JPH08508475A - （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンベンゾエートおよび医薬としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミンベンゾエートは神経変性疾患の治療に有用である。これは抗痙攣剤であり、そして神経保護剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 （Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミン ベンゾエートおよび医薬としてのその使用 本発明は（Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミンベンゾエート、特 に神経変性疾患の治療における薬剤としてのその使用、その製造方法、および、 それを含有する医薬処方物に関する。 神経変性疾患の治療のために使用されている既存の薬剤の主要な問題点は、所 定の量の薬剤の投与により得られる患者の血漿中の薬剤の濃度が予測できないと いう点であり、即ち、既存の薬剤は直線的な薬物動態特性を示さない。この分野 における理想的な薬剤は、血漿中濃度と用量が直線関係にあり、これにより、あ る用量の変化が予測可能な血漿中薬剤濃度の変化をもたらすことができるような ものとされている〔「新旧および今後の抗てんかん薬の薬物動態」（Pharmacoki netics of old，new and yet‐to‐be discovered antiepileptic drugs），R H Levy and B M Kerr，Epilepsia，vol.30，補遺1，S35〜S41，1989〕。 欧州特許出願356035号は、α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミン〔本明細 書では１‐フェニル‐２‐（２‐ピリジニル）エチルアミンと称する〕を含む神 経変性疾患の治療で用いる多くの化合物を開示している。この化合物の（Ｓ）‐ エナンチオマーおよび医薬的に許容されるその酸付加塩は、直線的薬物動態を示 すことが解っており、WO 93/20052号（国際特許出願No.PCT/GB93/00689号）に記 載されている。 意外にも、（Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミンのベンゾエート 塩が湿気に対する高い安定性を含む多くの利点を有する ことが解った。 即ち、本発明によれば、エナンチオマー純度が90％より高い下記式： の（Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミンベンゾエート（本明細書で は「本発明の化合物」と称する）が提供される。 「90％より高いエナンチオマー純度」とは、塩のアミン成分のエナンチオマー 純度が90％より高いことを意味するものであり、即ち、相当する（Ｒ）‐エナン チオマーを10重量％未満含有することを指すものとする。 好ましくは本発明の化合物のエナンチオマー純度は99％より高く、最も好まし くは、既知の光学精製方法（例えば分別結晶、キラルクロマトグラフィー）、キ ラル出発物質、および／またはキラル合成が許す限り、100％エナンチオマー純 度に近いものである。 （Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミンは後述する実施例１の方法 により製造してよい。 本発明はまた、エナンチオマー純度が90％より高い（Ｓ）‐α‐フェニル‐２ ‐ピリジンエタンアミンまたはその塩、および、安息香酸の混合物の溶液からの 沈殿を包含する（Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミンベンゾエート の製造方法も提供する。 エナンチオマ‐純度は、当業者の良く知る方法により測定してよい。例えば分 析すべきエナンチオマーを正常または逆相方式でキラルクロマトグラフィーカラ ム（例えばそれぞれ、Diacel Chiralcel ODカラムまたはDiacel Chiralcel OD‐Rカラム）に通過させてよい。また、分析 すべきエナンチオマーをキラル誘導体化剤〔例えばアミンの場合は（Ｒ）‐また は（Ｓ）‐メチルベンジルイソシアネート〕を用いて誘導体化して、アキラルク ロマトグラフィーカラム（例えばAlltech Adsorbosphereシリカカラム）に通過 させるか、または、分析すべきエナンチオマーをアキラル誘導体化剤（例えばア ミンの場合は3,5‐ジニトロベンゾイルクロリド）を用いて誘導体化し、キラル クロマトグラフィーカラム（例えばPirkle共有結合ナフチルアラニンカラム）に 通過させる。 本発明の化合物は薬剤として、特に抗痙攣剤および神経保護剤として、神経変 性疾患の治療において推奨される。例示できる特定の神経変性疾患としては、卒 中、脳虚血、脳性麻痺、低血糖症症状、てんかん、ADIS関連痴呆、アルツハイマ ー病、ハンチントン舞踏病、オリーブ橋小脳萎縮、周産期窒息、パーキンソン病 、無酸素症、薬物乱用（例えば麻薬またはコカイン）に関る神経損傷、綱膜症、 分裂病、心拍停止または手術後の虚血状態、中毒または脊髄損傷および筋萎縮性 側索硬化症が挙げられる。てんかんにおける抗痙攣剤治療および卒中、脳虚血お よび無酸素症における神経保護剤治療は特に重要である。 理論に制約されないが、神経変性は中枢神経系（CNS）に天然に存在する特定 の興奮性アミノ酸により誘発または促進されると考えられている。グルタメート は哺乳類の脳における高速興奮伝達物質の特徴を有する内因性アミノ酸である。 グルタメートはまた、卒中および心拍停止に伴う特定の病理学的条件下でCNSニ ューロンを殺傷する能力のある強力な神経毒として知られている。中枢ニューロ ン の低酸素および虚血に対する感受性はシナプス後のグルタメート受容体の特異的 拮抗作用により低減できることが解っている。グルタメートは４ケ所のニューロ ン興奮性アミノ酸受容体部位において活性を有する広範なスペクトルを有するア ゴニストの特徴を有する。これらの受容体部位はそれらを選択的に興奮させるア ミノ酸：カイネート（KA）、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐アスパルテート（NMDA）、キスク アレート（QUIS）および２‐アミノ‐４‐ホスホノブチレート（APB）にちなん で命名されている。グルタメートはこれら４種類の受容体の全てに結合して興奮 させることのできる混合アゴニストと考えられている。即ち、これらの受容体に おいてグルタメートの作用を選択的にブロックするか、拮抗するような薬剤は、 無酸素症、低酸素症または虚血に伴う神経毒性損傷を防止できる。特に、NMDA受 容体部位に結合しグルタメートの作用を選択的にブロックするような化合物は神 経変性疾患の予防および治療に有用である。 本発明の化合物の薬理学的活性は以下に示す試験において測定される。 ａ） NMDAブロッキング活性はCzuczwar等の方法（「神経伝達物質、発作および てんかんIII（Neurotransmitters，Seizures and Epilepsy III）」，G Nistico 他編集，Raven Press，New York 1986,p235〜246）に従ってNMDA 150mg／kgを 静脈内投与することにより誘導した痙攣からマウスを保護する化合物の能力を評 価することにより測定される。マウスの群に腹腔内経路で被験化合物で30分間前 処理した後にNMDAを投与する。体勢回復反射の損失および緊張／間代性発作の発 生が顕著な特徴である痙攣について動物を観察する。NMDA投与後60分間動物を保 持し、死亡率を記録する。 ｂ） NMDA受容体拮抗剤活性は受容体への受容体拮抗剤10,11‐ジヒドロ‐５‐ メチル‐5H‐ジベンゾ‐〔a,d〕‐シクロヘプテン‐5,10‐イミン（MK801）の結 合を阻害する化合物の能力を検定することによりインビトロで測定される。この 方法はFosterおよびWongのBr J Pharmacol 91，403〜409（1987）に記載されて いる。 ｃ） NMDAおよびグリシン受容体の親和性は、Monaghan & Cotman（PNAS，83，7 532，（1986））およびWatson等（Neurosci Res Comm,2，169，（1988））の方 法に従って〔³H〕Ｌ‐グルタメートおよび〔³H〕グリシン結合検定において測定 される。 ｄ） 抗低酸素活性はマウスで好都合に測定される。数群のマウスに種々の用量 の被験化合物の腹腔内投与後、経時的に観察する。温度制御低酸素環境（窒素96 ％および酸素４％）における動物の生存時間を記録する。同時に試験する溶媒投 与動物群と投与群との間で統計学的比較を行なう。化合物の用量応答および最少 活性用量（MAD）が得られる〔A A Artu および J D Michenfelder，麻酔と鎮痛 （Anasthesia and Analgesia）,1981，60，867〕。その他の投与方法も使用でき る。 ｅ） 抗てんかん活性は、R J Porterら（Cleve Clin Quarterly1984，51，293 ）の発表したてんかん部（Epilepsy Branch），NINCDSの方法に従って、経口、 腹腔内、静脈内または皮下投与の後の最大電気ショック（MES）により誘導され るマウスまたはラットの群における発作の後肢緊張伸長成分を防止する化合物の 能力を評価することにより測定され、標準薬剤ディランチンおよびフェノバルビ タールと比較する。 ｆ） 卒中の４血管閉鎖（4‐VO）モデルはラットに全虚血を発症さ せるために用いられ、そして、脳、特に海馬CA1垂体ニューロンにおける選択的 脆弱性の領域への損傷を防止するための化合物の有効性を評価するためのもっと も重要な方法である。この領域は実験動物およびヒトの両方における短期記憶形 成のための経路に関与している。この方法では、１日目に麻酔下に維持したラッ トの椎骨動脈を焼灼し頸動脈を単離する。２日目に、頚部を様々な時間クランプ するが、CA1ニューロンの破壊には10分で十分である。クランプを外し、血流を 再開し、血流再開後種々の時点で薬剤を投与する。虚血および回復期間中を通じ て体温は37℃に維持する。CA1ニューロンは48〜72時間の期間にわたり死滅して おり、通常は、ラットには少なくとも３日間薬剤を投与（腹腔内、静脈内または 経口）し、７日目に脳を摘出して組織分析を行なう。CA1損傷の評価は、２つの 方法、即ち生存CA1ニューロンの計数、および、全体的病理学的水準の評点を用 いて行なう〔W A Pulsinelli および A Buchan,「NMDA受容体／イオンチャンネ ル：選択的脆弱ニューロンへのインビボ虚血傷害に対するその重用性（The NMDA receptor／ion channel：Its importance to in vivo ischemia injury to sel ec‐tively vulnerble neurons）」，Parmacology of Cerebral Ischemia,J Kri eglstein および H Oberpichler編，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft， Stuttgart出版，1990，p169〕。 ｇ） 卒中局所モデルにおいて、側副脳循環が比較的乏しいという理由から自発 的高血圧ラット（SHR）を実験対象として用いる。麻酔下に維持しながら中大脳 動脈と同側頚動脈をクランプすることによりSHRにおいて２時間の局所虚血を得 る。薬剤は動脈クランプの前または後の種々の時間、あるいは、２時間で血流再 開した時点で （通常は腹腔内に）投与する。実験後24時間に脳を摘出して凍結し、切断して大 脳皮質の梗塞容量を低下させる薬剤の作用を専用のコンピューター定量システム を用いて測定する〔A M Buchan，D Xueおよび A Slivka，Stroke，1992，23，23 7〕。 本発明の化合物の毒性は以下の試験で測定される。 ａ） N W Spurling および P F Careyの1992年２月23〜27日米国シアトルにお けるSociety of Toxicology年次会議におけるポスター提示974の「反復投与毒性 試験における用量設定方法（A protocolfor dose selection in repeat dose to xicity studies）」に記載されている試験に基づく用量範囲設定試験。痙攣およ びその他の異状臨床兆候の発生率が許容できなくなる限界の最大反復用量が判明 するまで被験化合物の用量を漸増させながらラットに毎日静脈内投与する。 ｂ） 反転スクリーン試験〔L L Cougenour，J R McLeanおよびRB Parker，Phar macol Biochem Behav，1977，6，351］。マウスに被験化合物を投与し、30分後 に180°の弧を画いて反転する小形のワイアプラットホーム上に置く。30秒以内 に真上の位置に登ることのできないマウスを不能と評価する。十分な用量と動物 数を用いることにより適切なTD₅₀（50％不能用量）を容易に求めることができる 。 ｃ） S Irwin〔Psychopharmacology 1968，13，222〕による28挙動兆候に関す る観察試験。用量当たり３匹のマウスの群に25〜400mg／kgの範囲の被験化合物 を漸増量で投与し、投与直後、30分後、３時間後および24時間後に28徴候を観察 する。 ｄ） フェンサイクリジン（PCP）様挙動に関する試験。PCP様挙動 は強力な競争的および非競争的NMDA受容体拮抗剤の副作用である。ある化合物が この傾向を有するかどうかを調べるスクリーニングにおいて、ラットに被験化合 物を経口投与（MES試験における保護のための経口ED₅₀の倍数として表示）し、 個体別透明プラスチック箱に入れ、PCPに関る５種類の特徴的挙動、即ち、活動 冗進、運動失調、回転、頭部の揺れおよび後方突進の発生率について４時間にわ たり観察する。投与群当たりラット５匹を観察し、PCPを与えた対照群と比較す る。総発生評点は25、即ち、５匹が５種類の挙動全てを示す。ED₅₀の10倍のPCP では25点となる〔W Koek，J H Woods，P Ornstein，1987，Psychopharmacology ，91，297〕。 ｅ） ラットの神経損傷を測定するタラップ回避試験〔G E Garske等、Epilepsy Research，1991，9，161〕。向こう側にある暗い回避区画に連絡した徐々に暗 くなる箱に侵入する十分明るい導入区画内の狭い板（幅1.25cm、ベンチトップ上 方40cmに懸垂）の上にラットを置く（板の長さは63cm）。タラップを通り抜ける ことのできなかった場合ラットは損傷を受けたものとする。この課題は２種類の 既知のラット挙動、即ち、高所恐怖と暗環境模索を考慮したものである。 直線的薬物動態は、漸増量の被験化合物の静脈内単回投与で得られる血漿中濃 度vs時間の曲線について曲線下部面積を求めることによりラットにおいて調べる ことができる（Smith等、Xenobiotica,20，1187〜1199，1990）。24時間にわた り、種々の時点で：頸静脈カテーテルから採血する。血漿を遠心分離し、被験化 合物の濃度をHPLC‐UVクロマトグラフィーを用いて測定する。血漿中濃度vs時間 の値を各用量についてプロットし、各曲線下部の面積を推定する。 直線的な薬物動態がある場合は、ある用量における血漿中濃度vs時間の曲線の下 部の面積は投与した用量に正比例する。ラットで直線的薬物動態が認められるこ とは、ヒトでも直線的薬物動態が認められる可能性があることを示している（Le ander等、Epilepsia，33，696〜704，1992，p703に記載）。 本発明の他の態様によれば、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するこ とを包含する神経変性疾患の治療方法が提供される。特に、投与する化合物の用 量が所望の化合物の血漿中濃度と正比例するような方法が有利である。 上記した用途のためには、投与する用量は当然ながら使用する化合物、投与方 法および所望の治療により変化する。したしながら、一般的に、本発明の化合物 を約0.1mg〜約20mg／kg体重の１日当たり用量で、好ましくは１日に１〜４回の 分割投与でまたは除放性形態で投与する場合に好ましい結果が得られる。ヒトの 場合は、１日当たり総用量は５mg〜1400mg、より好ましくは10mg〜100mgであり 、経口投与に適する単位剤形は、固体または液体の医薬用担体または希釈剤との 混合物として化合物２mg〜1400mgを含有する。 本発明の化合物はそのまま、または、経腸または非経腸投与のための適切な医 薬製剤の形態で使用してよい。本発明のもう１つの態様によれば、好ましくは80 重量％未満、より好ましくは50重量％未満の本発明の化合物を医薬的に許容され る補助剤、希釈剤または、担体との混合物中に含有する医薬処方物が提供される 。 希釈剤および担体の例は、錠剤および糖衣錠の場合、乳糖、殿粉、タルク、ス テアリン酸、カプセルの場合、酒石酸または乳糖、注射溶液の場合、水、アルコ ール、グリセリン、植物油、坐薬の場合、 天然油または硬化油またはワックスである。 本発明の化合物をパーキンソン病の治療に用いる場合に特に重要な補助剤はＬ ‐ドーパである。 本発明の更に別の態様によれば、神経変性疾患の治療のための医薬の製造にお ける活性成分としての本発明の化合物の使用が提供される。 本発明の化合物はまた、上記した治療分野でこれまでに示された化合物と比較 して、より毒性が低く、より有効で長時間持続し、活性範囲が広く、より強力で 、副作用が少なく、より容易に吸収され、そして、更に別の有用な薬理学的特性 を有するという利点を有する。 本発明を以下の実施例により説明する。 実施例１ （Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミン２塩酸塩の製造 ａ） α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミン２塩酸塩 テトラヒドロフラン（THF）600ml中のベンズアルデヒド（34.24g、0.323モル ）の冷却（０℃）溶液に、30分かけて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ ド（LHMDS）（THF中1.0Ｍ溶液323ml、0.323モル）を添加した。この混合物を３ 時間０℃で撹拌した。 THF（600ml）中２‐ピコリン（30.0g、0.323モル）の冷却（‐78℃）溶液の入 った別の丸底フラスコに、20分かけてｎ‐ブチルリチウム（ｎ‐BuLi）（ヘキサ ン中2.5Ｍ溶液129.2ml）を添加した。 最初の反応混合物を０℃に戻し、更に40分間そのまま維持した。第２の反応混 合物（２‐ピコリンのリチウム化アニオンを含有する）を20分かけてカニューレ で最初の反応混合物に導入した。更に30分 の後、冷却バスを取り外し、混合物を雰囲気温度に戻した。更に１時間の後、反 応混合物を氷（１ｌ）および12Ｎ塩酸（200ml）の入った分液漏斗に注ぎこんだ 。水層をジエチルエーテル（Et₂O）３×200mlで洗浄し、次に、25％水酸化ナト リウム水溶液で塩基性とした。水層をクロロホルム２×200mlで抽出し、クロロ ホルム抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存 物を酢酸エチル（EtOAc）に溶解し、塩酸／酢酸エチルの飽和溶液で酸性化した 。溶液をジエチルエーテルで希釈し、得られた白色固体を濾過し、真空下に乾燥 して副題の化合物（37.08g、43％）を得た。融点＝206〜208℃ ｂ） （Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミン２塩酸塩 酢酸エチル（400ml）中のラセミ体のα‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミ ン（25％水酸化ナトリウム水溶液で段階（ａ）の生成物の水溶液を中和し、クロ ロホルムで抽出することにより得られた段階（ａ）の生成物の遊離塩基）（10.9 6g、0.0553モル）の溶液に、酢酸エチル（300ml）中のＳ（＋）‐マンデル酸（8 .41g、0.0553モル）の溶液を添加した。得られた沈殿を熱酢酸エチル（500ml） から更に３回再結晶させた。塩を25％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ク ロロホルム３×100mlで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下 に濃縮した。残存物を酢酸エチル（300ml）に溶解し、塩酸／酢酸エチルの飽和 溶液で酸性化した。得られた白色固体を濾過し、真空下に乾燥して（−）‐α‐ フェニル‐２‐ピリジンエタンアミン２塩酸塩（5.5g）を得た。融点＝220〜222 ℃、〔α〕_D＝‐87.3°（ｃ＝1.0、メタノール） 最初の沈殿の濾液を25％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロ ロホルム２×250mlで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に 濃縮した。残存物を酢酸エチル（500ml）に溶解し、この溶液に酢酸エチル（500 ml）中のＲ（−）‐マンデル酸（6.5g、0.043モル）の溶液を添加した。沈殿を 濾過し、更に３度再結晶させた。塩を25％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し 、クロロホルム３×100mlで抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真 空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル（300ml）に溶解し、塩酸／酢酸エチルの 飽和溶液で酸性化した。得られた白色固体を濾過し、真空下に乾燥し、標題化合 物（3.84g）を得た。融点＝220〜222℃、〔α〕_D＝＋87.1°（ｃ＝1.1、メタノ ール） エナンチオマー純粋（99.5％より高純度）のメチルベンジルイソシアネートを 用いたマンデル酸または２塩酸塩のいずれかを誘導体化し、次いで溶媒としてエ タノール／ヘキサン〔６：94〕を用いた正常相のカラムを用いてHPLCにより分析 することにより、エナンチオマー純度を測定した。上記のとおり得られたエナン チオマーのエナンチオマー純度は99.5％より高いことが解った。 Ｘ線結晶分析によれば（＋）‐エナンチオマーは（Ｓ）‐型の絶対立体化学構 造を有していた。 実施例２ （Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミン２塩酸塩からの（Ｓ）‐α‐ フェニル‐２‐ピリジンエタンアミンベンゾエートの製造 酢酸エチル（20ml）中の実施例１の標題化合物（7.8g）の溶液に、熱酢酸エチ ル（40ml）中の安息香酸（4.7g）を添加した。混合物を雰囲気温度に冷まし、１ 時間撹拌した。得られた白色固体を濾過し、 酢酸エチルで洗浄し、真空下に乾燥して標題化合物（10.4g）を得た。融点＝134 〜136℃；〔α〕_D＝＋47.78°（ｃ＝1.02965、メタノール、23℃）；アミン部分 のエナンチオマー純度：99.8％（キラルHPLCで測定）。 実施例３ 実施例１の標題化合物および実施例２の標題化合物の湿度に対する安定性を調 べた。前者の化合物は相対湿度80％で潮解したが、後者の化合物は相対湿度97％ で潮解しはじめなかった。 実施例４ 実施例２の標題化合物は10mg／kg未満の用量で経口投与した場合、最大電気シ ョック（MES、試験方法は上記）により誘導されたマウス後肢緊張伸長を50％抑 制した（ED₅₀）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．エナンチオマー純度が90％より高い（Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエ タンアミンベンゾエート。 ２．エナンチオマー純度が99％より高い（Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエ タンアミンベンゾエート。 ３．（Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミンベンゾエート。 ４．医薬的に許容される補助剤、希釈剤または担体との混合物中に請求項１〜３ の何れか一項に記載の（Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミンベンゾ エートを含有する医薬処方物。 ５．薬剤として使用するための請求項１〜３の何れか一項に記載の（Ｓ）‐α‐ フェニル‐２‐ピリジンエタンアミンベンゾエート。 ６．神経変性疾患の治療のための医薬の製造における活性成分としての請求項１ 〜３の何れか一項に記載の（Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタンアミンベ ンゾエートの使用。 ７．患者に請求項１〜３の何れか一項に記載の（Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリ ジンエタンアミンベンゾエートの治療有効量を投与することを包含する神経変性 疾患の治療方法。 ８．投与する化合物の用量が所望の化合物の血漿中濃度と正比例する請求項７記 載の治療方法。 ９．エナンチオマー純度が90％より高い（Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエ タンアミンまたはその塩および安息香酸の混合物の溶液から沈殿させることを包 含する請求項１〜３の何れかに記載の（Ｓ）‐α‐フェニル‐２‐ピリジンエタ ンアミンベンゾエートの製造方法。