JPH08508983A - 新規ピリジニウム塩及びヘリコバクター細菌を防除するためのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、置換基及び記号は、明細書中に記載のものを表す）の化合物は、ヘリコバクター細菌の防除のために好適である。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ピリジニウム塩及びヘリコバクター細菌を防除するためのその使用発明の利用分野 本発明は、新規ピリジニウム塩及びヘリコバクター細菌により引き起こされる 胃及び／又は腸の疾患の処置のために使用されるべき医薬品の製造のためのその 使用に関する。技術水準 欧州特許出願の多くに、胃の潰瘍疾患の予防及び処置のために好適である種々 の置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されている（例えば、欧州特許出 願第００３３０９４、００６８３７８、０１２０５８９、０２０４２８５、０２ ２８００６、０２６６８９８、０２６８９８９及び０３０８９１７号）。前記欧 州特許出願明細書中に開示されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに共通なこと は、それらが１−位で置換されていないことである。本発明の記載 意外にも、技術水準のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンとは殊に１−位の置換 基により異なっている次に記載のピリジニウム塩は、ヘリコバクター細菌に対し て有効であることを発見した。 従って、本発明の目的は、式Ｉ（後に添付の式参照）［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_{2 n} −Ａを表し、ここで、Ａは、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、カ ルボキシル（ＣＯＯＨ）、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、カルバモイル（Ｃ ＯＮＨ₂）、ナフチル、フェニル基又は群ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、フェ ニル、１〜４Ｃ−アルコキシ、シアン、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、１〜４Ｃ− アルコキシカルボニル、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシからの同 じ又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェニル基を表し、ｎは、１ 、２、３又は４の数字を表し、Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ３は、水 素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、２〜４Ｃ−アルケニル、２〜４Ｃ−アルキニル 、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ又はシアンメチルを表し、Ｒ４は、 水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンを表し、 Ｒ５は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲン を表し、ｍは、１、２又は３を表し、Ｘ^-は、適当なアニオンを表す］の化合物 及びカルボン酸の塩（ベタイン）（この際、Ｒ２がメチル、Ｒ３がシアンメチル 、ｍが１及びＲ４及びＲ５が水素（Ｈ）である場合には、Ｒ１はメチルを表さな い）である。 Ａ＝水素（Ｈ）、ｎ＝１、２、３又は４で、Ｃ_nＨ_2n−Ａは、１〜４Ｃ−アル キルを意味する。 １〜４Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜４を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基 である。例としては、ブチル−、イソ−ブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル− 、プロピル−、イソプロピル−、エチル−及びメチル基が挙げられる。 １〜４Ｃ−アルキルカルボニルは、カルボニル基と並んで前記の１〜４Ｃ−ア ルキル基の１つを有する基である。アセチル基が有利である。 １〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子と並んで前記の１〜４Ｃ−アルキル基の１ つを有する基である。メトキシ基が有利である。 １〜４Ｃ−アルコキシカルボニルは、カルボニル基に並んで前記の１〜４Ｃ− アルコキシ基の１つを有する基である。メトキシカルボニル−及びエトキシカル ボニル基が有利である。 本発明におけるハロゲンは、臭素、塩素及びフッ素である。 ２〜４Ｃ−アルケニルは、炭素原子数２〜４を有する直鎖又は分枝鎖のアルケ ニル基である。例としては、ビニル−、２−ブテニル−、３−ブテニル−及び殊 にアリル基が挙げられる。 ２〜４Ｃ−アルキニルは、炭素原子数２〜４を有する直鎖又は分枝鎖のアルキ ニル基である。有利なアルキニル基としては、プロピオニル基が挙げられる。 好適なアニオンＸ^-としては、原則的に全てのアニ オンがこれに該当するが、化合物Ｉの製造のために必要なアルキル化剤Ｒ１−Ｘ 中にいずれにせよ既に存在するようなアニオン又は医薬品中の作用物質において 通常使用されるようなアニオンが特にこれに該当する。例としては、クロリド− 、ブロミド−、ヨージドー及びメチルスルフェートイオンが挙げられる。 カルボン酸の塩としては、脱プロトン化により両性イオン（ベタイン）を生じ るような好適な塩基とのものがこれに該当する。塩基性塩の例としては、リチウ ム−、ナトリウム−、カリウム−、カルシウム−、アルミニウム−又はマグネシ ウム塩が挙げられ、この際、相応する塩基は、造塩時に１価又は多価の塩基であ るかに応じて、かつ如何なる塩を望むかにより、当モル又はそれからずれた量比 で使用される。 優れた化合物は、式Ｉのものである［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し、こ の際、Ａは、水素（Ｈ）、ナフチル、フェニル又は群ハロゲン、１〜４Ｃ−アル キル、フェニル、１〜４Ｃ−アルコキシ、シアン、１〜４Ｃ−アルコキシカルボ ニル、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシからの同じ又は異なる置換 基１個又は２個により置換されたフェニルを表し、ｎは、１、２、３又は４の数 字を表し、Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ３は、１〜４Ｃ−アルキル、 ３〜４Ｃ−アルキニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル又はシアンメチルを表 し、Ｒ４は、水素（Ｈ）を表し、 Ｒ５は、水素（Ｈ）を表し、ｍは、１又は２を表し、Ｘ^-は適当なアニオンを表 し、この際、Ｒ２がメチル、Ｒ３がシアンメチルである場合には、Ｒ１はメチル を表さない］。 特に有利な化合物は、式Ｉのものである［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し 、この際、Ａは、フェニル基又は群塩素、フッ素、メチル、メトキシ、シアン、 メトキシカルボニル、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシからの同じ 又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェニルを表し、ｎは、１又は ２の数字を表し、Ｒ２は、メチル又はエチルを表し、Ｒ３は、メチル、プロピニ ル、ヒドロキシメチル又はシアンメチルを表し、Ｒ４は、水素（Ｈ）を表し、Ｒ ５は、水素（Ｈ）を表し、ｍは、１を表し、Ｘ^-は適当なアニオンを表す］のも のである。 本発明のもう一つの目的は、本発明の化合物及びその塩の製法である。この方 法は、式ＩＩ（後に添付の式参照）［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｍは、 前記のものを表す］の化合物を、式ＩＩＩ Ｒ１−Ｘ （ＩＩＩ） の化合物と反応させ、所望の場合には、引き続き、得られた化合物Ｉをその塩に 変じるか、又は所望の場合には、引き続き、得られた化合物Ｉの塩から化合物Ｉ を遊離させることを特徴とする。 化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応は、当業者に慣 用の方法で、好適な不活性溶剤中で行う。後の実施例は、本発明の方法の詳述に 役立つ。略字ｈは時間、ＲＴは室温、Ｓｃｈｍｐ．は融点を意味する。実施例中 に記載の化合物及びそれら化合物の塩は、本発明の有利な目的物である。実施例 １．１−ベンジル−８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２ −ａ］ピリジニウムブロミド 無水アセトン４０ｍｌ中に溶かした８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２ｇの５０℃温溶液に臭化ベンジル２．７ｇを 加え、引き続き、還流下に１６時間加熱する。この際に生じる沈殿を濾過し、冷 アセトンで洗浄する。融点１９０〜１９２℃の標題化合物３．５ｇが得られる。 ２．１−ベンジル−８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メチル−イミ ダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ ］ピリジンと臭化ベンジルとの例１と同様な反応により融点１８８〜１９０℃の 標題化合物が得られる。 ３．８−ベンジルオキシ−１−（４−フルオルベンジル）−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと ４−フルオルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点１８８〜１９ １℃の標題化合物が得られる。 ４．８−ベンジルオキシ１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−２，３−ジ メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと ４−ブロムメチル安息香酸メチルエステルとの例１と同様な反応により、融点範 囲１７７〜１８８℃の標題化合物が得られる。 ５．８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−１−フェネチル−イミダゾ［１， ２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと臭化２−フ ェネチルとの例１と同様な反応により、融点１７３〜１７６℃の標題化合物が得 られる。 ６．８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メチル−１−フェネチル−イ ミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ ］ピリジンと臭化２−フェネチルとの例１と同様な反応により、融点２０２〜２ ０５℃の標題化合物が得られる。 ７．８−ベンジルオキシ−２−メチル−１−フェネチル−３−（２−プロピニル ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−プロピニル）−イミダゾ［１， ２−ａ］ピリジンと臭化２−フェネチルとの例１と同様な反応により、融点１４ ２〜１５０℃の標題化合物が得られる。 ８．１−ベンジル−８−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−プロピニル） −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−プロピニル）−イミダゾ［１， ２−ａ］ピリジンと臭化ベンジルとの例１と同様な反応により、融点１９０〜１ ９２℃の標題化合物が得られる。 ９．８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−１−（４−メチルベンジル）−イ ミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと 臭化４−メチルベンジルとの例１と同様な反応により、融点２１２〜２１５℃の 標題化合物が得られる。 １０．８−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジフルオルベンジル）−２，３−ジ メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ ［１，２−ａ］ピリジンと３，５−ジフルオルベンジルブロミドとの例１と同様 な反応により、融点１９５〜１９６℃の標題化合物が得られる。 １１．８−ベンジルオキシ−（３−トリフルオルメチルベンジル）−２，３−ジ メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと ３−トリフルオルメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点１ ８７〜１８９℃の標題化合物が得られる。 １２．８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−１−（２−ナフチルメチル）− イミダゾ［１，２−ａ］ビリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと ２−ブロムメチルナフタリンとの例１と同様な反応により、融点１９５〜１９７ ℃の標題化合物が得られる。 １３．８−ベンジルオキシ−１−（３−シアノベンジル）−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと ３−ブロムメチルベンゾニトリルとの例１と同様な反応により、融点１９３〜１ ９５℃の標題化合物が得られる。 １４．８−ベンジルオキシ−１−（４−クロルベンジ ル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと ４−クロルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点２１５〜２１７ ℃の標題化合物が得られる。 １５．８−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジメチルベンジル）−２，３−ジメ チル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと ３，５−ジメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点２０５〜 ２０７℃の標題化合物が得られる。 １６．８−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジクロルベンジル）−２，３−ジメ チル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと ３，４−ジクロルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点１９９〜 ２０１℃の標題化合物が得られる。 １７．８−ベンジルオキシ−１−（３，５−ビス（トリフルオルメチル）ベンジ ル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと ３，５−ビス（トリフルオ ルメチル）−ベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点１８３〜１８ ６℃の標題化合物が得られる。 １８．８−ベンジルオキシ−１−（４−ビフェニルメチル）−２，３−ジメチル −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと ４−ブロムメチルビフェニルとの例１と同様な反応により、融点１４５〜１５０ ℃の標題化合物が得られる。 １９．８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−１，２−ジメチル−イミダゾ［ １，２−ａ］ピリジニウムヨージド ８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ ］ピリジンと沃化メチルとの例１と同様な反応により、融点１８５〜１８６℃の 標題化合物が得られる。 ２０．８−ベンジルオキシ−１，２，３−トリメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ ピリジニウムヨージド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと 沃化メチルとの例１と同様な反応により、融点２１８〜２１９℃の標題化合物が 得られる。 ２１．８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−１，２−ジメチル−イミダゾ［ １，２−ａ］ピリジニウム メトスルフェート 無水アセトン３ｍｌ中の８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メチル −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１００ｍｇの溶液に硫酸ジメチル４５ｍｇを 加え、室温で１６時間撹拌する。この際に生じる沈殿を濾過し、少量のジエチル エーテルで洗浄し乾燥させる。融点１８５〜１８７℃の標題化合物９０ｍｇが得 られる。 ２２．８−ベンジルオキシ−１−（４−トリフルオルメチル）−２，３−ジメチ ル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと ４−トリフルオルメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点２ ０７〜２０９℃の標題化合物が得られる。 ２３．８−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジフルオルベンジル）−２，３−ジ メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと ３，４−ジフルオルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点１９１ 〜１９３℃の標題化合物が得られる。 ２４．８−ベンジルオキシ−１−（３−クロルベンジル）−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド 例２３と同様に、３−クロルベンジルブロミドとの反応により、融点１８３〜 １８５℃の標題化合物が得られる。 ２５．８−ベンジルオキシ−１−（４−トリフルオルメトキシベンジル）−２， ３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド 例２３と同様に、４−トリフルオルメトキシベンジルブロミドとの反応により 、融点１４８〜１５１℃の標題化合物が得られる。 ２６．８−ベンジルオキシ−１−（３−トリフルオルメトキシベンジル）−２， ３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド 例２３と同様に、３−トリフルオルメトキシベンジルブロミドとの反応により 、融点１３７〜１４０℃の標題化合物が得られる。 ２７．８−ベンジルオキシ−１−（３−メチルベンジル）−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド 例２３と同様に、３−メチルベンジルブロミドとの反応により、融点１８０〜 １８２℃の標題化合物が得られる。 ２８．８−ベンジルオキシ−１−（４−ブチルベンジル）−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド 例２３と同様に、４−ｔ−ブチルベンジルブロミド との反応により、融点２００〜２０２℃の標題化合物が得られる。 ２９．８−ベンジルオキシ−２−メチル−１−（３，５−ジメチルベンジル）− ３−（２−プロピニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２−メチル−３−（２−プロピニル）−イミダゾ［１， ２−ａ］ピリジンと３，５−ジメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応に より、融点２００〜２０２℃の標題化合物が得られる。 ３０．８−ベンジルオキシ−１−（４−シアノベンジル）−２，３−ジメチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド 例２３と同様に、４−シアノベンジルブロミドとの反応により、融点１４３〜 １４７℃の標題化合物が得られる。 ３１．８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−１−（２，４−ジメチルベンジ ル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムクロリド 例２３と同様に、２，４−ジメチルベンジルクロリドとの反応により、融点１ ９２〜１９５℃の標題化合物が得られる。 ３２．８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−１−（２，５−ジメチルベンジ ル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムクロリド 例２３と同様に、２，５−ジメチルベンジルクロリ ドとの反応により、融点１９７〜２００℃の標題化合物が得られる。 ３３．８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−１−（３，５−ジメチルベンジ ル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムクロリド 例２３と同様に、３，５−ジメチルベンジルクロリドとの反応により、融点１ ６８〜１７３℃の標題化合物が得られる。 ３４．８−ベンジルオキシ−１−エチル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２ −ａ］ピリジニウムブロミド 例２３と同様に、臭化エチルとの反応により、融点１９３〜１９５℃の標題化 合物が得られる。 ３５．８−ベンジルオキシ−１−ｎ−プロピル−２，３−ジメチル−イミダゾ［ １，２−ａ］ピリジニウムブロミド 例２３と同様に、１−ブロムプロパンとの反応によリ、融点２０６〜２０９℃ の標題化合物が得られる。 ３６．８−ベンジルオキシ−１−ｎ−ブチル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１ ，２−ａ］ピリジニウムブロミド 例２３と同様に、１−ブロムブタンとの反応により、融点１７２〜１７４℃の 標題化合物が得られる。 ３７．２，３−ジメチル−１−（３、５−ジメチルベンジル）−８−（２−フェ ネトキシ）−イミダゾ［１， ２−ａ］ピリジニウムブロミド ２，３−ジメチル−８−（２−フェネトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ ジンと３，５−ジメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点１ ９８〜２００℃の標題化合物が得られる。 ３８．８−ベンジルオキシ−１−（３，５−ジメチルベンジル）−２−メチル− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド 例２３と同様に、３，５−ジメチルベンジルブロミドとの反応により、融点１ ９５〜１９７℃の標題化合物が得られる。 ３９．８−ベンジルオキシ−２−エチル−３−メチル１−（３，５−ジメチルベ ンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２−エチル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ ンと３、５−ジメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応により、融点２１ ４〜２１６℃の標題化合物が得られる。 ４０．８−ベンジルオキシ−２−エチル−３−ヒドロキシメチル−１−（３，５ −ジメチルベンジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド ８−ベンジルオキシ−２−エチル−３−ヒドロキシメチル−イミダゾ［１，２ −ａ］ピリジンと３、５−ジメチルベンジルブロミドとの例１と同様な反応によ り、融点２０８〜２１０℃の標題化合物が得られる。 ４１．８−ベンジルオキシ−１−（３−メトキシカルボニルベンジル）−２，３ −ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムブロミド 例２３と同様に、３−メトキシカルボニルベンジルブロミドとの反応により、 融点１５０〜１５４℃の標題化合物が得られる。 ４２．８−ベンジルオキシ−１−（３−メトキシベンジル）−２，３−ジメチル −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムクロリド 例２３と同様に、３−メトキシベンジルクロリドとの反応により、融点１４４ 〜１４８℃の標題化合物が得られる。 ４３．８−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジメチルベンジル）−イミダゾ［１ ，２−ａ］ピリジニウムクロリド 例２３と同様に、３，４−ジメチルベンジルクロリドとの反応により、融点１ ９６〜２０１℃の標題化合物が得られる。産業上の使用性 式Ｉ（式中Ｒ１、Ａ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びＸ^-は前記のもの を表す）の化合物及びその塩は、それを産業上使用可能にする重要な薬物学的特 性を有する。殊に、それらは、抗潰瘍作用及びヘリコバクター細菌に対する卓越 した作用を有する。更に本発 明の化合物は、高い作用選択性、重大な副作用の欠如及び広い作用幅で優れてい る。 式Ｉの化合物及びその塩のヘリコバクター細菌に対する優れた作用は、潰瘍疾 患及びヘリコバクター細菌に基因する疾病の処置のための作用物質としてヒトの 医薬品中での使用の際に現れる。 従って、本発明のもう一つの目的は、潰瘍性疾患及びヘリコバクター細菌に基 因する疾患を有する哺乳動物、殊に、ヒトの処置法である。この方法は、羅病個 体に治療に有効で薬物学的に認容性の量の式Ｉの化合物及び／又は薬物学的に認 容性の塩１種以上を適用することよりなる。 本発明の目的物は、更に、潰瘍疾患及びヘリコバクター細菌に基因する疾病の 処置で使用するための式Ｉの化合物及びその薬物学的に認容性の塩である。 同様に、本発明は、潰瘍疾患及びヘリコバクター細菌に基因するような疾患の 防除のために使用される医薬品の製造時に、式Ｉの化合物及びその薬物学的に認 容性の塩を使用することを包含する。 本発明のもう一つの目的物は、一般式Ｉの化合物及び／又はその薬物学的に認 容性の塩１種以上を含有する、潰瘍疾患の処置並びにヘリコバクター細菌の防除 のための医薬品である。 式Ｉの化合物がそれに有効であることが立証されているヘリコバクター菌株の うち、殊にヘリコバクター・ ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ Ｐｙｌｏｒｉ）が特記すべきである。。 医薬品は、自体公知の、当業者に慣用の方法で製造される。医薬品としては、 式Ｉの薬物学的に有効な化合物及びその塩（＝有効物質）が、それ自体として又 は有利には適当な薬物学的助剤と組み合わせて、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル 、乳液、懸濁液、ゲル又は溶液の形で使用され、この際、作用物質含有率は、０ ．１〜９５％であるのが有利である。 所望の医薬品処方のために如何なる助剤が好適であるかは、当業者にとっては 、その専門知識に基づき通常のことである。溶剤、ゲル形成剤、錠剤助剤及び他 の作用担持剤と並んで、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、 保存剤、溶解助剤、色素又は浸透促進剤及び錯形成剤（例えばサイクロデキスト リン）を使用することができる。 作用物質は、例えば非経腸（例えば静脈）で又は殊に経口的に適用することが できる。 一般に、ヒトの医療においては、これら作用物質を１日用量約０．５〜５０、 有利に１〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）で、場合によっては所望の結果を得るために 、数回で、有利に、２〜６回投与の形で適用する。 生物学的試験 本発明の化合物を、トモユキ・イワヒ（Ｔｏｍｏｙｕｋｉ Ｉｗａｈｉ）等に より記載された方法（Anti microbial Agents and Chemotherapy、1991、490〜496）の指示に従い、コロン ビア寒天（オキシド）を用い、４日の成長期間で、ヘリコバクター・ピロリに対 する作用に関して試験した。ここで、試験化合物に関して、次の表に記載のＭＩ Ｃ−値が得られた（化合物の記載番号は、実施例の番号に一致する）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グルンドラー，ゲルハルト ドイツ連邦共和国 Ｄ―78464 コンスタ ンツ メールスブルガー シュトラーセ ４ (72)発明者 ライナー，ゲオルグ ドイツ連邦共和国 Ｄ―78464 コンスタ ンツ ビルナウアー シュトラーセ 23 (72)発明者 オプフェルクッヒ，ヴォルフガング ドイツ連邦共和国 Ｄ―44801 ボーフム シンケルシュトラーセ 31

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し、ここで、Ａは、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ− アルキルカルボニル、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、１〜４Ｃ−アルコキシカルボ ニル、カルバモイル（ＣＯＮＨ₂）、ナフチル、フェニル又は群ハロゲン、１〜 ４Ｃ−アルキル、フェニル、１〜４Ｃ−アルコキシ、シアン、カルボキシル（Ｃ ＯＯＨ）、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、トリフルオルメチル及びトリフル オルメトキシからの同じ又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェニ ルを表し、ｎは、１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキル を表し、Ｒ３は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、２〜４Ｃ−アルケニル、２ 〜４Ｃ−アルキニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ又はシアンメチ ルを表し、Ｒ４は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又 はハロ ゲンを表し、Ｒ５は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ 又はハロゲンを表し、ｍは、１、２又は３を表し、Ｘ^-は適当なアニオンを表す ］の化合物及びカルボン酸の塩（ベタイン）（この際、Ｒ２がメチル、Ｒ３がシ アンメチル、ｍが１の数字及びＲ４及びＲ５が水素（Ｈ）である場合には、Ｒ１ はメチルを表さない）。 ２．請求項１に記載の式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し、この際、Ａ は、水素（Ｈ）、ナフチル、フェニル又は群ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、フ ェニル、１〜４Ｃ−アルコキシ、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシ からの同じ又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェニルを表し、ｎ は、１又は２の数字を表し、Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ３は、１〜 ４Ｃ−アルキル、３〜４Ｃ−アルキニル又はシアンメチルを表し、Ｒ４は、水素 （Ｈ）、を表し、Ｒ５は、水素（Ｈ）を表し、ｍは、１又は２の数字を表し、Ｘ^- は適当なアニオンを表し、この際、Ｒ２がメチル、Ｒ３がシアンメチルである 場合には、Ｒ１はメチルを表さない］の化合物。 ３．請求項１に記載の式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し、この際、Ａ は、水素（Ｈ）、ナフチル、フェニル又は群ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、フ ェニル、１〜４Ｃ−アルコキシ、シアン、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、ト リフルオルメチル及びトリフ ルオルメトキシからの同じ又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェ ニルを表し、ｎは、１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキ ルを表し、Ｒ３は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、３〜４Ｃ−アルキニル、 ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル又はシアンメチルを表し、Ｒ４は、水素（Ｈ） 、を表し、Ｒ５は、水素（Ｈ）を表し、ｍは、１又は２を表し、Ｘ^-は適当なア ニオンを表し、この際、Ｒ２がメチル、Ｒ３がシアンメチルである場合には、Ｒ １はメチルを表さない］の化合物。 ４．請求項１に記載の式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し、ここで、Ａ は、フェニル又は群塩素、フッ素、メチル、メトキシ、シアン、メトキシカルボ ニル、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシからの同じ又は異なる置換 基１個又は２個により置換されたフェニルを表し、ｎは、１又は２の数字を表し 、Ｒ２は、メチル又はエチルを表し、Ｒ３は、メチル、プロピニル、ヒドロキシ メチル又はシアンメチルを表し、Ｒ４は、水素（Ｈ）を表し、Ｒ５は、水素（Ｈ ）を表し、ｍは、１の数字を表し、Ｘ^-は適当なアニオンを表す］の化合物。 ５．請求項１に記載の式Ｉの化合物又は」その塩を製造する場合に、式ＩＩ： ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｍは、請求項１に記載のものを表す］の化 合物を、式ＩＩＩ： Ｒ１−Ｘ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ２は、請求項１に記載のものを表し、Ｘは適当なアニオンＸ^-の共有 結合形を表す］の化合物と反応させ、所望の場合には、引き続き、得られた化合 物Ｉをその塩に変じるか、又は所望の場合には、引き続き、得られた化合物Ｉの 塩を遊離させて化合物Ｉにすることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合 物及びその塩の製法。 ６．請求項１に記載の式Ｉの化合物及び／又はその薬物学的に認容性の塩１種 以上を含有する医薬品。 ７．式Ｉ ［式中、Ｒ１は、Ｃ_nＨ_2n−Ａを表し、この際、Ａは、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ− アルキルカルボニル、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、１〜４Ｃ−アルコキシカルボ ニル、カルバモイル（ＣＯＮＨ₂）、ナフチル、フェニル又は群ハロゲン、１〜 ４Ｃ−アルキル、フェニル、１〜４Ｃ−アルコキシ、シアン、カルボキシル（Ｃ ＯＯＨ）、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、トリフルオルメチル及びトリフル オルメトキシからの同じ又は異なる置換基１個又は２個により置換されたフェニ ルを表し、ｎは、１、２、３又は４の数字を表し、Ｒ２は、１〜４Ｃ−アルキル を表し、Ｒ３は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、２〜４Ｃ−アルケニル、２ 〜４Ｃ−アルキニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ又はシアンメチ ルを表し、Ｒ４は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又 はハロゲンを表し、Ｒ５は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アル コキシ又はハロゲンを表し、ｍは、１、２又は３の数字を表し、Ｘ^-は適当なア ニオンを表す］の化合物及びカルボン酸の生理学的に認容性の塩（ベタイン）を ヘリコバクター細菌の防除のために使用すること。 ８．請求項７に記載の式Ｉの化合物及びカルボン酸の薬物学的に認容性の塩（ ベタイン）をヘリコバクター細菌の防除用の医薬品中で使用すること。 ９．ヘリコバクター細菌はヘリコバクター・ピロリ である、請求項７に記載の使用。 １０．ヘリコバクター細菌はヘリコバクター・ピロリである、請求項８に記載 の使用。