JPH08506350A

JPH08506350A - ステロイド５α−レダクターゼ阻害物質としてのインドール誘導体

Info

Publication number: JPH08506350A
Application number: JP7500251A
Authority: JP
Inventors: モー，グラハム・ナイジェル; ブラッグ，ジュリアン; ローソン，デーヴィッド・ジェームズ
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1993-05-28
Filing date: 1994-05-26
Publication date: 1996-07-09
Anticipated expiration: 2013-05-25
Also published as: HU9501935D0; ATE154352T1; CA2163778C; EP0700395B1; JP2757969B2; DE69403793T2; CA2163778A1; EP0700395A1; US5696146A; WO1994027990A1; ES2102863T3; FI113864B; AU6930494A; GR3024366T3; DK0700395T3; DE69403793D1; FI955707A0; FI955707L; IL109728A0; US5922747A

Abstract

(57)【要約】本発明は、下式（Ｉ）（式中、Ｒは−ＣＯ₂Ｈ又はテトラゾール−５−イルであり；Ｒ¹は場合によりフッ素により置換されたＣ₃〜Ｃ₈アルキルであり；そしてＲ²はＣ₂〜Ｃ₄アルキルである）の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩基塩と共に、かかる化合物を含有する組成物、かかる化合物の使用、かかる化合物の製造方法及びかかる化合物の製造に用いる中間体を提供する。これら化合物は、ステロイド５α−レダクターゼ阻害活性を有するので、良性前立腺肥大の如き疾患を治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ステロイド５α−レダクターゼ阻害物質としてのインドール誘導体この発明は、ステロイド５α−レダクターゼ阻害活性を有するインドール誘導体に関する。より特定的には、この発明は、一定の３−［（２，２−ジ置換−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール誘導体、それらの製造及びテストステロン５α−レダクターゼ阻害物質としてのそれらの使用に関する。ステロイド系ホルモンのアンドロゲン類は、男性及び女性の身体的特徴の相違の原因となっている。アンドロゲン類を生産する全ての器官のうちで、睾丸が最も大量にこれらホルモンを生産している。体内でのこれらホルモンの過剰生産は、多くの望ましくない身体的症状発現及ひ疾患状態、例えば、尋常性座瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大及び男性型禿頭症をもたらす。睾丸により分泌される主なアンドロゲンはテストステロンであり、それは男性血漿中に存在する主要なアンドロゲンである。前立腺及び皮脂腺の如き一定の器官内でのアンドロゲン活性の主な媒介物質は、５α−還元アンドロゲン類である。従って、テストステロンは、テストステロン５α−レダクターゼの働きにより上記器官内で局部的に形成される５α−ジヒドロテストステロンのプロホルモンである。このレダクターゼの２種のアイソザイム、つまりテストステロン５α− レダクターゼ１及びテストステロン５α−レダクターゼ２は、ヒトに存在することが知られている。従って、多くの疾患状態に高レベルのジヒドロテストステロンが存在することで、テストステロン５α−レダクターゼ阻害物質の合成に注目が集まっている。テストステロン５α−レダクターゼ阻害物質は、ヒト前立腺癌の治療にも有用であるといえる。本発明の一定の化合物は、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ９３／００３８０により広く開示されている。今回、驚いたことに、本化合物がヒトテストステロン５α−レダクターゼの両アイソザイム（即ち、５α−レグクターゼ１及び５α−レダクターゼ２）の強力な阻害物質で治療効果をもたらすこと、それら化合物がより有効であること、及びそれらをより少ない投与量で投与できることが分かった。本発明は、下式の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩基塩を提供する。〔式中、Ｒは−ＣＯ₂Ｈ又はテトラゾール−５−イルであり；Ｒ¹は場合によりフッ素により置換されたＣ₃〜Ｃ₈アルキルであり；そしてＲ²はＣ₂〜Ｃ₄アルキルである。〕３又はそれ以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖でも分枝鎖であってもよい。Ｒが−ＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物は、下式の対応する化合物からin vivo で誘導することができる。〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｒ³は生体不安定エステル形成基である。〕 “生体不安定エステル形成基”という用語は、in vivoで容易に開裂してＲが −ＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の対応する化合物を遊離することができるエステルを形成する基を意味するとして医化学において十分に理解されている。例えば、ペニシリンの分野において又はアンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）阻害物質抗高血圧剤の場合において、かかる多くのエステル基が周知である。式（IIＡ）の化合物は、経口投与後にＲが−ＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物をin vivoで与えるプロドラッグとして有用であるだけでなく、Ｒが−ＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物を調製するための合成中間体としても有用である。あらゆる特定のエステル形成基のこの目的への適性は、慣用的なin vitro又は in vivo酵素加水分解検討により評価することができる。生体不安定エステル形成基の例は、アルキル、アルカノイルオキシアルキル（それらのアルキル、シクロアルキル又はアリール置換誘導体を含む）、アリールカルボニルオキシアルキル（それらのアリール置換誘導体を含む）、アリール、アリールアルキル、インダニル及びハロアルキルである。ここで、アルカノイル基は２〜８の炭素原子を有し、アルキル及びハロアルキル基は１〜８の炭素原子を有し、そしてアリールはいずれもが場合によりＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はハロにより置換されていてもよいフェニル又はナフチルを意味する。アルキル、ハロアルキル、アルカノイル及びアルコキシ基は、適切な場合には、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。生体不安定エステル形成基の具体例は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ベンジル、１−（２，２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−エチルプロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、１−（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、α−ベンゾイルオキシベンジル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、２− メチル−１−プロピオニルオキシ−１−プロピル、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、１−（２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−又は２−ナフチル、２，４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル及び５−インダニルである。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩基塩は、無毒の塩を形成する適する塩基から形成され、その例はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、１−アダマンチルアミン及びジエタノールアミン塩である。好ましい塩基塩は、ナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン及び１−アダマンチルアミン塩である。適する薬学上の塩の委細については、Bergeら，J．Pharm．Sci.，66，1-19（1 977）を参照のこと。式（Ｉ）の化合物に関する上の定義において、好ましいＲは−ＣＯ₂Ｈである。好ましくはＲ¹はＣ₃〜Ｃ₈アルキルであり、より好ましくはＣ₃〜Ｃ₆アルキルである。なおより好ましくはＲ¹はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルである。最も好ましくは、Ｒ¹はｎ−ブチルである。好ましくはＲ²はＣ₂〜Ｃ₃アルキルである。最も好ましくは、Ｒ²はエチル又はｎ−プロピルである。式（Ｉ）の化合物は１又は２以上の不斉炭素原子を含有するので、２又は３以上の立体異性体が存在する。本発明は、式（Ｉ）の化合物のこれら個々の立体異性体及びそれらの混合物と共に、適切な場合には式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体を包含する。ジアステレオマーの分離は、慣用法により、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその適する塩又はそれらの誘導体の立体異性体混合物の分別結晶化、クロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより行うことができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像体は、対応する光学的に純粋な中間体から調製するか、又は適当なキラルな担体を用いるラセミ体のＨＰＬＣによるか若しくはラセミ体と適する光学活性塩基との反応により生成するジアステレオマー塩の分別結晶化のよる如き分割により調製することもできる。式（Ｉ）の好ましい化合物は、４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸及び４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−プロピル］フェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸、及び薬学的に許容できるそれらの塩基塩である。本発明により提供される式（Ｉ）の化合物は、次の方法により調製することができる。 1）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式：〔式中、Ｒ⁴は開裂してＲが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を与えることができる適するエステル形成基である。〕のエステルの開裂により調製することができる。開裂して対応するカルボン酸を与えることができる多くの適当なエステル形成基は、当業者には知られている。例えば、T.W．Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience（1981）を参照のこと。Ｒ⁴が加水分解により除去され得るエステル形成基、例えば、式（IIＡ）の化合物のＲ³について先に定義した（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルの如き）生体不安定エステル形成基である場合、その加水分解は、酸性又は塩基性条件下で、例えば、適する鉱酸又は適する無機塩基のいずれかの水溶液を用いて行うことができる。好ましくは、この加水分解は塩基性条件下で行われる。典型的な加水分解操作では、式（II）のエステルを適する塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液で、適する有機補助溶媒、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＣ₁〜Ｃ₄アルカノール（例えば、メタノール又はエタノール）又はそれらの組み合わせの存在下で処理する。この加水分解は、典型的には、室温から還流温度まで、好ましくは室温で行われる。生成物は塩基塩として得られるが、仕上げ操作で酸性にすることによりカルボン酸に転化することができる。Ｒ⁴が還元により除去され得るエステル形成基、例えばベンジルである場合、その還元は、触媒として例えばパラジウム炭を用いる接触水素添加により行うことができる。式（II）の化合物（式（IIＡ）の化合物を含む）は、Ｒが−ＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物の式Ｒ⁴ＯＨ（又はＲ³ＯＨ）（Ｒ⁴（又はＲ³）はこの方法について先に定義した通りである）のアルコールとのエステル化により調製することができる。この反応は、室温から還流温度で過剰のアルコールを用いかつ酸触媒、例えば硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いることによる如き古典的なエステル化条件下で行うことができる。この反応の間に生成する水は、共沸蒸留により又は脱水剤若しくはモレキュラーシーブを用いることにより除去することができる。このエステル化は、適する脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又はアゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィンの存在下でカルボン酸をアルコールと反応させることによっても行うことができる（O．Mitsunobu，Sy nthesis，1981，１を参照のこと）。また、このエステル化は、まず、カルボン酸の活性化エステル又はイミダゾリド誘導体を生成させた後で、その活性化エステル又はイミダゾリドをinsituで式Ｒ⁴ＯＨ（又はＲ³ＯＨ）のアルコールと反応させることにより行うことができる。活性化エステルは、カルボン酸を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと、適する脱水剤、例えば１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下、適する溶媒、例えばジクロロメタン中で室温で反応させることにより生成させることができる。イミダゾリドは、カルボン酸を１，１ ’−カルボニルジイミダゾールと、適する溶媒、例えばジクロロメタン中で室温で反応させることにより生成させることができる。 2）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式：〔式中、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選ばれ、Ｒ¹ 及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物の加水分解により調製することができる。この加水分解は、酸性又は塩基性条件下で、例えば、適する鉱酸（例えば、塩酸又は硫酸）又は適する無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）のいずれかの水溶液を用いて、室温から還流温度で行うことができる。塩基性加水分解条件を用いると生成物は塩基塩として得られるが、仕上げ操作で酸性にすることによりカルボン酸に転化することができる。 3）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りであり、Ｒ⁷ はＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。〕の化合物の加水分解により調製することができる。この加水分解は、酸性又は塩基性条件下で、例えば、適する酸（例えば、塩酸又は酢酸）スは適する無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）のいずれかの水溶液を用いて、室温から還流温度で行うことができる。塩基性加水分解条件を用いると生成物は塩基塩として得られるが、仕上げ操作で酸性にすることによりカルボン酸に転化することができる。 4）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物の加水分解により調製することができる。この加水分解は、酸性又は塩基性条件下で、例えば、適する酸（例えば、塩酸又は硫酸）又は適する無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）のいずれかの水溶液を用いて、室温から還流温度で行うことができる。塩基性条件を用いると場合により過酸化水素が存在することがありかつ生成物は塩基塩として得られるが、仕上げ操作で酸性にすることによりカルボン酸に転化することができる。 5）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りであり、Ｒ⁸ 及びＲ⁹は一緒になってエチレンを表す。このエチレンは場合によりフェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキル（好ましくはメチル）により置換されている。〕の化合物の酸性加水分解により調製することができる。好ましくは、Ｒ⁸及びＲ⁹は一緒になって−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−を表す。この加水分解は、塩酸の如き適する酸の水溶液を用いて、室温から還流温度で行うことができる。 6）式（Ｉ）の全ての化合物は、式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物の塩基塩（即ち、そのＮ−脱プロトン体）を式：の化合物若しくはその塩基塩で、又は式Ｚ（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈ（Ｚは適する脱離基であり、例えば、ハロ（好ましくは、ブロモ又はヨード）、メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシである）の化合物の塩基塩でアルキル化することにより調製することができる。式Ｚ（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈの化合物の好ましい塩基塩には、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。式（VII）及び（VIII）の化合物の好ましい塩基塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。この反応は、まず、適する塩基、例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムで式（VII）の化合物を脱プロトン化してから、得られたアニオンを式（VIII ）の化合物又はその塩基塩と、又は適切な場合には式Ｚ（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈの化合物の塩基塩と反応させることにより行うことができる。この反応は、適する溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は２−ブタノン中、０℃から還流温度で行うことができる。また、この反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの如き適する塩基を用いて相間移動条件下で行うことができる。式（Ｉ）の化合物は塩基塩として得ることができるが、適切な場合には、仕上げ操作で酸性にすることによりカルボン酸又はＮＨ−テトラゾールに転化することができる。 7）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式：〔式中、Ｚ¹は−ＣＨ＝ＣＨ₂又は−Ｃ≡ＣＨであり、そしてＲ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物の酸化的開裂により調製することができる。この反応は、オゾン分解により又は過マンガン酸カリウム水溶液での処理により行うことができる。 8）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物の酸化により調製することができる。この目的に適する酸化剤は、ピリジン中の三酸化クロムである。 9）式（Ｉ）の全ての化合物は、式：〔式中、Ｒは式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物を次のいずれかの化合物と反応させることにより調製することができる： a）下式の化合物：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。〕典型的な操作では、式（XII）のケタール及び式（XI）の化合物を適する有機溶媒、例えばトルエン中で、触媒量の適する酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で一緒に加熱還流する。好ましくは、ジメチルケタールを用いて反応をDean-Stark装置内で行う； b）下式の化合物：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。〕式（XIII）の化合物中の好ましいＣ₁〜Ｃ₄アルキル基はメチルである。典型的な操作では、式（XI）及び（XIII）の化合物を適する有機溶媒、例えばトルエン中で、水銀（II）触媒、例えば塩化水銀（II）を用いて一緒に加熱する； c）下式の化合物：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。〕典型的な操作では、式（XI）及び（XIV）の化合物を適する有機溶媒、例えばトルエン中で、適する酸触媒、例えば塩酸又は硫酸の存在下で、好ましくはDean-S tark装置内で一緒に加熱還流する；又は d）Ｒ¹基が１，３−ベンゾジオキソラン環へのその結合位置からみてα位である炭素原子上に水素原子を有する式（Ｉ）の化合物については、下式の化合物のエノールエーテル誘導体：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りであるが、Ｒ¹の定義に関しては上の条件が適用される。」この反応は、典型的には、適する有機溶媒、例えばトルエン中で、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又は硫酸の存在下で室温から溶媒の還流温度で行われる。この操作に用いるのに適するエノールエーテル誘導体（d）は、適するオルトギ酸トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、例えばオルトギ酸トリメチルとの、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下での反応により、式（XIVＡ）の化合物から誘導することができる。式（Ｉ）の化合物を調製するのに、式（XI）の例えばＲが−ＣＯ₂Ｈである化合物の適する塩基（例えば、ナトリウム）塩、つまりカルボン酸塩を用いて方法（9）の（a）〜（d）のいずれか１つを行うこともでき、適切な場合には、その反応の後に仕上げ操作で酸性化工程を行ってもよい。式（XI）の出発物質は、式：〔式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はそれぞれ独立にＨ及びＣｌから選ばれ、好ましくは両方がＣｌであり、そしてＲは式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物の酸性加水分解により調製することができる。典型的な操作では、この加水分解は酢酸水溶液を用いて行われ、その反応液を加熱還流する。式（XV）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製についてここに記載した方法と類似の方法により調製することができる。 10）Ｒがテトラゾール−５−イルでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式（Ｖ）の化合物と適するアジド、例えばアルカリ金属アジド（好ましくは、ナトリウムアジド）又はトリメチルシリルアジドとのフッ素イオンの存在下での反応により調製することができる。この反応は、典型的には、適する溶媒、例えばＮ−メチル−２−ピロリジノン中、１００〜１５０℃で行われる（Synthesis，1987，1133を参照のこと）。 11）Ｒがテトラゾール−５−イルでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物の脱保護により調製することができる。典型的な操作では、この脱保護は、適する塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて、適する溶媒、例えばテトラヒドロフラン／メタノール中で室温辺りで行われる。式（XVI）の化合物は、Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである式（Ｉ）の対応する化合物から出発して２工程操作により調製することができる。第１工程では、そのカルボン酸を３−アミノプロパンニトリルと標準的ペプチドカップリング条件下で、例えば１ −（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド及び１ −ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、ジクロロメタンの如き適する溶媒中で反応させて、式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。〕の化合物を得る。この式（XVII）の化合物は、テトラヒドロフランの如き適する溶媒中で室温で、トリメチルシリルアジド、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンで処理することにより、式（XVI）の化合物に転化することができる。Ｒが−ＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物をＲがテトラゾール−５−イルである式（Ｉ）の化合物に転化するこの方法は、J．Org．Chem.，56，2395（1991）に記載されている文献操作に基づくものである。式（II）、（IIＡ）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（IX）、（Ｘ）、（XV）、（XVI）及び（XVII）の化合物は全て、式（Ｉ）の化合物の調製について方法（6）に記載した操作と類似の操作による式（VII）の化合物の塩基塩の適切なアルキル化により調製することができる。以上の全反応及びそれら方法に用いる新規な出発物質の調製法は慣用的なものであり、そしてそれらの実施又は調製のための適切な試薬及び反応条件並びに所望の生成物を単離するための操作は、文献上の先例及びここに記載した実施例及び調製例を参照すれば、当業者に十分に理解できるであろう。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩基塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の塩基とを一緒に混合することによって簡単に調製することができる。この塩は溶液中で沈殿するので濾取しても、溶媒の留去により回収してもよい。式（Ｉ）の化合物はステロイド５α−レダクターゼ阻害物質なので、それらは尋常性座瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大及び男性型禿頭症の如き疾患又は状態の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物は、ヒト前立腺癌の治療にも有用である。次のようにして、式（Ｉ）の化合物をテストステロン５α−レダクターゼ阻害活性についてin vitroで試験することができる。（1）雄ラットからの腹側前立腺組織を用いて、式（Ｉ）の化合物をラットテストステロン５α−レダクターゼを阻害するそれらの能力について試験することができる。ラット前立腺５α−レダクターゼに対する阻害力の測定に、次の操作を用いた。ラット前立腺を小片に切断した。この組織をバッファ−Ａ（２０ｍＭリン酸ナトリウム，ｐＨ６．５；０．３２Ｍショ糖及び１ｍＭジチオスレイトールを含有する緩衝液）中でBrinkman Polytron（Kinematica GmBH，Luzern）で均質化してから、モーター駆動式（１０００ｒｐｍ）Potter Elvehjem（テフロン張りガラス）ホモジナイザで均質化した。前立腺粒子を１０５．０００Ｇで６０分間遠心分離することにより得た。そのペレットを４容量のバッファーＡ中で洗浄して１０５，０００Ｇで再遠心分離した。得られたペレットをバッファーＡ（最初に用いた前立腺組織１ｇ当たり１ｍｌ）中に上記のモーター駆動式Potter Elvehje mホモジナイザで分散させた。この粒子懸濁液を１ｍｌサンプルとして−７０℃ で保存した。バッファーＢ（４０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６．５）に溶かした次の成分を試験管に加えた：５００μｌの［³Ｈ］−テストステロン（１μＣｉ，１nmol；Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.）、１００μ１の０．５ｍＭＮＡＤＰＨ、５μｌのジメチルスルホキシドに溶かした式（Ｉ）の化合物、及び１ｍｌの最終反応容量にするためのバッファーＢ。この混合液を３７℃に温め、少量の前立腺粒子懸濁液を添加することにより反応を開始させた。この反応混合液を３７℃で３０分間インキュベートしてから、担体として各２０ｐｇのテストステロンと５α−ジヒドロテストステロンを含有する２ｍｌの酢酸エチルを激しく混合しながら添加することにより反応を停止させた。その水層及び有機層を２０００Ｇで１０分間遠心分離することにより分離させた。有機層を第２試験管に移して窒素気流下で濃縮乾固した。残渣を５０〜８０μｌの無水エタノールに溶かし、シリカゲル６０Ｆ２５４ＴＬＣプレート（E．Merck，Darmstadt，ドイツ）上にスポッティングしてジクロロメタン：アセトン（１８５：１５）で展開した。基質（テストステロン）及びその生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバンド中の放射化学含量をＲＩＴＡラジオＴＬＣアナライザー（Raytest Inst ruments Ltd.，Sheffield，U.K.）で測定した。５α−ジヒドロテストステロンに転化された回収放射標識のパーセントを計算して酵素活性を出すのに用いた。全てのインキュベーションを１５％以下の基質（テストステロン）が生成物に転化されるように行った。阻害物質濃度の範囲についてのこの実験的に得られたデータをコンピューターで用量−応答Ｓ字曲線に調整し、５α−レダクターゼ活性を５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ₅₀）をＳＩＧＦＩＴプログラム（De Lean，A.，Munson，P.J. とRodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97（1978））を用いて計算した。（2）増殖性ヒト前立腺からの組織を用いて、式（Ｉ）の化合物をヒトテストステロン５α−レダクターゼ２を阻害するそれらの能力について試験することができる。ヒト前立腺５α−レダクターゼ２に対する阻害力の測定に、次の操作を用いた。冷凍ヒト前立腺組織をスチール製乳鉢及び乳棒を用いて液体窒素中で粉砕した。この粉末化組織を４容量のバッファーＡ（２０ｍＭリン酸ナトリウム，ｐＨ６．５，０．３２Ｍショ糖、１ｍＭジチオスレイトール及び５０μＭＮＡＤＰＨを含有する）中にUltra-Turraxホモジナイザ（JankeとKunkel GmBH & Co.，St aufen i.BR.，ドイツ）で均質化した。この均質化物を５００Ｇで５０分間遠心分離して大きな粒子の組織を除去してから、その上澄み液を１００，０００Ｇで１時間遠心分離した。得られたペレットをバッファーＡ（最初に用いた前立腺組織１ｇ当たり１ｍｌ）中にUltra-Turraxホモジナイザで分散させた。次いで、この粒子懸濁液を２層のチーズ布で濾過してその濾液を２ｍｌサンプルとして−７０℃で保存した。バッファーＢ（２５ｍＭクエン酸リン酸緩衝液，ｐＨ５．２）に溶かした次の成分を試験管に加えた：１００μｌの［³Ｈ］−テストステロン（１μＣｉ，１nmol；DuPont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.）、１００μｌのＮＡＤＰＨ再生系（５ｍＭＮＡＤＰＨ、５０ｍＭグルコース６−リン酸、５ユニット／ｍｌグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ）、５μｌのジメチルスルホキシドに溶かした式（Ｉ）の化合物、及び１ｍｌの最終反応容量にするためのバッファーＢ。この混合液を３７℃に温め、少量の前立腺粒子懸濁液を添加することにより反応を開始させた。この反応混合液を３７℃で３０分間インキュベートしてから、担体として各２０μｇのテストステロンと５α−ジヒドロテストステロンを含有する２ｍｌの酢酸エチルを激しく混合しながら添加することにより反応を停止させた。その水層及び有機層を２０００Ｇで１０分間遠心分離することにより分離させた。有機層を第２試験管に移して窒素気流下で濃縮乾固した。残渣を５０〜８０μｌの無水エタノールに溶かし、シリカゲル６０Ｆ２５４ＴＬＣプレート（E．Merck，Darmstadt，ドイツ）上にスポッティングしてジクロロメタン：アセトン（１８５：１５）で展開した。基質（テストステロン）及びその生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバンド中の放射化学含量をＲＩＴＡラジオＴＬＣアナライザー（Raytest Inst ruments Ltd.，Sheffield，U.K.）で測定した。５α−ジヒドロテストステロンに転化された回収放射標識のパーセントを計算して酵素活性を出すのに用いた。全てのインキュベーションを１５％以下の基質（テストステロン）が生成物に転化されるように行った。阻害物質濃度の範囲についてのこの実験的に得られたデータをコンピューターで用量−応答Ｓ字曲線に調整し、５α−レダクターゼ活性を５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ₅₀）をＳＩＧＦＩＴプログラム（De Lean，A.，Munson，P．J ．とRodbard，D.，Amerlcan Journal of Physiology，235，E97（1978））を用いて計算した。（3）細胞系ＤＵ１４５及びＨＰＣ３６Ｍを用いて、式（Ｉ）の化合物をヒト前立腺癌におけるステロイド５α−レダクターゼ活性を阻害する能力について試験することができる。ステロイド５α−レダクターゼに対する阻害力の測定に、次の操作を用いた。ヒト前立腺癌細胞系を５％血清を含有するダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。この培地から遠心分離により細胞を回収し、無血清ＤＭＥＭ中で洗浄して無血清培地中に５〜１０×１０⁶細胞／ｍｌで懸濁させた。次の成分を試験管に加えた：エタノール中に溶かした１０μｌの［³Ｈ］− テストステロン（１μＣｉ，２０pmol）（Du Pont，NEN Research Products，St evenage，U.K.）及び式（Ｉ）の化合物の５μｌのエタノール溶液。エタノールを窒素気流下で留去して、このテストステロンとこの化合物を０．２５μmolのＮＡＤＰＨを含有する０．２５ｍｌの無血清培地中に再溶解した。この混合液を３７℃に温め、０．２５ｍｌの細胞懸濁液（１．２〜２．５×１０⁶細胞）を添加することにより反応を開始させた。この反応混合液を３７℃で２時間インキュベートしてから、担体として各２０μｇのテストステロンと５α−ジヒドロテストステロンを含有する１．５ｍｌの酢酸エチルを激しく混合しながら添加することにより反応を停止させた。その水層及び有機層を２０００Ｇで１０分間遠心分離することにより分離させた。テストステロン及びその代謝産物を含有する有機層を第２試験管に移して窒素気流下で濃縮乾固した。残渣を５０〜８０μｌの無水エタノールに溶かし、シリカゲル６０Ｆ２５４ＴＬＣプレート（E．Merck，Darmstadt，ドイツ）上にスポッティングしてジクロロメタン：アセトン（１８５：１５）で展開した。基質（テストステロン）及びその生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバンド中の放射化学含量をＲＩＴＡラジオＴＬＣアナライザー（Raytest Inst ruments Ltd.，Sheffield，U.K.）で測定した。５α−ジヒドロテストステロンに転化された回収放射標識のパーセントを計算して酵素活性を出すのに用いた。全てのインキュベーションを１５％以下の基質（テストステロン）が生成物に転化されるように行った。阻害物質濃度の範囲についてのこの実験的に得られたデータをコンピューターで容量−応答Ｓ字曲線に調整し、５α−レダクターゼ活性を５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ₅₀）をＳＩＧＦＩＴプログラム（De Lean，A.，Munson，P．J ．とRodbard．D.，American Journal of Physiology，235，E97（1978））を用いて計算した。（4）Proc．Natl．Acad．Sci．USA，87，3640（1990）に記載された操作に従ってクローン化したヒトテストステロン５α−レダクターゼ１を用いて式（Ｉ）の化合物をヒトテストステロン５α−レダクターゼ１阻害活性についてin vitroで試験することができる。ヒトに使用するのに、式（Ｉ）の化合物を単独で投与することができるが、一般的には、意図される投与ルート及び標準的な薬学上の常習行為に関して選ばれた製剤上の希釈剤又は担体との混合物で投与されるであろう。例えば、それらを澱粉又はラクトースの如き賦形剤を含有する錠剤の形で、又は単独で若しくは賦形剤と混ぜてカプセル剤又は小卵剤（ovules）で、又は矯味剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤、溶液剤若しくは懸濁剤の形で経口投与することができる。それらを非経口で、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下に注射してもよい。非経口投与には、それらは滅菌水溶液の形で最もよく用いられ、他の物質、例えば、その溶液を血液と等張性にするのに十分な塩類又はグルコースを含有することができる。ヒトの患者への経口及び非経口投与については、式（Ｉ）の化合物の毎日の投与量レベルは、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ（１回投与又は複数回投与）であり、好ましくは、２０ｍｇ／ｋｇまでの投与量を用いることができるヒト前立腺癌の治療を除いては、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇであろう。かくして、これら化合物の錠剤又はカプセル剤は、一度に１錠又は２錠又は適切な場合には３錠以上の投与用に５ｍｇ〜０．５ｇの活性化合物を含有するであろう。如何なる場合も医師が個々の患者に最も適する実際の投与量を決めるであろうし、それは、個々の患者の年齢、体重及び反応で変動するであろう。上記投与量は平均的な場合に適例となるものであって、勿論、より多いか又はより少ない投与量範囲の方が良い個々の場合があってもよく、そうしたものもこの発明の範囲内に属する。また、式（Ｉ）の化合物を坐剤又は膣坐剤の形で投与しても、それらをローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤又は散剤の形で局所投与してもよい。例えば、それらをポリエチレングリコール又は液状パラフィンの水性エマルジョンからなるクリーム剤の中に入れても、それらを白蝋又は白色軟質パラフィンベースからなる軟膏剤の中に必要とされるような安定剤及び保存剤と一緒に１〜１０％の濃度で入れてもよい。式（Ｉ）の化合物を特に良性前立腺肥大の治療のために、α−アンタゴニスト（例えば、プラゾシン又はドキサゾシン）、抗アンドロゲン物質（例えば、フルタミド）又はアロマターゼ阻害物質（例えば、アタメスタン（atamestane））と一緒に投与することもできる。治療への言及には、予防だけでなくその疾患の確立された症状の軽減も含まれることが理解されるべきである。かくして、本発明は、更に下記のものを提供する。 i）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と一緒に含む医薬組成物； ii）医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩又はそれらの組成物； iii）ステロイド５α−レダクターゼを阻害するための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩又はそれらの組成物の使用； iv）尋常性座瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大、男性型禿頭症又はヒト前立腺癌を治療するための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩又はそれらの組成物の使用； v）ステロイド５α−レダクターゼを阻害するためにヒトを処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩又はそれらの組成物で前記ヒトを処置することを含む方法； vi）尋常性座瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大、男性型禿頭症又はヒト前立腺癌を治療するためにヒトを処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩又はそれらの組成物で前記ヒトを処置することを含む方法；及び vii）式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）の化合物又はそれらの塩基塩、式（IX）、（Ｘ）又は（XI）の化合物又はそれらの塩基塩。以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を説明するものである。実施例１４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−ｎ−プロピル］フェニル−１，３− ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）中の４−（３− ［（２−ｎ−ブチル−２−［４−ｎ−プロピル］フェニル−１，３−ベンゾンオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル（５３６ｍｇ）（調製例１を参照のこと）の懸濁液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で処理して２０℃で１時間攪拌した。この溶液を２Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出して有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、表題の化合物を白色泡状物として得た（４００ｍｇ）。測定値：C，75.59；H，7.02；N，2.59。C₃₄H₃₇NO₅に必要な値：C，75.67；H，6.91； N，2.60%。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５４１（m+l）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝0.88（t,3H），0.92（t,3H），1.20-1.48（m.6H），1.55-1.65（m,2H），2.15-2.25（m,4H），2.39（t,2H），2.58（t,2H），4.05 （s,2H），4.20（t,2H），6.75（s,2H），6.80（s,1H），7.25（d,2H），7.28-7 .40（m,3H），7.42（d,2H），7.78（s,1H），8.40（m,1H）ppm。実施例２４−（３−［（２−ｎ−ヘキシル−２−［４−ｎ−プロピル］フェニル −１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸４−（３−［（２−ｎ−ヘキシル−２−［４−ｎ−プロピル］フェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル（調製例２を参照のこと）を出発物質として用いて、実施例１の操作と同じ操作により表題の化合物を調製した。この化合物は白色泡状物として得られた。測定値：C，76.28：H，7.33；N，2.64。C₃₆H₄₁NO₅に必要な値：C，76.16 ；H，7.28；N，2.47%。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５６９（m+l）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝0.85（t,3H），0.95（t,3H），1.20-1.38（m,8H），1.50-1.68（m,2H），2.15-2.25（m,4H），2.38（t,2H），2.47（t,2H），4.00 （s,2H），4.22（t,2H），6.70（s,2H），6.80（s,1H），7.15（d,2H），7.28-7 .39（m,3H），7.40（d,2H），7.75（s,1H），8.40（m,1H）ppm。実施例３〜６次の表に示した実施例の下記一般式の化合物を対応するエステル（調製例１４〜１７を参照のこと）を出発物質として用いて実施例１の操作と同じ操作により調製した。実施例７４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸，鏡像体Ａ出発物質として４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル」フェニル −１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１ −イル）酪酸エチル，鏡像体Ａ（調製例１８を参照のこと）を用いそして反応溶媒として３：１v／v１，４−ジオキサン：水を用いて、実施例１の方法と同じ方法により表題の化合物を調製した。この表題の化合物は９０％鏡像体過剰で泡状物として得られた。［α］²⁰ _D＝＋２９５°（ｃ＝１．０ｍｇ／ｍｌ，メタノール）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：実施例５と同一。分析ＨＰＬＣ（Chiralpak AD（商標）カラム，溶離液＝９４：６v／vヘキサン：イソプロパノール，流速＝１ｍｌ／分）：Ｒ_T（鏡像体Ｂ）＝８６．４分，Ｒ_T（鏡像体Ａ）＝９３．０分。鏡像体Ａ：鏡像体Ｂの９５．５モル／モル混合物として得られた生成物。以下の調製例は、これまでの実施例の化合物の調製に用いた一定の中間体を得るための方法を説明するものである。調製例１４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−ｎ−プロピル］フェニル−１，３− ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル１，１−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン（５２０ｍｇ）（調製例３を参照のこと）及び４−（３−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル（４００ｍｇ）（調製例８を参照のこと）の混合物をトルエン（３０ｍｌ）中に懸濁してDean-Stark 装置内で１時間加熱還流した。Dean-Stark トラップ内に最初に集められた数ｍｌのトルエンを除去し、反応液を６０℃に冷却してｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ）をこの反応混合液に添加した。この混合液を１６時間加熱還流し、冷却してトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を添加した。この混合液をジエチルエーテル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。有機層を分液して２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）次いで食塩水（２０ｍｌ）で洗浄してから、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。この有機層の溶媒を留去してオイルを得、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，溶離液＝３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題の化合物を黄色オイルとして得た（５５０ｍｇ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５６８（m+l）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝0.85（t,3H），0.95（t,3H），1.25-1.50（m,7H），1.55-1.65（m,2H），2.18-2.25（m,4H），2.35（t,2H），2.58（t,2H），4.00 （s,2H），4.15（q,2H），4.24（t,2H），6.70（s,2H），6.80（s,1H），7.18（ d,2H）．7.28-7.40（m,3H），7.48（d,2H），7.80（s,1H），8.40（m,1H）ppm。調製例２４−（３−［（２−ｎ−ヘキシル−２−［４−ｎ−プロピル］フェニル−１，３ −ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル１，１−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピル）フェニルペプタン（調製例４を参照のこと）をケタール出発物質として用いて、調製例１の方法と同じ方法により表題の化合物を調製した。この化合物はオイルとして得られた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５９６（m+l）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝0.85（t,3H），0.90（t,3H），1.18-1.36（m,11H），1.55-1.65（m,2H），2.15-2.25（m,4H），2.30（t,2H），2.60（t,2H），4.00 （s,2H），4.15（q,2H），4.25（t,2H），6.70（s,2H），6.80（s,1H），7.15（ d,2H），7.28-7.40（m,3H），7.40（d,2H），7.78（s,1H），8.40（m,1H）ppm。調製例３１，１−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン１−（４−ｎ−−プロピル）フェニルペンタン−１−オン（５００ｍｇ）（調製例５を参照のこと）、オルトギ酸トリメチル（１．１ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）の混合液を１６時間加熱還流した。冷却した反応混合液を（メタノール中のナトリウムメトキシドの３０％w ／w溶液を数滴用いて）塩基性にし、この反応混合液を水（２０ｍｌ）とジエチルエーテル（２０ｍｌ）に分配した。エーテル層を分液し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、表題の化合物を無色オイルとして得た（６００ｍｇ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝1.80（t,3H），0.90-1.02（m,5H），1.10-1.25（m, 2H），1.60-1.75（m,2H），1.85-1.92（m,2H），2.60（t,2H），3.17（s,6H）， 7.17（d,2H），7.36（d,2H）ppm。調製例４１，１−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピル）フェニルペプタン１−（４−ｎ−プロピル）フェニルペプタン−１−オン（調製例６を参照のこと）をケトン出発物質として用いて、調製例３の方法と同じ方法により表題の化合物を調製した。この化合物は無色オイルとして得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝0.80（t,3H），0.95（t,3H），1.10-1.20（m,8H），1.60-1.70（m,2H），1.80-1.95（m,2H），2.60（t,2H），3.15（s,6H），7.15 （d,2H），7.36（d,2H）ppm。調製例５１−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン−１−オンテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｎ，３．６５ｍｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ｎ−プロピルベンズアミド（１．１ｇ）（調製例７を参照のこと）の溶液で滴下処理してその溶液を一晩室温まで温まるままにした。この反応混合液をジクロロメタン（５０ｍｌ）と２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）に分配した。有機層を分液し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去して黄色オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，溶離液＝３：１ヘキサン／酢酸エチル）に付して、表題の化合物を透明オイルとして得た（５４５ｍｇ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝0.95（t,6H），1.38-1.49（m,2H），1.62-1.80（m, 4H），2.65（t,2H），2.95（t,2H），7.25（d,2H），7.90（d,2H）ppm。調製例６１−（４−ｎ−プロピル）フェニルヘプタン−１−オンジエチルエーテル（２５ｍｌ）中の１−ブロモヘキサン（１．３ｍｌ）の溶液をマグネシウム削り片（３３０ｍｇ）に添加した。穏やかに還流するのが認められ、この混合液を１時間攪拌したままにした。この混合液をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ｎ−プロピルベンズアミド（２．０７ｇ）（調製例７を参照のこと）の冷却（−７８℃）溶液に滴下した。この混合液を一晩室温まで温まるままにしてから、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）で処理した。有機層を分液し、２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去して黄色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，溶離液＝３：１ヘキサン／酢酸エチル）に付して表題の化合物を透明オイルとして得た（９７０ｍｇ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２３３（m+l）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝0.90（t,3H），0.95（t,3H），1.20-1.45（m,6H），1.60-1.80（m,4H），2.65（t,2H），2.95（t,2H），7.15（d,2H），7.90（d,2 H）ppm。調製例７Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ｎ−プロピルベンズアミド４−ｎ−プロピル安息香酸（１０．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（８．２０ｇ）、１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミド・塩酸塩（２１．５ｇ）及びジクロロメタン（１０００ｍｌ）の混合液をトリエチルアミン（４２．６ｍｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（６．６ｇ）で滴下処理した。この混合液を室温で一晩攪拌してから水（７００ｍｌ）で処理した。有機層を分液し、２Ｎ塩酸水溶液（４×５００ｍｌ）次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×５００ｍｌ）で洗浄した。この有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮して、表題の化合物を透明オイルとして得た（１０．８ｇ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝0.95（t,3H），1.65（m,2H），2.60（t,2H），3.36 （s,3H），3.58（s,3H），7.20（d,2H），7.90（d,2H）ppm。調製例８４−（３−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルカルボニル］インドール −１−イル）酪酸エチル４−（３−［（２，２−ジ［４−クロロフェニル］−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル（９．５ｇ）（調製例９を参照のこと）を酢酸／水（９：１）（１００ｍｌ）に溶かして１時間加熱還流した。この反応混合液を冷却し、濃縮乾固して酢酸エチルと食塩水に分配した。有機層を分液し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去して褐色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，溶離液＝１０：１ジクロロメタン／エタノール）に付して、表題の化合物を淡黄褐色固体として得た（４．５ｇ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３８２（m+l）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆-DMSO）：δ＝1.15（t,3H），2.10（m,2H），2.30（t,2H），3. 90（s,2H），4.00（q,2H），4.25（t,2H），6.55-6.60（m,2H），6.70（s,1H），7.10-7.30（m,2H），7.60（d,1H），8.15（d,1H），8.50（s,1H）ppm。調製例９４−（３−［（２，２−ジ［４−クロロフェニル］−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル２−ブタノン（２００ｍｌ）中の３−［（２，２−ジ［４−クロロフェニル］ −１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］−１Ｈ−インドール（８．９ｇ）（調製例１０を参照のこと）の懸濁液を無水炭酸カリウム（１２．２ｇ）及び４−ブロモ酪酸エチル（５．２ｇ）で処理した。この混合液を１６時間加熱還流し、濾過して溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，溶離液＝ジクロロメタン）に付して、表題の化合物を結晶性固体として得た（９．６８ｇ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝６１５（m+l）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝1.25（t,3H），2.10-2.25（m,2H），2.30（t,2H）， 4.02（s,2H），4.10（q,2H），4.23（t,2H），6.80（m,2H），6.85（s,1H），7. 25-7.40（m,9H），7.45（d,4H），7.80（s,1H），8.40（m,1H）ppm。調製例１０３−［（２，２−ジ［４−クロロフェニル］−１，３−ベンゾジオキソラン−５ −イル）メチルカルボニル］−１Ｈ−インドール（２，２−ジ［４−クロロフェニル］−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）酢酸メチル（１３．７ｇ）（調製例１１を参照のこと）をメタノール（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かした。水（２０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（５．０ｇ）の溶液を添加してその混合液を室温で１時間攪拌した。この混合液を濃縮して残渣を酢酸エチルと５％クエン酸水溶液に分配した。有機層を分液し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去して対応するカルボン酸を白色固体として得た。この物質をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却して塩化オキサリル（４．７ｍｌ）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０滴）で処理した。０℃で１時間攪拌した後この混合液を濃縮乾固し、そして次工程（以下を参照のこと）にそのまま用いるためにトルエン（３０ｍｌ）に溶かした。インドール（７．７２ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却してヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液を２２ｍｌ）で処理した。この溶液を−７８℃に冷却してピリジン（５．２ｇ）で処理した後、上記の通り調製した酸塩化物の溶液で処理した。室温で一晩攬拌した後、この混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルで処理した。有機層を分液し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去してガム状物を得た。２：１ヘキサン／酢酸エチル（１５０ｍｌ）で磨り潰して、表題の化合物を桃色固体として得た（９．１ｇ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５０３（ｍ）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝4.15（s,2H），6.80（m,2H），6.90（s,1H），7.30 -7.50（m,11H），7.90（m,1H），8.40（m,1H），8.60（s,br,1H）ppm。調製例１１（２，２−ジ［４−クロロフェニル］−１，３−ベンゾジ才キソラン−５−イル）酢酸メチルトルエン（２００ｍｌ）中のジ（４−クロロフェニル）ジメトキシメタン（２６ｇ）（調製例１３を参照のこと）及び（３，４−ジヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１６ｇ）（調製例１２を参照のこと）の混合液をDean-Stark装置内で１時間加熱還流した。反応液を６０℃に冷却してｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を添加した。１６時間加熱還流した後、この溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去して褐色ガム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，溶離液＝４：１ヘキサン／酢酸エチル）に付して、表題の化合物を淡黄色ガム状物として得た（１３．７ｇ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝４１５（ｍ）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ=3.50（s,2H），3.65（s,3H），6.70-6.85（m,3H）， 7.30（d,4H），7.48（d,4H）ppm。調製例１２（３，４−ジヒドロキシフェニル）酢酸メチルメタノール（７０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（１０．０ｇ）及び濃硫酸（０．５ｍｌ）の混合液を１６時間加熱還流した。この混合液を濃縮し、水を添加し、そしてその混合液を炭酸ナトリウムを用いてｐＨ７に中和した。得られた濁った溶液をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出し乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去して黄色ガム状物を得た（７．６４ｇ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝１８３（m+l）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ=3.50（s,2H），3.70（s,3H），5.83（s,br.1H），6. 15（s,br,1H），6.65（d,2H），7.75（m,2H）ppm。調製例１３ジ（４−クロロフェニル）ジメトキシメタンジ（４−クロロフェニル）ケトンをケトン出発物質として用いて、調製例３の操作と同じ操作により表題の化合物を調製した。この化合物は白色結晶性固体として得られた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２６８（m-31）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ=3.10（s,6H），7.25（d,2H），7.45（d,2H）ppm。調製例１４〜１６次の表に示した調製例の下記一般式の化合物を調製例８の化合物及び対応するケタール（調製例３〜７に記載したルートと同じルートにより調製したもの）を出発物質として用いて調製例１の操作と同じ操作により調製した。調製例１７４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−ｎ−プロピル］フェニル−１，３− ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチルの分割調製例１のラセミ化合物を１ｍｌ／分の流速の９：１v／vヘキサン：エタノールを溶離液として用いるChiralpak（商標）AD ２５ｃｍ分取ＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーによりその構成要素の鏡像体に分割した。最初に溶出した鏡像体を含有する画分を合わせて減圧濃縮し、表題の化合物、つまり鏡像体Ａを得た。分析ＨＰＬＣ（Chiralpak AD，溶離液＝９：１v／vヘキサン：エタノール，１ｍｌ／分）：Ｒ_T＝１４．４８分。（９８．５％ｅｅ）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ及びＬＲＭＳは調製例１のラセミ化合物のものと同一。後の方の画分を合わせて減圧濃縮し、表題の化合物、つまり鏡像体Ｂを得た。これは上の表題の化合物、つまり鏡像体Ａが混ざったものであった。分析ＨＰＬＣ（Chiralpak AD，溶離液＝９：１v／vヘキサン：エタノール，１ｍｌ／分）：Ｒ_T＝２１．０６分。（５５．６％ｅｅ）。調製例１８４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル，鏡像体Ａ（a）（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）酢酸メチル（３，４−ジヒドロキシフェニル）酢酸メチル（調製例１２を参照のこと）及び１，１−ジメトキシ−１−（４−エチルフェニル）ペンタン（調製例１６のケタール出発物質−調製例３，５及び７に記載したルートと同じルートにより調製したもの）を出発物質として用いて、調製例１１の方法と同じ方法により表題の化合物を調製した。この表題の化合物は明橙色オイルとして得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝0.80（t,3H），1.20（t,3H），1.20-1.40（m,6H ），2.20（m,2H），2.60（q,2H），3.50（s,2H），3.65（s,3H）ppm。（b）（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）酢酸，鏡像体Ａ水性１，４−ジオキサンを反応溶媒として用いた以外は調製例１０の方法と同じ方法により、調製例１８（a）のエステルを加水分解して対応するラセミカルボン酸を得た。上のラセミカルボン酸（１６．５ｇ）、酢酸エチル（８２ｍｌ）及びアセトン（８２ｍｌ）の混合液にＲ−α−メチルベンジルアミンを添加した。この混合液を３０分間激しく攪拌して一晩放置した。生成した白色結晶性物質を濾取して１：１v／v酢酸エチル：アセトンから４回再結晶した。得られた物質を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶かして１Ｍ塩酸水溶液（２×１００ｍｌ）と共に震盪した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し減圧濃縮して、表題の化合物をオイルとして得た（２．９５ｇ）。分析ＨＰＬＣ（Chiralpak AD［商標］カラム，溶離液＝９８：２：０．１v／v ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸，流速＝１ｍｌ／分）：保持時間＝１４．７６分。（９０％ｅｅ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３４１（m+l）⁺。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝0.85（t,3H），1.20（t,3H），1.20-1.40（m,4H ），2.20（t,2H），2.65（q,3H），3.50（s,2H），6.60（d,1H），6.70（d,2H），7.15（d,2H），7.40（d,2H）ppm。（c）３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール，鏡像体Ａ調製例１０の方法と同じ方法により、まず調製例１８（b）の化合物を対応する酸塩化物に転化した後で、この酸塩化物をインドールと反応させることにより、表題の化合物を調製した。この表題の化合物は非晶質固体として得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝0.90（t,3H），1.20（t,3H），1.20-1.40（m,6H ），2.20（ｔ,2H），2.60（q,2H），4.00（s,2H），6.70（s,2H），6.75（s,1H ），7.05-7.40（m,7H），7.80（d,1H），8.40（m,1H），8.60（br.s,1H）ppm。（d）４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フェニル−１，３− ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸エチル，鏡像体Ａ調製例１８（c）の化合物及び４−ブロモ酪酸エチルを出発物質として用いて、調製例９の方法と同じ方法により表題の化合物を調製した。この化合物はオイルとして得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：δ＝0.90（t,3H），1.10（t,3H），1.20（t,3H），1. 20-1.40（m,6H），2.15（m,4H），2.30（t,2H），2.60（q,2H），4.00（s,2H），4.15（q,2H），4.25（t,2H），6.70（s,2H），6.80（s,1H），7.15（d,2H）， 7.20-7.40（m,3H），7.40（d,2H），7.80（s,1H），8.40（m,1H）ppm。比較データ下表は、クローン化されたヒトテストステロン５α−レダクターゼ１及びヒトテストステロン５α−レダクターゼ２の両方に対する本実施例から選んだ化合物のin vitro阻害活性及びＰＣＴ／ＥＰ９３／００３８０の同活性を示す。これらデータは、それぞれこの明細書の２０頁に記載した試験方法（4）及びこの明細書の１７〜１８頁に記載した試験方法（2）を用いて得られた。先行技術化合物とは対照的に、本化合物は、両方のアイソザイムに対してバランスのとれた強い阻害活性を示す。

【手続補正書】【提出日】１９９５年１１月２８日【補正内容】（1）請求の範囲を次のとおり補正する。『１．下式の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩。〔式中、Ｒは−ＣＯ₂Ｈ又はテトラゾール−５−イルであり；Ｒ¹は場合によりフッ素により置換されたＣ３〜Ｃ８アルキルであり；そしてＲ²はＣ₂〜Ｃ₄アルキルである。〕２．Ｒが-ＣＯ₂Ｈである、請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹がＣ₃〜Ｃ₈アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。４．Ｒ¹がＣ₃〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ²がＣ₂〜Ｃ₃アルキルである、請求項３記載の化合物。５．Ｒ¹がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル、好ましくはｎ−ブチルであり、Ｒ²がエチル又はｎ−プロピルである、請求項４記載の化合物。６．４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸又は４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−プロピル］フェニル−１，３− ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸、又は薬学的に許容できるそれらの塩基塩である、請求項１記載の化合物。７．請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と一緒に含む、ステロイド５α−レダクターゼ、特にテストステロン５α−レダクターゼを阻害するための医薬組成物。８．尋常性座瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大、男性型禿頭症又はヒト前立腺癌を治療するための、請求項７記載の医薬組成物。９．下式の化合物：〔式中、Ｒ⁴は開裂してＲが−ＣＯ₂Ｈである請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を与えることができるエステル形成基、好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。〕；〔式中、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選ばれる〕；〔式中、Ｒ⁷はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。〕；〔式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は一緒になってエチレンを表し、前記エチレンは場合によりフェニル又はＣ₁−Ｃ₄アルキルにより置換されている。〕；又はその塩基塩；〔式中、Ｚ¹は−ＣＨ＝ＣＨ₂又は−Ｃ≡ＣＨである。〕；又はその塩基塩。〔上式中、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。〕』（2）明細書第１頁下４〜３行の「本発明の一定の化合物は・・・広く開示されている。」を次のとおり補正する。『本発明の化合物のあるものは、国際出願公開No．ＷＯ９３／１７０１４により一般式で開示されている。ＥＰ−Ａ−０４５８２０７は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害活性を有するインドール誘導体を開示している。』（3）同第３７頁第１４行の「ＰＣＴ／ＥＰ９３／００３８０の」を『国際出願公開No．ＷＯ９３／１７０１４の実施例３６の化合物の』と補正する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者ブラッグ，ジュリアンイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者ローソン，デーヴィッド・ジェームズイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内

Claims

【特許請求の範囲】１．下式の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩。〔式中、Ｒは−ＣＯ₂Ｈ又はテトラゾール−５−イルであり；Ｒ¹は場合によりフッ素により置換されたＣ₃〜Ｃ₈アルキルであり；そしてＲ²はＣ₂〜Ｃ₄アルキルである。〕２．Ｒが−ＣＯ₂Ｈである、請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹がＣ₃〜Ｃ₈アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。４．Ｒ¹がＣ₃〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ²がＣ₂〜Ｃ₃アルキルである、請求項３記載の化合物。５．Ｒ¹がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル、好ましくはｎ−ブチルであり、Ｒ²がエチル又はｎ−プロピルである、請求項４記載の化合物。６．４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸又は４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−プロピル］フェニル−１，３− ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸、又は薬学的に許容できるそれらの塩基塩である、請求項１記載の化合物。７．請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と一緒に含む医薬組成物。８．医薬品として使用するための、請求項１〜６及び７のいずれかにそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩又はそれらの組成物。９．ステロイド５α−レダクターゼ、特にテストステロン５α−レダクターゼを阻害するための医薬品を製造するための、請求項１〜６及び７のいずれかにそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩又はそれらの組成物の使用。 10．尋常性座瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大、男性型禿頭症又はヒト前立腺癌を治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜６及び７のいずれかにそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩又はそれらの組成物の使用。 11．ステロイド５α−レダクターゼ、特にテストステロン５α−レダクターゼを阻害するためにヒトを処置する方法であって、請求項１〜６及び７のいずれかにそれぞれ記載の有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩又はそれらの組成物で前記ヒトを処置することを含む方法。 12．尋常性座瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大、男性型禿頭症又はヒト前立腺癌を治療するためにヒトを処置する方法であって、請求項１〜６及び７のいずれかにそれぞれ記載の有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩又はそれらの組成物で前記ヒトを処置することを含む方法。 13．下式の化合物：〔式中、Ｒ⁴は開裂してＲが−ＣＯ₂Ｈである請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を与えることができるエステル形成基、好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。〕；〔式中、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選ばれる〕；〔式中、Ｒ⁷はＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。〕；〔式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は一緒になってエチレンを表し、前記エチレンは場合によりフェニル又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより置換されている。〕；又はその塩基塩；〔式中、Ｚ¹は−ＣＨ＝ＣＨ₂又は−Ｃ≡ＣＨである。〕；又はその塩基塩。〔上式中、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。〕 14．式：〔式中、Ｒは−ＣＯ₂Ｈ又はテトラゾール−５−イルであり；Ｒ¹は場合によりフッ素により置換されたＣ₃〜Ｃ₈アルキルであり；そしてＲ²はＣ₂〜Ｃ₄アルキルである。〕の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩の製造方法であって、 a）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｉ）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ⁴は開裂してＲが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｉ）の化合物を与えることができるエステル形成基である。〕のエステルの開裂； b）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｉ）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立にＨ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選ばれ、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。〕の化合物の酸性又は塩基性加水分解； c）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｉ）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義した通りでありＲ⁷はＨ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。〕の化合物の酸性又は塩基性加水分解； d）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｉ）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。〕の化合物の酸性又は塩基性加水分解； e）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｉ）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義した通りでありＲ⁸及びＲ⁹は一緒になってエチレンを表し、前記エチレンは場合によりフェニル又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより置換されている。〕の化合物の酸性加水分解； f）Ｒ、Ｒ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｉ）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。〕の化合物の塩基塩の式：の化合物若しくはその塩基塩での、又は式Ｚ（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈ（Ｚは脱離基であり、好ましくはハロ、メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシである）の化合物の塩基塩でのアルキル化； g）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｉ）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｚ¹は−ＣＨ＝ＣＨ₂又は−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。〕の化合物の酸化的開裂； h）Ｒが−ＣＯ₂ＨでありＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｉ）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。〕の化合物の酸化； i）Ｒ、Ｒ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｉ）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。〕の化合物又はその塩基塩の、（A）式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。〕の化合物との酸の存在下での反応；（B）式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。〕の化合物との反応；（C）式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。〕の化合物との酸の存在下での反応；又は（D）Ｒ¹基が１，３−ベンゾジオキソラン環へのその結合位置からみてα位である炭素原子上に水素原子を有する式（Ｉ）の化合物の製造については、式：〔式中、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義した通りであるが、Ｒ¹ の定義に関しては上の条件が適用される。〕の化合物のエノールエーテル誘導体との酸の存在下での反応；を含み、適切な場合には、前記方法（a）〜（i）のいずれかの後に、塩基塩として得られたときにその生成物を酸性にしてＲが−ＣＯ₂Ｈ又は又はテトラゾール−５−イルである式（Ｉ）の化合物を得ること及び／又は式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できるその塩基塩に転化することを含む方法。 15．Ｒが−ＣＯ₂Ｈである、請求項14記載の方法。 16．Ｒ¹がＣ₃〜Ｃ₈アルキルである、請求項14又は15記載の方法。 17．Ｒ¹がＣ₃〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ²がＣ₂〜Ｃ₃アルキルである、請求項16記載の方法。 18．Ｒ¹がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル、好ましくはｎ−ブチルであり、そしてＲ²がエチル又はｎ−プロピルである、請求項17 記載の方法。 19．４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−エチル］フェニルー−１，３− ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸又は４−（３−［（２−ｎ−ブチル−２−［４−プロピル］フェニル−１，３ −ベンゾジオキソラン−５−イル）メチルカルボニル］インドール−１−イル）酪酸、又は薬学的に許容できるそれらの塩基塩を製造するために用いられる、請求項14記載の方法。 20．請求項14〜19のいずれかに記載の方法により製造された式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩基塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法。