JPH08508007A - ウィルス抑止性抗両受体によるかぜの複合治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 かぜ、及びインフルエンザ、急性副鼻腔炎、急性耳炎、及び慢性閉塞性の肺の病気の感染性増悪など関連した疾患は、抗ウィルス薬と抗炎症性化台物との複合物をかぜ又はインフルエンザウィルスに感染している患者に提供することによって最適に治療される。かぜウィルスに感染している人に投与された一つの抗ウィルス薬及び二つの抗炎症性化合物は、個々のかぜ症状の重度及びかぜ症状の全体の数と重度はもちろん、かぜの進行見込み及び、ウィルスの抜け殻の量と持続時間を減少させる。抗ヒスタミン薬やアルフア作用薬のような化合物と抗ウィルス及び抗炎症薬との複台活性を補充すると、鼻のために驚異的によくなる。ＣＯＶＡＭ療法と呼ばれるこの複合療法は、耐性に優れ、また短期毒性の事実もない。

Description

【発明の詳細な説明】 ウィルス抑止性抗両受体によるかぜの複合治療法 発明の背景 発明の分野 本発明は一般にかぜの治療方法に関し、さらに詳しくは、抗ウィルス性および 抗メディエイター（抗両受体）の薬剤を用いるかぜの治療方法およびキットに関 する。 従来技術の開示 「かぜ」は、急性で軽症な呼吸の疾患の同定のために、医者及び素人の何れに も使用される昔からの言葉である。１９５６年にライノウィルスが発見されてか ら、かぜの病因学及び疫学に、多くの重要な知見が得られている。かぜは単一の 存在物ではなく、むしろ、パラインフルエンザウィルス、ライノウィルス、ＲＳ ウィルス、エンテロウィルス、及びコロナウィルスを含む幾つかのウィルス群を 構成するウィルスによって生じる疾病の集合であることが知られている。かぜを 誘発するウィルスを特徴付けることに関し、多くの研究が行われてきた。加えて 、最も重要なかぜのウィルスであるライノウィルスの分子生物学も極めて詳細に 理解されている。これに対して、かぜの治療法に関しては、このような前進にも 拘わらず、進歩の伸びが少ない。現在、細胞培養においてかぜウィルスに対して 抗ウィルス性の活性を示すと判明した多くの化合物が存在するものの、かかる抗 ウィルス性の化合物は患者にとって限られた有効性しか備えていない。 発明の概要 したがって、本発明の目的は、抗ウィルス性化合物および抗炎症性化合物の両 方を利用するかぜの治療方法を提供することである。 本発明の他の目的は、抗ウィルス性及び抗炎症性の活性を提供する薬物を組み 合わせて鼻内及び経口の薬物の同時投与を使用するかぜの治療方法を提供するこ とである。 本発明によれば、かぜ症状の主な原因は、剥離細胞診を誘起する直接的なウィ ルスばかりでなく、感染に対する主な炎症反応であると仮定されていた。種々の 試みが行われ、これにより、かぜを誘起するライノウィルスに苦しむ患者に抗ウ ィルス性及び抗炎症性の化合物を同時投与することが、それぞれの化合物を別々 に投与することによる総合的なかぜへの対抗効果に比べて、かぜを治療する上で 著しく効果的であることが示された。この治療法は鼻内及び経口両方の薬物の使 用を含んでいた。この治療法の処方計画は、ウィルス抑止性（抗ウィルス性）及 び抗メディエイター性を複合した療法の頭文字である「シー・オー・ブイ・エイ ・エム（ＣＯＶＡＭ）」療法と呼ばれている。さらに、このウィルス抑止性（抗 ウィルス性）及び抗メディエイター性を複合した療法と組み合わせてα−アドレ ナリン作用薬や抗ヒスタミン薬を使用することなど、このＣＯＶＡＭ療法に補充 的な抗メイディエイター性を複合することは、鼻漏に関する患者の自覚疾病や鼻 腔から排出される分泌物の測定重量の点で、著しい成果があることが種々の試み により示された。 図面の簡単な説明 既述した目的及び他の目的、観点、及び利点は、図面を参照して以下に示され る本発明の好適な実施例の詳細な説明により、より理解される。 図１は、５日間にわたる研究に対するプラシーボ（偽薬）集団と治療集団との ウィルス滴定量（viral titers）の測定値の平均を示すグラフ、 図２は、プラシーボ集団と治療集団とのウィルスの抜け殻（viral shedding） 、抗体反応及び発病について、２つの異なる実験結果及びこれらの総合結果を示 す表、 図３は、ウィルスに感染した対象者の総合及び個々の症状値について、２つの 異なる実験結果及びこれらの総合結果を示す表、 図４は、５日間にわたるＣＯＶＡＭ療法の研究において、治療集団とプラシー ボ集団との粘液重量の測定値の平均を示すグラフ、 図５は、ＣＯＶＡＭ療法にα−アドレナリン作用薬及び抗ヒスタミン薬が補充 された場合における、５日間にわたるＣＯＶＡＭ療法の研究において、治療集団 とプラシーボ集団との粘液重量の測定値の平均を示すグラフである。 本発明の好適な実施例の詳細な説明 人間の対象者に関する調査によってかぜに対する新規な治療が導き出された。 まず第１の調査においては、無数のライノウィルスやハンク株（Hank's strain ）に対して１：２以下の血清中和抗体滴定量を有する２８人の健康な成人の志願 者が勧誘された。以下に述べるように第１の調査は２つの別々の研究として行わ れた。第２の調査においては、第１の調査と同様の２０人の対象者が使用された 。何れの調査においても、それぞれの対象者はバージニア大学人間調査委員会（ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｖｅｓｔｉ ｇａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により認可された形式の同意書を提出した 。急性又は慢性の呼吸器疾病の病歴、副鼻腔炎の病歴、アレルギー性鼻炎、喘息 、鼻ポリープ、アルコール中毒、又は薬物乱用（すなわち、鼻の鬱血除去剤又は 抗炎症薬物を２４時間以内、抗ヒスタミン薬を７２時間以内、又はモノアミンオ キシターゼ抑制剤、フェノチアジン、又は局所若しくは経口のステライドを３０ 日以内に、それぞれ研究開始から起算して使用した）の対象者は除外された。ま た、抗炎症薬物に過敏な者や重度の薬物アレルキーの者も、妊婦や授乳期の女性 と同様に除外された。免疫性をテストするウィルス（攻撃ウィルス）に感染した 対象者のみが、この調査に含まれていた。 何れの調査においても、ウィルス攻撃（ウィルスの免疫性テスト）は、鼻腔内 にライノウィルスのハンク株を投与することにより行われた。このウィルスは、 対象者が仰向けの状態で、互いに約１０分の間隔をおきながら、２種類の接種材 料（一つの鼻孔につき０．２５ｍｌ）を含んだ粗大な滴剤として投与された。そ れそれの対象者は、ウィルス攻撃を開始してから３０分間は鼻から息を吐かない ことが要求された。ウィルスの接種材料は、志願者一人につきトータルで３０Ｔ ＣＩＤ₅₀が維持された。ここにいうＴＣＩＤ₅₀は、接種される培養管の５０％が 感染できるウィルスの細胞培養感染投与量と定義する。 ＣＯＶＡＭ療法のために選択される化合物は、それぞれ異なった活動機構を有 し、またライノウィルス攻撃モデルについて個々にテストしたときに治療に有効 な活性を示す。スケーリング株式会社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ ｏｎ）から入手でき、商業的に製造され希釈液（細菌発育阻止水）で包装された インターフェロンアルファ−２は、毎日ガラス瓶に用意された。この投薬量は３ 億単位であり１日３回粗大な滴剤（一つの鼻孔に対して０．１ｍｌ）で投与され た。第１の調査の第１番目の研究では、希釈液がプラシーボとして使用され、第 １の調査の第２番目の研究では無菌の生理的塩類溶液がプラシーボとして使用さ れた。ボエリンガーインゲルハイム株式会社（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅ ｌｈｅｉｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から商業的に入手できるイプラトロピウ ムは、鼻腔内への投与のためのアダプタ付きの低圧缶に用意され、１日３回、８ ０μｇ（一つの鼻孔に対して２吹き）の投与量で投与された。第１の調査の２つ の研究におけるプラシーボ集団は、同様の缶に封入された不活性高圧ガスの鼻孔 噴霧が投与された。シンテックス株式会社（Ｓｙｎｔｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ ｏｎ）から商業的に入手できるナプロクサンは、５００ｍｇの添加剤投薬量で投 与され、続いてその後、１日に３回２５０ｍｇ投与された。第１の調査の２つの 研究において、プラシーボ集団に、類似して見えるカプセルが投与された。複合 治療（ＣＯＶＡＭ療法）の構成要素の活動機構は以下のように推定される。すな わち、インターフェロンアルファ−２はウィルスの複製を阻止する主な活動を有 することがわかっており、イプラトロピウムは副交感神経系の神経経路の抑制剤 であり、ナプロクサンはプロスタグランジンに対して主に効果的であると考えら れているシクロオキシゲナーゼのプロピオン酸抑制剤である。 第２の調査において、同じ抗炎症性化合物および同じ抗ウィルス性化合物（す なわち、ナプロクサン、イプラトロピウム、及びインターフェロンアルファ−２ ）が上述したのと同じ投薬量で使用されたが、ＣＯＶＡＭ療法は、塩酸フェニレ フリンとクロルフェニラミンが局所的に補充された。塩酸フェニレフリンはアル ファアドレナリンの作用薬であって、ニューヨークのステアリングドラッグ株式 会社（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手でき、最終的な フェニレフリンの濃度を０．２５％にするために部分的に希釈されたインターフ ェロンアルファ−２（上記第１の調査で述べられたもの）が添加された。細胞培 養におけるインターフェロンとフェニレフリンとの当該複合の試験は、ライノウ イルス抑制剤の活性損失がないことを示唆した。プラシーボの鼻への滴剤は第１ の調査と同様にして投与された。クロルフェニラミンマレアートは抗ヒスタミン 薬であり、錠剤の形で経口的に投与され、フィラデルフィアのリッチリンラボラ トリ（Ｒｉｃｈｌｙｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手できる。第２の調 査において、４ｍｇのクロルフェニラミンを含むナプロクサンのカプセルと同じ 不透明カプセルがナプロクサンとともに投与された。第２の調査における対象者 は、ナプロクサンとクロルフェニラミンとを含むカプセルと同じ２つのプラシー ボカプセルを飲んだ。 何れの調査においても、全ての薬物治療はウィルスを接種してから２４時間後 に開始され、トータルで４日間継続された。投薬は、朝８時、午後４時、深夜１ ２時に行われた。インターフェロン又はインターフェロンとフェニレフリンを含 む鼻孔滴剤は、対象者が仰向けの状態で投与され、その後、ナプロクサン又はナ プロクサンとクロルフェニラミンマレアートの経口投与が行われ、そして対象者 が座った状態でイプラトピウムの鼻腔内への噴霧が行われた。 上に指摘したように、第１の調査は２つの別々の研究で行われ、それぞれの研 究における集団の対象者は同じように取り扱われた。対象者は、ウィルスの接種 後最初の１２時間、それぞれ別個にホテルの部屋に隔離された。対象者は治療又 はプラシーボの何れかを受けるために割り当てられ、観察者は全ての臨床情報を 記録するものの、自分たちの処置状況はわからないようにされた。参加者はウィ ルス攻撃から５日目までホテルに滞在した。後述する第１の集団の志願者につい ての第１の研究の完成ののち、サンプルの大きさは、当該第１の集団により観察 された有効な大きさに基づいて、第２の集団を研究するために決定された。活力 （power）は、第１の集団における知見が真の効果を現していること、及び第２ の集団の試験が重みのレベルがα＝０．０５となるという仮定の下で決定された 。３日又は４日の研究日数に対する活力の９０％は、１集団あたり７名の対象者 から入手できることがわかった。このデータは、最初、集団単位でそれぞれ解析 され、ついで、最終的な解析に結合された。ウィルス滴定量、ウィルス発散の継 続時間、症状点、及び粘液重量がｔ−テスト（t-test）を用いて解析された。割 合を 比較するデータはフィッシャの厳密なテスト（Fisher's exact test）によって 解析された。全てのｐ値は両側（検定）である。ウィルス攻撃を受けた２８名の うち、２５名の対象者は評価可能であった。一人はウィルス攻撃前からライノウ ィルスの野生株に感染していたので除外され、他の二人は攻撃されたウィルスに 感染しなかった。評価可能な対象者のうち、１７名が治療を受け、８名がプラシ ーボを受けた。薬物治療を受けた者の平均年齢は２１．１歳であり、プラシーボ を受けた者の平均年齢は２２．１歳であった。評価可能な対象者のうち、１０名 の男性と７名の女性が薬物治療を受け、５名の男性と３名の女性がプラシーボを 受けた。 感染を観察するために、ウィルスの接種前に毎朝１回、それぞれの対象者の鼻 の洗浄液が集められた。洗浄液は５ｍｌの塩水を各鼻孔に置くことにより行われ た。１０秒数えたのち、分泌物を両鼻孔からパラフィン紙の容器内に排出した。 洗浄機の中で攪拌したのち、鼻孔洗浄液の試料の一部はテスト用に分けられ、残 りの試料はプラスチック瓶に収められ−７０℃に冷凍貯蔵された。関連文献とし てここに組み込まれるグワルトニイほか ジェイ．インフェクト．ディズ．，１ ４２：８１１−８１５ １９８０年（Ｇｗａｌｔｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎ ｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１４２：８１１−８１５（１９８０））に開示された手順 に従って、洗浄液は、ライノウィルスのために人間胚の肺の繊維芽細胞（ＷＩ− ３８）で培養された。それぞれの洗浄液の３ミリリットルは、ライノウィルスの 分離及びウィルス感染滴定量のために試料を用意すべく、ウィルス収集肉汁１ｍ ｌとともに貯蔵された。１３０マイクロリットルのインターフェロンアルファ− ２に対する抗体は、硫酸アンモニウムの沈殿から精製され、１ｍｌのウィルス収 集肉汁に添加された。また、この混合物は、ウィルスの回復を妨げる残りのイン ターフェロンの活性を中和するために、治療を受けた対象者から得られた全ての 試料に加えられた。 図１及び図２は、調査で得られたデータであって、２つの研究における対象者 集団の感染度を表している。図１は、ライノウィルスを接種してから５日間の治 療集団及びプラシーボ集団のウィルス滴定量の測定平均値を表し、その調査の両 研究における対象者集団の結果もともに表している。ウィルスの滴定量は、一度 冷凍して解氷した鼻孔洗浄液の試料を連続して１０倍に希釈し、これを重複培養 することにより決定される。滴定量は、カーバー（Ｋａｒｂｅｒ）法によって計 算され、このカーバー法は、レネッティほか，ラボラトリ ダイアグナスティッ ク インフェクシャス ディジィージィーズ，ニューヨーク，スプリンガー出版 社，１９８８年 ｐ．５１，（Ｌｅｎｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｂｏｒａ ｔｏｒｙ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ，ＮＹ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８０，ｐ．５１）に開示されて おり、これは関連文献としてここに組み込まれる。ウィルスを成長させない試料 は、ｌｏｇ₁₀ＴＣＩＤ₅₀の値が０．５として割り当てられた。図１によれば、Ｃ ＯＶＡＭ療法が施された集団に付き、ウィルス滴定量のピークがウィルス攻撃後 の第１日目に生じており、その後減退している。その傾きは接種後第１日目に開 始されたＣＯＶＡＭ療法に一致している。これに対して、プラシーボを受けた集 団のウィルス滴定量は、ウィルス攻撃後、第２日目にピークとなっており、当該 プラシーボ集団のウィルス滴定量において、第２日目及び第３日目のプラシーボ 集団の滴定量はＣＯＶＡＭ療法を受けた集団の滴定量より有意的に高い。これは 、ＣＯＶＡＭ療法の結果、プラシーボに比べてウィルス応答が減少し、そして、 感染過程の自然病歴が残っていることを示唆している。 この調査において、感染は、少なくとも一日及び／又はその４倍以上で鼻腔洗 浄液から得られた攻撃ウィルスの回復または、ハンク株のライノウィルスに対す る血清中和抗体中の増大として定義された。分離物は、特殊な型の抗体を用いて 中和することによりハンク株として同定された。関連文献としてここに組み込ま れている、シュミットエヌジェイとエモンズアールダブリュ編集のダイアグナス ティック・プロセジャー・フォー・ヴァイラル・リケッティシャル・アンド・ク ラミダル・インフェクションズ，第６版，ワシントンディーシー：アメリカンパ ブリックヘルスアソシエイション，１９８９年 ｐ．６０４のラィノウィルス， グワルトニイほか（Ｇｗａｌｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ， Ｓｃｈｍｉｄｔ ＮＪ，Ｅｍｍｏｎｓ Ｒｗ ｅｄｓ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｖｉｒａｌ Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌ ａｎｄ Ｃｈｌａｍｙｄｉａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗａｓｈ ．ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉ ｏｎｓ，１９８９，ｐ．６０４）に述べられた手順に従って、血清は、ハンク株 のライノウィルスに対する同型の抗体を測定するために、ウィルス攻撃および接 種後３週間の直前に、ネジ付きキャップのチューブに得られた。 図２は、治療を受けた集団の１７名の対象者及びプラシーボを受けた集団の８ 名の対象者からウィルスが回復したことを示している。上述したように、本調査 の対象者の総数は２８名であった。このうち、１９名の対象者が治療を受け、こ れは治療を受けた集団の８９％の感染率に相当し、また、９名の対象者がプラシ ーボを受け、これもまたプラシーボを受けた集団の８９％の感染率に相当する。 ２５名のウィルス陽性対象者において、ウィルスの抜け殻（viral shedding）の 平均継続時間は、プラシーボ集団については４．４±０．３日、治療集団につい ては２．８±０．３日（ｐ＝０．００３）であった。なお、ウィルスの抜け殻の 平均継続時間は、ウィルスが培養によって回復する時間として定義される。ウィ ルスを脱殻させる時間の短縮は統計的に有意であった。 図２は、４倍以上の血清中和抗体反応が、治療集団及びプラシーボ集団のそれ ぞれについて、１１／１７（６５％）、６／８（７５％）の割合で生じたことも 示している。後感染の幾何学的な平均ウィルス滴定量は、治療集団及びプラシー ボ集団のそれぞれについて、６．８±４．８、８．８±６．０であった。血清交 感が生じた感染集団間の端数又は後感染の幾何学的な滴定量の相違は、統計的に 有意ではなかった。これは、ＣＯＶＡＭ療法はライノウィルス感染に対する体液 免疫反応にはさほど効果がないことを示唆している。 図２及び図３は、本調査中に対象者によって得られたかぜの数、発生、症状の 程度をそれぞれ示しており、これはここに関連文献として組み込まれる修正され たジャクソン標準（Ｊａｃｋｓｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ）の手順に従って行われ た（ジャクソンほか，アーク．インターン．メッド．，１０１：２６７−７８ １９５８年（Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ ．，１０１：２６７−７８（１９５８））及びグワルトニイほか，ジェイ．イン フェクト．ディス．，１４２：８１１−８１５，１９８０年（Ｇｗａｌｔｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１４２：８１１−８１５（１９８ ０））を参照）。要するに、発生と症状の程度は、ウィルス攻撃前（日数０）、 及び対象者が複合された薬物治療若しくはプラシーボを受ける前であって、後ウ ィルス攻撃される１〜５日の毎朝に、２４時間にわたり対象者の評価を記録する 研究看護人により、以下の５つの測定尺度で測定された。０＝なし、１＝少し（ ｍｉｌｄ）、２＝中位（ｍｏｄｅｒａｔｅ）、３＝痛烈、４＝極めて痛烈。評価 された症状は、鼻水、鼻づまり、くしゃみ、咽喉炎、咳、頭痛、倦怠感、及び悪 寒であった。総合的な症状値は、５日間の症状を加算することにより決定された 。ウィルス攻撃前（日数０）のそれぞれの症状値は上記毎日の症状値から減算さ れた。また、薬物毒性に関連した他の症状の可能性に関し、情報は毎日記録され た。 図２は、修正されたジャクソン標準で判定されたかぜは、プラシーボ集団では 対象者の７／８（８８％）が進行しているが、治療集団では対象者の７／１７（ ４１％）が進行していることを示している（ｐ＝０．０４）。かぜの原因分析は 、６以上の総合症状値、及び３日以上のライノウィルスの存在又はかぜをひく主 要因の存在の何れかによってなされた。図３は、４日間にわたる治療における平 均総合症状値が、治療を受けた対象者に付き９．４±２．２であるのに対し、プ ラシーボを受けた対象者は２４．９±２．８であることを示している（ｐ≦０． ０１）。図１に示されたウィルス滴定量データに一致して、治療を受けた集団の 対象者の毎日の平均総合症状値は、治療の初日（接種後２日目）僅かながら増加 し、その後、次の３日間では発病前の値近傍まで減少した。これに対してプラシ ーボ集団では、毎日の平均総合症状値は上昇し続け治療の第２日目（接種後３日 目）にピークとなった。この有効な効果は、治療集団をプラシーボ集団と比較す るために、４日間の症状曲線において平均領域の５９％の減少を示す変化を一般 的な多変量解析により確認された（ｐ＝０．００４）。 ４日間にわたる治療の個々の症状値は、治療集団において、くしゃみと悪寒を 除く全ての症状（但し、悪寒は両集団において希にしか生じなかった）について 減少した。観察された相違は、鼻漏（ｐ＝０．０８）、鼻づまり（ｐ≦０．０５ ）、咽喉炎（ｐ≦０．０１）、咳（ｐ＝０．０５）、頭痛（ｐ＝０．０１）、及 び倦怠感（ｐ≦０．０１）に対し有意であった。記録された鼻づまりの値の部分 は、繰り返し行われる鼻腔内への噴射と薬剤の滴下の物理的な効果に起因してい ると思われる。また、くしゃみは薬物又はプラシーボの投与にともなうことが少 なくなかった。くしゃみは多少劇的な症状であるが、ライノウィルスかぜの総合 症状値に実質的に加えない。 図４は第１の調査の両研究における治療集団とプラシーボ集団の粘液重量（鼻 の分泌物）を示しており、関連文献としてここに組み込まれるドイルほか，ペデ ィアトル．インフェクト，ディス，７：２１５−２４２頁，１９８８年（Ｄｏｙ ｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．Ｊ．，７：２１ ５−２４２（１９８８））に開示された方法に基本的に従って、毎日測定された 。要するに、対象者は気密な容器に入った鼻紙を使用し、集められた鼻紙を数え るとともに、２４時間の間隔をおいて、数えられた鼻紙数と同数の未使用の鼻紙 の重さを対象者が使用した鼻紙の重さから減じて、その重さを計測した。鼻漏重 量の平均値については、プラシーボ集団（２０．３±５．４ｇｍ／４日）に比べ て治療集団（１７．５±６．４ｇｍ／４日）は僅かに低くなっていた。治療集団 の一人がトータルで９１ｇｍの粘液を出し、これにより、治療集団とプラシーボ 集団とが互いに近似するという結果になったものと思われる。この対象者から得 られた粘液重量によれば、ライノウィルス攻撃モデルを使用するシャーロッツヴ ィル（Charlottesville）の１５１名の志願者を含む１４の研究の再研究に基づ く鼻漏分泌に対して、彼は９８％に位置する。また、振り返ってみると、この対 象者はアレルギー性鼻炎の病歴があり、これを受け入れ病歴の中に与えていなか った。この対象者の値が解析から除外されると、治療集団の４日間にわたる総合 粘液分泌量は、図４に示すように、１２．９±４．８ｇｍと２７％に減少した。 第１の調査が終了したのち、対象者らは抗ウィルス性の抗メディエイターの複 合された治療（ＣＯＢＡＭ）を受けていたのかプラシーボを受けていたのかを判 定することが要求された。治療集団の１７名のうちの１４名の対象者が、自分た ちは薬物ＣＯＶＡＭを受けていたと判定し、そのうちの８名がかぜ症状が開始し その後静まったと証言し、また４名がかぜは進行しなかったと証言した。プラシ ーボ集団の８名のうちの６名の対象者が、自分たちはプラシーボではないと判定 し、そのうちの２名が症状が静まらないと証言した。治療を受けた１７名の対象 者集団では、刺すような又は燃えるような鼻の痛みがある病気が４つ、鼻が乾く 病気が２つ、少しの鼻血、筋の痛み、不眠、後鼻漏、急激な腹痛がある病気が１ つ存在した。プラシーボを受けた８名の対象者集団では、耳が詰まったり耳痛の 病気が３つ、刺すような又は燃えるような鼻の痛みがある病気が２つ、鼻が乾き 胸部鬱血がある病気が１つ存在した。全ての病気は軽症と判断され、治療又はプ ラシーボを投与することを中断する必要はなかった。 第１の調査結果は、一つの抗ウィルス剤と二つの抗炎症性化合物とを複合して 鼻腔又は経口で同時投与することにより、ここのかぜ症状の重さ及びかぜ症状の 総合的な数と重さを実質的に減少させるのと同様に、かぜの進行、ウィルス抜け 殻の量と持続時間の見込みを減少させることができることを示唆している。した がって、ＣＯＶＡＭ療法は、かぜ治療及び、呼吸器官の炎症と発熱に特徴がある 急性感染ウィルス疾病のインフルエンザなど、類似した病気治療に著しい前進を 表している。ウィルス複製を抑制すること及び、治療が開始されたときに鼻内に 既に存在するウィルスによるメディエイターの活性を阻止することを同時に行う ことにより、ＣＯＶＡＭ療法の効果が得られると思われる。一旦、ＣＯＶＡＭ療 法が十分な効果を発揮すると、鼻細胞ではほとんどウィルスが増殖せず、増殖し たウィルスのメディエイター刺激効果は減少するか又は阻止された。ＣＯＶＡＭ 療法は極めて耐性があり、短期毒性の形跡もない。 第２の調査は、鼻症状やそれに類するものなど、ＣＯＶＡＭ療法の欠点が抗炎 症性及び抗ウィルス性の化合物（すなわち、ナプロクサン、イプラトロピウム、 及びインターフェロン）に抗ヒスタミン薬又はアルファ作用薬を補充することに より補うことができるかどうかを測定するために行われた。上述したように、ア ルファアドレナリン薬であるフェニレフリン及び抗ヒスタミン薬であるクロルフ ェニラミンは、第２の調査ではナプロクサン、イプラトロピウム、及びインター フェロンに投与された。 第２の調査は、第１の調査と実質的に同じ方法で行われた。但し、鼻洗浄はウ ィルス攻撃の前には行われたものの、その他の第２の調査の日には一切行われな かった。ウィルス培養のための試料は、対象者に鼻からの分泌物をプラスチック フィルム上に排出させることにより行われ、この手法は、関連文献としてここに 組み込まれるナクレリオほか，ジェイ．インフェクト．ディス．，１５７：１３ ３−４２ １９８８年（Ｎａｃｌｅｒｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．，１５７：１３３−４２（１９８８））に開示されている。この手法は 、連続した鼻洗浄による鼻腔の炎症可能性を防止するために採用された。第２の 調査でウィルス攻撃を受けた２０名の対象者のうち１２名は、評価可能であった 。３名の対象者は接種培養前からライノウィルスの野生株が成長しており、５名 の対象者は攻撃ウィルスが回復しなかった。治療を受けた集団とプラシーボを受 けた集団それぞれの平均年齢は２１．９歳と２２．６歳であった。３名の男性と ４名の女性が補充されたＣＯＶＡＭ療法を受け、１名の男性と４名の女性がプラ シーボを受けた。治療集団の７名のうちの６名、及びプラシーボ集団の５名全員 にかぜが生じた。４日間にわたる治療の平均（±ＳＥＭ）総合症状値は、プラシ ーボ集団では２７．６（±８．０）、治療集団では１６．３（±４．２）であっ た（ｐ＝０．２）。４日間の鼻漏値の平均値は、プラシーボ集団では３．８（± １．６）、治療集団では０．９（±０．６）であった（ｐ＝０．０８）。ＣＯＶ ＡＭ療法と頭痛、倦怠感、悪寒及び咳に関する利益とを結合する傾向は、第１の 調査と同様に現れたが、くしゃみ、鼻づまり及び咽喉炎は何れの集団も類似して いた。第２の調査における治療集団の咽喉炎の発生率は、第１の調査における治 療集団に比べて増加したが、これはフェニレフリンの咽頭に対する刺激効果によ るものと思われる。 図５は、ＣＯＶＡＭ療法にアルファアドレナリン作用薬と抗ヒスタミン薬とを 補充することが、分泌された鼻漏量の点で著しい効果を有していることを示して いる。４日間にわたる鼻分泌物の平均値（±ＳＥＭ）は、プラシーボ集団の５名 の対象者では２２．２（±１２．９）、治療集団の７名の対象者では１．６（± ０．６）であり（ｐ＝０．８）、９０％の著しい減少であった。 補充されたＣＯＶＡＭ療法を受けた集団の７名の対象者のうちの６名が、かぜ 症状は穏やかで予期したように進行しなかったと報告し、特に３名は鼻分泌物が 少なかったと証言した。治療を受けた１０名の対象者のうち、１名は眠気を報告 し、１名は疲労感を報告し、１名は鼻に燃えるような痛みがあったことを報告し 、１名は目に痒みがあったことを報告した。プラシーボを受けた１０名の対象者 のうち、２名は鼻に燃えるような痛み、１名は鼻の乾燥、１名は吐き気、１名は 眠気を報告した。鼻漏の主な病気に見られたり、排出された鼻の分泌物の重量測 定に見られる劇的な効果は、部分的には、鼻の通路内で血管内の流体の浸出物を 減少させるフェニレフリンの血管収縮作用によるものと思われる。また、クロル フェニラミンは、鼻液の分泌を刺激するのに役割を果たすヒスタミンのどれかの 又は幾つかの動作を抑止するものと思われる。 この調査で使用されたライノウィルスの攻撃モデルは、ただ一つ得られた複合 治療の個々の構成要素をそれぞれ評価するために以前から使用されてきた。特に 、ヘイドンほか，ジェイ．インフェクト．ディス．，１５０：１７４−８０ １ ９８４年（Ｈａｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１５０ ：１７４−８０（１９８４））にはライノウィルスかぜの鼻腔内インターフェロ ンアルファ−２治療が開示され、またガフィほか，アンチマイクロ．エイジェン ツ．ケモウサー，３２：１６４４−７ １９８８年（Ｇａｆｆｙ ｅｔ ａｌ． ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３２：１６４ ４−７（１９８８））には実験的なライノウィルスの感染のイプラトピウム臭化 物治療が開示され、これら両記事は関連文献としてここに組み込まれる。加えて 、本発明の発明者が著者であることが知られているスパーバーほかによる記事は Ａｎｎｌｓ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．に提出され、ここには研究的なライノウィルスか ぜのナプロクサンの効果が開示されている。提出された記事のナプロクサンの調 査においては、３９人の患者は４００又は５００ｍｇの何れかの添加投与量でナ プロクサンを受け、ついで５日間にわたり、ウィルス攻撃の６時間後に始まる治 療を受け、一日に３回２００又は５００ｍｇの何れかの投与量でナプロクサンを 受けた。この研究的な構想は類似しており、それぞれの記事で報告された評価及 び症状点の方法は本調査で使用したものと同じであった。イプラトピウムの調査 において、イプラトピウムには鼻の症状及び鼻の粘液の分泌に緩やかな効果があ るにも拘わらず、４日間にわたる治療の平均総合治療点には相違がなかった（イ プラトピウム集団が１０±１．６，プラシーボ／対照集団が９．５±１．２）。 インターフェロンの調査において、４日間にわたる治療の平均総合治療点（１３ ．４±１．６）はプラシーボ／対照集団（１５．１±２．４）に比べて僅かに 低いが、この相違に有意差はなかった。また、インターフェロン治療を受けた対 象者は、対照集団に比べて鼻の症状及び鼻の粘液の分泌が少なかった。ナプロク サンの調査において、４日間にわたる治療のナプロクサン集団の平均総合治療点 （１２±１．６５）はプラシーボを受けた集団の平均総合治療点（１７．３５± ２．６）よりも３４％低い（ｐ＝０．０８）。ナプロクサンの調査において、頭 痛、倦怠感、筋肉痛及び咳は治療集団で有意的に減少した。 これらの結果をＣＯＶＡＭ療法で得られたものと比べると、ＣＯＶＡＭ療法を 受けた集団の平均総合症状点の改良の度合い（第１の調査の５９％）が、個々の 治療の結果を複合したものよりかなり大きくなっており、これはＣＯＶＡＭ療法 における実験的なライノウィルスかぜの症状の減少効果が共働作用的であること を物語っている。上記に指摘したように、この効果の改良は、ウィルスの増殖と 既に鼻内に存在するウィルスが原因で生じるメディエイター活性の阻止とを同時 に行うことに起因するものと思われている。一旦ＣＯＶＡＭ療法が十分な効果を 発揮し始めると、鼻細胞ではほとんどウィルスが増殖せず、増殖したウィルスの メディエイター刺激効果は減少するか又は遮断された。第２の調査は、補充され たＣＯＶＡＭ療法が鼻漏や鼻の分泌物の生成の主な病気の点で劇的な効果を有す ることを示している。また、ＣＯＶＡＭ療法は、実験的なライノウィルスかぜに ついての他の多くの治療方法であって報告された効果よりも優れている。（フィ ルポッツほか，ランセット，１：１３４２−４４，１９８１年（Ｐｈｉｌｌｐｏ ｔｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｓｅｔ，１：１３４２−４４（１９８１））、フ ィルポッツほか，アンチマイクロ．エイジェンツ ケモウセラピー，２３：６７ １−７５，１９８３年（Ｐｈｉｌｌｐｏｔｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃ ｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２３：６７１−７５（１９８３ ））、アル−ナキブほか，ジャーナル．アンチマイクロ．ケモウセラピー，２０ ：８９３−９０１，１９８７年（Ａｌ−Ｎａｋｉｂ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔ ｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２０：８９３−９０１（１９８７）） 、ファールほか，アンチマイクロ．エイジェンツ ケモウセラピー，３１：１１ ８３−８７，１９８７年（Ｆａｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａ ｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３１：１１８３−８７（１９８７）） 、アル−ナキブほか，アンチマイクロ．エイジェンツ ケモウセラピー，３３： ５２２−５，１９８９年（Ａｌ−Ｎａｋｉｂ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒ ｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３３：５２２−５（１９８９）） 、ヘイドンほか，アンチヴァイラル レス．，２３３−４７，１９８８年（Ｈａ ｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２３３−４７（１９８ ８））、ガフィほか，アマー．レヴ．レスピ．ディジィージィーズ，１３６：５ ５６−６０，１９８７年（Ｇａｆｆｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｒｅｖ．Ｒ ｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１３６：５５６−６０（１９８７））、スーパーバーほ か，ブル エヌワイ アキャド．メド．，６５：１４５−６０ １９８９年（Ｓ ｐｅｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ ＮＹ Ａｃａｄ．Ｍｅｄ．，６５：１ ４５−６０（１９８９））、及びファーほか，ジャーナル インフェクション ディジィージィーズ，１６２：１１７３−７，１９９０年（Ｆａｒｒ ｅｔ ａ ｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１６２：１１７３−７（１９９０）を参照 ）。また、ＣＯＶＡＭ療法及び補充のＣＯＶＡＭ療法の利得は、治療薬の成分の 活動機構に基づく有益な商業的なかぜの治療薬に対しても優れていると思われる 。 上記調査において使用した抗ウィルス薬はインターフェロンアルファ２であっ たが、かぜにおいて一般的に見いだされるウィルスに対して特効性のある他の抗 ウィルス薬は、抗炎症性化合物と組み合わせて使用すれば、同じ相乗作用的な、 かぜとの闘いの結果をもたらすであろう。ＣＯＶＡＭ療法に使用され得る抗ウィ ルス薬の適切な例として、スパーバーほか、アンチマイクロブ． エイジェンツ ケモウセル．３２：４０９−４１９（Ｓｐｅｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔ ｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３２：４０９−４１９ ）は、これはここに文献として組み込まれるが、ライノウィルスに対する活性を 備えた代表的な抗ウィルス薬のリストを提供する。このリストには、以下のもの が含まれる：インターフェロン（γＩＦＮ−α_2b、γＩＦＮ−α_2a、γＩＦＮ− β_serine）、インターフェロン誘起物質（ポリＩ：Ｃ，Ｎ，Ｎ−ジオクタデシル −Ｎ’，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−プロパンジアミン（ＣＰ−２ ０，９６１）、カプシド束縛薬／殻剥がれ（uncoating）抑制薬（４’， ６−ジクロロフラバン（ＢＷ ６８３Ｃ）、４’−エトキシ−２’ヒドロキシ− ４，６’−ジメトキシカルコン（Ｒｏ ０９−０４１０）、５−エトキシ−３− メトキシ−２−（ｐ−メトキシ−ｔｒａｎｓ−シンナモイル）フェニルホスフェ ート（Ｒｏ ０９−０４１５）、１−（５−テトラデシルオキシ−２−フラニル （furanyl））エタノン（ethanone）（ＲＭＩ １５，７３１）、２−［−（１ ，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−チアゾロ（thiazolo）［３，４ｂ］ イソキノリン（quinolin）−３−イリデン（ylindene））アミノ］−４−チアゾ ール酢酸（acetic acid）（４４，０８１ Ｒ．Ｐ．）、ジソキサリル（Disoxar il）、５−［７−［４−（４，５ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェノキシ］ヘ プチル］−３−メチル−イソオキサゾール（ＷＩＮ ５１，７１１）、３−メト キシ−６−［４−（３−メチルフェニル）−ピペラジニル（piperazinly）］ピ ラダジン（pyradazine）（Ｒ６１８３７）、３，４−ジヒドロ−２−フェニル− ２Ｈ−ピラノ（pyrano）［２，３−ｂ］ピリジン、およびフェノキシピリジンカ ルボニトリル）、２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロベンゾニト リル（ＭＤＬ ８６０）、ベンゾイミダゾール（エンビルオキシム（Enviroxime ）、２−アミノ−１−（イソプロピルスルホニル）−６−ベンゾイミダゾールフ ェニルケトンオキシム）、１’−メチルスピロ（アダマンタン−２，３−ピロリ ジン）マレエート、イサチン チオセミカルバゾン、フシジン酸、置換トリアジ ノ（zaino）インドール（４−（［８−アミノ−７−クロロ−５−メチル−５Ｈ −ａｓ−トリアジノ（５，６−ｂ）インドール−３−イル(yl)］アミノ）−２− メチル−２−ブタノール（ＳＫ＆Ｆ ４０４９１））、２，６−ジフェニル−３ −メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（ＲＰ １９２ ３６）、３-α−ナフテル（naphthl）−５−ジエチルカルバモイル−１，２，４ ，−オキサジアゾール（ＧＬ Ｒ９−３３８）、オキソリニク（Oxolinic）酸、 イソキノリン（１−（ｐ−クロロフェノキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキ ノン塩酸塩（hydrochloride）（ＵＫ−２０５４）、３，４−ジヒドロ−１−イ ソキノリンアセトアミド塩酸塩）、１−ｐ−クロロフェニル−３−（ｍ−３−イ ソブチル−キニジノ（quanidino）フェニル）尿素塩酸塩（ＩＣＩ ７３，６０ ２）、および亜鉛塩。鼻の細胞へのライノウィルスの付着を妨げる物質、例えば 、抗ＩＣＡＭ−１抗体［ハイデンほか、 アンチヴァイラル レス．、９：２３３−２４７，１９８８年（Ｈａｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，９：２３３−２４７（１９８８ ）］および合成ＩＣＡＭ−１［グレーブほか、セル、５６：８３９−８４７（１ ９８９）（Ｇｒｅｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ、５６：８３９−８４７（１９ ８９）］、ならびに他の型のインターフェロンもＣＯＶＡＭ療法においては有用 であろう。さらに、インフルエンザウィルス、他の呼吸ウィルスに対して有効で あるとして知られている薬、例えば、アマンタジン、リマンタジン（rimantadin e）、およびリバビリンは、コロナウィルス、パラインフルエンザウィルス、ラ イノウィルス、アデノウィルス、インフルエンザウィルスおよびＲＳウィルスを 含む他のかぜのウィルスを処理するのに利用できるようになる抗ウィルス薬と同 様に、ＣＯＶＡＭ療法に有用であろう。 調査において使用された抗炎症性化合物は、イプラトロピウム、ナプロクサン 、フェニレフリンおよびクロルフェニラミンであったが、他の抗炎症性化合物を 、本発明の実施範囲内において、置き換えたり加えたりできるであろう。例えば 、かぜの症状の遮断は、炎症の特有の経路を遮断または阻止することからそれら の薬理学的な活動を有している化合物を投与することによって達成され得ること が知られている。具体的には、このことは、炎症の副交感神経系の経路に対して はアトロピンメトニトレート［ガフィほか、アマー． レヴ． レスピル． デ ィス．，１３５：２４１−２４４，（１９８７）（Ｇａｆｆｅｙ ｅｔ ａｌ． ，Ａｍｅｒ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１３５：２４１−２４４（１９ ８７）参照］およびイプラトロピウム［ガフィほか、アンチマイクロブ．エイジ ェンツ ケモウセル．、３２：１６４４−１６４７（１９８８）（Ｇａｆｆｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ，３２：１６４４−１６４７（１９８８）参照］によって、アラキドン酸代謝物 質に対しては鼻腔内および全身性の糖質グルココルチコイドステロイド［ファー ほか、ジェイ．インフェクト．ディス．、１６２：１１７３−１１７７（１９９ ０）（Ｆａｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１６２：１１７ ３−１１７７（１９９０）参照］によって、およびヒスタミンに対してはクロル フェニラミン［ドイルほか、ペディアトル． インフェクト．ディス．ジェィ．、７：２２９−２３８（１９８８）（Ｄｏｙｌ ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．Ｊ．，７：２２９ −２３８（１９８８）参照］によって示されてきた。上記化合物の全ては、急性 の呼吸系の病気の種々の徴候および症状に関連する炎症の経路を遮断し、拮抗し 、さもなければ阻止する他のものと同様に、ＣＯＶＡＭ療法においてよく機能す ると期待されるであろう。 ＣＯＶＡＭ療法にとって特に優れた薬の組み合わせは、アマンタジンとナプロ クサンであろう。アマンタジンは、粉末または錠剤の形で、その塩酸塩として入 手可能である。アマンタジンは、インフルエンザＡ型ウィルス気道病の予防また は化学予防に有用であることが示されている。 人間の免疫系は、炎症を刺激し得る経路および機構においてかなりの冗長性を 有しているようであるから、ＣＯＶＡＭ治療法の臨床的効果を最大にするために は複数の経路を遮断する必要があると信じられている。鼻においては、ライノウ ィルス感染中の病気または自然のかぜの徴候および症状を生み出すについて少な くとも７つの経路が役割を果たしているという証拠がある。これらの経路および 機構は、副交感神経系（［ガフィほか、アマー．レヴ．レスピル．ディス．，１ ３５：２４１−２４４，（１９８７）（Ｇａｆｆｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１３５：２４１−２４４（１９８７）、お よび、ガフィほか、アンチマイクロブ．エイジェンツ ケモウセル．、３２：１ ６４４−１６４７（１９８８）（Ｇａｆｆｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍiｃ ｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍoｔｈｅｒ．，３２：１６４４−１６４７（１ ９８８）参照］、キニン（ブラジキニンおよびリシルブラジキニン）経路［ナク レリオほか、ジェイ．インフェクト．ディス．、１６１：１２０−１２３（１９ ９０）（Ｎａｃｌｅｒｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１６ １：１２０−１２３（１９９０）、および、プラウドほか、ジェイ．インフェク ト．ディス．、７：２２９−２３８（１９８８）（Ｐｒｏｕｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，７：２２９−２３８（１９８８）参照］、ヒスタ ミン経路［ドイルほか、ペディアトル．インフェクト．ディス．ジェイ．、７： ２２９−２ ３８（１９８８）（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｉｎｆｅｃｔ ．Ｄｉｓ．Ｊ．，７：２２９−２３８（１９８８）参照］、インターロイキン１ 経路［私信、グワルトニイ（Ｇｗａｌｔｎｅｙ）］、アルファアドレナリン作用 薬（フェニルエフェドリン（epherine）および擬エフェドリン）の久しく確立し た有効性によって示されているアルファアドレナリン経路、シクロオキシゲナー デ経路の代謝産物（プロスタグランジン等）［スパーバーほか（Ｓｐｅｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．）上述のナプロクサンによる実験だけでなく、ファーほか、ジェ ィ．インフェクト．ディス．、１６２：１１７３−１１７７（１９９０）（Ｆａ ｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１６２：１１７３−１１７ ７（１９９０）参照］、および外因性のオピオイド作用薬［ディール、ジェイ． アマー．メド．アソク．、１０１：２０４２−２０４９（１９３３）（Ｄｉｅｈ ｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．， １０１：２０４２−２０４９（１ ９３３）参照］を含む。ナプロクサンと同様な他の非ステロイド性抗炎症薬、例 えばイブプロフェン、もまたＣＯＶＡＭ療法に有用であろう。さらに、かぜにつ いては調査されていないが、それらの病因に役割を果たす、炎症の引き起こしの 他の関連するそして関連しない機構が存在し、リポオキシゲナーゼ（lipoxygena se）経路の代謝産物（ロイコトリエン等）、他のインターロイキン、およびカル シウムチャンネルブロッカーによって抑制されている細胞内のカルシウムの流れ を制御する方法を含む。 第２の調査において使用されたアルファ作用薬はフェニレフリンであったけれ ども、他の作用薬を、本発明の実施範囲内において、置き換えたり加えたりでき るであろう。例えば、擬エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、オキシメ タゾリン、およびキシロメタゾリンは例示的な化合物である。 第２の調査において使用された抗ヒスタミン薬は、クロルフェニラミンであっ たが、他の作用薬を、本発明の実施範囲内において、置き換えたり加えたりでき るであろう。例えば、ジフェニルヒドラミン、ブロモフェニラミン（bromphenir amine）、クレマスチン、およびテルフェナジンは例示的な化合物である。 第１および第２の調査における抗炎症薬および抗ウィルス化合物の使用された 全投薬量は次のとおりである：イプラトロピウム＝９６０μｇ、インターフェロ ンアルファ２＝３６００万単位、およびナプロクサン＝３．２５ｇｍ。第２の調 査において補充的な化合物の使用された全投薬量は次の通りである：フェニレフ リン＝．２５％、１日に３回、４日間、およびクロルフェニラミン＝４８ｍｇ。 土記調査で使用した化合物の投薬量は大人にとって標準的なものであった。ただ し、インターフェロンは例外であって、これについては、かぜの治療法のための 最適な投与量は未だ決定されていない。有効性の満足のいく程度を維持しつつ、 投薬量をより少なくすることは可能であろう。有効性と安全性において大人の投 与量の場合と同等なものとするためには、子供に対する投薬量には調整が必要で あろう。 患者が使用し易くするため及び追従を最大限に活用するために、薬剤は、抗ウ ィルス薬と抗炎症薬とを有し予め包装されたキット内に提供されてもよい。この キットは、鼻腔内の使用のための複合薬物を計量された投与量で鼻腔内へ放出す るための噴霧器又は滴下器、及び予め計量された投与量の複合された経口薬物を 含む丸薬、カプセル、カプレットその他を含むブリスターパックを含んでもよい 。また、経口薬物は、薬理学的なバインダー、シロップ剤、エリキシル及びこれ らに類するものを複合して提供されてもよい。 ＣＯＶＡＭ療法又は補充されたＣＯＶＡＭ療法に要求される薬物の投与の特に 良い方法は、吸入のためのエアゾールとして放出されるような、計量された投与 量の吸入器（ＭＩＤ）内にそれぞれ適量を同時に包装することであろうことが企 図されている。ＭＩＤは、気管支拡張薬（Ｂ２作用薬及びコリン作用薬）、コル チコステロイド、及び抗アレルギー薬を放出させる方法として広く受け入れられ るようになり、また、吸入は上述したタイプの化合物を放出する実行可能な手段 であることが構想されている。ＭＩＤは耐圧容器を有し、この容器内に主として 、液化高圧ガスに溶解された薬物又は液化高圧ガスに懸濁された微粉化分子のよ うな産出物が満たされ、この容器には計量バルブが取り付けられている。この計 量バルブの作動によって、ごく僅かな量の噴霧産出物を放出することができ、こ れにより液化高圧ガスの圧力は溶解又は微粉化した薬物分子を容器内から患者へ 導く。バルブ作動器はエアゾールスプレーを患者の気管（上部及び下部）へ導く ために使用される。表面活性剤は一般に噴霧産出物内に溶解され、そしてバルブ の潤滑と微粉化分子の凝集を弱化させる２つの機能を提供できる。通常使用され ている表面活性剤はオレイン酸とゾルビタントリオレートとを含んでいる。この 構想されたＭＩＤは、通常使用されている、ＣＣｌ３Ｆ（フレオン１１又はＣＦ Ｃ−１１）、ＣＣｌ２Ｆ２（フレオン１２又はＣＦＣ−１２）、ＣＣｌＦ２−Ｃ ＣｌＦ２（フレオン１１４又はＣＦＣ−１１４）、又はこれらの化合物などのク ロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）類を高圧ガスとして採用することができる。こ れらに代わるものとして、炭化水素類（プロパン、ブタン、その他）、ジメチル エーテル、カーボンジオキサイド、１，１，１，２−テトラフルオロエチレン（ ＨＦＣ−１３４ａ）及びこれらの化合物などの非オゾンの除去高圧ガス又は、Ｈ ＣＦＣ及びこれらの化合物などの有限オゾンの除去高圧ガスを高圧ガスとして採 用することができる。 かぜの主な合併症は、急性副鼻腔炎と急性中耳炎の２つである。これらはバク テリア感染症であり、抗微生物治療を必要とし、また医療介護と薬物に多大な経 済的費用を費やす。副鼻腔炎と中耳炎は、髄膜炎、脳膿瘍、及び静脈洞血栓症を 含む重傷及び生命が切迫するような中枢神経系の感染症によって順番に悪化され る。 急性副鼻腔炎に感染し易い主な原因は、かぜ、インフルエンザ、及び他の急性 ウィルス性の呼吸器系感染症である。ライノウィルス、パラインフルエンザウィ ルス、及びインフルエンザウィルスを含む呼吸器系ウィルスは、急性副鼻腔炎の 患者の副鼻腔から培養される［エヴァンズほか，エヌ．イングル．ジェイ．メッ ド．，２９３：７３５−７３９ １９７５年（Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎ． Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２９３：７３５−７３９（１９７５））、及びグワルト ニイほか，アンル．オトル．ライノル．ラリンゴル．８４Ｓ：６８−７１ １９ ８１年（Ｇｗａｌｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｌ．Ｏｔｏｌ．Ｒｈｉｎｏｌ ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．８４Ｓ：６８−７１（１９８１））参照］。ウィルス感染 症は、２つのメカニズムにより急性副鼻腔炎にかかり易くするとされている。一 方のメカニズムは、ウィルスが洞腔を直接侵すことと、通常は繁殖不能を維持し ている粘膜繊毛の間隔の機構を崩壊することであり、したがってバクテリアの生 長を許容してしまう。他方のメカニズムは、洞の排液路の閉塞症に導かれる鼻の 通路の骨の複雑な領域が腫れることであり、これもまた鼻腔内でのバクテリアの 生長を許容してしまう［ケネディ，オトル．ヘッド ネック サーグ．，１０３ ：８４７−８５４ １９９０年（Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｏｔｏｌ．Ｈｅａｄ Ｎｅｃ ｋ Ｓｕｒｇ．１０３：８４７−８５４（１９９０））参照］。ＣＯＶＡＭ療法 による呼吸器官の上部のかぜ、インフルエンザ、及び他の急性ウィルス感染症の 早期の効果的な治療は、洞腔のウィルス侵入と骨通路の閉塞症の進行との両方を 減少又は防止すること、ひいては急性バクテリア副鼻腔炎を防止することが期待 されている。 同様にして、かぜ、インフルエンザ、その他の急性ウィルス性呼吸器官感染症 は、急性バクテリア性中耳炎にかかり易くする主な原因である。ライノウィルス 、ＲＳウィルス、パラインフルエンザウィルス、インフルエンザウィルス及びア デノウィルスを含む呼吸器官ウィルスは、急性中耳炎の患者の中耳分泌液から回 復する［グワルトニイ，ペディアトル．インフェクト．ディス．ジェイ．，８： Ｓ７８−Ｓ７９ １９８９年（Ｇｗａｌｔｎｅｙ，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｉｎｆｅｃ ｔ．ＤｉＳ．Ｊ．８：Ｓ７８−Ｓ７９（１９８９））参照］。また、実験的なラ イノウィルスの感染症は、耳管機能及び中耳圧力に異常を生じせしめ、急性中耳 炎に感染しやすい原因である［ドイルほか，ペディアトル．インフェクト．ディ ス．ジェィ．，７：２２２ １９８８年（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉ ａｔｒ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．Ｊ．７：２２２（１９８８））参照］。これら の急性ウィルス感染症は、耳管開口領域が腫れたり分泌液が集約して中耳圧力が 異常になり、ついでバクテリアが生長することにより、急性中耳炎の進行に至る 。中耳への直接的なウィルスの侵入もまた、急性中耳炎の病因に役割を果たして いると思われる。ＣＯＶＡＭ療法によるかぜ、インフルエンザ、及び他の急性の ウィルス性呼吸器系感染症の効果的な早期の治療は、中耳へのウィルス侵入を防 止し、耳管口廻りの組織の腫れを制限すること、ひいては急性中耳炎の進行を防 止することが期待されている。 かぜ、インフルエンザ、及び他の急性のウィルス性呼吸器官感染症の他の重大 な合併症は、慢性閉塞の肺の疾病にかかった人の感染の増悪が進行することであ る。ライノウィルス、パラインフルエンザウィルス、インフルエンザウィルス、 及びコロナウィルスを含む多くの呼吸器官ウィルスは、この病気と結合される［ イーディーほか，ブル．メド．ジェイ．２：６７１ １９６６年（Ｅａｄｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２：６７１（１９６６））、マクナマラほか ，アメル．レヴ．レスピル．ディス．，１００：１９ １９６９年（ＭｃＮａｍ ａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１００：１ ９（１９６９））、及びバスコほか，ジェイ．インフェクト．ディス．１３７： ３７７−３８３ １９７８年（Ｂｕｓｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ ．Ｄｉｓ．１３７：３７７−３８３（１９７８））参照］。通常は二次的なバク テリア感染症に結合される症状の発現は、咳と痰産出物の増加及び肺機能の悪化 によって特徴付けられる。患者は入院を要求されるであろう。感染の増悪の病因 は、呼吸器官の分泌産出物の増加に関係し、また、呼吸器官構造の下部、すなわ ち気管及び気管支への直接的なウィルスの侵入を可能にする。ＣＯＶＡＭ療法に よる急性ウィルス感染症の早期治療は、ウィルス感染症の進行、特に炎症と呼吸 器系分泌物の体積を制限し、また呼吸器官下部へのウィルス侵入の機会を減少さ せることが期待されている。慢性閉塞の肺の疾病にかかった患者のＣＯＶＡＭ療 法は、理想的には、この疾病の治療に普通に用いられている薬物（ベクロメタゾ ン、トリアムシノロン、アルブテロール、他）を複合して、計量された投与量の 吸入器により行うことができる。 好ましい実施例により本発明を説明したが、当業者は、添付した請求の範囲の 真意及び観点の範囲内において、本発明は種々に改変できることを明確に理解す る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/40 31/415 9454−4Ｃ 31/415 31/425 9454−4Ｃ 31/425 31/44 9454−4Ｃ 31/44 31/47 9454−4Ｃ 31/47 38/21 ＡＤＹ 9271−4Ｃ Ａ６１Ｍ 13/00 Ａ６１Ｍ 13/00 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/66 ＡＤＹ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 これまで私の発明を説明したが、私が新規なものとして請求し特許によって確 保したいものは次のとおりである。 １．投薬を要する患者に、治療上効果的な量の、ライノウィルス、アデノウィル ス、エンテロウィルス、コロナウィルス、ＲＳウィルス、インフルエンザウィル ス、及びパラインフルエンザウィルスを含むかぜを生じさせるウィルスに特効性 のある少なくとも１つの抗ウィルス薬を投与する過程と、 前記患者に、治療上効果的な量の、副交感神経経路、シクロオキシゲナーデ及 びリポオキシゲナーゲ経路、ヒスタミン経路、アルファアドレナリン経路、イン ターロイキン−１経路、キニン経路、及び外因性のオピオイド作用薬によって使 用される経路を含むかぜの炎症の経路に特効性のある少なくとも１つの抗炎症性 化合物を投与する過程と、を有し、前記抗ウィルス薬及び前記抗炎症性化合物を 投与する過程はほぼ同時に行われ、相乗作用的なかぜの治療を達成する、かぜ、 ならびに、副鼻腔炎、耳炎、インフルエンザ、及び慢性閉塞性の肺の病気の感染 性増悪などの関連した疾患の治療方法。 ２．前記抗炎症性化合物が、イプラトロピウム、アトロピンメトニトレート、外 因性のオピオイド作用薬、アルファアドレナリン作用薬、クロルフェニラミンを 含む抗ヒスタミン薬、プロスタグランジン遮断薬および拮抗薬、ロイコトリエン 遮断薬および拮抗薬、副交感神経系遮断薬および拮抗薬、インターロイキン遮断 薬および拮抗薬、ならびにナプロクサンおよびイブプロフェンを含む非ステロイ ド性の抗炎症薬からなる群より選ばれている請求項１記載の方法。 ３．前記抗ウィルス薬が、インターフェロン、インターフェロン誘起物質、カプ シド束縛薬、ベンゾイミダゾール、１’−メチルスピロ（アダマンタン−２，３ −ピロリジン）マレエート、イサチン チオセミカルバゾン、フシジン酸、置換 トリアジノインドール、２，６−ジフェニル−３−メチル−２，３−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、３-α−ナフテル−５−ジエチルカルバモイ ル−１，２，４，−オキサジアゾール、オキソリニク酸、イソキノリン、１−ｐ −クロロフェニル−３−（ｍ−３−イソブチル−キニジノフェニル）尿素塩酸塩 、 抗ＩＣＡＭ−１抗体および他のウィルス受容体抗体、合成ＩＣＡＭ−１および他 の合成ウィルス受容体、アマンタジン、リマンタジン、ならびにリバビリンから なる群より選ばれている請求項１記載の方法。 ４．治療上効果的な量の、少なくとも１つの、前記抗炎症性化合物とは異なる抗 ヒスタミン薬を、前記患者に投与する過程をさらに有する請求項１記載の方法。 ５．前記抗ヒスタミン薬が、クロルフェニラミン、ジフェニルヒドラミン、ブロ モフェニラミン、クレマスチン、およびテルフェナジンからなる群より選ばれて いる請求項４記載の方法。 ６．治療上効果的な量の、少なくとも１つの、前記抗炎症性化合物とは異なるア ルファ作用化合物を、前記患者に投与する過程をさらに有する請求項１記載の方 法。 ７．前記アルファ作用薬が、フェニレフリン、擬エフェドリン、フェニルプロパ ノールアミン、オキシメタゾリン、およびキシロメタゾリンからなる群より選ば れている請求項１記載の方法。 ８．投薬を要する患者に、治療上効果的な量の、ライノウィルス、アデノウィル ス、エンテロウィルス、コロナウィルス、ＲＳウィルス、インフルエンザウィル ス、及びパラインフルエンザウィルスを含むかぜを生じさせるウィルスに特効性 のある少なくとも１つの抗ウィルス薬を投与する過程と、 前記患者に、治療上効果的な量の、副交感神経経路、シクロオキシゲナーデ及 びリポオキシゲナーゲ経路、ヒスタミン経路、アルファアドレナリン経路、イン ターロイキン−１経路、キニン経路、及び外因性のオピオイド作用薬によって使 用される経路を含む、かぜの、少なくとも２つの異なる炎症の経路に特効性のあ る少なくとも２つの抗炎症性化合物を投与する過程と、を有し、前記抗ウィルス 薬及び前記２つの抗炎症性化合物を投与する過程はほぼ同時に行われ、共同的な かぜの治療を達成する、かぜ、ならびに、副鼻腔炎、耳炎、インフルエンザ、及 び慢性閉塞性の肺の病気の感染性増悪などの関連した疾患の治療方法。 ９．前記抗ウィルス薬が、インターフェロンアルファ２であり、前記抗炎症薬が ナプロクサンとイプラトロピウムとを含んでいる請求項８記載の方法。 １０．前記抗ウィルス薬および前記抗炎症性化合物の少なくとも１つが経口的に 投与され、前記抗ウイルス薬および前記抗炎症性化合物の少なくとも１つが鼻か ら投与される請求項８記載の方法。 １１．前記投与過程の両方が、計量された投与量の吸入器によって同時に遂行さ れる請求項８記載の方法 １２．前記抗ウィルス薬の前記投与過程が、前記患者にアマンタジンを供給し、 前記抗炎症薬の前記投与過程が、前記患者にナプロクサンを供給する請求項１記 載の方法 １３．ライノウィルス、アデノウィルス、エンテロウィルス、コロナウィルス、 ＲＳウィルス、インフルエンザウィルス、及びパラインフルエンザウィルスを含 む、かぜを生じさせるウィルスに特効性のある少なくとも１つの抗ウィルス薬と 、 副交感神経経路、シクロオキシゲナーデ及びリポオキシゲナーゲ経路、ヒスタ ミン経路、アルファアドレナリン経路、インターロイキン−１経路、キニン経路 を含むかぜの炎症の経路に特効性のある少なくとも１つの抗炎症性化合物と、を 有する、かぜ、ならびに、副鼻腔炎、耳炎、インフルエンザ、及び慢性閉塞性の 肺の病気の感染性増悪などの関連した疾患と闘うキット。 １４．前記抗炎症性化合物が、イプラトロピウム、アトロピンメトニトレート外 因性のオピオイド作用薬、アルファアドレナリン作用薬、クロルフェニラミンを 含む抗ヒスタミン薬、プロスタグランジン遮断薬および拮抗薬、ロイコトリエン 遮断薬および拮抗薬、副交感神経系遮断薬および拮抗薬、インターロイキン遮断 薬および拮抗薬、ならびにナプロクサンおよびイブプロフェンを含む非ステロイ ド性の抗炎症性薬からなる群より選ばれている請求項１３記載のキット。 １５．前記抗ウィルス薬が、インターフェロン、インターフェロン誘起物質、カ プシド束縛薬、ベンゾイミダゾール、１’−メチルスピロ（アダマンタン−２， ３−ピロリジン）マレエート、イサチン チオセミカルバゾン、フシジン酸、置 換トリアジノインドール、２，６−ジフェニル−３−メチル−２，３−ジヒドロ イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、３-α−ナフテル−５−ジエチルカルバモ イル−１，２，４，−オキサジアゾール、オキソリニク酸、イソキノリン、１− ｐ−クロロフェニル−３−（ｍ−３−イソブチル−キニジノフェニル）尿素塩酸 塩 、抗ＩＣＡＭ−１抗体および他のウィルス受容体抗体、合成ＩＣＡＭ−１および 他の合成ウィルス受容体、アマンタジン、リマンタジン、ならびにリバビリンか らなる群より選ばれている請求項１３記載のキット。 １６．少なくとも１つの、前記抗炎症性化合物とは異なる抗ヒスタミン薬をさら に有する請求項１３記載のキット。 １７．前記抗ヒスタミン薬が、クロルフェニラミン、ジフェニルヒドラミン、ブ ロモフェニラミン、クレマスチン、およびテルフェナジンからなる群より選ばれ ている請求項１３記載のキット。 １８．少なくとも１つの、前記抗炎症性化合物とは異なるアルファ作用薬をさら に有する請求項１３記載のキット。 １９．前記アルファ作用薬が、フェニレフリン、擬エフェドリン、フェニルプロ パノールアミン、オキシメタゾリン、およびキシロメタゾリンからなる群より選 ばれている請求項１３記載のキット。 ２０．ライノウィルス、アデノウィルス、エンテロウィルス、コロナウィルス、 ＲＳウィルス、インフルエンザウィルス、及びパラインフルエンザウィルスを含 む、かぜを生じさせるウィルスに特効性のある少なくとも１つの抗ウィルス薬と 、 副交感神経経路、シクロオキシゲナーデ及びリポオキシゲナーゲ経路、ヒスタ ミン経路、アルファアドレナリン経路、インターロイキン−１経路、キニン経路 を含む、かぜの、少なくとも２つの異なる炎症の経路に特効性のある少なくとも ２つの抗炎症性化合物と、を有する、かぜ、ならびに、副鼻腔炎、耳炎、インフ ルエンザ、及び慢性閉塞性の肺の病気の感染性増悪などの関連した疾患と闘うた めのキット。 ２１．前記抗ウィルス薬が、インターフェロンアルファ２であり、前記抗炎症薬 がナプロクサンとイプラトロピウムとを含んでいる請求項２０記載のキット。 ２２．前記抗ウイルス薬および前記抗炎症性化合物の少なくとも１つが経口的に 投与可能な形態で存在し、前記抗ウイルス薬および前記抗炎症性化合物の少なく とも１つが鼻から投与され得る形態で存在する請求項２０記載のキット。 ２３．かぜ、ならびに、副鼻腔炎、耳炎、インフルエンザ、及び慢性閉塞性の肺 の病気の感染性増悪などの関連した疾患と闘うためのエアゾール組成物を有する 計量された投薬量の吸入器であって、前記エアゾール構成物が、 高圧ガスと、 ライノウィルス、アデノウィルス、エンテロウィルス、コロナウィルス、ＲＳ ウィルス、インフルエンザウィルス、及びパラインフルエンザウィルスを含むか ぜを生じさせるウィルスに特効性のある少なくとも１つの抗ウィルス薬と、 副交感神経経路、シクロオキシゲナーデ及びリポオキシゲナーゲ経路、ヒスタ ミン経路、アルファアドレナリン経路、インターロイキン−１経路、キニン経路 を含む、かぜの炎症の経路に特効性のある少なくとも１つの抗炎症性化合物と、 を有する吸入器。