 質、置換基が一部をなす分子の構造および安定性、ならびに反応条件に依存する 。これら反応条件に合う周知の保護基ならびにそれらの導入および除去は、文献 に記載されている［例えば、Greene,T.W.，Protective Groups in Organic Synt hesis，John Wiley & Sons，New York，1981，10-86頁を参照］。 （i）Ｂ'が水素、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、またはアルキルチオ である化合物について、合成法の１つは、Ｃ₁およびＣ₂が共に、１，２−ジオー ルを保護する、当分野で周知の基によって保護されたヒドロキシルである式２の 出発物質の使用を伴う。５'−ヒドロキシ基を脱離基Ｌ、例えば、メシレート、 トシレート、トリフレートまたはハロゲン化物に変換して３を得る。３を求核試 薬、例えば、水素化物、ＮＲ₂、ＳＲ、もしくはＯＲまたはアジドもしくは保護 されたアミンのような他のアミン前駆体（ここで、Ｒは水素、アルキル、アリー ル、またはその組み合わせである）で処理することによって４を得、これを脱保 護して化合物１を得る。 （ii）Ｂ'、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧが上記定義の通りである式Ｉの化合物を式５ の複素環式塩基および式６の活性化炭水化物のカップリングを伴う方法によっ て調製できる。 一例として、式５の複素環式塩基のアルカリ金属塩（ここで、全置換基は上記 定義の通りである）および炭水化物分子６（ここで、Ｃ₁およびＣ₂は適切に保護 されたヒドロキシルであり、Ｂ'は水素、アルコキシ、またはアミンの前駆体も しくは保護されたアミンであり、Ｊは脱離基、例えば、ハロゲン、好ましくはク ロロ、またはスルホネート基である）をカップリングさせる。別法として、式５ の複素環を炭水化物部分６（ここで、Ｃ₁およびＣ₂はアシル保護されたヒドロキ シル、好ましくはアセテートであり、Ｊはアシル化ヒドロキシル基、好ましくは アセテートである）にカップリングさせる。この場合のカップリングはルイス酸 触媒、例えば、ＢＦ₃：Ｅt₂Ｏ、ＴiＣl₄、ＳnＣl₄、ＴＭＳ−トリフレートを用 いて行う。保護基の除去および／またはアミン代用物の遊離アミンへの変換によ って、所望の最終生成物を得る。 （iii）式１の化合物（ここで、ＸおよびＹは炭素であり、Ｄはハロゲン、好 ましくはＢrまたはＩであるか；Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であり、ＧおよびＥ は水素であり；ならびにＢ'およびＦはアミノである）を調製する好ましい方法 の１つは、式２の中間体［ここで、Ｃ₁およびＣ₂は共に（好都合にはイソプロピ リデンのように）保護されたヒドロキシルであり、Ｆは脱離基、好ましくはクロ ロであり、Ｄ、ＥおよびＧは上記定義の通りである］を用いることによる方法で ある。塩基、例えば、ＮaＨまたはＬＤＡ、好ましくはＮaＨの存在下で、塩化ス ルホニル求電子試薬、好ましくは塩化トシルと２の反応により、中間体３を得る 。高温にてメタノールアンモニアで３を処理することにより４を得、これを酸、 好ましくは７０％トリフルオロ酢酸で脱ブロックして所望の生成物１を得る。 （iv）式１の化合物［ここで、Ｂ'はアジド、水素、アルコキシ、またはアミ ノであり；Ｃ₁およびＣ₂はヒドロキシであり；Ｄはハロゲン、好都合にはＢrま たはＩであり；Ｆはハロゲン、好ましくはＣl、またはＮＲ₂（Ｒは上記と同じで ある）であり；ＸおよびＹは炭素であり、ＧおよびＥは上記定義の通りである］ を調製する好ましい方法の１つは、５（ここで、Ｆはハロゲン、好ましくはクロ ロである）を６（ここで、Ｃ₁およびＣ₂は適切に保護されたヒドロキシルであり 、Ｂ'はアジド、水素、またはアルコキシであり、Ｊは塩素である）とカップリ ングさせることによる方法である。この中間体のアンモニアまたは置換されたア ミン（例えば、アニリン）との求核反応により、Ｆが各々保護基除去後のアミノ またはアニリノである式１の生成物を得る。所望ならば、５'位のアジド官能基 を、好都合にはトリフェニルホスフィンおよびＮＨ₄ＯＨでもって還元して、Ｂ' がアミノである式１の化合物を得ることができる。 （v）式１の化合物（ここで、Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、ＦはＮＲ₂で あり、Ｂ'は水素、アジド、アミノまたはメトキシであり、Ｄ、Ｅ、Ｇ、および Ｒは上記定義の通りである）を調製する好ましい方法の１つは、ルイス酸触媒、 好都合にはＢＦ₃：Ｅt₂Ｏを用いて、複素環５（上記と同じの置換基をもつ）を 炭水化物６［ここで、Ｂ'は水素、アジドまたはメトキシのいずれかであり、Ｃ₁ およびＣ₂は保護されたヒドロキシル（好ましくはアセチルのような）であり、 Ｊはアシル化ヒドロキシル（好ましくはアセテートのような）である］とカップ リングさせることによる方法である。保護基の除去により生成物を得る。生成物 中、Ｂ'はアジドであり、好ましくはトリフェニルホスフィンおよびＮＨ₄ＯＨで もってこのアジドを還元して、適当なアミンを得る。 （vii）式１のピロロピリミジン化合物［ここで、Ｂ'は水素、ヒドロキシ、ま たはアルコキシ（好ましくはメトキシ）であり；Ｄはアリールであり；ＦはＮＲ₂ またはハロゲン、好ましくはクロロである］を調製する好ましい方法は、式１ の化合物（ここで、Ｄはハロゲンであり、全ての他の基は上記の通りである）を 、アリールボロン酸（boronic acid）、およびパラジウムまたはニッケルコンプ レックスおよび炭酸ナトリウムまたはカリウムのような塩基と反応させることに よる方法である。Ｆがハロゲンであるとき、アンモニアまたは置換されたアミン での置換によって所望の生成物を得るだろう。別法として、アセテート、シリル エーテル、イソプロピリデン等のように保護された２'、３'、および／または５ '位のヒドロキシル基でもって、アリール化を進めることができる。次に脱保護 すると所望の生成物を得る。アリールボロン酸の代わりに、アリール亜鉛、アリ ール水銀、アリールスタンナン等のような有機金属を、用いられる有機金属との 調和のために保護された中間体化合物のヒドロキシルと共に用いることができる ［Flynn,B.L.等、Nucleotides and Nucleosides，1991，10，763-779］。別法と して有機金属は、式１の化合物（ここで、ＢおよびＦは上記定義の通りであり、 Ｄは置換された金属、またはホウ素原子である）からなることができる。次いで ハロゲン化アリールまたはアリールトリフレートを用いてアリール化を進めるこ とができる［Bergstrom,D.E.等、J.Org.Chem.，1991，56，5598-5602］。 Ｂ．式２の化合物の調製 式２の化合物は以下の方法によって調製し得る： （i）式２の化合物［ここで、Ｃ₁およびＣ₂はヒドロキシであり、Ｄはハロゲ ン（好ましくはブロモもしくはヨード）またはアリール（ヘテロアリールを含む ）であり；ＦはクロロまたはＮＲ₂（ここで、Ｒは水素、アルキル、アリール、 アラルキル、またはその組み合わせである）；そしてＧ、Ｅ、ＸおよびＹは上記 定義の通りである］を、複素環５（上記と同じの置換基を含有する）を炭水化物６ ［ここで、Ｃ₁およびＣ₂は保護されたヒドロキシルであり、Ｂ'およびＪは、こ のようなプリン類似体の種々のリボース類似体へのカップリングについて当分野 で既知の反応条件（例えば、ルイス酸触媒の存在下で）に安定な異なる基で個々 に保護されたヒドロキシ基である］とカップリングすることによって調製するこ とができる［Lerner,L.M.、Carbohydrate Res.，1988，184，250-253］。得られ た生成物からの保護基の除去により、生成物２を得る。 （ii）別法として、上述の方法と同一の方法に次いで、上記と同じ置換基をも つ式５の複素環のアルカリ金属塩を、６［ここで、Ｂ'は保護されたヒドロキシ （好都合にはtert−ブチルジメチルシリルエーテルのような）であり、Ｃ₁およ びＣ₂は保護されたヒドロキシル（好ましくはイソプロピリデンのような）であ り、Ｊは脱離基、好都合には塩素である］とカップリングさせることにより、こ れら化合物を調製することができる。 （iii）上記方法と同じの置換基をもつ式２の化合物を調製できる別の方法は 、式７の中間体［ここで、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは上記定義した通りであり、Ｃ₁ およびＣ₂は保護されたヒドロキシル（好ましくはイソプロピリデンのような） である］を出発物質として用いることによる方法である。化合物７を、例えばホ ウ水素化によって、当分野で既知の多くのヒドロホウ素化剤のうちの１つでもっ てヒドロキシル化し、最後にブロッキング基の除去により生成物２を得る。 （iv）式２の化合物を調製できる別の方法は、容易に入手し得るリボフラノシ ル類似体８を、以下に示すようなリキソフラノシル型に異性体化することによる 方法である： 典型的には、式８のリボース類似体（ここで、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｘ、およびＹは 上記定義の通りであり、Ｃ₁およびＣ₂は適切に保護されたヒドロキシルである） を当分野で既知の試薬により酸化して、ヒドロキシル基を酸化して、酸またはア ルデヒド９を得る。得られたカルボニル化合物９を、当分野で既知の条件下で塩 基でもって処理して、炭水化物環のＣ−４炭素原子でエノール化およびエピマー 化させて１０を得る。ＬＡＨまたはＮaＢＨ₄（好都合にはＮaＢＨ₄）のような還 元剤で１０を還元することにより、標的分子２を得る。 （v）式２の化合物（ここで、ＸおよびＹは炭素であり、Ｄはハロゲン、例え ばブロモまたはヨードであり、ＦはＮＨ₂であり、Ｃ₁およびＣ₂はヒドロキシで あり、そしてＧおよびＥは上記定義の通りである）を調製する好ましい方法は、 複素環５（ここで、Ｆは脱離基、特にクロロであり、置換基の残りは上記と同じ である）を式６の化合物［ここで、Ｃ₁およびＣ₂は保護されたヒドロキシル（好 ましくはイソプロピリデンのような）であり、Ｂ'は保護されたヒドロキシル（ 好ましくはtert−ブチルジメチルシリルエーテルのような）であり、そしてＪは 脱離基、好都合には塩素である］で処理する方法である。典型的に、複素環５の ナトリウム塩を、不活性溶媒中の強塩基（好ましくはアセトニトリル中の水素化 ナトリウム）でもって処理することにより生成する。６の溶液を加え、この混合 物 を一晩中攪拌して、ブロックされたヌクレオシド中間体を得る。酸、好ましくは ７０％トリフルオロ酢酸でもって脱ブロックすることにより１１を得、これを高 温でメタノールアンモニアでもって処理すると、所望の生成物を得る。 （vi）式２の化合物（ここで、Ｘは炭素であり、Ｙは窒素である）を調製する 別の好ましい方法は、ニトロメタンのような適当な溶媒中ルイス酸触媒、好まし くはＢＦ₃：Ｅt₂Ｏを用いて、式５の前以て形成された複素環（ここで、Ｄはア リールまたはハロゲン、好都合にはヨードまたはブロモであり、他の置換基は上 記の通りである）を炭水化物６（ここで、Ｃ₁およびＣ₂は独立して保護されたヒ ドロキシル、好都合にはベンゾイルであり、Ｂ'は適切に保護されたヒドロキシ ル、好ましくはベンゾエートであり、Ｊはアシル化ヒドロキシル基、特にアセテ ートである）とカップリングすることである。この生成物を塩基、特にメタノー ルナトリウムメトキシドでもって脱保護して、所望の生成物を得る。 （vii）式２の化合物（ここで、Ｘは窒素であり、Ｙは炭素であり、ＦはＮＨ₂ であり、Ｃ₁およびＣ₂はヒドロキシであり、ＧおよびＥは水素であり、Ｂ'はヒ ドロキシルである）を調製する別の好ましい方法は、式５の複素環（ここで、Ｅ 、Ｆ、Ｇ、ＸおよびＹは上記と同じである）を式６の化合物とカップリングする ことによる方法である。化合物６において、Ｂ'およびＪは適切に保護されたヒ ドロキシル（好都合にはＪはアセテート、Ｂ'はベンゾエートのような）であり 、Ｃ₁およびＣ₂は独立して保護されたヒドロキシル、特にベンゾイルである。カ ップリングを、不活性溶媒（好都合にはＣＨ₃ＣＮ）中、ルイス酸触媒（好まし くはＳnＣl₄）の存在下で行ってもよい。この生成物をメタノール中のナトリウ ムメトキシドのような塩基でもって脱保護して、所望の生成物を得る。 （viii）式２のピロロピリミジンおよびピラゾロピリミジン化合物［ここで、 Ｃ₁およびＣ₂はヒドロキシルであり、Ｄはアリール基であり、ＦはＮＲ₂（ここ で、Ｒは上記定義の通りである）である］もまた、式２の中間体（ここで、Ｄは ハロゲンであり、他の置換基は上記の通りである）をまた用いることによって調 製できる。この中間体を、フェニルのようなアリール基、またはチオフェニル、 フラニル、ピリジルのようなヘテロアリール環に、段落Ｂ（vii）に記載した方 法でカップリングさせることができる。 （ix）式２の化合物（ここで、Ｆはアリールアミノ基、特にアニリノであり、 Ｄはアリールであり、ＸおよびＹは炭素であり、そして残りの置換基は先の場合 における通りである）を調製する好ましい方法は、式１１の化合物（ここで、Ｆ はクロロであり、Ｄはハロゲン、好ましくはＢrまたはＩである）をアニリンと 縮合させることによる方法である。この生成物をアリールボロン酸、Ｐd（Ｏ） 触媒、好都合にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、および塩 基、好ましくは炭酸カリウムで処理して生成物を得る。 Ｃ．式６の中間体の調製 （i）式６の化合物［ここで、Ｂ'は、Ｃ₁およびＣ₂ヒドロキシルに結合する保 護基に影響を及ぼすことなく保護基を選択的に除去することのできる保護された ヒドロキシル（好ましくはシリルエステルのような、好都合にはtert−ブチルジ メチルシリルエーテルのような）であり；Ｃ₁およびＣ₂は適切に保護されたヒド ロキシル、好ましくはイソプロピリデン基であり；Ｊはハロゲン、好ましくは塩 素である］を市販のＬ−リキソースから調製できる。 適当な酸触媒、好ましくはp−トルエンスルホン酸の存在下で、イソプロピリ デンとしてジオール（例えば、アセトンまたはアセトントリエチルオルトホルメ ート混合物）を保護すると知られている試薬でもってＬ−リキソースを処理する ことにより中間体１２を得る。塩基、好ましくはイミダゾールの存在下で、適当 な塩化シリルまたは臭化シリル（好ましくは塩化シリル）でもって処理すること により、１２の５−ヒドロキシ基をシリルエーテル、好ましくはtert−ブチルジ メチルシリルエーテルに変換して、１３を得ることができる。−７８℃で不活性 溶媒、塩化チオニル、好ましくは四塩化炭素およびＨＭＰＴ中、１−ハロ糖の調 製の分野において既知の多くの試薬（例えば無水ＨＣl）でもって処理すること により、１−ヒドロキシ基の１−クロロへの変換を達成して、最終クロロ化合物１４ を得ることができる。 （ii）式６の化合物［ここで、Ｂ'は保護されたヒドロキシル（好都合にはter t−ブチルジメチルシリルエーテルのような）であり、Ｃ₁およびＣ₂は共に、保 護ジオールについて当分野で既知の基によって保護されているヒドロキシル、好 ましくはイソプロピリデンであり、Ｊはハロゲン、好都合にはクロロである］を 調製する好ましい方法の１つは、Ｌ−リキソースを２，２−ジメトキシプロパン および触媒量のp−トルエンスルホン酸で処理して１２を得ることである。イミ ダゾールのような塩基の存在下、tert−ブチルジメチルシリルクロリドで処理す ることにより、１２の５−ＯＨ基を保護して１３を得、これを、−７８℃で四塩 化炭素およびＨＭＰＴでもって、そのクロロ誘導体１４に変換する。 （iii）式６の化合物（ここで、Ｂ'およびＪはアシルエステルのように保護さ れたヒドロキシルであり、Ｃ₁およびＣ₂はアシル保護されたヒドロキシルである ）をＬ−リキソースから調製できる。最初に、アルカノール、例えばメタノール 、エタノールまたはアリールアルカノール、例えばベンジルアルコール、好都合 にはメタノール、および酸、好ましくはＨＣlでもって処理することにより、Ｌ −リキソースをその１−Ｏ−アルキルまたは１−Ｏ−アラルキル誘導体１５に変 換する。塩基、好ましくはピリジンの存在下、アルコール官能基のアシル化の分 野に知られているアシル化剤（例えば、塩化アセチルのような酸塩化物、または 無 水安息香酸もしくは無水酢酸のような酸無水物）でもってこの中間体をアシル化 することにより、１−Ｏ−アルキル−２，３，５−トリ−Ｏ−アシル−Ｌ−リキ ソース誘導体１６を得る。１−Ｏ−アルキル基を最初に強酸でもって１−ＯＨ誘 導体に変換し、次いでこれをアシル化するか、または強酸条件下で直接１６をア シル化するいずれかにより、１−Ｏ−アルキル基の１−Ｏ−アシル基への変換を 達成して、所望の生成物１７を得ることができる。 ６（ここで、Ｂ'およびＪはアシルエステルのように保護されたヒドロキシル 、好都合にはＢ'はベンゾエート、およびＪはアセテートであり、Ｃ₁およびＣ₂ は保護されたヒドロキシル、好ましくはベンゾエートである）を調製する好まし い方法は、メタノール性塩化水素による１５へのＬ−リキソースの処理を伴う。 この生成物を無水安息香酸およびピリジンでもってベンゾイル化して１６を得、 これを、強酸条件、好ましくは酢酸および濃硫酸の混合物の下、無水酢酸でもっ てアセチル化して、所望の生成物１７を得ることができる。 （iv）式６の化合物［Ｂ'は水素であり、Ｃ₁およびＣ₂は適切に保護されたヒ ドロキシル（好都合にはイソプロピリデンのように保護された）であり、Ｊはハ ロゲン、好ましくはクロロである］を、文献記載の方法［Hough等、Adv.Chem.Se r. ，1968，74，120-140］により調製できる化合物１８から調製することができ る。オレフィンまたはエノールエーテルの還元について当分野で既知の方法によ る、化合物１８の触媒水素化により、保護された中間体１９を得る。１−Ｏ− メチルグリコシドの脱メチル化の分野において既知である方法による選択的脱メ チル化によるか、またはケタールおよびアセタールのような酸置換活性保護基の 除去の当分野において既知の条件下で、好都合には高温で希硫酸による全保護基 の除去によるいずれかにより該中間体を２１に変換して、２０を得ることができ る。さらにこれを、１，２−ジオール（優先的にイソプロピリデンのような）を 保護する当分野において既知の試薬を用いて２１に変換する。低温で、糖誘導体 の１−ヒドロキシ基を１−クロロ誘導体へ、好ましくは四塩化炭素およびＨＭＰ Ｔへ変換すると知られている方法により、２１の塩素化を達成することができる 。 （v）別法として、当分野で既知のヒドロホウ素化剤、好都合にはジボランで もって１８をヒドロホウ素化し、そして中間体２３を高沸点カルボン酸、好都合 にはプロピオン酸と共に還流して、式２０および／または２１の中間体を得るこ とによって、式２２の化合物を得てることができる。既に特定した方法により、 このようにして得られた中間体を所望の生成物に変換することができる。 （vi）式２１の化合物を調製する別の方法はＤ−リボースから出発する。２− および３−ヒドロキシルを適当に保護し（好ましくはイソプロピリデンのように ）、接触水素添加により除去し得る基、好都合にはベンジルでもって１位のヒド ロキシル基を保護して、２６を得る。５−ヒドロキシルをスルホネート、例えば トシレート、メシレート、トリフレート、またはハロゲン、好ましくはヨードの ような脱離基に変換し、この生成物を塩基でもって処理して脱離させて（好都合 には高温でメタノール中ナトリウムメトキシドでもって）、２８を得る。接触水 素添加して２１を得る。 （vii）別法として、式２２の化合物をＬ−リキソースから１９を経て調製す ることができる。リボース系において同様の基を保護する当分野で既知の基、好 都合には１位のメチルならびに２および３位のイソプロピリデンによって、Ｌ− リキソースの１、２および３ヒドロキシルを保護する［Kiss等、Carbohydrates ，Nucleosides，Nucleotides，1980，7，141-157］。中間体２４の５−ヒドロキ シを適当な脱離基、好ましくはトシレートに変換し、得られた生成物２５をアル コールのスルホン酸エステルを還元すると知られている還元法（好都合には水素 化アルミニウムリチウム）に付して１９を得、これを上述の方法により２２に変 換することができる。 （viii）化合物６［ここで、Ｂ'は水素であり、Ｊはクロロであり、そしてＣ₁ およびＣ₂は保護されたヒドロキシル（好ましくはイソプロピリデンのような） である］を調製する好ましい方法は、文献に記載の方法［Inokawa等、Carbohydr ate Res. ，1973，30，127-132］により調製できる化合物１８を経ることによる 方法である。好都合には炭素上のパラジウムで１８を高圧接触水素添加して１９ を得る。高温で酸性条件、好ましくは希硫酸の下で保護基を除去し、２０を得る 。２および３位のヒドロキシ基を、適当な保護基、好ましくはイソプロピリデン によってブロックし、この生成物２１を、好ましくは四塩化炭素およびＨＭＰＴ でもって塩素化して、２２を得る。 Ｄ．式５の化合物の調製： （i）ピロロピリミジン化合物 式５の複素環式アグリコン（ここで、ＸおよびＹは炭素であり；Ｆはクロロで あり；Ｄはハロゲン、好ましくはＢrまたはＩであり；ＧおよびＥは水素である ）を文献記載の方法［Pudlo等、J.Med.Chem.，1990，33，1984-1992；Gerster等 、J.Heterocycl.Chem.，1969，6，207-213］により調製できる。 （ii）ピラゾロピリミジン化合物 式５の複素環式アグリコン（ここで、Ｘは炭素であり；Ｙは窒素であり；Ｄは ハロゲンであり；Ｆはアミノであり；Ｇは水素である）を文献記載の方法［Leon ova,T.等、Khim.Get.Soed.，1982，982］により調製する。 式５の複素環式アグリコン（ここで、Ｘは炭素であり；Ｙは窒素であり；Ｄは アリールであり；Ｆはアミノであり；Ｇは水素である）を文献記載の方法［参考 ：Kobayashi,S.等、Chem.Pharm.Bull.(Jap)，1973，21，941］により調製できる 。 式５の複素環式アグリコン（ここで、Ｘは炭素であり；Ｙは窒素であり；Ｄは アリールであり、Ｆはアリールアミノであり、ＧおよびＥは上記定義の通りであ る）を、高温でアリールアミンでもって、式５の複素環［ここで、Ｆは求核置換 に適当な当分野において既知の（ハロゲン、メチルチオ、メチルスルホニルのよ うな）脱離基であり、全ての他の基は上記と同一である］を処理することにより 調製できる。 式５の化合物（ここで、Ｘは炭素であり、Ｙは窒素であり、Ｄはアリール、好 ましくはフェニルまたは２−チエニルであり、Ｆはフェニルアミノであり、Ｇお よびＥは上記定義の通りである）を調製する好ましい方法は、１１０℃でボンベ 中、エタノール性アニリンでもって、化合物５（ここで、Ｆはクロロであり、全 ての他の基は上記と同一である）を処理することによる方法である。 有用性 本発明のアデノシンキナーゼ阻害物質を、局所的アデノシン濃度の増加が有益 である種々の臨床状態の治療において用いることができる。特に、虚血および／ または（虚血期間に続く）再潅流により損傷または機能障害が引き起こされる心 臓血管疾患の治療において、該化合物を用いることができる。これら臨床状態に は、（１）心臓発作、即ち心筋に血液を供給する１またはそれ以上の冠動脈の閉 塞から起こり、もし長引けば回復不能の組織損傷に帰着する状態；（２）狭心症 、 即ち心臓への血液供給が、心臓の正常要求に応じるのには十分であるが、心臓の 要求が増加した時（例えば運動の間）、および／または血液供給がさらに制限さ れるようになる時（例えば冠動脈痙攣の間）には不十分な臨床状態；（３）安静 時に痛みを伴う不安定狭心症；そして（４）静止虚血が含まれる。各々の症状に おいて、アデノシンキナーゼ阻害物質での治療によりアデノシンの局所的濃度が 増加するであろう。虚血組織への血流を増加させ、組織損傷を減少させそして機 能を改善するであろう。さらに、本発明の化合物を充血性心臓衰弱の治療または 予防に用いてもよい。 進行した冠動脈疾患または安静時の持続性胸痛において、多くの臨床方法が心 臓への血液供給を改善するのに現在用いられている。これらには経皮経管冠動脈 形成術（ＰＴＣＡ）、経皮経管指向性冠動脈アテローム切除術、レーザー・アテ ローム切除術、血管内ステントおよび冠動脈バイパス移植術が含まれる。本発明 の化合物はまた、これら技術の補助的治療として有用であるだろう。虚血を誘発 する他の臨床背景もまた、局所的血流を生じさせる物質によって改善されるであ ろう。これらには、器官移植、皮膚組織弁移植および他の再構築術、末梢血管疾 患、セプシス、内毒素症、出血性ショック、肺性塞栓、熱傷副次的肺損傷（熱性 損傷）または敗血症、肺高血圧症、微小塞栓形成、糸球体腎炎または進行性糸球 体硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、脈管炎、心筋症、腸虚血、末梢血 管疾患、一過性脳虚血発作、発作および心肺停止が含まれる。また、アデノシン キナーゼ阻害物質は、長引く期間の虚血の再発前で短期間の虚血の後に、組織保 護を増強するであろう。 血栓溶解療法は、いくらかの血栓の溶解耐性、再潅流における遅延、および成 功した血栓溶解に続く再閉塞を含む多くの因子によって制限されている。これら 制限を血小板凝集が一部介在すると信じられており、アデノシンが虚血性損傷を 予防する他の効果に加えて血小板凝集を抑制するので、これらアデノシンキナー ゼ阻害物質の使用は、血栓溶解療法に対して、または心筋梗塞、発作、狭心症、 深静脈血栓症、一過性脳虚血発作、および肺性塞栓のような血栓性疾患の治療も しくは予防に対して有用な補助的治療を含むことができる。 アデノシンは、刺激された顆粒球機能、ならびにマクロファージ、リンパ球お よび血小板機能への作用のため、炎症の内因性修飾物質であると報告されている 。本発明のアデノシンキナーゼ阻害物質は、免疫系疾患、特に炎症性疾患の治療 において、好都合にはセプシス、敗血症、または内毒素血症の治療において有用 であるだろう。さらに、これら化合物を、関節炎、変形性関節症、自己免疫疾患 、成人性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、炎症性腸疾患、壊死化全腸炎、慢性閉塞 性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癖、結膜炎、虹彩毛様体炎、筋炎、脳炎、髄膜炎、皮 膚炎、腎炎、虚血、再潅流損傷、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、およ び他の炎症性疾患のような症状の治療に用いてもよい。 卒中および中枢神経系（「ＣＮＳ」）外傷は、ＣＮＳへの血液供給の減少から 組織損傷が生じる症状であり、従って傷付いた組織に対するアデノシン濃度を増 加させる干渉を受けている。卒中もしくはＣＮＳ外傷から生じる神経変性または 神経変性疾患の重要な要素は、ニューロンが刺激されて死ぬ結果となる興奮性ア ミノ酸放出を増加させることによって引き起こされる。アデノシンは興奮性アミ ノ酸放出を抑制すると報告されているので［BurkeとNadler、J.Neurochem.，198 8，51:1541］、本発明の化合物を卒中および外傷に用いてよく、パーキンソン病 、筋萎縮性側索硬化症、ハンティントン舞踏病、もしくはアルツハイマー病のよ うな症状の治療に用いるか、またはアルツハイマー病のようなＣＮＳ機能への老 化過程の影響に関する疾患の治療に用いるか、または精神分裂病を治療するのに 用いてもよい。 これらアデノシンキナーゼ阻害物質を、骨格筋弛緩剤のように不安を減少させ たり、骨格筋痙攣を予防するのに用いてもよい。 アデノシンは天然の抗痙攣剤として役立つことが提示されているので、アデノ シン濃度を高める物質を発作疾患の治療に用いてもよい。アデノシンキナーゼ阻 害物質を、発作もしくは癲瘤の傾向がある患者、または自閉症、脳性小児麻痺、 不眠症、または他の神経精神病学的症状を患っている患者のような慢性的に低い もしくは不十分なアデノシン濃度を有する患者、またはアデノシン増加から利益 を得るであろう患者の治療に用いてもよい。平滑筋および心筋のような他の興奮 性神経筋組織を、これらアデノシンキナーゼ阻害物質を用いて治療することがで きる。特に、これらアデノシンキナーゼ阻害物質を、胃腸管中のような平滑筋か 、または動脈中のような血管組織における収縮を減少させるのに用いて、組織へ の血液供給を制限する血管痙攣を予防することができる。従って、これらアデノ シンキナーゼ阻害物質をバーガー病、レーノー病、閉塞性血栓性血管炎、狭心症 、不安定狭心症、静止虚血、または一過性脳虚血発作のような状態を治療するの に用いてもよい。このような治療に適する他の状態には、不整脈（上室頻拍を含 む）、過敏腸症候群、および不能症が含まれる。 アデノシンキナーゼ阻害物質は、全身性または経口様式で投与される時、慢性 または急性の痛みの治療における有用性がさらに見いだされている。本発明の化 合物は、関節炎、癌、三叉神経痛、多発性硬化症、糖尿病およびＡＩＤＳから生 じるような神経障害、さらに下部背骨痛および幻想肢痛によって引き起こされる 痛みを含むがそれらに制限されない慢性の痛みを制御するのに有用である。 本発明ならびに特にその性質および有用性を理解するのを助けるために、一連 の実験結果もまた包含する。これら実験は、式Ａで示される多くの化合物が１μ Ｍよりも小さいＩＣ₅₀をもつ精製心臓アデノシンキナーゼの強力な阻害物質であ ったことを証明する（ＩＣ₅₀を酵素活性を５０％阻害するのに必要な薬物濃度と 定義する）。さらに我々は、該化合物がＡ₁アデノシンリセプターでの低い親和 性をもち、有意なアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）阻害をもたないアデノシン キナーゼの特異的阻害物質であることを示している（実施例Ａ）。さらに我々は 、多くの該化合物が腸細胞におけるアデノシンキナーゼの阻害物質であることも 証明している（実施例Ｂ）。該化合物には、４−アミノ−５−ヨード−７−（１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン（化合物Ａ）、 ４−（フェニルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）ピロロ［２，３−d］ピリミジン（化合物Ｂ）、および４−アミノ−５−ヨー ド−７−（５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ ［２，３−d］ピリミジン（化合物Ｃ）が含まれる。 我々は、本発明の化合物がインビトロ（実施例Ａ）だけでなくインビボ（実施 例Ｃ）においてもアデノシンキナーゼを阻害することを証明している。 我々は、実施例Ｄに示すように、該化合物が虚血から生じる損傷および／また は実験虚血心臓モデルにおける再潅流を減少させる能力を証明している。 さらに我々は、該化合物が慢性関節炎の治療において有益であり得る能力を証 明している（実施例Ｅ）。驚くことには、本発明の化合物は補助関節炎のモデル における関節破壊を減少させており、従って本発明の化合物は、炎症を減少させ るが関節破壊を防がない現在利用可能である治療を越えての進歩を示す。 製剤 本発明の化合物を、０．１〜２００nmol/分/kg、このましくは１〜２０nmol/ 分/kgの割合で罹患組織に投与する。下記のように該化合物を静脈内投与する時 、このような割合を維持するのは容易である。他の方法（例えば、経口投与）を 用いる時、時間放出調製物を用いて活性成分の放出割合を調節するのが好ましい であろう。該化合物を、約０．０１mg/kg/日〜１００mg/kg/日、好ましくは約０ ．１mg/kg/日〜１０mg/kg/日の投与量で投与する。 本発明の目的のために、薬学的に許容し得る担体、アジュバントおよびビヒク ルを含有する製剤の形で、経口、非経口、吸入スプレー、局所的、または直腸的 を含む種々の方法により該化合物を投与することができる。本明細書中において 用いる用語「非経口」には、種々の注入技術を伴う、経皮、静脈内、筋肉内、動 脈内注射が含まれる。本明細書中に用いる動脈内および静脈内注射にはカテーテ ルを通しての投与が含まれる。幾つかの例示として、心筋梗塞の治療のための静 脈内注射のように、治療する組織または器官へ迅速に到達させる投与法が挙げら れる。体外器官を治療する時には、潅流が好ましい。 活性成分を含有する医薬組成物は、意図された投与法に適したどんな形態であ ってよい。経口使用のために用いる時には、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ 、水性もしくは油性懸濁液、分散粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは 軟カプセル、シロップ、またはエリキシルを調製してよい。経口使用目的の組成 物を、医薬組成物の製造について当分野に既知の任意の方法に従って調製するこ とができ、該組成物は、口に合う調製物を得るため、甘味料、香料、着色料、お よ び保存料を含む１またはそれ以上の物質を含有してよい。錠剤の製造に適した非 毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤は許容し得 る。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、 リン酸カルシウムまたはナトリウムのような不活性希釈剤；コーンスターチまた はアルギン酸のような顆粒剤または崩壊剤；デンプン、ゼラチン、またはアラビ アゴムのような結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または タルクのような潤滑剤であってよい。錠剤を被覆しないか、またはマイクロカプ セル化を含む既知の技術によって被覆して、胃腸管における吸収および崩壊を遅 延させることにより長期間にわたって持続する作用を得ることができる。例えば 、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのような時間 遅延物質のみ、またはワックスと共に使用してよい。 経口使用用製剤を、活性成分を不活性希釈剤（例えば、リン酸カルシウムもし くはカオリン）と混合している硬ゼラチンカプセル、または活性成分を水、もし くはピーナッツ油、液体パラフィンあるいはオリーブ油のような油性媒質と混合 している軟ゼラチンカプセルとして与えることもできる。 本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質 を含有する。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ ム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムのような懸 濁化剤、ならびに天然ホスファチド（例えば、レシチン）、酸化アルキレンと脂 肪酸の濃縮生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、酸化エチレン と長鎖脂肪族アルコールの濃縮生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタ ノール）、酸化エチレンと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分的 エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）の濃縮生成物 のような分散または湿潤剤が含まれる。水性懸濁液はp−ヒドロキシ安息香酸エ チルまたはn−プロピルのような１またはそれ以上の保存料、１またはそれ以上 の着色料、１またはそれ以上の香料、およびスクロースまたはサッカリンのよう な１またはそれ以上の甘味料を含有してもよい。 油性懸濁液を、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油のよ うな植物油、または液体パラフィンのような鉱油に活性成分を懸濁することによ って製剤化することができる。経口懸濁液はビーズワックス、硬パラフィンまた はセチルアルコールのような増粘剤を含有してよい。上記のような甘味料および 香料を加えて、口に合う経口調製物を得ることができる。これら組成物をアスコ ルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。 水の添加による水性懸濁液の調製に適した本発明の分散粉末および顆粒は、分 散または湿潤剤、懸濁化剤、および１またはそれ以上の保存料と混合した活性成 分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を、上記開示したものに よって例示する。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香料および着色料もまたあっ てよい。 また本発明の医薬組成物は、オイルインウォーターエマルジョンの形態であっ てよい。油相はオリーブ油もしくはアラキス油のような植物油、液体パラフィン のような鉱油、またはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤には、アラビ アゴムまたはトラガカントゴムのような天然ゴム、大豆レシチンのような天然ホ スファチド、ソルビタンモノオレートのような脂肪酸および無水ヘキシトールか ら誘導されたエステルまたは部分的エステル、およびポリオキシエチレンソルビ タンモノオレートのような酸化エチレンとこれら部分的エステルの縮合生成物が 含まれる。該エマルジョンはまた、甘味料および香料を含有してもよい。 シロップおよびエリキシルを、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース のような甘味料を用いて製剤化することができる。これら製剤はまた、粘滑剤、 保存料、香料または着色料を含有してもよい。 本発明の医薬組成物は、滅菌注射用水または油質懸濁液のような滅菌注射用調 製物の形態であってよい。この懸濁液を、上述している適当な分散または湿潤剤 および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注 射用調製物はまた、１，３−ブタンジオール溶液のような非毒性の非経口的に許 容し得る希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液もしくは懸濁液であるか、また は凍結乾燥粉末として調製してもよい。使用してもよい許容し得るビヒクルおよ び溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さら に、滅菌不揮発性油を溶媒または懸濁化媒質として通常使用する。この目的のた めに、合成モノ−またはジグリセリドを含むどの穏やかな不揮発性油を使用して もよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射用の調製物に用いてよ い。 担体物質と一緒にして一回投与量形態をなす活性成分の量は、治療する宿主お よび個々の投与様式に依存して変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与目 的の時間放出製剤は、組成物全体の約５〜９５％に変化できる適当かつ好都合量 の担体物質と混合した２０〜２００μmolの活性物質を含有してよい。容易に測 定できる投与量を提供する医薬組成物を調製するのが好ましい。例えば、静脈内 注入目的の水溶液は、約３０ml/時間の速度での適当な容量の注入ができるよう に、溶液１mlにつき約２０〜５０μmol活性成分を含有すべきである。 上記のように、経口投与に適した本発明の製剤は、予め決定した量の活性成分 を各々含有するカプセル、カセット、もしくは錠剤のような分離した単位；粉末 もしくは顆粒；水性もしくは非水性の液体の溶液もしくは懸濁液；またはオイル インウォーター液体エマルジョンもしくはウォターインオイル液体エマルジョン であってよい。活性成分をまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与して もよい。 場合により１またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することによ って、錠剤を調製することができる。場合により結合剤（例えば、ポビドン、ゼ ラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐 剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カ ルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤と混合して 、粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を適当な機械中で圧縮するこ とによって、圧縮錠剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で湿らせた粉 末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって、成形錠剤を調製するこ とができる。錠剤を場合により被覆するかまたは刻み目を付けてもよく、例えば 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で用いて、製剤中の活性成 分が 徐々にまたは制御されて放出するよう製剤化して、所望の放出プロフィールを得 ることができる。錠剤を場合により腸溶性被覆をして、胃ではない腸の部分での 放出させる。式Ａの化合物は酸加水分解され易いので、これは該化合物に特に好 都合である。 口中の局所的投与に適した製剤には、香料基剤、通例スクロースおよびアラビ アゴムまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセ リンのような不活性基剤またはスクロースおよびアラビアゴム中に活性成分を含 むサプロー錠剤；ならびに適当な液体担体中の活性成分を含むマウスウォッシュ が含まれる。 腸投与用の製剤は、例えばココアバターまたはサリシレートを含む適当な基剤 を用いる坐剤であってよい。 腟投与に適した製剤は、ddＰＮ成分に加えて当分野において適当であると知ら れている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト 、フォームまたはスプレー製剤であってよい。 非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を目的の受容 者の血液と等張にする溶質を含有することのできる、水性および非水性等張滅菌 注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことのできる、水性および非水 性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、内容物を封入した単位投与量または多量投与 量をシールした容器、例えば、アンプルおよびバイアルで在ってよく、使用の直 前に注射のための滅菌液体担体（例えば水）の添加のみを必要とする凍結乾燥（ 凍結乾燥）状態で取り分けてもよい。即席の注射溶液および懸濁液を、上述の種 類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。 好ましい単位投与量製剤は、アデノシンキナーゼ阻害化合物の１日投与量もし くは単位、１日分割投与量、またはその適当な分画を含有する製剤である。 しかし、当業者によく理解されているように、任意の個々の患者に対する具体 的な投与量レベルは、使用する具体的な化合物の活性；治療される個体の年令、 体重、全般的健康状態、性別および食餌；投与時間および経路；排泄割合；先に 投与されている他の薬物；ならびに治療を受ける特定の病気の重度を含む、種々 の因子に依存することが理解されるであろう。 本発明の方法の使用例を以下に挙げる。これら使用例は例示的なものであり、 本発明の方法はこれら使用例のみに限定されないことが理解されるであろう。 該方法を、冠動脈閉塞に対する血栓溶解に次いで用いることができる。該化合 物を、溶媒として水または等張塩化ナトリウムを用いて滅菌注射調製物として与 える。この溶液を静脈内に、または左心臓カテーテル挿入時に冠動脈中にもしく は頚動脈中に直接投与することができる。投与割合は、例えば３０ml/時間の注 入容量で、１〜２０nmol/分/kgに変化することができるであろう。治療期間は約 ９６時間が典型である。 上述の割合を使用する滅菌注射調製物を用いる静脈内投与によって、狭心症お よび初期の心筋梗塞を治療することができる。 本発明の方法に従う経口投与に適したアデノシンキナーゼ阻害物質を含むカプ セルを以下のように調製できる：（１）１０，０００カプセル調製物用：アデノ シンキナーゼ阻害物質（１５００ｇ）を（上述のような）他の成分と配合し、成 人ヒトに対して、１日につき約１〜８カプセル（６時間につき２カプセル）の投 与量に依存して、投与に適当であるカプセルに充填する。 本発明の化合物およびその製造を、該化合物を調製する幾つかの方法を説明す る実施例によって、さらに理解することができる。しかし、これら実施例は本発 明を特に限定すると解釈すべきではなく、現在既知のまたは後に開発される本発 明の変形は、後に請求する本発明の範囲内にあると見なされる。 実施例 実施例１：２，３−イソプロピリデン−Ｌ−リキソフラノースの調製 ＤＭＦ（１００ml）中のＬ−リキソース（１０．０ｇ、６７mmol）、２，２− ジメトキシプロパン（２０ml）およびp-トルエンスルホン酸（１５０mg）の混合 物を３時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけて、２， ３−イソプロピリデン−Ｌ−リキソフラノースを無色の油として得た。収量は１ ２．０ｇであった。 実施例２：２，３−イソプロピリデン−５−tert−ブチルジメチルシリル−Ｌ −リキソフラノースの調製 ０℃でＣＨ₂Ｃl₂（１．７５Ｌ）中のイミダゾール（４．２ｇ、６３mmol）お よび２，３−イソプロピリデン−Ｌ−リキソフラノース（１０．０ｇ）溶液に、 ＣＨ₂Ｃl₂（１００ml）中のＴＢＤＭＳＣl（８．７２ｇ、５８mmol）溶液を１時 間かけて加えた。３時間後、この混合物を水で抽出した。有機層を分離し、乾燥 させ、そして蒸発させて、標記化合物を油状生成物として得た。収量は１２．８ ｇであった。 実施例３：４−クロロ−５−ヨード−７−（５−tert−ブチルジメチルシリル −２，３−イソプロピリデン−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３ −d］ピリミジンの調製 −７８℃でＴＨＦ（３５ml）中の２，３−イソプロピリデン−５−tert−ブチ ルジメチルシリル−Ｌ−リキソフラノース（２．０ｇ、６．５mmol）およびＣＣ l₄（１．０ml）溶液に、ＴＨＦ（５ml）中のＨＭＰＴ（１．４ml）溶液を徐々に 加えた。この混合物を−３０℃まで温め、３０分間攪拌し、再び−７８℃に冷却 し、そして２時間攪拌して、次の工程に直接用いる塩化リキソフラノシルを得た 。 ０℃でアセトニトリル（３０ml）中の水素化ナトリウム（０．３６ｇ、油中６ ０％）懸濁液に、４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−d］ピリミジン（ ２．２ｇ）を５分かけて加えた。冷却浴を取り除き、３０分間攪拌し続けた。前 以て調製したクロロ糖の溶液を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を 除去し、残渣をＥtＯＡc（１００ml）に溶解し、Ｃelite^Rに通して濾過し、濃縮 し、 そしてクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た（２．２９ｇ）。 実施例４：５−ブロモ−４−クロロ−７−（２，３−イソプロピリデン−５− Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２ ，３−d］ピリミジンの調製 対応する５−ヨード誘導体の方法と同様の方法に従い、標記化合物を調製した 。 実施例５：４−クロロ−５−ヨード−７−（２，３−イソプロピリデン−１− α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジンの調製 ＴＨＦ（３０ml）中の実施例３の生成物（２．１ｇ）溶液に、ＴＨＦ中のフッ 化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ溶液の２ml）を加えた。この混合物を室 温で３０分間攪拌し、溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて 生成物（１．３ｇ）を得た。 実施例６：４−アミノ−５−ヨード−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル） ピロロ［２，３−d］ピリミジンの調製 ７０％トリフルオロ酢酸（１０ml）中の実施例３の生成物（１．２５ｇ）溶液 を３０分間４０℃に温めた。水（３×１０ml）およびエタノール（１×１０ml） で共蒸発することによって、溶媒を除去した。この生成物をエタノール（５ml） でトリチュレートし、固体を集め、冷エタノールで洗浄し、そして乾燥させて０ ．４ｇ得た。母液を濃縮し、冷却してさらなる生成物を得た（０．２ｇ）。濃メ タノールアンモニア（１５ml）中のこの化合物の溶液を、密閉ボンベ中１０５℃ で１２時間加熱した。このボンベを冷却し、過剰のアンモニアを蒸発させ、そし て残留物をメタノールから結晶化させて生成物（１０５mg）を得た（融点２３６ 〜２３８℃）。 実施例７：４−アミノ−５−ブロモ−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル） ピロロ［２，３−d］ピリミジンの調製 対応する５−ヨード誘導体に用いる方法に従い、標記化合物を調製した（融点 １２９〜１３２℃）。 実施例８：４−クロロ−５−ヨード−７−（２，３−イソプロピリデン−５− Ｏ−p−トルエンスルホニル−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３ −d］ピ リミジンの調製 ０℃でＴＨＦ（２５ml）中の水素化ナトリウム（０．１３０ｇ、油中８０％） 懸濁液に、ＴＨＦ（１０ml）中の実施例５の生成物（１．４ｇ、４mmol）溶液を 加えた。冷却浴を取り除き、この混合物を室温で約２０分間攪拌し、そしてＴＨ Ｆ（１０ml）中のp−トルエンスルホニルクロリド（０．９５ｇ、４．８mmol） 溶液を１５分かけて加えた。この混合物を一晩攪拌し、溶媒を除去し、そして残 渣をクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た（０．４ｇ）。 実施例９：４−アミノ−５−ヨード−７−（５−アミノ−５−デオキシ−１− α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジンの調製 アンモニア飽和メタノール（１０ml）中の実施例８の生成物（４００mg）の冷 却した溶液を、ボンベ中１００℃で８時間加熱した。このボンベを冷却し、開き 、そして未反応アンモニアを蒸発させた。この残留物をエーテルでトリチュレー トして、オフホワイトの固体を得、これを７０％トリフルオロ酢酸（１０ml）に 溶解し、０．５時間４０℃に温めた。水（３×１５ml）およびメタノール（１× １０ml）で共蒸発させて、溶媒を除去した。この混合物をDowex ５０Ｘ８樹脂の クロマトグラフィーにかけて生成物を得た（１０５mg、融点１８９〜１９２℃） 。 実施例１０：４−アミノ−５−ブロモ−７−（５−アミノ−５−デオキシ−１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジンの調製 実施例９に記載されたような、対応する５−ヨード誘導体の合成に類似した方 法に従い、標記化合物を合成した［５mg、Ｒf＝０．４５（シリカゲル、ブタノ ール：酢酸：水 ４：１：１）、質量スペクトル Ｍ⁺＝３６８］。 実施例１１：４−クロロ−３−フェニルピラゾロ［３，４−d］ピリミジンの 調製 ３−フェニルアロプリノール（５．４g）、塩化テトラエチルアンモニウム（ １０．８g）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアニリン（６．２ml）、オキシ塩化リン （１８ml）およびアセトニトリル（６０ml）の混合物を１．５時間還流させた。 揮発性部分を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５００ml）および氷水（５００ml ）と３０分間攪拌した。有機層を分離し、洗浄し、そして乾燥させた。溶媒の蒸 発から固体を得、これを濾過によって集め、冷エタノールで洗浄し、そして乾燥 させ て生成物を得た（４．９５g、融点＞２５０℃）。 実施例１２：１−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リキソフラノシドの調製 メタノール（１１０ml）および２．５Ｍメタノール塩酸（１．１ml）中のＬ− リキソピラノース（３．０g、２０mmol）溶液を２４時間攪拌し、pＨ７になるま で強塩基性樹脂で処理した。この樹脂をメタノールで完全にすすぎ、一緒にした 濾液を濃縮し、そしてこの残留物をクロマトグラフィーにかけて生成物（１．６ ２g）を得た。 実施例１３：１−Ｏ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｌ− リキソフラノシドの調製 ピリミジン（６０ml）中の実施例１２の生成物（１．５g）、無水安息香酸（ ３０．８g）、および１，１−ジメチルアミノピリジン（１０mg）溶液を、４０ ℃で１８時間攪拌した。メタノール（２５ml）を加え、この混合物を濃縮した。 この残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、乾燥させ、 そして溶媒を除去した。この残渣をクロマトグラフィーにかけて生成物（４．０ ８g）を得た。 実施例１４：１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｌ −リキソフラノシドの調製 無水酢酸（３ml）および氷酢酸（２６．６ml）中の実施例１３の生成物（３． ５g）溶液（０℃）に濃硫酸（１．６ml）を加えた。室温で２１時間後、この混 合物を氷上に注ぎ、攪拌し、そして塩化メチレンで抽出した。有機分画を一緒に し、炭酸水素ナトリウム水および塩水で洗浄し、乾燥させ、そして溶媒を除去し た。この残渣をクロマトグラフィーにかけて生成物（１．７９ｇ）を得た。 実施例１５Ａおよび１５Ｂ：３−ブロモ−および３−（チエン−２−イル）− １−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）− ４−アミノピラゾロ［３，４−d］ピリミジンの調製 ニトロメタン（８ml）およびボロントリフルオリドエーテレート（５００μl ）中の実施例１４の生成物（２．０g）および３−ブロモ−（実施例１５Ａにつ いて）または３−（チエン−２−イル）−４−アミノピラゾロ［３，４−d］ピ リミジン（実 施例１５Ｂについて）のいずれか（２．７mmol）の混合物を２時間還流し、氷中 で冷却し、そしてトリエチルアミン（１．１ml）を加えた。３０分後、酢酸エチ ルとの共蒸発によって溶媒を除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー にかけて生成物を得た。 実施例１６Ａおよび１６Ｂ：３−ブロモ−または３−（チエン−２−イル）− １−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）−４−アミノピラゾロ［３，４−d］ピ リミジンの調製 メタノール中のナトリウムメトキシド溶液（０．１４Ｍ）に実施例１５Ａ（実 施例１６Ａについて）または実施例１５Ｂ（実施例１６Ｂについて）のいずれか の生成物（０．８４mmol）を加えた。２時間後、この混合物を酸性樹脂でpＨ６ に調節した。この混合物を濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。この濾液を濃 縮し、残留物をクロマトグラフィーにかけて生成物を得た（１６Ａ、５０mg、融 点１２９〜１３２℃；１６Ｂ、７０mg、融点２１８〜２１９℃）。 実施例１７：４−Ｎ−フェニルアミノ−５−フェニル−７−（２，３−Ｏ−イ ソプロピリデン−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミ ジンの調製 ジグリム（２５ml）中の４−Ｎ−フェニルアミノ−５−ブロモ−７−（２，３ −Ｏ−イソプロピリデン−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d ］ピリミジン（０．４６g）およびＰd（ＰＰh₃）₄（１１６mg）の混合物に、無 水エタノールに溶解したＰhＢ（ＯＨ）₂（４８８mg）および２Ｍ炭酸ナトリウム （４ml）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、反応をＨＰＬＣによってモ ニターした。反応が完結した後、この混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフ ィーにかけて生成物（０．５３g）を得た。 実施例１８：４−Ｎ−フェニルアミノ−５−フェニル−７−（５−Ｏ−メタン スルホニル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−α−Ｌ−リキソフラノシル） ピロロ［２，３−d］ピリミジンの調製 −７８℃でＴＨＦ（１．０ml）中のリチウムジイソプロピルアミド（０．３６ ８mmol）溶液を、−７８℃でＴＨＦ（１．５ml）中の実施例１７の生成物（１６ ５ mg）の溶液に加えた。５分間攪拌した後、ＴＨＦ中のＭeＳＯ₂Ｃl（０．０２８m l）を加え、この混合物を１０℃で一晩攪拌した。塩化アンモニウム水およびエ チルエーテルを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮した。この残留 物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて生成物（８３mg）を得た。 実施例１９：４−Ｎ−フェニルアミノ−５−フェニル−７−（２，３−Ｏ−イ ソプロピリデン−５−デオキシ−５−アミノ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル） ピロロ［２，３−d］ピリミジンの調製 メタノール（１２ml）中の実施例１８の生成物（８３mg）懸濁液をアンモニア で飽和させ、高圧反応容器中８０℃で３日間加熱した。この溶液を窒素パージし 、溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて生成物（５６mg）を 得た。 実施例２０：４−Ｎ−フェニルアミノ−５−フェニル−７−（５−デオキシ− ５−アミノ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン の調製 ７０％トリフルオロ酢酸（４．５ml）中の実施例１９の生成物（９０mg）溶液 を６０℃で４０分間加熱した。水（２×５ml）およびエタノール（２×５ml）で 共蒸発させることによって溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィーにかけて 生成物（３０mg）を得た。 実施例２１：２，３−イソプロピリデン−１，５−ジ−Ｏ−メチル−Ｌ−リキ ソフラノシド ジメチルホルムアミド（７５ml）中の水素化ナトリウム（２．６g、鉱油中６ ０％）のスラリーに、１−Ｏ−メチル−２，３−イソプロピリデン−Ｌ−リキソ フラノシド（７．６g）を加えた。気体の放出がおさまった後、ヨードメタン（ ４．０ml）を加え、この混合物を６０℃で２４時間攪拌した。メタノール（１ml ）を加え、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄し、乾燥 させ、そして溶媒を除去して無色の油を得、これをさらに精製せずに使用した（ ８．０g）。 実施例２２：２，３−イソプロピリジン−５−Ｏ−メチル−Ｌ−リキソフラノ ース 硫酸水（０．０２Ｍ、２００ml）中の実施例２１の生成物（７．８g）の溶液 を８０℃に３．５時間加熱した。この混合物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水 でpＨを約７．５に調節した。ＤＭＦ（２×２０ml）と共蒸発させることによっ て溶媒を除去した。ＤＭＦ（２５ml）中の残留物、２，２−ジメトキシプロパン （１０ml）、およびp−トルエンスルホン酸（１００mg）の溶液を室温で３時間 攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけて生成物を得た（２ ．５g）。 実施例２３：４−クロロ−５−ヨード−７−（２，３−イソプロピリデン−５ −Ｏ−メチル−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジ ン ＣＣl₄（０．６５ml）およびＴＨＦ（１５ml）中の実施例２２の生成物（９０ ０mg）溶液（−７８℃）に、ＴＨＦ（５ml）中のヘキサメチルリントリアミド（ ８５％溶液の１．０５ml）の溶液を１０分かけて加えた。この混合物を−７８℃ で１時間、次いで−１５℃で３０分間攪拌し、そして−７８℃に冷却した。 ＣＨ₃ＣＮ（２５ml）中の水素化ナトリウム（０．３g、鉱油中６０％）懸濁液 に、４−クロロ−５−ヨードピロロ［２，３−d］ピリミジン（１．５g）を加え た。この混合物を３０分間攪拌し、上記調製した冷クロロ糖を加え、そしてこの 混合物を一晩攪拌した。揮発性部分を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーに かけて生成物（９５０mg）を得た。 実施例２４：４−クロロ−５−ヨード−７−（５−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ− リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン ７０％トリフルオロ酢酸（１０ml）中の実施例２３の生成物（２００mg）の溶 液を室温で４５分間攪拌した。水（２×２０ml）と共蒸発させることによって溶 媒を除去した。残留物のトリチュレーションから白色の固体を得た（１１０mg） 。 実施例２５：４−アミノ−５−ヨード−７−（５−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ− リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン アンモニア飽和メタノール（１０ml）中の実施例２４の生成物（１００mg）の 溶液を、ボンベ中１１０℃で１２時間加熱した。このボンベを冷却し、過剰のア ンモニアを蒸発させた。溶媒の除去から残渣を得、これをエタノール（３０ml） から結晶化させて生成物を得た（７５mg、融点２１８〜２１９℃）。 実施例２６：５−ヨード−４−Ｎ−フェニルアミノ−７−（２，３−イソプロ ピリデン−５−Ｏ−メチル−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３− d］ピリミジン 実施例２３の生成物（１８０mg）、アニリン（０．２ml）、およびエタノール （１０ml）の混合物を２４時間還流させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラ フィーにかけて生成物を得た（３５０mg）。 実施例２７：５−フェニル−４−Ｎ−フェニルアミノ−７−（５−Ｏ−メチル −１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン 実施例２６の生成物（３５０mg）、フェニルボロン酸（２３０mg）、パラジウ ムテトラキストリフェニルホスフィン、ジグリム（１０ml）および炭酸ナトリウ ム水（１ml、１Ｎ）の溶液を１００℃に４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留 物を７０％トリフルオロ酢酸（１０ml）と共に４５分間攪拌した。揮発性部分を 蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーにかけて生成物を得た（１００mg、融点 １６２〜１６３℃）。 実施例２８：５−デオキシ−１−Ｏ−メチル−２，３−イソプロピリデン−Ｌ −リキソフラノシド メタノール（１５０ml）中の５−デオキシ−２，３−イソプロピリデン−β− Ｄ−エリスロペント−４−エノフラノシド（８g）溶液を、触媒量のパラジウム 炭の存在下で２４時間水素化した。この混合物を濾過し、溶媒を除去して生成物 を得た（８g）。 実施例２９：５−デオキシ−２，３−イソプロピリデン−Ｌ−リキソフラノシ ド 濃硫酸（５ml）中の実施例２９からの化合物（７．０g）および水（５００ml ）の混合物を８５℃で３時間加熱した。この溶液のpＨを１Ｎ ＮaＯＨ水で約７ に調節した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＦと共蒸発させた。この残留物をＤ ＭＦ（６０ml）に溶解した。この濾過混合物に２，２−ジメトキシプロパン（１ ０ml）およびp−トルエンスルホン酸（１００mg）を加え、この混合物を３時間 攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけて生成物を得た（５ ．０g）。 実施例３０：４−クロロ−５−ヨード−７−（５−デオキシ−２，３−イソプ ロピリデン−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン 実施例２３に記載した合成に類似した方法に従い、標記化合物を合成した。実 施例２９で調製した糖（２．３g）および４−クロロ−５−ヨードピロロ［２， ３−d］ピリミジン（２．８g）から出発して生成物を得た（０．９７g）。 実施例３１：４−アミノ−５−ヨード−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リ キソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン 実施例３０からの生成物（２００mg）を、メタノールアンモニアと共にボンベ 中１１０℃で２０時間加熱した。通常の後処理の後、残渣を７０％トリフルオロ 酢酸で処理し、エタノールから再結晶化させて生成物を得た（１００mg、融点２ ２５〜２２６℃）。 実施例３２：５−ヨード−４−（フェニルアミノ）−７−（５−デオキシ−１ −α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン 実施例３０からの生成物（２００mg）、アニリン（１５０mg）およびエタノー ルの混合物を８時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー にかけた。このようにして得られた生成物を７０％トリフルオロ酢酸で処理し、 常法で後処理して生成物を得た（２００mg、融点２１９〜２２１℃）。 実施例３３：４−（フェニルアミノ）−５−フェニル−７−（５−デオキシ− １−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン 実施例２７に記載した合成に類似した方法に従い、標記化合物を合成した。実 施例３２で調製した生成物（１８０mg）および４−クロロ−５−ヨードピロロ［ ２，３−d］ピリミジン（２．８g）から出発して生成物を得た（１００mg、融点 ２２４〜２２５℃）。 実施例３４：５−ブロモ−４−クロロ−７−（５−デオキシ−２，３−イソプ ロピリデン−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン 実施例３０に記載した合成に類似した方法に従い、標記化合物を合成した。５ −ブロモ−４−クロロピロロ［２，３−d］ピリミジン（２．６g）をクロロ糖と 濃縮することによって生成物を得た（０．９２g）。 実施例３５：４−アミノ−５−ブロモ−７−（５−デオキシ−１−α−Ｌ−リ キソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン 実施例３４からの生成物をメタノールアンモニアと共にボンベ中１１０℃で加 熱し、通常の後処理の後に得た化合物を、４０℃で３０分間、７０％トリフルオ ロ酢酸でもって処理した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残留物を水（２×１０ ml）と共蒸発させ、そしてエタノールから再結晶化させて生成物を得た（５０mg 、融点２３１〜２３３℃）。 実施例３６：４−（フェニルアミノ）−５−フェニル−７−（２，３，５−ト リ−Ｏ−アセチル−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリ ミジン 実施例１７からの化合物（１００mg）をピリジン（５ml）および無水酢酸（１ ．５ml）と共に室温で攪拌した。揮発性部分を蒸発させ、残留物をクロマトグラ フィーにかけて生成物をフォームとして得た。 実施例３７：４−（フェニルアミノ）−３−フェニルピラゾロ［３，４−d］ ピリミジンの調製 実施例３７からの化合物（４．８g）、アニリン（６ml）、およびエタノール の混合物をボンベ中１００℃で１２時間加熱した。通常の後処理（実施例３５に 記載）およびエタノールからの再結晶化によって、生成物を得た（４．０g）。 実施例３８：４−（フェニルアミノ）−３−フェニル−１−（２，３，５−ト リ−Ｏ−ベンゾイル−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピラゾロ［３，４−d］ ピリミジンの調製 実施例１５Ａおよび１５Ｂと同様の方法に従い、実施例１４および３８からの 生成物を３．５mmol規模でカップリングさせて、生成物をフォームとして得た（ ６８０mg）。 実施例３９：４−（フェニルアミノ）−１−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）ピラゾロ［３，４−d］ピリミジンの調製 実施例３９の生成物（６７０mg）をメタノール（２０ml）に溶解し、ナトリウ ムメトキシドで処理した。この混合物を１時間攪拌し、酸性樹脂でpＨ３．５に 調節した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物のクロマトグラフィ ー から生成物を得た（３００mg、融点２３４〜２３５℃）。 便宜上、以下の実施例中のアデノシンキナーゼ阻害化合物を番号で呼ぶ。以下に 化学名および化合物番号を挙げる：４−アミノ−５−ヨード−７−（１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン（化合物Ａ）、４−（フ ェニルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ ［２，３−d］ピリミジン（化合物Ｂ）および４−アミノ−５−ヨード−７−（ ５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３− d］ピリミジン（化合物Ｃ）、４−Ｎ−フェニルアミノ−５−フェニル−７−（ ５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロピリミジン（化合物Ｄ） 、ならびに１−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）−３−フェニル−４−フェニ ルアミノピラゾロ［３，４−d］ピリミジン（化合物Ｅ）。 実施例Ａ アデノシンキナーゼ活性の阻害 ５０mＭ トリス−マレート（pＨ７．０）、０．１％(w/v)ＢＳＡ、１mＭ ＡＴ Ｐ、１mＭ ＭgＣl₂、０．５μＭ［Ｕ−¹⁴Ｃ］アデノシン（５００mＣi/mmol）、 および精製ブタ心臓アデノシンキナーゼ（０．１μg）を含有する検定混合物（ ０．１ml）を用いて、酵素活性の阻害を測定した。異なる濃度の試験化合物を、 検定混合物中３７℃で２０分ＵＴＥＳ間インキュベートした。各反応混合物から ２０μl分を移してWhatman ＤＥ 81濾紙の２cm²断片上にスポットした。次いで 、この濾紙を洗浄して、［¹⁴Ｃ］アデノシンを１mＭギ酸アンモニウム中に移し 、次に脱イオン水、最後に９５％エタノールによって洗浄した。この濾紙を乾燥 させ、［¹⁴Ｃ］ＡＭＰをシンチレーションカウンターによって測定した。形成さ れた［¹⁴Ｃ］ＡＭＰ量から活性を測定した。 ５０mＭトリスＨＣl（pＨ７．４）、１nＭ［³Ｈ］ＣＨＡ、および神経膜（０ ．５mg）を含有する混合物（０．５ml）を用い、これらを異なる濃度の試験化合 物と共に３７℃で６０分間インキュベートして、Ａ₁リセプター結合親和力を測 定した。この反応を止めて、Whatman ＧＦ/Ｂフィルターによる迅速な濾過によ り、 非結合［³Ｈ］ＣＨＡを除去した。次いで、この濾紙を可溶化して、シンチレー ションカウンターによって結合［³Ｈ］ＣＨＡを測定した。 ５０mＭリン酸カリウム（pＨ７．０）、１mＭ ＡＤＰ、２．５mＭ α−ケトグ ルタレート、１５Ｕグルタミン酸デヒドロゲナーゼ、０．１２５mＭ ＮＡＤＨ、 ８０μＭアデノシン、および０．００２Ｕ仔ウシ腸粘液アデノシンデアミナーゼ を含有する検定混合物（１ml）を用いて、アデノシンデアミナーゼ活性の阻害を 分光学的に測定した。異なる濃度の試験化合物を検定混合物中３７℃で１０分間 インキュベートした。ＮＡＤＨの酸化について、３４０nmでの吸光度の変化から 、この反応を連続的にモニターした。 本発明の例示から、以下の化合物がアデノシンキナーゼ活性の非常に強力な阻 害物質であることが示された。化合物Ａは６８nＭのＩＣ₅₀値を有することが分 かった。化合物Ｂは０．４６nＭのＩＣ₅₀値を有することが分かり、一方化合物 Ｃは３６nＭのＩＣ₅₀値を有することが分かった。従って、アデノシンキナーゼ を阻害するのに必要とされる本発明の化合物はかなり少量である。対照的に、既 知の化合物、９−（α−Ｌ−リキソフラノシル）アデニンでのこの酵素を阻害す る能力を、これらの条件を用いて測定した。この化合物のＩＣ₅₀は１０，０００ nＭ以上であることが分かった。故に本発明の化合物Ｂは、９−（α−Ｌ−リキ ソフラノシル）アデニンよりも２０，０００倍以上強力なアデノシンキナーゼ阻 害物質である。 実施例Ｂ 無傷細胞におけるアデノシンキナーゼ阻害 アデノシンデアミナーゼ阻害の存在下でのアデノシンからアデニレート（ＡＭ Ｐ、ＡＤＰ、およびＡＴＰ）への放射性同位元素の取り込み量から、無傷細胞に おけるアデノシンキナーゼ阻害を測定した。ウシ心臓からの毛細血管内皮細胞を ２０μＭ２'−デオキシコホルマイシン（強力なアデノシンデアミナーゼ阻害物 質）と共に６０分間インキュベートした。次いで、異なる濃度の試験化合物をこ の細胞に加え、１５分ＵＴＥＳ間インキュベートした後、５μＭ［³Ｈ］アデノ シンを加え、細胞をさらに１５分間インキュベートした。次いで媒質を捨て、細 胞 を０．４Ｍ過塩素酸（５０μl）で処理し、遠心し、そして上清をアラニン：フ レオン（１：４、１００μl）で中和した。放射性同位元素でラベルしたアデニ レートを、メタノール：水（１：１）で展開するＰＥＩセルロースプレートのＴ ＬＣによって分離し、³Ｈの取り込みをシンチレーションカウンターによって測 定した。 本発明の例示から、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、および化合物 Ｅは、無傷細胞におけるアデノシンキナーゼ阻害検定において、各々７．３μＭ 、１．１μＭ、１００μＭ、０．００２８μＭのＩＣ₅₀値を有することが示され た。 実施例Ｃ 全動物におけるアデノシンキナーゼ阻害 ５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾール（アカデシン；ＡＩ ＣＡr）を用い、そしてアカデシンの５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル −イミダゾール−４−カルボキサミドモノホスフェート（ＺＭＰ）へのリン酸化 を、アデノシンキナーゼが触媒するという事実を利用して、全動物におけるアデ ノシンキナーゼ阻害を測定した。アカデシンの投与により、動物体内の興味対象 の組織または器官において容易に検出し得る濃度のＺＭＰが得られる。マウスモ デルを用いて、それらの生物学的半減期、経口的生物学的利用能、および脳浸透 の情報と共に、試験化合物の効力のデータを得ている。 試験化合物を、１mg/kgで末梢血管注射により静脈内投与するか、または１０m g/kgで経口投与し、次いで３０分、１５０分、または４５０分後に５００mg/kg の投与量でアカデシンを腹腔内投与した。３０分後、興味対象の器官（例えば、 心臓、脳）を取り出し、凍結固定し、ホモジナイズし、そして組織を抽出し、そ の内容をＨＰＬＣによりアカデシンおよびＺＭＰについて分析した。 図１および２は、本発明の化合物４−アミノ−５−ヨード−７−（１−α−Ｌ −リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン（化合物Ａ）の静脈内（ 図１）および経口（図２）投与後の心臓組織中のアカデシンおよびＺＭＰ濃度を 表す。 同じ技術を用いて、ラットにおける経口投与された（１０mg/kg）化合物Ｄの アデノシンキナーゼを阻害する能力を測定した。化合物Ｄは３時間アデノシンキ ナーゼを完全に阻害し、８時間アデノシンキナーゼを部分的に阻害することが分 かった。 実施例Ｄ 虚血心臓における機能回復の改善 多くのアデノシンキナーゼ阻害物質の虚血後の機能回復を改善する能力を、取 り出したテンジクネズミの心臓モデルで調べた。 取り出したテンジクネズミの心臓に、ランゲンドルフ法に従って、上行大動脈 を通してカニューレを挿入し、潅流装置を取り付けた。この心臓を、３７℃で改 良クレブス−ハンセレート緩衝液（pＨ７．４）でもって、一定の水（６０cm） の圧力で潅流した。左心室発生圧力（ＬＶＤＰ）を、圧力変換器に装着したラテ ックスバルーンを用いて連続的にモニターした。冠動脈流を、肺流出液を時間を 定めて収集することにより重力測定で測定した。３０分間の心臓平衡状態に続い て、潅流圧力を１０cmの水に減少させることにより心臓を４５分の低流虚血にさ らし、次いで最初のレベル（６０cm水）まで圧力を回復させることにより３０分 間再潅流させた。アデノシンキナーゼ阻害物質である４−アミノ−５−ヨード− ７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン（化合 物Ａ）、４−（フェニルアミノ）−５−フェニル−７−（１−α−Ｌ−リキソフ ラノシル）ピロロ［２，３−d］ピリミジン（化合物Ｂ）、または４−アミノ− ５−ヨード−７−（５−アミノ−５−デオキシ−１−α−Ｌ−リキソフラノシル ）ピロロ［２，３−d］ピリミジン（化合物Ｃ）を特定の濃度で潅流緩衝液に加 えた。これらの実験結果を表Ｉに示し、これらからアデノシンキナーゼ阻害物質 が虚血後の機能回復を高めることを証明する。 図３は４−アミノ−５−ヨード−７−（１−α−Ｌ−リキソフラノシル）ピロ ロ［２，３−d］ピリミジン（化合物Ａ）による虚血後の機能回復の改善を表す 。 実施例Ｅ ＡＫ阻害物質は慢性関節炎のモデルにおいて有益である 雄のルイス・ラット（１５０〜２００g）を鉱油（１００μl）中の加熱殺菌し たmycobacteria butyricum（１mg）でもって尾の根元で免疫化した。最初の肢体 積を体積変動測定法により測定した。免疫化後８日目から始め、毎日肢体積を測 定し、動物をビヒクル、５mg/kg qdの化合物Ｂ、または５mg/kg bidの化合物Ｂ でもって栄養づけた。１０日目、動物は慢性関節リウマチで観察されるのと同様 の組織病理的および臨床的特徴を伴う進行性炎症性関節炎を発達させた。２１日 目、この実験を終えた。血液学研究のためにヘパリン化血液を採り、後肢のレン トゲン写真を取って骨破壊を研究した。図３は、化合物Ｂがアジュバント関節炎 における肢膨張を有意に減少させることを示す。以下の表に、この実験からの血 液学的パラメーターを挙げ（ヘマトクリットを％で表し、白血球は１０³細胞/mm³ である）、（免疫抑制剤でしばしば観察されるような）白血球減少症は観察さ れなかったことを示す。慢性関節リウマチのための現在の治療に伴う主な問題の １つは、症候の改善と骨および軟骨損傷の進行の継続の間の分離である。驚くべ きことに、化合物Ｂは、標準的レントゲン写真評価により判断されるように、ア ジュバント関節炎における関節破壊を減少させた（以下の表IIを参照）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４３ 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 19/16 8615−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ， ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者 カステリーノ，アンジェロ・ジョン アメリカ合衆国92111カリフォルニア、サ ン・ディエゴ、マウント・アケイディア・ ブールバード3842番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ａは酸素、メチレン、または硫黄であり； Ｂはカルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキサミド、アルケニル、また は−（ＣＨ₂）_n−Ｂ'（式中、ｎは１〜５の整数であり、Ｂ'は水素、ヒドロキシ 、低級アルキルエステルもしくはその炭酸エステル、アルキル、アルコキシ、ア ミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、アジド、シアノ 、アミノカルボキシアルキル、またはアミドアルキルである）であり； Ｃ₁およびＣ₂は独立して水素、ヒドロキシル、または低級アルキルエステルも しくはその炭酸エステルであるか、または２またはそれ以上の酸素原子を含有す る低級環式環を一緒に形成し； ＸおよびＹは独立して炭素または窒素であるが、ＸおよびＹの両方が窒素では あり得ず； Ｘが炭素である時、Ｄはハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アルケ ニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、シアノアルキル、カルボキサミド、ア リールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、 アルキルチオ、またはアリールチオであり、Ｘが窒素である時、Ｄは存在せず； Ｙが炭素である時、Ｅは水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノ、アルキ ルチオ、またはアジドであり、Ｙが窒素である時、Ｅは存在せず； Ｆはアミノ、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキ ル、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノであり； Ｇは水素、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、またはアルキルチオである ］で示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩（但し、Ｘが窒素で、Ｙが 炭素であり、ＥおよびＧが水素で、Ｆがアミノである時、Ｂはメチル、ヒドロキ シメチル、またはビニルではない）。 ２．Ａが酸素である請求項１記載の化合物。 ３．Ｂが−（ＣＨ₂）_n−Ｂ'でありｎが１である請求項１記載の化合物。 ４．Ｂが−（ＣＨ₂）_n−Ｂ'でありＢ'が水素、アミノ、ヒドロキシ、または低 級アルコキシである請求項１記載の化合物。 ５．Ｃ₁およびＣ₂が独立してヒドロキシもしくは水素であるか、または２もし くはそれ以上の酸素原子を含有する低級環式環を一緒に形成している請求項１記 載の化合物。 ６．Ｃ₁およびＣ₂が独立して低級アルキルエステルである請求項１記載の化合 物。 ７．ＸおよびＹが炭素である請求項１記載の化合物。 ８．Ｘが炭素であり、Ｙが窒素である請求項１記載の化合物。 ９．Ｇが水素である請求項１記載の化合物。 １０．Ｄがハロゲンである請求項１記載の化合物。 １１．Ｄが、ヘテロアリールを包含する、場合により置換されたアリールであ る請求項１記載の化合物。 １２．Ｅが水素である請求項１記載の化合物。 １３．Ｆがアミノ、アルキルアミノ、場合により置換されたアリールアミノで ある請求項１記載の化合物。 １４．Ａが酸素であり、Ｂが−（ＣＨ₂）_n−Ｂ'であり、ｎが１〜５であり、 ＸおよびＹが炭素である請求項１記載の化合物。 １５．ｎが１であり、Ｃ₁およびＣ₂がヒドロキシであり、Ｂ'が水素、ヒドロ キシ、アミノ、アルコキシ、またはアルキルである請求項１４記載の化合物。 １６．ＥおよびＧが水素である請求項１５記載の化合物。 １７．Ｄがハロゲンである請求項１６記載の化合物。 １８．Ｆがアミノ、アルキルアミノ、またはアリールアミノである請求項１７ 記載の化合物。 １９．Ｆがアニリノまたは置換されたアニリノである請求項１７記載の化合物 。 ２０．Ｄがフェニルまたは置換されたフェニルである請求項１６記載の化合物 。 ２１．Ｆがアミノ、アルキルアミノ、またはアリールアミノである請求項２０ 記載の化合物。 ２２．Ｆがアニリノまたは置換されたアニリノである請求項２０記載の化合物 。 ２３．Ａが酸素であり、Ｂが−（ＣＨ₂）_n−Ｂ'であり、Ｎが１〜５であり、 Ｘが炭素であり、Ｙが窒素である請求項１記載の化合物。 ２４．ｎが１であり、Ｃ₁およびＣ₂がヒドロキシであり、Ｂ'が水素、ヒドロ キシ、アミノ、アルコキシ、またはアルキルである請求項２３記載の化合物。 ２５．Ｅが存在せず、Ｇが水素である請求項２４記載の化合物。 ２６．Ｄがハロゲンである請求項２５記載の化合物。 ２７．Ｆがアミノ、アルキルアミノ、またはアリールアミノである請求項２６ 記載の化合物。 ２８．Ｆがアニリノまたは置換されたアニリノである請求項２６記載の化合物 。 ２９．Ｄがアリールである請求項２５記載の化合物。 ３０．Ｆがアミノ、アルキルアミノ、またはアリールアミノである請求項２９ 記載の化合物。 ３１．Ｆがアニリノまたは置換されたアニリノである請求項２９記載の化合物 。 ３２．Ａが酸素であり、Ｂが−ＣＨ₃であり、Ｃ₁およびＣ₂がヒドロキシであ り、ＥおよびＧが水素であり、ＸおよびＹが炭素であり、Ｄがヨウ素であり、Ｆ がアミノである請求項１記載の化合物。 ３３．Ａが酸素であり、Ｂが−ＣＨ₂−ＯＨであり、Ｃ₁およびＣ₂がヒドロキ シであり、ＥおよびＧが水素であり、ＸおよびＹが炭素であり、Ｄがヨウ素であ り、Ｆが塩素である請求項１記載の化合物。 ３４．Ａが酸素であり、Ｂが−ＣＨ₂−ＯＨであり、Ｃ₁およびＣ₂がヒドロキ シであり、ＥおよびＧが水素であり、ＸおよびＹが炭素であり、Ｄがヨウ素であ り、Ｆがアミノである請求項１記載の化合物。 ３５．Ａが酸素であり、Ｂが−ＣＨ₂−ＯＨであり、Ｃ₁およびＣ₂がヒドロキ シであり、ＥおよびＧが水素であり、ＸおよびＹが炭素であり、Ｄが臭素であり 、Ｆが塩素である請求項１記載の化合物。 ３６．Ａが酸素であり、Ｂが−ＣＨ₂−ＯＨであり、Ｃ₁およびＣ₂がヒドロキ シであり、ＥおよびＧが水素であり、ＸおよびＹが炭素であり、Ｄがフェニルで あり、Ｆがアニリノである請求項１記載の化合物。 ３７．Ａが酸素であり、Ｂが−ＣＨ₂−ＮＨ₂であり、Ｃ₁およびＣ₂がヒドロキ シであり、ＥおよびＧが水素であり、ＸおよびＹが炭素であり、Ｄがフェニルで あり、Ｆがアニリノである請求項１記載の化合物。 ３８．Ａが酸素であり、Ｂが−ＣＨ₂−ＮＨ₂であり、Ｃ₁およびＣ₂がヒドロキ シであり、ＥおよびＧが水素であり、ＸおよびＹが炭素であり、Ｄがヨウ素であ り、Ｆがアミノである請求項１記載の化合物。 ３９．Ａが酸素であり、Ｂが−ＣＨ₃であり、ｎが１〜５であり、Ｃ₁およびＣ₂ がヒドロキシであり、ＥおよびＧが水素であり、ＸおよびＹが炭素であり、Ｄ がヨウ素であり、Ｆがアニリノである請求項１記載の化合物。 ４０．Ａが酸素であり、Ｂが−ＣＨ₂−ＯＨであり、Ｃ₁およびＣ₂がヒドロキ シであり、ＥおよびＧが水素であり、ＸおよびＹが炭素であり、Ｄがヨウ素であ り、Ｆがアニリノである請求項１記載の化合物。 ４１．Ａが酸素であり、Ｂが−（ＣＨ₂）_n−Ｂ'であり、ｎが１であり、Ｂ'、 Ｃ₁およびＣ₂がアセトキシであり、ＥおよびＧが水素であり、ＸおよびＹが炭素 であり、Ｄがフェニルであり、Ｆがアニリノである請求項１記載の化合物。 ４２．Ａが酸素であり、Ｂが−ＣＨ₂ＯＣＨ₃であり、Ｃ₁およびＣ₂がヒドロキ シであり、ＥおよびＧが水素であり、ＸおよびＹが炭素であり、Ｄがフェニルで あり、Ｆがアニリノである請求項１記載の化合物。 ４３．Ａが酸素であり、Ｂが−ＣＨ₂−ＯＨであり、Ｃ₁およびＣ₂がヒドロキ シであり、Ｅが存在せず、Ｇが水素であり、Ｘが炭素であり、Ｙが窒素であり、 Ｄがフェニルであり、Ｆがアニリノである請求項１記載の化合物。 ４４．Ａが酸素であり、Ｂが−ＣＨ₃であり、ＥおよびＧが水素であり、Ｃ₁お よびＣ₂がヒドロキシであり、ＸおよびＹが炭素であり、Ｄがフェニルであり、 Ｆがアニリノである請求項１記載の化合物。