JPH08507791A

JPH08507791A - 複素環含有大環状免疫調節剤

Info

Publication number: JPH08507791A
Application number: JP6521157A
Authority: JP
Inventors: カワイ，メグミ; オア，ヤツト・サン; ラリー，ジエイ・アール
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1993-03-17
Filing date: 1994-03-14
Publication date: 1996-08-20
Also published as: EP0689546A1; JPH08507790A; CA2156067A1; WO1994021643A1; EP0688217A1; WO1994021258A1; WO1994021644A1; US5457194A; CA2156068A1; EP0688217A4; EP0689546A4

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）を有する免疫調節性大環状化合物並びにその医薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ〔式中、Ｒ¹⁰⁷、Ｒ¹⁰⁸、Ｒ¹⁰⁹及びＲ¹¹⁰のいずれか１つは式（II）、（III）または（Ｖ）を有する基である〕、並びにかかる化合物を含む医薬組成物及びそれらを使用する免疫調節療法。

Description

【発明の詳細な説明】複素環含有大環状免疫調節剤発明の分野本発明は、免疫調節活性を有する新規の化学物質、特にマクロライド免疫抑制剤に係わる。特に本発明は、アスコマイシン及びＦＫ−５０６の半合成類似体、それらの製造手段、かかる化合物を含む医薬組成物、並びにそれらを使用する治療方法に係わる。発明の背景化合物シクロスポリン（シクロスポリンＡ）は、臓器移植及び免疫調節の分野で採用されて以来広範囲の用途が見い出され、移植手術の成功率を有意に増加させている。しかしながらシクロスポリンには好ましくない副作用、例えば腎毒性などがあるために、効能及び安全性が更に優れた免疫抑制化合物が引き続き探し求められている。最近、強力な免疫調節活性を有する数種の大環状化合物が発見された。Ｏｋｕｈａｒａらは１９８６年６月１１日公開欧州特許出願公開第１８４１６２号明細書に、Streptomyces属から単離した一連の大環状化合物を開示している。S.tsuk ubaensis 株から単離された免疫抑制剤ＦＫ−５０６は後述の式１ａで表わされる２３員大環状ラクトンである。Ｃ−２１にあるアルキル置換基がＦＫ−５０６とは異なる他の関連天然産物、例えばＦＲ−９００５２０（１ｂ）及びＦＲ−９００５２３（１ｃ）が、S.hygros copicus yakushimnaensis から単離されている。S.tsukubaensisによって産生される更に別の類似体ＦＲ−９００５２５は、ピペコリン酸部分がプロリン基で置換されている点でＦＫ−５０６とは異なる。アスコマイシンの名でも知られるＦＲ−９００５２０はＡｒａｉらによって１９６６年４月５日発行米国特許第３,２４４,５９２号明細書に記載されているが、そこでは該化合物は抗真菌剤とされている。一方でＭｏｎａｇｈａｎ，Ｒ.Ｌ. らは１９８９年７月１２日公開欧州特許出願公開第３２３８６５号明細書においてアスコマイシンの免疫抑制剤としての使用を記載している。ＦＫ−５０６の免疫抑制活性は臨床的に確認されているものの、哺乳動物においては毒性があるため有用性が限られている。しかしながらＦＫ−５０６の高活性に鑑み、より優れた特性を有するＦＫ型化合物の新規の類似体を発見しようとする努力がなされており、新規の発酵産物を単離すること、既存の化学物質を微生物により変換すること、かかる大環状化合物を化学変性すること、より小さな合成フラグメントをつなぎ合わせてハイブリッド種を合成することなどが行われている。ＦＫ型化合物の発酵産物としては、ＦＫ−５０６のＣ−２１−エピ誘導体；ＦＫ−５０６の３１−脱メチル化誘導体；３１−オキソ−ＦＫ−５０６；並びに、ヒドロキシ保護基が導入されていること、炭素２３と２４の間で水が除去されて二重結合を形成していること、炭素２４にあるヒドロキシ基がケトンに酸化されていること、及び炭素２１にあるアリル側鎖が水素化によって還元されていることをそれぞれ特徴とする、ＦＫ−５０６、ＦＲ−９００５２３及びＦＲ−９００５２５から誘導される化合物が挙げられる。他の文献記載の誘導体としては、ＦＫ−５０６及びＦＲ−９００５２０から誘導された、ラクトン環が縮小して炭素原子が２つ少ない大環となっているものがある。ＦＫ型化合物の炭素１３における微生物による変換が幾つか文献に記載されており、例えばＦＲ−９００５２０の微生物による脱メチル化により形成される、ＦＲ−９００５２０をビス−脱メチル化した１３,３１−ジヒドロキシ環再構成誘導体；ＦＫ−５０６及びＦＲ−９００５２０それぞれの微生物によるモノ脱メチル化；ＦＲ−９００５２０のＣ−３１における微生物による脱メチル；並びに、多数の他の大環状微生物変換生成物などが記載されている。ＦＫ型化合物では多数の化学的修飾が試みられており、ＦＫ型誘導体の小合成フラグメントの製造；大環を２炭素拡大するＦＫ−５０６の種々の誘導体の熱転位；Ｃ−３２及び／またはＣ−２４にメチルエーテルを形成すること、Ｃ−３２アルコールをケトンに酸化すること、Ｃ−９にエポキシドを形成することを含む修飾などが行われている。これら修飾化合物の幾つかは免疫抑制活性を示すが、免疫抑制療法にしばしば伴なう激しい副作用のない大環状免疫抑制剤が尚必要とされている。従って本発明の１つの目的は、所望の免疫調節活性を有し、望ましくない副作用を最少限に抑えた新規の半合成マクロライドを提供することである。本発明の別の目的は、発酵によって得られる出発材料からかかる化合物を製造する合成方法及びかかる合成方法に有用な中間体化学物質を提供することである。本発明の更に別の目的は、有効成分として上記化合物の１つを含む医薬組成物を提供することである。本発明の更に別の目的は、移植後の組織の拒絶反応や自己免疫機能不全を含む種々の疾患状態を治療する方法を提供することである。発明の要約本発明の１つの態様においては、式：を有する化合物並びにその医薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグが開示される。上記式（Ｉ）において、ｎは１〜３の整数であり；Ｒはメチル、エチル、アリルまたはプロピルであり；Ｒ¹⁰²は水素であり、Ｒ¹⁰³は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであるか、或いはＲ¹⁰²とＲ¹⁰³は一緒になって結合を形成し；Ｒ¹⁰⁴は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶の一方は水素であり、他方はヒドロキシであるか、或いはＲ¹⁰ ⁵ とＲ¹⁰⁶は一緒になって、酸素及びメチレンから選択される二価基を形成し；Ｒ¹⁰⁷、Ｒ¹⁰⁸及びＲ¹¹⁰は各々独立に、水素、メトキシまたはアゾール基であり、Ｒ¹⁰⁹は水素またはアゾール基である。基Ｒ¹⁰⁷、Ｒ¹⁰⁸、Ｒ¹⁰⁹及びＲ¹¹⁰には下記の３つの条件が適用される：（ａ）Ｒ¹⁰⁷、Ｒ¹⁰⁸、Ｒ¹⁰⁹及びＲ¹¹⁰のうち１つだけがアゾール基である；（ｂ）Ｒ¹⁰⁷及びＲ¹⁰⁸のうち１つだけが水素である；（ｃ）Ｒ¹⁰⁹及びＲ¹¹⁰のうち１つだけが水素である。上記アゾール基は１,２,３−ベンズトリアゾール、１,２,４−トリアゾール、または式：〔式中、Ｒ¹、Ｒ¹′及びＲ¹″は独立に、（ｉ）水素；（ii）低級アルキル；（iii）低級アルケニル；（iv）シクロアルキル；（ｖ）シクロアルキルアルキル；（vi）シクロアルキルアルケニル；（vii）ニトロ；（viii）ハロゲン；（ix）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁴［ここでＲ⁴は水素、低級アルキルまたは（ｃ）アリールアルキルである］；（ｘ）モノー、ジー、トリーまたはペルハロゲン化低級アルキル；（xi）アリール；または（xii）アリールアルキルであるか；或いは、Ｒ¹、Ｒ¹′及びＲ¹″のうちの隣り合った任意の２つとそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される０、１または２つのヘテロ原子を更に含む５〜７個の環構成原子を有する飽和または不飽和炭素環または複素環を形成してもよい〕から選択されるイミダゾールである。上記にあるＲ²及びＲ²′は独立に、（ｉ）水素；（ii）低級アルキル；（iii）低級アルケニル；（iv）アミノ；（ｖ）アルキルアミノ；（vi）アリールアルキルアミノ；（vii）アシルアミノ；（viii）アリールアミノ；（ix）シクロアルキル；（ｘ）シクロアルキルアルキル；（xi）シクロアルキルアルケニル；（xii）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁴［ここでＲ⁴は上記の通りである］；（xiii）ウレイド；（xiv）アリール；（xv）アリールアルキル；（xvi）複素環式アルキルアミノ；または（xvii）ニトロであり；Ｒ³及びＲ³′は独立に、（ｉ）水素；（ii）低級アルキル；（iii）ヒドロキシアルキル；（iv）アルコキシアルキル；（ｖ）ハロゲン；（vi）シアノアルキル；（vii）アシルアミノアルキル；（viii）アルキルアミノ；（ix）アリールアルキルアミノ；（ｘ）アシルアミノ；（xi）アリールアミノ；（xii）シクロアルキル；（xiii）シクロアルキルアルキル；（xiv）アリール；または（xv）アリールアルキルである。代表的な本発明化合物は、（ａ）Ｒがエチルであり；（ｂ）Ｒ¹⁰²が水素であり；（ｃ）Ｒ¹⁰³が水素またはヒドロキシであり；（ｄ）Ｒ¹⁰³が保護されたヒドロキシであり；（ｅ）Ｒ¹⁰⁴が水素またはヒドロキシであり；（ｆ）Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶が一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し；及び／または（ｇ）ｎが１または２であるものである。本発明化合物のなかでも、複素環式基がそれぞれ式：を有する１,２,３−ベンズトリアゾールまたは１,２,４−トリアゾール基であるものが好ましい。これらのうち特に好ましいのは、Ｒ²及びＲ²′がそれぞれ水素である式（III ）の化合物である。その他の代表的な本発明化合物は、実施例１〜６０、特に実施例５〜１６の表題化合物である。本発明の第２の態様においては、治療上有効量の本発明化合物を医薬上容認可能な担体と一緒に含む、免疫調節に有用な医薬組成物が開示される。本発明の別の態様においては、かかる治療が必要なヒトまたは哺乳動物患者において免疫調節を行う方法であって、所望の効果を得るのに必要な量及び期間で、治療上有効量の本発明化合物を患者に投与することからなる方法が開示される。本発明の更に別の態様においては、後述の実施例に関連して更に記載するような上記化合物の製造方法が開示される。発明の詳細本発明化合物は、Ｃ−３１メトキシ官能基またはＣ−３２ヒドロキシ官能基のいずれかが単一のアゾール基で置換されているものである。それぞれの場合で、アゾール置換基はＲ−またはＳ−立体配置のいずれかとなり得る。その結果、上記条件に従い、基Ｒ¹⁰⁷、Ｒ¹⁰⁸、Ｒ¹⁰⁹及びＲ¹¹⁰がとり得る立体配置は部分構造式：〔式中、Ａｚは上述のごときアゾール基を表わす〕によって表わし得る。本明細書及び請求の範囲において使用される場合、下記の用語は以下に示す意味を有する：本明細書において使用される「アシル」なる用語は、カルボニル基に結合している後述のごときアリールまたはアルキル基を指し、限定的ではないが、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルなどを含む。本明細書において使用される「アシルアミノ」なる用語は、アミノ基に結合している上述のごときアシル基を指し、限定的ではないが、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノなどを含む。本明細書において使用される「アシルアミノアルキル」なる用語は、後述のごときアルキル基に結合している上述のごときアシルアミノ基を指し、限定的ではないが、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、プロピオニルアミノエチルなどを含む。本明細書において使用される「アルケニル」なる用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子２〜１２個の直鎖または分枝鎖基を指し、限定的ではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１− プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含む。本明細書において使用される「アルコキシ」なる用語は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している後述のごとき低級アルキル基を指し、限定的ではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシなどを含む。本明細書において使用される「アルコキシアルキル」なる用語は、後述のごときアルキル基に結合している上述のごときアルコキシ基を指す。本明細書において使用される「アルキル」なる用語は、炭素原子１〜１２個の一価の直鎖または分枝鎖基を指し、限定的ではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを含む。本明細書において使用される「アルキルアミノ」なる用語は、構造−ＮＨ−（低級アルキル）［ここで、低級アルキル部分は後述の通りである］を有する基を指す。アルキルアミノ及び低級アルキルアミノ基としては例えばメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられる。本明細書において使用される「アリール」なる用語は、炭素環式芳香族基を指し、限定的ではないが、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸で置換された、フェニル、１−または２−ナフチル、フルオレニル、（１，２）−ジヒドロナフチル、（１,２,３,４）−テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニルなどを含む。本明細書において使用される「アリールアルキル」なる用語は、アルキル基に結合している前述のごときアリール基を指し、限定的ではないが、ベンジル、１ −及び２−ナフチルメチル、ハロベンジル、アルコキシベンジル、ヒドロキシベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、グアニジノベンジル、フルオレニルメチル、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチルなどを含む。本明細書において使用される「アリールアルキルアミノ」なる用語は、構造− ＮＨ−（アリールアルキル）［ここで、アリールアルキル部分は前述の通りである］を有する基を指す。アリールアルキルアミノの例としてはベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノなどが挙げられる。本明細書において使用される「アリールアミノ」なる用語は、アミノ基に結合している上述のごときアリール基を指し、限定的ではないが、アニリノ、ナフチルアミノなどを含む。本明細書において使用される「シクロアルキル」なる用語は、炭素原子３〜８個の環式基を指し、限定的ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。本明細書において使用される「シアノアルキル」なる用語は、前述のごときアルキル基に結合しているシアノ基を指す。本明細書において使用される「シクロアルキルアルケニル」なる用語は、上述のごときアルケニル基に結合している上述のごときシクロアルキル基を指す。本明細書において使用される「シクロアルキルアルキル」なる用語は、低級アルキル基に結合しているシクロアルキル基を指し、限定的ではないが、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチルを含む。本明細書において使用される「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を指す。本明細書において使用される「複素環（式）」なる用語は、特に定義されている場合を除き、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意の芳香族または非芳香族の５、６もしくは７員環または融合６員環を含む二もしくは三環式基を指すが、ここで、（ｉ）各５員環は０〜２つの二重結合を有し、各６員環は０〜３つの二重結合を有し、（ii）窒素及び硫黄ヘテロ原子並びに炭素原子は必要によっては不飽和及び／またはヒドロキシ、チオール、オキシもしくはチオオキソによる置換によって酸化されていてもよく、（iii）窒素ヘテロ原子は必要によっては四級化されていてもよく、（iv）上記複素環のいずれかがベンゼン環に融合していてもよく、及び（ｖ）適当な原子価を有するならば炭素またはヘテロ原子が任意に置換されていてもよい。代表的な複素環としては、限定的ではないが、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、シトシニル、チオシトシニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キサンテニル、キサントニル、キサントプテリニル、オキサゾイル、オキサゾリジニル、チオウラシリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、ウラシリル、ウラゾリル、ウリシル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソキノリニル、チミニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル及びベンゾチエニルが挙げられる。本明細書において使用される「（複素環式）アルキル」なる用語は、前述のごときアルキル基に結合している複素環式基を指す。本明細書において使用される「（複素環式）アルキルアミノ」なる用語は、アミノ基を介して結合している上述のごとき（複素環式）アルキル部分を指す。本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」なる用語は、前述のごときアルキル基に結合しているヒドロキシ基を指す。本明細書において使用される「ヒドロキシ保護基」なる用語は、合成過程において不要の反応が生じぬようヒドロキシル基を保護し、選択的に除去可能であることが有機合成分野において公知である基（Ｇｒｅｅｎｅ,Ｔ.Ｗ.及びＷｕｔｓ，Ｐ.Ｇ.Ｍ.，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐ s ｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ.，１９９１）を指し、限定的ではないが、メチルチオメチル、ジメチルテキシルシリル、トリ置換シリル、例えばトリ（低級）アルキルシリル（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−ｉ−プロピルシリル、tert−ブチル−ジメチルシリル、トリ−tert−ブチルシリル、トリフェニルメチル−ジメチルシリルなど）；低級アルキルジアリールシリル（例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジフェニルシリル、tert−ブチル−ジフェニルシリルなど）など；トリアリールシリル（例えばトリフェニルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリルなど）；トリアリールアルキルシリル（例えばトリベンジルシリルなど）；アルキルアシル（例えばアセチル）；アリーロイル（例えばベンゾイル）；アルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）；−Ｓ（Ｏ）₂−（低級アルキル）、−Ｓ（Ｏ）₂−（アリール）；芳香族基で置換されたアシルなどを含む。本明細書において使用される「低級アルキル」なる用語は、炭素原子１〜８個の上述のごときアルキル基を指す。本明細書において使用される「低級アルケニル」なる用語は、炭素原子２〜８個の上述のごときアルケニル基を指す。本明細書において使用される「モノ、ジ、トリまたはペルハロゲン化低級アルキル」なる用語は、１つ以上のハロゲンで置換された上述のごとき低級アルキル基を指し、限定的ではないが、クロロメチル、トルフルオロメチル、２,２,２− トリクロロエチルなどを含む。本明細書において使用される「オキソ」なる用語は、カルボニル基を形成する酸素原子を指す。本明細書において使用される「保護されたヒドロキシ」なる用語は、前述のごときヒドロキシ保護基が結合しているヒドロキシ基を指す。本明細書において使用される「ウレイド」なる用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂ を有する基を指す。本明細書において使用される「医薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ」なる用語は、良識ある医学的判断のなかで、過度の毒性、刺激及びアレルギー応答などなしにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、有効性／危険性の比が合理的であり、予定された用途に対して有効であり、可能であるならば本発明化合物の双性イオン形態である本発明化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグを指す。「塩」なる用語は、本発明化合物の比較的無毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、該化合物を最終的に単離及び精製する際にその場で製造することもできるし、別個に、遊離塩基形態の精製化合物を適当な有機または無機酸と反応させ、このように形成した塩を単離することにより製造することもできる。代表的な塩としては、臭化水素酸、塩酸、硫酸、二硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、シュウ酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリル酸、ホウ酸、安息香酸、乳酸、トシル酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、ナフチル酸、メタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、ラクチオビオン酸及びラウリルスルホン酸などの塩が挙げられる。これらは、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属をベースとするカチオン、並びに、限定的ではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンを含み得る（例えばＳ.Ｍ.Ｂｅｒｇｅら，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ.Ｓｃｉ. ，６６：１−１９（１９７７）参照。該文献は参照により本明細書に包含されるものとする）。本発明化合物の医薬上容認可能な無毒性エステルの例としては、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるＣ_1-6アルキルエステルが挙げられる。容認可能なエステルとして更にＣ_5-7シクロアルキルエステル及び限定的ではないがベンジルのごときアリールアルキルエステルが挙げられる。Ｃ_1-4アルキルエステルが好ましい。本発明化合物のエステルは慣用方法に従って製造し得る。本発明化合物の医薬上容認可能な無毒性アミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ_1-6アルキルアミン及び第二級Ｃ_1-6ジアルキルアミン〔ここでアルキル基は直鎖または分枝鎖である〕から誘導されるアミドが挙げられる。第二級アミンの場合には、アミンは１つの窒素原子を含む５または６員複素環の形態であってもよい。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ_1-3アルキル第一級アミド及びＣ₁ _-2 ジアルキル第二級アミドが好ましい。本発明化合物のアミドは慣用方法に従って製造し得る。「プロドラッグ」なる用語は、血液中で加水分解されるなどして、in vivoで迅速に変換されて上記式の親化合物を与える化合物を指す。Ｔ.Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ.Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ１４ｏｆｔｈｅＡ.Ｃ.Ｓ.ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ＥｄｗａｒｄＢ.Ｒｏｃｈｅ編，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７に十分な議論がなされており、これらの文献は参照により本明細書に包含されるものとする。適当であるならば、本発明化合物の誘導体のプロドラッグを任意の適当な方法により製造することができる。プロドラッグ部分がアミノ酸またはペプチド官能基である化合物に対しては、アジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ −ヒドロキシコハク酸イミドエステル法、シアノメチルエステル法など）、ウッドワード試薬Ｋ法、ＤＣＣ −ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）法などの慣用縮合法に従い、アミノ基とアミノ酸及びペプチドを縮合し得る。“ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”第２版，Ｍ.Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｙ.Ｓ.Ｋｌａｕｓｎｅｒ及びＭ.Ａ .Ｏｎｄｅｔｔｉ（１９７６）に古典的なアミノ酸縮合反応方法が記載されている。通常のペプチド合成におけるように、必要であれば、アミノ酸のα及びω位置にある分枝鎖アミノ及びカルボキシル基を保護及び脱保護し得る。使用し得るアミノ基に対する保護基としては例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｏ− クロロベンジルオキシカルボニル（（２−Ｃｌ）Ｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（Ｚ（ＮＯ₂））、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｚ（ＯＭｅ））、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、イソボルネアルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル（Ｍｓｃ）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルホニル（Ｎｐｓ）、ジフェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）、及びジメチルホスフィノ−チオイル（Ｍｐｔ）が挙げられる。カルボキシル基に対する保護基の例としては、ベンジルエステル（ＯＢｚｌ）、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル（ＯＢｚｌＮＯ₂）、ｔ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、４−ピリジルメチルエステル（ＯＰｉｃ）などが挙げられる。ある種の本発明化合物ではその合成過程において、必要であれば、分枝鎖中のアミノ基及びカルボキシル基以外の官能基を有する特定のアミノ酸、例えばアルギニン、システイン、セリンなどを適当な保護基を用いて保護することもできる。好ましいことに、例えばアルギニン中のグアニジノ基（ＮＧ）はニトロ、ｐ− トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メトキシ−２,６−ジメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｓ）などで保護し得、システイン中のチオール基はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセトアミドメチル、エチルカルバミル、４−メチルベンジル（４−ＭｅＢｚｌ）、２,４,６−トリメチルベンジル（Ｔｍｂ）などで保護し得、セリン中のヒドロキシ基はベンジル（Ｂｚｌ）、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などで保護し得る。本発明化合物には多数の不斉中心が存在する。特に記載のない限り、本発明は種々の立体異性体及びそれらの混合物を包含するものとする。従って、結合が波線で表わされている箇所では、両立体配向が示唆されているものとする。限定的ではないが実施例で規定されるものを含む本発明化合物は、動物における免疫調節活性を有する。免疫抑制剤として、本発明化合物は、心臓、腎、肝、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵、小腸（intestinum tenue）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（small-bowel）、脾島細胞などの臓器または組織移植による抵抗；骨髄移植によって惹起される移植組織対宿主疾患；自己免疫性疾患、例えば慢性関節リューマチ、全身紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎など；病原性微生物によって惹起されるその他の感染症といった免疫仲介疾患の治療及び予防に有用となり得る。更なる用途として、炎症性及び過増殖（hyperprolifera tive）皮膚病並びに免疫仲介疾患の皮膚での症状出現、例えば幹癬、アトピー性（atopical）皮膚炎、接触皮膚炎及び他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天庖瘡、水庖性類庖瘡、表皮水庖症、じんま疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ざ瘡及び円形脱毛症；種々の眼病（自己免疫その他）、例えば角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴なうぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天庖瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴス病、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシスなど；喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息）、特に慢性または難治性喘息（例えば遅発性喘息及び気道反応過多）、気管支炎などの症状を含む可逆性閉塞性気道障害；粘膜及び血管の炎症、例えば胃潰瘍、虚血性障害及び血栓症によって惹起される血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、熱性熱傷に伴なう腸病変及びロイコトリエンＢ₄仲介疾患；腸炎症／アレルギー、例えば腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性大腸炎；胃腸管以外の箇所で症状が現れる（例えば偏頭痛、鼻炎及び湿疹）食物関連アレルギー疾患；腎疾患、例えば間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血−尿毒症候群及び糖尿病性腎症；神経疾患、例えば多発性筋炎、ギラン−バレ症候群、メニエール病、多発性神経炎（polyneuritis）、多発性神経炎（multip le neuritis）、単神経炎及び神経根症；内分泌性疾患、例えば甲状腺機能亢進症及びバセドー病；血液性疾患、例えば純粋赤血球無形成、再生不能性貧血、再生不良性貧血、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血及び赤血球生成欠如；骨疾患、例えば骨粗鬆症；呼吸系疾患、例えばサルコイドーシス、肺線維症及び突発性間質性肺炎；皮膚疾患、例えば皮膚筋炎、尋常性白斑、魚鱗癬、光アレルギー性過敏症及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫；循環系疾患、例えば動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎、結節性多発性関節炎及び心筋症；コラーゲン疾患、例えば強皮症、ベゲネル肉芽腫及びシェーグレン症候群；脂肪症；好酸性筋膜炎；歯周疾患、例えば歯肉、歯根膜、歯槽骨及びセメント質の病変；ネフローゼ症候群、例えば糸球体腎炎；抜毛予防もしくは毛芽付与並びに／または毛髪生成及び成長の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症；筋ジストロフィー；濃皮症及びセザリー症候群；アジソン病；活性酸素仲介疾患、例えば保存、移植または虚血性疾患（例えば血栓症及び心臓infraction）の際に生じる臓器（例えば心臓、肝、腎及び消化管）の虚血−再潅流傷害のごとき臓器損傷；腸疾患、例えば内毒素ショック、偽膜性大腸炎、及び薬物や放射線によって惹起される大腸炎；腎疾患、例えば虚血性急性腎不全及び慢性腎不全；肺疾患、例えば肺−酸素または薬剤（例えばパラコート及びブレオマイシン）によって惹起される中毒症、肺癌及び肺気腫；眼病、例えば白内障、シデローシス、網膜炎、pigm entosa、老人性黄斑変性、硝子体瘢痕及び角膜アルカリ熱傷；皮膚炎、例えば多形紅斑、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びcement皮膚炎；その他、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染（例えば空気汚染）、老化、発癌性物質によって惹起される疾患、癌転移及び高山病；ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ₄放出によって惹起される疾患；ベチェット病、例えば腸、血管または神経性ベチェット病、及び、口腔、皮膚、眼、外陰、関節、副睾丸、肺、腎などに影響を及ぼすベチェット病の治療及び予防を挙げ得る。更に本発明化合物は、免疫原性疾患（例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎のごとき慢性自己免疫性肝疾患）、肝一部切除、急性肝壊死（例えば毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって惹起される壊死）、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、硬変（例えばアルコール性肝硬変）及び、肝不全、例えば劇症肝不全、遅発性肝不全及び「慢性急性」肝不全（慢性肝疾患における急性肝不全）のごとき肝疾患の治療及び予防にも有用であり、更には、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染の予防または治療活性、抗炎症活性などの有用な活性の故に、種々の疾患に有用である。更に、化合物によってはＦＫ−５０６アンタゴニスト性を有すると見られる。従って本発明化合物は、免疫抑制または免疫抑制を含む障害の治療に使用し得る。免疫抑制を含む障害の例としてはＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆症、（創傷治癒、手術及びショックを含む）外傷、慢性細菌感染、及びある種の中枢神経性障害が挙げられる。治療すべき免疫抑制は、免疫抑制性大環状化合物、例えばＦＫ−５０６またはラパマイシンのごとき１２−（２−シクロヘキシル −１−メチルビニル）−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２.３.１.０^4,9］オクタコス−１８−エンの誘導体の過剰服用によって惹起され得る。指定された時間に薬を服用するのを忘れたことに気付いた患者が薬を過剰服用することはかなりよくあり、これが重大な副作用をもたらし得る。本発明化合物を使用して免疫抑制を治療し得る別の状況はワクチン接種である。疾患に対する免疫を取得するために体内に導入された抗原が免疫抑制剤としても作用し、そうして体内で抗体が産生されず、免疫が得られないということは度々見られる。本発明化合物を体内に（ワクチンとして）導入することにより、所望されない免疫抑制が解消され、免疫が取得され得る。本発明の水性液体組成物は、（例えば円錐角膜、角膜炎、角膜表皮変性症、白斑、モーレン潰瘍、強膜炎及びグレイヴス病を含む）自己免疫性疾患及び角膜移植拒絶反応のごとき種々の眼病の治療及び予防に特に有効となり得る。上記及び他の治療に使用する場合、治療上有効量の各本発明化合物を、純粋な形態、または存在するならば医薬上容認可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの形態で使用し得る。或いは本発明化合物は、当該化合物を１種以上の医薬上容認可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物として投与することもできる。本発明化合物の「治療上有効量」とは、任意の医療処置に適用可能な合理的な有効性／危険性比で、胃腸障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計日用量は、良識のある医学的判断のなかで担当医師によって決定されることが理解される。特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、種々の要因、例えば治療される疾病の種別及び疾病の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的体調、性別及び食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と併用または同時使用される薬剤；及び医薬分野において公知の同様の要因などに従う。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なより低いレベルで化合物の服用を開始し、所望の治療効果が得られるまで徐々に用量を増加することも当分野の技法の範囲内にある。ヒトまたは下等動物に投与される本発明化合物の合計日用量は約０.００１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日とし得る。経口投与においてより好ましい用量は約０.００５〜約１.５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。所望であれば、有効日用量を投与の目的で複数の服用量に分割してもよい。これに伴い、１回に服用される組成物は、日用量を満たす量を含むこともあるし、またはその約量を含むこともある。本発明の医薬組成物は本発明化合物と医薬上容認可能な担体または賦形剤とを含み、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、（粉末、軟膏、ドロップまたは経皮パッチにより）局所、頬側に投与することもできるし、口腔または鼻腔スプレーとして投与することもできる。「医薬上容認可能な担体」とは、無毒性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル封入材料または任意のタイプの調合助剤を意味する。本明細書において使用される「非経口」なる用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、槽内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与形態を指す。非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬上容認可能な滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、及び、使用直前に滅菌注射溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末からなる。適当な水性及び非水性担体、希釈剤、溶剤またはベヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース及びこれらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、並びにオレイン酸エチルのごとき注射用有機エステルが挙げられる。レシチンのようなコーティング材料を使用したり、分散液の場合には要求される粒径を維持したり、界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持し得る。かかる組成物は、保存剤、水和剤、乳化剤及び分散剤のごときアジュバントを含んでもよい。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることにより、微生物の作用を確実に防止し得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも場合によっては望ましい。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのごとき吸収を遅延する薬剤を包含することにより注射用医薬剤の吸収を遅延し得る。場合によっては、薬剤の効果を持続するため、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることも望ましい。これは、水溶性の低い結晶質または非晶質材料の懸濁液を使用することにより行い得る。薬剤の吸収速度は溶解速度に従うが、溶解速度は更に結晶サイズ及び結晶形状に従い得る。或いは薬剤を油性ベヒクル中に溶解または懸濁することにより、非経口投与された薬剤の吸収を遅延し得る。ポリラクチド−ポリグリコシドのごとき生分解性ポリマーで薬剤のマイクロカプセル基剤を形成することにより、デポー注射剤を製造し得る。薬剤対ポリマー比と使用する特定のポリマーの特性とに従い、薬剤放出速度を制御し得る。他の生分解性ポリマーの例としてはポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射剤は、体組織と相容性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても製造される。例えば細菌保持フィルターで濾過したり、使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用溶媒中に溶解または分散し得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合することにより、注射用組成物を滅菌することができる。経口投与用固体剤形としてはカプセル、錠剤、丸剤、粉剤及び粒剤が挙げられる。このような固体剤形においては、有効化合物を少なくとも１種の不活性の医薬上容認可能な賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／またはａ）充填剤もしくは増量剤〔例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸〕、ｂ）結合剤〔例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアゴム〕、ｃ）湿潤剤〔例えばグリセロール〕、ｄ）崩壊剤〔例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム〕、ｅ）溶解遅延剤〔例えばパラフィン〕、ｆ）吸収促進剤〔例えば第四級アンモニウム化合物〕、ｇ）水和剤〔例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール〕、ｈ）吸収剤〔例えばカオリン及びベントナイトクレー〕、及びｉ）滑沢剤〔例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム〕、並びにこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤及び丸剤の場合には製剤は更に緩衝剤を含んでもよい。ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用し、同様の固体組成物を、軟及び硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することもできる。固体剤形たる錠剤、糖剤、カプセル、丸剤及び粒剤は、腸溶剤皮または医薬製剤分野において良く知られた他のコーティングなどの剤皮または殻を付けて製造することができる。剤皮または殻は必要によっては乳白剤を含み得、有効成分のみを、好ましくは消化管の所定の部位で、必要によっては遅延して放出する組成物とし得る。使用し得る包埋組成物の例としてはポリマー物質及びろうが挙げられる。有効化合物は、１種以上の上記賦形剤を適宜用いてマイクロカプセル入りとすることもできる。経口投与用液体剤形としては医薬上容認可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。有効化合物のほかに、液体剤形は当分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽（germ）、オリーブ油、ひまし油及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は更に、水和剤、乳化及び懸濁剤、甘味料、着香料及び香料といったアジュバントを含み得る。懸濁液は、有効化合物のほかに、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム、並びにこれらの混合物を含み得る。局所投与には、肺及び眼の表面を含む皮膚または粘膜への投与が含まれる。吸入用のものを含む局所投与用組成物は、圧縮されていてもいなくてもよい乾燥粉末として製造し得る。非圧縮粉末組成物においては、微粉末形態の有効成分を、粒径が例えば１００μｍまでの粒子からなる大きめの医薬上容認可能な不活性担体と混合して使用し得る。適当な不活性担体としてはラクトースのごとき糖が挙げられる。有効成分の粒子の少なくとも９５重量％が０.０１〜１０μｍの有効粒径を有するのが望ましい。或いは組成物を加圧し、窒素のような圧縮ガスまたは液化ガス噴射剤を含むこともできる。液化噴射剤媒体、実際には組成物全体は、有効成分が実質的に溶解しないようなものであることが好ましい。加圧組成物は界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤は液体または固体非イオン性界面活性剤でもよいし、固体アニオン性界面活性剤でもよい。ナトリウム塩の形態の固体アニオン性界面活性剤を使用することが好ましい。別の形態の局所投与は、自己免疫性疾患、アレルギーまたは炎症症状及び角膜移植のような眼の免疫仲介症状の治療のために眼に投与されるものである。本発明化合物は医薬上容認可能な眼用ベヒクルに入れて送達され、化合物が眼の角膜及び内部領域、例えば前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、及び強膜に浸透し得るのに十分な時間、化合物は眼表面に接触したまま維持される。医薬上容認可能な眼用ベヒクルは例えば軟膏、植物油またはカプセル封入材料であり得る。直腸及び膣投与用の組成物は、本発明化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または、室温では固体であるが体温では液体であって直腸または膣腔内で融解して有効化合物を放出する坐剤ろうと混合することにより製造し得る坐剤であるのが好ましい。本発明化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当分野において公知のように、リポソームは通常はリン脂質または他の脂質から誘導される。リポソームは、水性溶媒中に分散された単または多重ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の無毒性の生理上容認可能及び代謝可能な脂質を使用し得る。リポソーム形態の本発明化合物は、本発明化合物のほかに、安定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当分野において公知である。例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ編，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ.XIV，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ３３以降参照。本発明化合物は、１つ以上の下記の方法を使用して製造し得る。かかる方法に使用する出発材料は、欧州特許出願公開第０１８４１６２号明細書に記載のＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の微生物の発酵による公知の方法に従って得られる培地から単離されたマクロライドの１つであるのが好ましい。このサンプルは、ブダペスト条約に従って茨城県筑波市にある微生物工業技術研究所受託番号ＦＥＲＭＢＰ−９２７で入手可能である。この株はブダペスト条約に基いて１９８９年４月２７日付けでＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＤｅｐｏｓｉｔｏｒｙ，Ｐｅｏｒｉａ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ６１６０４，ＵＳＡに受託番号ＮＲＲＬ１８４８８で再寄託されている。アスコマイシンの名でも公知のマクロライドＦＲ−９００５２０（欧州特許出願公開第０１８４１６２号明細書）は、（ｉ）Ｈ.Ｈａｔａｎａｋａ，Ｍ.Ｉｗａｍｉ，Ｔ.Ｋｉｎｏ，Ｔ.Ｇｏｔｏ及びＭ.Ｏｋｕｈａｒａ，ＦＲ−９００５２０ａｎｄＦＲ−９００５２３，ＮｏｖｅｌｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍＡ.ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ.Ｉ.Ｔａｘｏｎｏｍy ｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｉｎｇｓｔｒａｉｎ.Ｊ.Ａｎｔｉｂｉｏｔ.，１９８８.ＸＬＩ（１１），１５８６−１５９１；（ii）Ｈ.Ｈａｔａｎａｋａ，Ｔ.ｋｉｎｏ，Ｓ. Ｍｉｙａｔａ，Ｎ.Ｉｎａｍｕｒａ，Ａ.Ｋｕｒｏｄａ，Ｔ.Ｇｏｔｏ，Ｈ.Ｔａｎａｋａ及びＭ.Ｏｋｕｈａｒａ，ＦＲ−９００５２０ａｎｄＦＲ−９００５２３，ＮｏｖｅｌｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍＡ.ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ.II.Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ.Ｊ.Ａｎｔｉｂｉｏｔ.，１９８８.ＸＬＩ（１１），１５９２−１６０１；（iii）Ｔ.Ａｒａｉ，Ｙ.Ｋｏｙａｍａ，Ｔ.Ｓｕｅｎａｇａ及びＨ.Ｈｏｎｄａ，Ａｓｃｏｍｙｃｉｎ，ＡｎＡｎｔｉｆｕｎｇａｌＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ.Ｊ.Ａｎｔｉｂｉｏｔ.，１９６２.１５（２３１−２）；及び（iv）Ｔ.Ａｒａｉの米国特許第３,２４４,５９２号明細書の文献明記の方法に従って製造し得る。次いで下記の方法の１つ以上を使用して所望の本発明化合物を生成し得る。かかる方法は、（ａ）対応化合物において、ビス（ＣＨ−Ｏ−ＰＧ）基を含む式Ｉの化合物〔ここでＰＧは保護基である〕を生成し、（ｂ）対応化合物において選択的脱保護することにより、モノ（ＣＨ−Ｏ−ＰＧ）基を含む式Ｉの化合物〔ここでＰＧは保護基である〕を生成し、（ｃ）対応化合物において特定のＣＨ−ＯＨ基を選択的に活性化することにより、ＣＨ−ＯＬＧ基を含む式Ｉの化合物〔ここで−ＯＬＧは求核攻撃によって容易に置き換えられる離脱基である〕を生成し、（ｄ）対応化合物において特定のＣＨ−ＯＬＧ基を選択的に置換することにより、ＣＨ−Ｒ¹⁰⁰基を含む式Ｉの化合物〔ここで−Ｒ¹⁰⁰は求核性である〕を生成し、（ｅ）対応化合物においてＣＨ−Ｏ−ＰＧを選択的に最終脱保護することにより、ＣＨ−ＯＨ基を含む式Ｉの化合物を生成し、（ｆ）所望の生成物の製造に適した条件下で適量の無水フルオロスルホニルを用いてＣＨ−ＯＨ基を選択的に活性化することにより、ＣＨ−ＯＳＯ₂Ｆを含む式Ｉの化合物を生成し、（ｇ）まず特定のＣＨ−ＯＨ基をその対応スルホネート、限定的ではないが例えばＣＨ−ＯＳＯ₂Ｆ及びＣＨ−ＯＳＯ₂ＣＦ₃に活性化し、次いでジメチルスルホキシド−水または他の補助溶剤を含む水と反応させることにより、立体化学構造が反転したＣＨ−ＯＨ基を含む式Ｉの化合物を生成することからなる。プロセス（ａ）において、Ｃ−２４にあるヒドロキシ基は保護する必要がある場合もあるし、ない場合もある。ヒドロキシに適した保護基としては、ジメチルテキシルシリル、トリ置換シリル例えばトリ（低級）アルキルシリル（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−ｉ−プロピルシリル、tert−ブチル−ジメチルシリル、トリ−tert−ブチルシリル、トリフェニルメチル−ジメチルシリルなど）；低級アルキルジアリールシリル（例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジフェニルシリル、tert−ブチル−ジフェニルシリルなど）など；トリアリールシリル（例えばトリフェニルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリルなど）；トリアリールアルキルシリル（例えばトリベンジルシリルなど）などといった当分野において公知の基が挙げられるが、ここで好ましいものはトリ（Ｃ_1-4）アルキルシリル及びＣ_1-4 アルキルジフェニルシリルであり、最も好ましいものはtert−ブチルジメチルシリルであろう。適当なｏ−シリル化反応は、広範囲の種々の有機ケイ素試薬、限定的ではないが例えばtert−ブチルジメチルシリルクロリド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（Ｍａｗｈｉｎｎｅｙ，Ｔ. 及びＭａｄｉｓｏｎ,Ｍ.Ａ.，Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.，１９８２，４７，３３３６）、tert−ブチルクロロジフェニルシラン（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ,Ｓ.及びＬａｖａｌｌｅｅ,ＰＣａｎ.Ｊ.Ｃｈｅｍ.，１９７５，６３，２９７５）、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（Ｍａｎｄｅｒ,Ｌ.Ｎ.及びＳｅｔｈｉ,Ｓ.Ｐ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ.，１８８４，２５，５９５３）、ジメチルテキシルシリルクロリドまたはジメチルテキシルシリルトリフルオロメタンスルホネート（Ｗｅｔｔｅｒ,Ｈ.及びＯｅｒｔｌｅ,Ｋ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ.，１９８５，２６，５５１５）、１−（tert− ブチルジメチルシリル）−イミダゾールなどを使用して行い得る。カーボネートは、広範囲の種々のハロホルメート、例えばメチル、エチル、２ ,２,２−トリクロロエチル、イソブチル、ビニル、アリル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（ベンゼンスルホニル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル及び置換ベンジルクロロホルメート〔ここでベンジル置換基としてはｐ−メトキシ、３,４−ジメトキシ及びｐ−ニトロが挙げられる〕を、第三級塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で使用して製造し得る〔ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ .，１９８０，２１，３３４３；ibid.，１９８１，２２，３６６７；ibid.１９８１，２２，９６９；ibid.１９８１，２２，１９３３〕。反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例えばジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物）中で実施し得る。選択した活性化方法に従って反応には冷却または加熱が必要となり得る。更に反応は好ましくは、アルカリ土類金属（例えばカルシウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert− ブトキシドなど）、アルカリ金属アルカン酸（例えば酢酸ナトリウムなど）、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンなど）、ピリジン化合物（例えばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、キノリンなどの有機または無機塩基の存在下で、より好ましくはイミダゾール、トリエチルアミンまたはピリジンといった有機塩基の存在下で実施し得る。プロセス（ｂ）においてＣＨ−Ｏ−ＰＧから保護基（ＰＧ）を選択的に脱保護するのは、適当な試薬として、限定的ではないが、アセトニトリル中の水性フッ化水素（Ｎｅｗｔｏｎ,Ｒ.Ｆ.，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ,Ｄ.Ｐ.，Ｆｉｎｃｈ,Ｍ.Ａ. Ｗ.，Ｋｅｌｌｙ,Ｄ.Ｒ.及びＲｏｂｅｒｔｓ,Ｓ.Ｍ.ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ.，１９７９，３８９１）、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラアルキルアンモニウム（Ｃｏｒｅｙ,Ｅ.Ｊ.及びＳｎｉｄｅｒ,Ｂ.Ｂ.Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.，１９７２，９４，２５４９，Ｃｏｒｅｙ,Ｅ.Ｊ.及びＶｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕ,Ａ. Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.，１９７２，９４，６１９０）またはアセトニトリル中の塩化テトラアルキルアンモニウム−フッ化カリウム（Ｃａｒｐｉｎｏ,Ｌ.Ａ .及びＳａｕ,Ａ.Ｃ．Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.，Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍｕｎ．１９７９，５１４）〔ここでアルキル基は前記定義の通りである〕、ｐ−トルエンスルホン酸、無水メタノール中の炭酸カリウム（Ｈｕｒｓｔ,Ｄ.Ｔ.及びＭａｌｎｎｅｓ,Ａ.Ｇ．Ｃａｎ.Ｊ.Ｃｈｅｍ.，１９６５，４３，２００４）、メタノール中のクエン酸（Ｂｕｎｄｙ,Ｇ.Ｌ.及びＰｅｔｅｒｓｏｎ,Ｄ.Ｃ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ.，１９７８，４１）、酢酸：水（３：１）（Ｃｏｒｅｙ,Ｅ .Ｊ.及びＶａｒｍａ,Ｒ.Ｋ．Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.，１９７１，９３．７３１９）、メタノール中のＤｏｗｅｘ５０Ｗ−Ｘ８（Ｃｏｒｅｙ,Ｅ.Ｊ.，Ｐｏｎｄｅｒ,Ｊ.Ｗ.及びＵｌｒｉｃｈ,Ｐ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ.，１９８０，２１，１３７）、クロロホルム中の三フッ化ホウ素エーテル化合物（Ｋｅｌｌｙ,Ｄ.Ｒ.，Ｒｏｂｅｒｔｓ,Ｍ.Ｓ.及びＮｅｗｔｏｎ,Ｒ.Ｆ．Ｓｙｎｔｈ.Ｃｏｍｍｕｎ.１９７９，９，２９５）、メタノール性フッ化水素（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ,Ｓ.及びＬａｖａｌｌｅｅ，Ｐ．Ｃａｎ.Ｊ.Ｃｈｅｍ.，１９７５，５３，２９７５；ｉbid，１９７７，５５，５６２）、及びテトラヒドロフラン中のフッ化ピリジニウム（Ｎｉｃｏｌａｏｕ,Ｋ.Ｃ.，Ｓｅｉｔｚ,Ｓ.Ｐ.，Ｐａｖｉａ,Ｍ.Ｒ.及びＰｅｔａｓｉｓ,Ｎ.Ａ．Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.，１９７９，４４，４０１１）、エタノール中のピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（Ｐｒａｋａｓｈ,Ｃ.，Ｓａｌｅｈ,Ｓ.及びＢｌａｉｒ,Ｉ.Ａ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ.，１９８９，３０，１９）、ジメチルスルホキシド中のＮ−ブロモ−スクシンイミド（Ｂａｔｔｅｎ,Ｒ. Ｊ.ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８０，２３４）及び触媒量のトリメチルシリルトリフレートの存在下のテトラエチルジボロキサン（Ｄａｈｌｈｏｆｆ,Ｗ.Ｖ .及びＴａｂａ,Ｋ.Ｍ.，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，５６１）を使用して慎重に実施し得る。反応は通常は冷却下から加熱下まで、好ましくは０℃から５０℃で実施される。選択した試薬及び温度に従って反応には２０分間から１日が必要となり得る。プロセス（ｃ）においてアルコールの活性化に適した試薬としては、無水酢酸、無水トルフルオロメタンスルホン酸（triflic anhydride）、無水フルオロスルホン酸、メタンスルホニルクロリド（塩化メシル）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（塩化トシル）、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロアセチルクロリド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、１−メチル−２−フルオロピリジニウム塩などが挙げられる。活性化は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例えばジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物）中で実施し得る。選択した活性化方法に従って反応には冷却または加熱が必要となり得る。更に反応は好ましくは、アルカリ土類金属（例えばカルシウムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、アルカリ金属アルカン酸（例えば酢酸ナトリウムなど）、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンなど）、ピリジン化合物（例えばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、キノリンなどの有機または無機塩基の存在下で、より好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンといった有機塩基の存在下で実施される。反応は通常は冷却下から加熱下まで、好ましくは−７０℃から５０℃で実施される。選択した試薬及び温度に従って反応には２０分間から１日が必要となり得る。プロセス（ｄ）においては、置換反応により種々の化合物を製造し得る。ＣＨ −ＯＳＯ₂ＣＦ₃またはＣＨ−ＯＳＯ₂−Ｆのごとき活性化されたヒドロキシ基を（前述または後述のごとき）トリアゾールまたはイミダゾールで置換し得る。置換反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなど、またはこれらの混合物）中で実施し得る。反応は周囲温度またはそれより低いもしくは高い温度で、好ましくは０℃〜５０℃で実施し得る。選択した試薬に従って反応には２０分間から１週間が必要となり得る。プロセス（ｅ）においては、プロセス（ｃ）に記載の方法に従ってＣ−２４保護基が最終的に脱保護され得る。プロセス（ｆ）においては、式Ｉのアルコールの活性化に適した試薬は、（Ｓ .Ｋｏｎｇｐｒｉｃｈａ，Ｗ.Ｇ.ｐｒｅｕｓｓｅ及びＲ.Ｓｃｈｗａｒｅｒ，ＩｎｏｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，１１，１５１−１５５に記載の方法に従って製造される）無水フルオロスルホン酸である。活性化は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例えばジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはＮ−メチルピロリドン、またはこれらの混合物）中で実施し得る。使用する方法に従って反応には冷却または加熱が必要となり得る。更に反応は、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機または無機塩基の存在下で実施するのが好ましい。反応温度は好ましくは−１００〜３０℃、より好ましくは−７８〜０℃である。選択した試薬に従い、反応が完了するには２０分間から２４時間が必要となり得る。プロセス（ｇ）における式Ｉのアルコールの活性化に適した試薬は、塩化スルホニル、無水フルオロスルホン酸または無水トリフルオロメタンスルホン酸である。活性化は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例えばジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはＮ−メチルピロリドン、またはこれらの混合物）中で実施し得る。使用する方法に従って反応には冷却または加熱が必要となり得る。更に反応は、重炭酸セシウム、ピリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機または無機塩基の存在下で実施するのが好ましい。反応温度は好ましくは−１００〜３０℃、より好ましくは−７８〜０℃である。選択した試薬に従い、反応が完了するには２０分間から２４時間が必要となり得る。立体化学配置の反転に適した試薬は水、ジメチルスルホキシド、ピリジンＮ− オキシド、亜リン酸ジメチルまたはトリフェニルホスフィンオキシドである。反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶剤（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物）中で実施し得る。使用する方法に従って反応には冷却または加熱が必要となり得る。反応温度は好ましくは−１００〜３０℃、より好ましくは−７８〜０℃である。選択した試薬に従い、反応が完了するには２０分間から２４時間が必要となり得る。本発明を説明するものであって、本発明の範囲を制限するものではない以下の実施例に関連し、本発明の化合物、方法及び使用はより理解されるであろう。本明細書において引用した文献は参照により特に本明細書に包含されるものとする。実施例１：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝Ｒ¹⁰⁷＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁸＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２アスコマイシン（２５ｇ、０．０３２モル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中のイミダゾール（４３．０３ｇ、０．６４モル）の溶液に溶解し、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４７．６４ｇ、０．３２モル）を少量ずつ添加し、室温で２４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び過剰なｔ−ブチルジメチルクロロシランを高真空下で蒸発によって（３５℃の水浴）除去した。固体残留物を酢酸エチル３５０ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ×３）、１０％−ＮａＨＳＯ₄（２００ｍｌ×３）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ₃（２００ｍｌ×３）及びブライン（２００ｍｌ×３）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄上で脱水後、溶剤を真空下で除去し、固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、次にヘキサン中の５％のアセトンによって溶離させるＨＰＬＣによって精製して表題化合物（２７ｇ）を収率８４％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０５８。実施例２：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びR¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２４８％のフッ化水素水溶液（５ｍｌ）にアセトニトリル（５００ｍｌ）中の実施例１の生成物（３２ｇ、０．０３１モル）を添加し、混合物を室温で９０分間撹拌した。それを氷浴で０℃に冷却し、固体のＮａＨＣＯ₃を反応混合物に添加した。それを１時間撹拌し、固体をろ過によって除去した。アセトニトリルを真空下で除去し、酢酸エチル（５００ｍｌ）を残留物に添加し、有機層を１０％− ＮａＨＣＯ₃（３００ｍｌ×３）、ブライン（２５０ｍｌ）、１０％−ＮａＨＳＯ₄（３００ｍｌ×３）及びブライン（３５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶剤の蒸発によって粗な表題化合物３５ｇを得、それをシリカゲルクロマトグラフィー、次にヘキサン中の２５％−アセトンで溶離させるＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物２４．２８ｇ（８５％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝８４４。表題化合物に加えて未反応の出発材料（実施例１、１．５ｇ）及びアスコマイシン（５００ｍｇ）を純粋な形で単離した。実施例３：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｏ −トリフルオロメタンスルホニル；Ｒ¹⁰⁸＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例２の生成物（４．０ｇ、４．４２ミリモル）を塩化メチレン２０ｍｌに０℃で溶解した。ピリジン（３．５７ｍｌ、４４．２ミリモル）、次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．７４ｍｌ、４．４２ミリモル）を慎重に反応混合物に添加した。それを０℃で２０分間撹拌し、溶剤を除去した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を残留物に添加した。有機層をブライン、飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍｌ×３）、ブライン（２０ｍｌ）、１０％−ＮａＨＳＯ₄（２０ｍｌ×３）及びブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶剤を除去後、表題化合物を定量的収量（４．２ｇ）で得た。この化合物を更に精製及び特性決定せずに置換反応に使用した。実施例４：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（１，２，３−トリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）を新しく蒸留した塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾール（０．４２ｇ、６．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５６５ｍｌ、４．０５ミリモル）を添加し、次いで反応物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに通し、ヘキサン中の１０〜２５％−アセトンを溶離剤として使用して半純粋な表題化合物（１．２５ｇ）を収率６５％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９９５。実施例５：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹ ⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１− （１，２，３−トリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の生成物（１．２５ｇ、１．３０７ミリモル）をアセトニトリル３５ｍｌに溶解し、４８％のフッ化水素水溶液（４ｍｌ）を添加し、次いで反応物を室温で４時間撹拌した。それを氷浴で０℃に冷却し、固体のＮａＨＣＯ₃を反応混合物に添加した。それを更に２時間撹拌し、固体をろ過によって除去した。アセトニトリルを真空下で除去し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってヘキサン中の３０％−アセトンで溶離精製した。純粋な表題化合物２６３．６ｍｇを収率２４％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝８８１；融点＝１１０〜１１３℃（分解）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：３．２５（ｓ、３Ｈ、Ｒ¹′−ＯＭｅ）実施例６：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹ ⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁷⁰又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（１，２，３−トリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物（８５ｍｇ）を実施例３に記載の反応物から微量生成物として収率８％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝８８１；融点＝１０３〜１０５℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：３．０５（ｓ、３Ｈ、Ｒ¹ −ＯＭｅ）実施例７：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹ ⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１− （１，２，３−ベンズトリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールを（１Ｈ）−１，２，３−ベンズトリアゾールで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、（１Ｈ） −１，２，３−ベンズトリアゾール（０．７２４ｇ、６．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５６５ｍｌ、４．０５ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌した。シリゲルカラムクロマトグラフィー、次に順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な化合物１．４５ｇを収率７１％で得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１００７。Ｍ＋Ｋ＝１０４５。生じた生成物（１．４ｇ、１．３９ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル４０ｍｌ中の４８％−ＨＦ（４ｍｌ）で処理した。順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物４２２ｍｇを収率３４％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９３１。融点＝１２０℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：３．１５（ｓ、３Ｈ、Ｒ¹′−ＯＭｅ）実施例８：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹ ⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（１，２，３−ベンズトリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物（６０ｍｇ）を実施例７に記載の反応物から微量生成物として収率５％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９３１。融点＝１１５〜１１６℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：２．９５（ｓ、３Ｈ、Ｒ¹−ＯＭｅ）実施例９：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹ ⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１− （５−ニトロ−１，２，３−ベンズトリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４に記載の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールを５−ニトロ−（１Ｈ）−１，２，３ −ベンズトリアゾールで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、５−ニトロ−（１Ｈ）− １，２，３−ベンズトリアゾール（０．９９７ｇ、６．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５６５ｍｌ、４．０５ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌した。半純粋な化合物２．０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次に順相ＨＰＬＣによる精製後に単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝１０９０。生じた生成物（２．０ｇ、１．９０ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル４０ｍｌ中の４８％−ＨＦ（４ｍｌ）で処理した。順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物１４６．５ｍｇを収率８％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９７６。融点＝１２５〜１３０℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：３．２０（ｓ、３Ｈ、Ｒ１′−ＯＭｅ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、芳香族）、８．４０（ｄ、１Ｈ、芳香族）。実施例１０：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（６−ニトロ−１，２，３−ベンズトリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物（８０ｍｇ）を実施例９に記載の反応混合物から微量生成物として収率４％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９７６。融点＝１２０℃ （分解）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：３．１９（ｓ、３Ｈ、Ｒ¹′−ＯＭｅ）、８．２０（ｓ、１Ｈ、芳香族）、８．４０（ｂｒ．ｄ、１Ｈ、芳香族）、８．９９（ｓ、１Ｈ、芳香族）。実施例１１：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（５−ニトロ−１，２，３−ベンズトリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物（７８ｍｇ）を実施例９に記載の反応物から微量生成物として収率４％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９７６；融点＝１１０〜１１７℃（分解）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：２．９９（ｓ、３Ｈ、Ｒ¹′ −ＯＭｅ）、７．９５〜８．０２（ｂｒ．、ｍ、芳香族）、８．２０（ｍ、芳香族）。実施例１２：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（６−ニトロ−１，２，３−ベンズトリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物（７８ｍｇ）を実施例９に記載の反応物から微量生成物として収率４％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９７６；融点＝１１５℃（分解）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：２．９９（ｓ、３Ｈ、Ｒ¹′−ＯＭｅ）、８．２３（ｍ、芳香族）。実施例１３：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（１，２，４−トリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールを（１Ｈ）−１，２，４−トリアゾールで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（１．７ｇ、１．６７ミリモル）、（１Ｈ）−１，２，４−トリアゾール（０．２８８ｇ、４．１８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５８ｍｌ、４．１８ミリモル）を使用し、室温で一晩、４０℃ で更に１日撹拌した。ヘキサン中の１０％−アセトンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次に溶離剤としてヘキサン中の４０％−アセトンを使用する順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な主要異性体１．０５７ｇを収率６７％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９９５。Ｍ＋Ｈ＝９５７。更に微量異性体０．２８ｇを純粋な形として収率１８％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ＝９５７。この微量異性体を実施例１４の生成物を製造するのに使用した。生じた主要生成物（１．０５ｇ、１．１０６ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％−ＨＦ（４ｍｌ）で処理した。逆相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物１９０ｍｇを収率１８％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝８８１、Ｍ＋Ｈ＝８４３。融点＝１１０〜１１４℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：８．２０（ｓ、１Ｈ、トリアゾール）、８．８０（ｓ、１Ｈ、トリアゾール）。¹³Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：１４２．７（ｔ、ＣＨ、トリアゾール）、１４３．２（ｔ、ＣＨ、トリアゾール）。実施例１４：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（１，２，４−トリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２上記の微量生成物（実施例１３）（０．２８ｇ、０．２９２ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル１０ｍｌ中の４８％−ＨＦ（１ｍｌ）で３時間処理した。逆相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物５２ｍｇを収率２２％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝８８１、Ｍ＋Ｈ＝８４３。融点＝９２〜９８℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：８．２５（ｓ、２Ｈ、トリアゾール）。¹³Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：１４５．０（ｔ、２−ＣＨ、トリアゾール）。実施例１５：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（３−ニトロ−１，２，４−トリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールを３−ニトロ−１，２，４−トリアゾールで置換して所望の化合物を得た。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、３−ニトロ− １，２，４−トリアゾール（０．６６ｇ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５３８ｍｌ、３．８６ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌した。最初にヘキサン中の１０％−アセトン、次に塩化メチレン中の１０％−メタノールで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に半純粋な化合物１．５９ｇを収率８２％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝１０４０。生じた生成物（１．５８ｇ、１．７８ミリモル）を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％のＨＦ（４ｍｌ）で処理した。順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物２１９ｍｇを収率１６％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９２６。融点＝１１０〜１１２℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：３．２４（ｓ、３Ｈ、Ｒ¹′−ＯＭｅ）実施例１６：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（３−ニトロ−１，２，４−トリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物（９８ｍｇ）を実施例１５に記載の反応物から微量生成物として収率７％で単離した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｋ＝９２６；融点＝１２１〜１２７℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、ピリジン）：３．０１（ｓ、３Ｈ、Ｒ¹−ＯＭｅ）。実施例１７：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（５，６−ジメチル−１，２，３−ベンズトリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールを５，６ −ジメチル−１Ｈ−ベンズトリアゾールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、５，６ −ジメチル−１Ｈ−ベンズトリアゾール（０．８５２ｇ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５３８ｍｌ、３．８６ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌する。最初にヘキサン中の１０％−アセトン、次に塩化メチレン中の１０％−メタノールで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー後に半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％−ＨＦ（４ｍｌ）で処理する。順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例１８：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（５，６−ジメチル−１，２，３−ベンズトリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物を実施例１７に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例１９：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（５−クロロ−１，２，３−ベンズトリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールを５−クロロ−（１Ｈ）−１，２，３−ベンズトリアゾールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、５−クロロ−（１Ｈ）−１，２，３−ベンズトリアゾール（０．９３４ｇ、６．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５６５ｍｌ、４．０５ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次に順相ＨＰＬＣによる精製後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリル４０ｍｌ中の４８％−ＨＦ（４ｍｌ）で処理する。順相ＨＰＬＣ後、純粋な表題化合物を単離する。実施例２０：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（６−クロロ−１，２，３−ベンズトリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例１９に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例２１：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（５−クロロ−１，２，３−ベンズトリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物を実施例１９に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例２２：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（６−クロロ−１，２，３−ベンズトリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物を実施例１９に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例２３：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（５−カルボキシ−１，２，３−ベンズトリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールをベンズトリアゾール−５−カルボン酸で置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、ベンズトリアゾール−５−カルボン酸（０．９９２ｇ、６．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５６５ｍｌ、４．０５ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次に順相ＨＰＬＣによる精製後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリル４０ｍｌ中の４８％−ＨＦ（４ｍｌ）で処理する。順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例２４：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（６−カルボキシ−１，２，３−ベンズトリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例２３に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例２５：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（５−カルボキシ−１，２，３−ベンズトリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物を実施例２３に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例２６：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（６−カルボキシ−１，２，３−ベンズトリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物を実施例２３に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例２７：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（５−トリフルオロメチル−１，２，３−ベンズトリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールを５−トリフルオロメチル−（１Ｈ）−１，２，３−ベンゾトリアゾールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．１ｇ、２．０３ミリモル）、５−トリフルオロメチル−（１Ｈ）−１，２，３−ベンズトリアゾール（１．１２６ｇ、６．０８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５６５ｍｌ、４．０５ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次に順相ＨＰＬＣによる精製後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリル４０ｍｌ中の４８％−ＨＦ（４ｍｌ）で処理する。順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例２８：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（６−トリフルオロメチル−１，２，３−ベンズトリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例２７に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例２９：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（５−トリフルオロメチル−１，２，３−ベンズトリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物を実施例２７に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例３０：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（６−トリフルオロメチル−１，２，３−ベンズトリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物を実施例２７に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例３１：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（３−アミノ−１，２，４−トリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールを３−アミノ−１，２，４−トリアゾールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、３−アミノ− １，２，４−トリアゾール（０．４８７ｇ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５３８ｍｌ、３．８６ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌する。最初にヘキサン中の１０％−アセトン、次に塩化メチレン中の１０％−メタノールで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％−ＨＦ（４ｍｌ）で処理する。順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例３２：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（３−アミノ−１，２，４−トリアゾリル）で他方が水素である：ｎ＝２表題化合物を実施例３１に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例３３：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（３−アミノ−５−カルボキシ−１，２，４−トリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールを３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸で置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（０．７４２ｇ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５３８ｍｌ、３．８６ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌する。最初にヘキサン中の１０％−アセトン、次に塩化メチレン中の１０％−メタノールで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％−ＨＦ（４ｍｌ）で処理する。順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例３４：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（３−アミノ−５−カルボキシ−１，２，４−トリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物を実施例３３に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例３５：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（３−［Ｎ−マレイミド］−１，２，４−トリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールをＮ−（３−トリアゾール）マレイミドで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、Ｎ−（３−トリアゾール）マレイミド（０．９５０ｇ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５３８ｍｌ、３．８６ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌する。最初にヘキサン中の１０％−アセトン、次に塩化メチレン中の１０％−メタノールで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％−ＨＦ（４ｍｌ）で処理する。順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例３６：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（３−［Ｎ−マレイミド］−１，２，４−トリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物を実施例３５に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例３７：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（３−フェニル−５−ウレイド−１，２，４−トリアゾリル）；Ｒ ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールを３−フェニル−５−ウレイド−１，２，４−トリアゾールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、３−フェニル−５−ウレイド−１，２，４−トリアゾール（１．１７７ｇ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５３８ｍｌ、３．８６ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌する。最初にヘキサン中の１０％−アセトン、次に塩化メチレン中の１０％−メタノールで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％−ＨＦ（４ｍｌ）で処理する。順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例３８：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（３−フェニル−５−ウレイド−１，２，４−トリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物を実施例３７に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例３９：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（３−［３−ピリジルメチルアミノ］−１，２，４−トリアゾリル）；Ｒ¹¹ ⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールを３−（３−ピリジルメチルアミノ）−１，２，４−トリアゾールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、３−（３−ピリジルメチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール（１．０１４ｇ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５３８ｍｌ、３．８６ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌する。最初にヘキサン中の１０％− アセトン、次に塩化メチレン中の１０％−メタノールで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％ −ＨＦ（４ｍｌ）で処理する。順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例４０：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（３−［３−ピリジルメチルアミノ］−１，２，４−トリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物を実施例３９に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例４１：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（４−メチル−１，２，３−ベンズトリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールをトリルトリアゾールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、トリルトリアゾール（０．７７１ｇ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５３８ｍｌ、３．８６ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌する。最初にヘキサン中の１０％−アセトン、次に塩化メチレン中の１０％−メタノールで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％−ＨＦ（４ｍｌ）で処理する。順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例４２：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（４−メチル−１，２，３−ベンズトリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物を実施例４１に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例４３：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝１−（３−メチルアミノ−５−フェニル−１，２，４−トリアゾリル）；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４の手順によって、但し（１Ｈ）−１，２，３−トリアゾールを３−メチルアミノ−５−フェニル−１，２，４−トリアゾールで置換して所望の化合物を得る。塩化メチレン１０ｍｌ中の実施例３の生成物（２．０ｇ、１．９３ミリモル）、３−メチルアミノ−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール（１．００９ｇ、５．７９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５３８ｍｌ、３．８６ミリモル）を使用し、室温で３日間撹拌する。最初にヘキサン中の１０％−アセトン、次に塩化メチレン中の１０％−メタノールで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー後、半純粋な化合物を単離する。生じた生成物を実施例５に記載の手順でアセトニトリル３５ｍｌ中の４８％−ＨＦ（４ｍｌ）で処理する。順相ＨＰＬＣによる精製後、純粋な表題化合物を単離する。実施例４４：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷又はＲ¹⁰⁸の一方がメトキシで他方が水素である；Ｒ¹⁰⁹又はＲ¹¹⁰の一方が１−（３−メチルアミノ−５ −フェニル−１，２，４−トリアゾリル）で他方が水素である；ｎ＝２表題化合物を実施例４３に記載の反応物から微量生成物として単離する。実施例４５：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｏ−フルオロスルホニル；Ｒ¹⁰⁸＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２２，６−ルチジン（０．８９ｍｌ）を（水素化カルシウムから）新しく蒸留したジクロロメタン（３０ｍｌ）中のアスコマイシン（３．０ｇ）の撹拌溶液に− ７８℃で添加した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の無水フルオロスルホン酸（０．４９ｍｌ）を反応混合物に−７８℃で滴下添加した。１時間撹拌後、反応混合物を氷冷エーテルと０．１５Ｎの塩酸とに分配した。有機層を氷冷ブラインで一回洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。エーテルで事前充填したシリカゲルカラム（５０ｇ）にろ液を装填し、エーテルで溶離した。溶剤を真空下で除去し、表題化合物を薄いピンクの固体として得た。収量３．４ｇ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：Ｍ＋Ｋ＝９１２。実施例４６：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝ヒドロキシ；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２実施例４５の表題化合物（３．４ｇ）をジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムとに分配した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、溶剤を真空下で除去した。粗な生成物を２７％のアセトン／ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇ）によって精製した。収量：２．０ｇ、融点＝９６〜９８℃；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：Ｍ＋Ｋ＝８３０。実施例４７：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｏ−フルオフロスルホニル；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例４５に記載の手順によって実施例４６の表題化合物及び無水フルオロスルホン酸から製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：Ｍ＋Ｋ：９１２。実施例４８：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル；Ｒ¹⁰⁸＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例４５に記載の手順によってアスコマイシン及び無水トリフルオロメタンスルホニルから製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：Ｍ＋Ｋ＝９６２。実施例４９：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例４５に記載の手順によって実施例４６の表題化合物び無水トリフルオロメタンスルホニルから製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：Ｍ＋Ｋ＝９６２。実施例５０：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｎ−イミダゾリル；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２イミダゾール（０．２ｇ）をアセトン（２ｍｌ）中の実施例４５の表題化合物（０．８ｇ）の撹拌溶液に０℃で溶解した。室温で１６時間撹拌後、溶剤を真空下で除去し、生成物を６％イソプロパノール−ジクロロメタンによって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）によって精製した。生成物（０．７ｇ）を更に６％イソプロパノール−ジクロロメタンによって溶離させるＨＰＬＣ（ＲｅｉｎＭｉｃｒｏｓｏｒｂシリカゲルカラム）によって精製した。収量：０．２６ｇ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：Ｍ＋Ｈ＝８４２。実施例５１：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｎ−［１′−（２′−メチルイミダゾリル）］；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例５０に記載の手順によって実施例４５の表題化合物及び２ −メチルイミダゾールから製造する。実施例５２：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｎ−［１′−（２′−エチルイミダゾリル）］；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例５０に記載の手順によって実施例４５の表題化合物及び２−エチルイミダゾールから製造する。実施例５３：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｎ−［１′−（２′−フェニルイミダゾリル）］；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例５０に記載の手順によって実施例４５の表題化合物及び２ −フェニルイミダゾールから製造する。実施例５４：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｎ−［１′−（２′−メトキシメチルイミダゾリル）］；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例５０に記載の手順によって実施例４５の表題化合物及び２ −メトキシメチルイミダゾールから製造する。実施例５５：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｎ−［１′−（２′−ヒドロキシメチルイミダゾリル）］；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例５０に記載の手順によって実施例４５の表題化合物及び２ −ヒドロキシメチルイミダゾールから製造する。実施例５６：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²=Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｎ −［１′−（４′−メチルイミダゾリル）］；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例５０に記載の手順によって実施例４５の表題化合物及び４ −メチルイミダゾールから製造する。実施例５７：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｎ−［１′−（４′−ヒドロキシメチルイミダゾリル）］；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例５０に記載の手順によって実施例４５の表題化合物及び４−ヒドロキシメチルイミダゾールから製造する。実施例５８：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｎ−［１′−（４′−シアノメチルイミダゾリル）］；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例５０に記載の手順によって実施例４５の表題化合物及び４ −シアノメチルイミダゾールから製造する。実施例５９：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｎ−［１′−（４′−ブロモメチルイミダゾリル）］；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例５０に記載の手順によって実施例４５の表題化合物及び４ −ブロモイミダゾールから製造する。実施例６０：式Ｉ：Ｒ＝エチル；Ｒ¹⁰²＝Ｈ；Ｒ¹⁰³＝ヒドロキシ；Ｒ¹⁰⁴＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は一緒になってオキソを形成する；Ｒ¹⁰⁷＝Ｒ¹⁰⁹＝Ｈ；Ｒ¹⁰⁸＝Ｎ−［１′−（４′−（β−アセチルアミノエチル）イミダゾリル）］；Ｒ¹¹⁰＝メトキシ；ｎ＝２表題化合物を実施例５０に記載の手順によって実施例４５の表題化合物及びＮ −アセチルヒスタミンから製造する。実施例６１：生物学的活性のin vivoアッセイＫｉｎｏ,Ｔ.ら，ＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓＸＩＸ（５）：３６−３９，Ｓｕｐｐｌ.６（１９８７）に記載のヒト混成リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイを使用し、本発明化合物の免疫抑制活性を測定した。表１に示すアッセイ結果から、試験した化合物はμｍｏｌ以下の濃度で有効な免疫調節剤であることが判る。上記説明及び付随の実施例は単に説明のためのものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明は請求の範囲及びそれらの均等物によってのみ規定されることが理解される。上記実施例の種々の変更及び変形が当業者には明らかである。限定的ではないが本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製造及び／または使用方法に係わるものを含む変更及び変形は本発明の主旨及び範囲を離れずとも行い得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ラリー，ジエイ・アールアメリカ合衆国、イリノイ・60058、リバテイビル、メイフエア・1021

Claims

【特許請求の範囲】１．式：〔式中、ｎは１〜３の整数であり；Ｒは、メチル、エチル、アリル及びプロピルからなる群から選択され；Ｒ¹⁰²は水素であり、Ｒ¹⁰³は水素、ヒドロキシ及び保護されたヒドロキシからなる群から選択されるか、或いはＲ¹⁰²とＲ¹⁰³は一緒になって結合を形成し；Ｒ¹⁰⁴は水素、ヒドロキシ及び保護されたヒドロキシからなる群から選択され；Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶は、Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶の一方は水素であり、他方はヒドロキシであるか、或いはＲ¹⁰⁵とＲ¹⁰⁶は一緒になって、酸素及びメチレンからなる群から選択される二価基を形成し；Ｒ¹⁰⁷、Ｒ¹⁰⁸及びＲＨ¹¹⁰は各々独立に、水素、メトキシ及びアゾール基からなる群から選択され；Ｒ¹⁰⁹は、水素及びアゾール基からなる群から選択され、但し、（ａ）Ｒ¹⁰⁷、Ｒ¹⁰⁸、Ｒ¹⁰⁹及びＲ¹¹⁰のうち１つだけがアゾール基であり、（ｂ）Ｒ¹⁰⁷及びＲ¹⁰⁸のうち１つだけが水素であり、（ｃ）Ｒ¹⁰⁹及びＲ¹¹⁰ のうち１つだけが水素であり、前記アゾール基は、［式中、Ｒ¹、Ｒ¹′及びＲ¹″は独立に、（ｉ）水素；（ii）低級アルキル；（iii）低級アルケニル；（iv）シクロアルキル；（ｖ）シクロアルキルアルキル；（vi）シクロアルキルアルケニル；（vii）ニトロ；（viii）ハロゲン；（ix）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁴［ここでＲ⁴は，（ａ）水素、（ｂ）低級アルキル、及び（ｃ）アリールアルキルからなる群から選択される］；（ｘ）モノ−、ジ−、トリ−またはペルハロゲン化低級アルキル；（xi）アリール；及び（xii）アリールアルキルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ¹、Ｒ¹′及びＲ¹″のうちの隣り合った任意の２つとそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を更に含む５〜７個の環構成原子を有する飽和または不飽和炭素環または複素環を形成し；Ｒ²及びＲ²′は独立に、（ｉ）水素；（ii）低級アルキル；（iii）低級アルケニル；（iv）アミノ；（ｖ）アルキルアミノ；（vi）アリールアルキルアミノ；（vii）アシルアミノ；（viii）アリールアミノ；（ix）シクロアルキル；（ｘ）シクロアルキルアルキル；（xi）シクロアルキルアルケニル；（xii）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ⁴［ここでＲ⁴は上記の通りである］；（xiii）ウレイド；（xiv）アリール；（xv）アリールアルキル；（xvi）複素環式アルキルアミノ；及び（xvii）ニトロからなる群から選択され；Ｒ³及びＲ³′は独立に、（ｉ）水素；（ii）低級アルキル；（iii）ヒドロキシアルキル；（iv）アルコキシアルキル；（ｖ）ハロゲン；（vi）シアノアルキル；（vii）アシルアミノアルキル；（viii）アルキルアミノ；（ix）アリールアルキルアミノ；（ｘ）アシルアミノ；（xi）アリールアミノ；（xii）シクロアルキル；（xiii）シクロアルキルアルキル；（xiv）アリール；及び（xv）アリールアルキルからなる群から選択される］からなる群から選択される〕を有する化合物並びにその医薬上容認可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ。２．Ｒがエチルである請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹⁰²が水素である請求項１に記載の化合物。４．Ｒ¹⁰³が、水素及びヒドロキシからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。５．Ｒ¹⁰³が保護されたヒドロキシである請求項１に記載の化合物。６．Ｒ¹⁰⁴が水素及びヒドロキシである請求項１に記載の化合物。７．Ｒ¹⁰⁵及びＲ¹⁰⁶が一緒になってオキソである請求項１に記載の化合物。８．ｎが１または２である請求項１に記載の化合物。９．複素環式基が、式：を有する１,２,３−ベンズトリアゾール基である請求項１に記載の化合物。１０．複素環式基が、式：を有する１,２,４−トリアゾール基である請求項１に記載の化合物。１１．Ｒ²及びＲ²′がそれぞれ水素である請求項１０に記載の化合物。１２．上述の実施例１〜６０の表題化合物からなる群から選択される化合物。１３．上述の実施例５〜１６の表題化合物からなる群から選択される化合物。１４．治療上有効量の請求項１に記載の化合物を医薬上容認可能な担体と一緒に含む、免疫調節に有用な医薬組成物。１５．治療上有効量の請求項１０に記載の化合物を医薬上容認可能な担体と一緒に含む、免疫調節に有用な医薬組成物。１６．治療上有効量の請求項１３に記載の化合物を医薬上容認可能な担体と一緒に含む、免疫調節に有用な医薬組成物。１７．かかる治療が必要な患者において免疫調節を生じさせる方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与することからなる方法。１８．かかる治療が必要な患者において免疫調節を生じさせる方法であって、治療上有効量の請求項１０に記載の化合物を前記患者に投与することからなる方法。１９．かかる治療が必要な患者において免疫調節を生じさせる方法であって、治療上有効量の請求項１３に記載の化合物を前記患者に投与することからなる方法。