JPH08509472A

JPH08509472A - 新規４−アミノピリジン、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤

Info

Publication number: JPH08509472A
Application number: JP6519557A
Authority: JP
Inventors: ライネルト，ハーバード; デールザール，ボルフガンクフォン; ステッグマイヤー，カールヘインツ; ポール，トーマス
Original assignee: ベーリンガーマンハイムゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1993-03-05
Filing date: 1994-03-02
Publication date: 1996-10-08
Also published as: ZA941522B; CA2157215A1; DE4306873A1; EP0687254A1; WO1994020468A1; AU6282494A; IL108847A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ（上式中、Ｒ₁は所望により置換されることがあるアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基を表し、ＡＳはアミノ酸を表し、ｎは０または１の数を表し、Ｒ₂とＲ₃は同一または異なり、そして水素原子、アルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル基を表し、あるいはＲ₂とＲ₃はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、所望により第二のヘテロ原子を更に含むことができそしてアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニル基により置換されることがある複素環を形成し、Ｒ₄とＲ₅は同一または異なり、そして水素原子またはアルキル基を表し、ｍは０、１または２の数を表し、Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈およびＲ₉は同一または異なり、そして水素原子またはハロゲン原子を表す）の化合物、並びにそれらの水和物、溶媒和物および生理学的に許容される塩に関する。本発明は、それらの化合物の光学活性形およびジアステレオマー混合物、それらの製造方法、並びに特に血栓塞栓症の治療薬の製造のためのそれらの化合物を含有する薬剤にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規４−アミノピリジン、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤本発明は、一般式Ｉ（上式中、Ｒ₁は所望により置換されることがあるアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基を表し、ＡＳはアミノ酸を表し、ｎは０または１の数を表し、Ｒ₂とＲ₃は同一または異なり、そして水素原子、アルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル基を表し、あるいはＲ₂とＲ₃はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により第二のヘテロ原子を更に含むことができそしてアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニル基により置換されることがある複素環を形成し、Ｒ₄とＲ₅は同一または異なり、そして水素原子またはアルキル基を表し、ｍは０、１または２の数を表し、Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈およびＲ₉は同一または異なり、そして水素原子またはハロゲン原子を表す）の新規４−アミノピリジン、並びにそれらの水和物、溶媒和物および生理学的に許容される塩に関する。本発明は、それらの化合物の光学活性形、ラセミ体およびジアステレオマー混合物にも関する。更に本発明は、上述の化合物の製造方法、そのような化合物を含有する薬剤、並びに薬剤の製造におけるそれらの化合物の利用に関する。一般式Ｉのアミノピリジン、それらの溶媒和物およびそれらの塩は、トロンビンにより誘発される血中フィブリノーゲンの凝固並びにトロンビンにより誘発される血小板の凝集を阻害する。よって、それらはヒアリン血栓および高血小板血栓の形成を予防するので、血栓症、卒中、冠状動脈梗塞、炎症および動脈硬化症といった病気と戦うためおよび予防するために用いることができる。更に、それらの化合物は腫瘍細胞に対して効果があり、転移の発生を予防する。結果として、それらは抗腫瘍剤として利用することができる。凝固カスケードの最終酵素であるトロンビンがフィブリノーゲンを開裂させてフィブリンを形成させ、フィブリンが第ＸIIIａ因子により架橋されて不溶性ゲルとなり、血栓の基質を形成する。トロンビンは、血小板上にあるそれの受容体のタンパク質分解により血小板凝集を活性化し、かくして血栓形成にも寄与する。血管が損傷を受けた時、出血を止めるためにそれらの過程が必要である。正常な状況下では血漿中に測定可能なトロンビン濃度は存在しない。トロンビン濃度の増加は血栓の形成を引き起こし、よって高頻度にそして中でも産業国において発生する血栓塞栓症を引き起こし得る。血漿中のトロンビンはプロトロンビンの形で常に維持され、第Ｘａ因子によりプロトロンビンから放出される。トロンビンは第VIII因子を活性化し、次いで第VIII因子が第IXａ因子と共に第Ｘ因子を第Ｘａ因子に変換する。これによってトロンビンは自分自身の放出を触媒し、それがトロンビン濃度の急速な増加が起こり得る理由である。従って、トロンビン阻害剤はトロンビンの放出、血小板誘発性および血漿性の血液凝固を阻害することができる。トロンビン以外に塩基性アミノ酸の隣でペプチド基質を開裂させるセリンプロテアーゼの全シリーズがある。副作用を制限するために、トロンビン阻害剤は選択的であるべきであり、即ち、それらは他のセリンプロテアーゼをわずかにしかまたは全く阻害してはならない。特に最少特異的セリンプロテアーゼであるトリプシンは、様々な阻害剤によって容易に阻害され得る。トリプシン阻害は膵臓の剌激や膵臓肥大を引き起こし得る〔J.D．Geratz，Am．J．Physiol．216（1969） p.812〕。血漿は活性化剤によりプラスミンに変換されるタンパク質プラスミノーゲンを含有する。プラスミンは、その活性がトリプシンのものに類似しているタンパク質分解酵素である。それはフィブリンを分解することにより血栓を溶解する働きをする。従ってプラスミンの阻害は、トロンビンを阻害することにより達成したいと思うものと反対の効果を有するだろう。合成トロンビン阻害剤は以前から既に知られている。トロンビンの天然基質であるフィブリノーゲンから(D)-Phe-Pro-Arg型の物質が合成された。そのようなトリペプチドは、フィブリノーゲン上の開裂部位の前のアミノ酸配列を模倣している。優良な阻害剤を得るために、トロンビンの活性部位のセリン195のヒドロキシ基と反応できるようにアルギニンのカルボキシレート基が変更された。これは、例えば、カルボキシレート基をアルデヒド基に置換することにより達成することができる。対応する(D)-Phe-Pro-アルギナールは特許出願EP-A -185390に記載されている。既知のトリプシン阻害剤であるベンズアミジンが、第二の型のトロンビン阻害剤の基準として使用された。こうして得られた阻害剤は(D)-Phe-Pro-Arg型と化学構造が異なるだけでなく、それらが阻害する様式も異なる：トロンビンのセリン195はそれらの阻害剤に結合しない。これは該構造のＸ線検査から明らかにわかる〔W．Bode，D．Turk，Sturzebecher，Eur．J．Biochem．193，175-182（199 0）〕。Ｎ−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−４−アミジノ−（Ｒ，Ｓ） −フェニルアラミン−ピペリジン（“NAPAP”，DD 235866）はこの第二クラスのトロンビン阻害剤に属する。他のセリンプロテアーゼに比較した(D)-Phe-Pro-Argクラスの阻害剤の欠点は、選択性が無いことである〔J.C．Powers，C.-M．Kam，Thrombin，Structure an d Function（L.J．Berliner発行者），Plenum，New York 1992，p.117〕。NAPAP の選択性は幾分良い。NAPAPの阻害定数は次の通りである〔J．Sturzebecher他， Pharmazie 34（1988），p.782〕：トロンビン６ｎＭ、トリプシン0.69μＭ、プラスミン30μＭ。従って、阻害定数の商として表されるトロンビンとトリプシンの間のこの阻害剤の選択性は約１：100である。これらの阻害剤の最大の欠点は、経口投与した時にそれらが作用部位（即ち血流）に到達しないこと、または不十分にしか到達しないことである。該阻害剤の強塩基性がこの欠陥の主な原因であると考えられる。トロンビンはアミノ酸アルギニンを選択的に認識するので、阻害剤もアルギニンのグアニジノ基のものと同様な塩基性を有する基を含むことは意外なことではない。アルギニンの側鎖のｐＫａ値は12.5であり（D．Voet，J .G．Voet，Biochemie,“VCH-Verlag Weinheim 1992”,p．60）、ベンズアミジンのｐＫａ値は11.8である（Albert，J．Chem．Soc．1948，2240）。経口利用可能性を改善するために低塩基性基を有するトロンビン阻害剤を開発するという試みは今までに事欠かない。Sturzebecher他（上記引用文中）は例えばベンズアミジノ基をベンジルアミノ基により置換した点だけがNAPAPと異なる化合物を製造した。ベンジルアミンはベンズアミジンに比べて有意に減少した塩基性を有する：ｐＫａ＝9.35〔Robinson，Trans．Faraday Soc．52（1956），32 7〕。しかしながら、NAPAPのこの変更は、トロンビンに対する阻害作用を10の数乗降下させてＫ₁＝19μＭにし、トロンビン／トリプシン選択性はわずか１：４であり、即ち選択性はほとんど完全に消失した。驚くべきことに、ｐＫａ＝9.29（J.M．Essen，K．Schofield，J．Chem．Soc． 1961，3939）の４−アミノピリジンはベンジルアミンのものと同様に低い塩基性を有するけれども、一般式Ｉの４−アミノピリジンは強力で且つ選択的なトロンビン阻害剤であることが今発見された。この手段により経口利用可能性が改善されるだけでなく、耐容性を改善し且つNAPAP誘導体を使った時に観察される血圧の降下を減少させる。一般式Ｉ中のＲ₁は、所望により１〜５個の同一または異なる置換基、例えばハロゲン、ニトロ、ニトリル、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₈アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキニルオキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキニルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル）アミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル）アミノカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニルまたはＣ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニルアミノ、により置換されることがあるフェニル、ナフチルおよびアントリル基と解釈される。Ｒ₁のヘテロアリールは、１個または２個のフェニル基と縮合されることがある１〜４個のヘテロ原子（例えば窒素、酸素または硫黄）を有する５員もしくは６員の芳香族化合物と解釈され、その炭素原子は、所望により置換基、例えばハロゲン、ニトロ、ニトリル、フェニル、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキニルオキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルケニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキニルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル）アミノ、ベンジルアミノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル）アミノカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₈ アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニルまたはＣ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニルアミノを担持することができる。好ましい芳香族化合物はフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、テトラジン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾールまたはカルバゾールである。上述のＣ₁〜Ｃ₈成分は直鎖であることも枝分かれであることもできる。それらは好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ビニル、アリルおよびプロパルギル基であると解釈される。Ｒ₁のシクロアルキル基は３〜８個のＣ原子を有する環、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基であると解釈される。一般式Ｉ中のＡＳは、グリシン、アザグリシン、並びにアミノ酸アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、チロシン、システイン、リジン、アルギニンおよびヒスチジンであると解釈され、ＤもしくはＬ形でまたは両形態の混合物として存在することができる。Ｒ₂とＲ₃がそれらが結合しているＮ原子と一緒になって複素環を形成する場合、これは好ましくはピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンであると解釈される。それらの環は１個または２個のＣ₁〜Ｃ₈アルキル、カルボキシルまたはＣ₁〜Ｃ₈アルキルオキシカルボニル基を担持することができる。Ｒ₁は特に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルにより、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシによりまたはハロゲン基により単置換もしくは多置換されることがあるフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジニル、チエニル、シクロヘキシルまたはクロマニル環を表す。ＡＳは特に、グリシン、アザグリシン、アラニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギンまたはアスパラギン酸を表す。ｎは特に０または１の数を表す。Ｒ₂とＲ₃は同一または異なり、そして特にＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、例えばエチル基；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル基、例えばエトキシカルボニルメチル；またはカルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、例えばカルボキシメチル基を表し；あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジン環を形成し、前記環は所望により１個もしくは２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはブチルにより；カルボキシルにより；またはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはtert−ブチルオキシカルボニルにより、置換されることがある。Ｒ₄とＲ₅は同一または異なり、そして特に水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、好ましくはメチル基を表す。Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉は同一または異なり、そして特に水素、フッ素または塩素原子を表す。Ｒ₁がフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、３−ピリジニル、２−チエニル、シクロヘキシル、２，２，５，７，８ −ペンタメチルクロマン−６−イルまたは４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルを表し、ＡＳがグリシン、アザグリシン、アラニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギンまたはアスパラギン酸を表し、ｎが０または１であり、Ｒ₂とＲ₃が同一または異なりそしてエチル、エトキシカルボニルメチルまたはカルボキシメチルを表すか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジン環を表し、ここで前記環は所望により１個または２個のメチル、エチル、プロピル、ブチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは tert−ブチルオキシカルボニル基を担持することができ、Ｒ₄とＲ₅が同一または異なり、そして水素原子またはメチル基を表し、Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉が同一または異なり、そして水素、フッ素または塩素原子を表す一般式Ｉの化合物が特に好ましい。一般式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は、蟻酸塩、酢酸塩、カプロン酸塩、オレイン酸塩、乳酸塩、または16個以下のＣ原子を有するカルボン酸の塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、10個以下のＣ原子を有するアルカンスルホン酸塩、ジカルボン酸およびトリカルボン酸の塩、例えばクエン酸塩、マロン酸塩および酒石酸塩であると解釈される。Ｒ₁〜Ｒ₅，ＡＳ，ｎおよびｍが上述の意味を有しそしてＲ₆〜Ｒ₉がハロゲンを表す一般式Ｉの化合物は、一般式IIの化合物（上式中、Ｒ₁〜Ｒ₅，ＡＳ，ｎおよびｍは上述の意味を有する）を一般式IIIの化合物（上式中、Ｒ₆〜Ｒ₉はハロゲンを表す）と反応させることにより調製される。Ｒ₁〜Ｒ₅，ＡＳ，ｎおよびｍが上述の意味を有しそしてＲ₆〜Ｒ₉が水素を表す一般式Ｉの化合物は、Ｒ₁〜Ｒ₅，ＡＳ，ｎおよびｍが上述の意味を有しそしてＲ₆ 〜Ｒ₉がハロゲンを表す一般式Ｉの化合物を脱ハロゲンすることにより調製される。Ｒ₁〜Ｒ₅，ＡＳ，ｎおよびｍが上述の意味を有する一般式IIの化合物は、一般式IVの化合物（上式中、Ｒ₁〜Ｒ₅，ＡＳ，ｎおよびｍは上述の意味を有し、そしてSchは保護基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはフタルイミド基を表す）を、保護基を開裂させる試薬と反応させることにより調製される。一般式IVの化合物は、一般式Ｖの化合物（上式中、ｍ，ｎおよびSchは上述の意味を有する）を一般式VIのアミン（上式中、Ｒ₂とＲ₃は上述の意味を有する）と反応させ、そして生成した一般式 VIIの化合物（上式中、Ｒ₂，Ｒ₃，Schおよびｍは上述の意味を有する）を一般式VIIIの化合物〔上式中、Ｒ₁は上述の意味を有し、そしてＸはハロゲン原子か一般式IXの基のいずれかを表し、ここでＹはハロゲン原子かまたはペプチド化学において常用される活性基を表し、そしてＡは窒素原子または一般式Ｘの原子基（上式中、Ｒ₁₀は通常のアミノ酸側鎖の１つを表す）を表す〕と反応させることにより調製される。一般式Ｖの化合物は文献から既知である方法に従って調製される。一般式Ｉの化合物は、一般式ＸＩの化合物（上式中、Ｒ₂〜Ｒ₉およびｍは上述の意味を有する）を一般式VIIIの化合物と反応させることにより調製することもできる。一般式ＸＩの化合物は、一般式ＸIIの化合物（上式中、Ｒ₂〜Ｒ₉は上述の意味を有し、そしてSchはペプチド化学における常用の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはフタルイミド基を表す）を、保護基を開裂させるためにペプチド化学において常用されている試薬と反応させることにより調製される。一般式ＸIIの化合物は、一般式ＸIIIの化合物（上式中、Ｒ₂〜Ｒ₅，ｍおよびSchは上述の意味を有する）を一般式IIIの化合物と反応させることにより得られる。一般式ＸIIIの化合物は、一般式ＸIVの化合物（上式中、Ｒ₂〜Ｒ₅，Schおよびｍは上述の意味を有する）のアミド基をホフマン分解にかけることにより調製される。一般式ＸIVの化合物は、一般式ＸＶの化合物（上式中、Ｒ₄，Ｒ₅，Schおよびｍは上述の意味を有する）を一般式VIの化合物と反応させることにより調製される。一般式ＸＶの化合物は、一般式ＸVIの化合物（上式中、Ｒ₄とＲ₅は上述の意味を有する）を、ペプチド化学における常用の保護基導入試薬と反応させることにより調製される。一般式ＸVIの化合物は文献から既知である。一般式Ｉの化合物を生成させるための一般式IIの化合物と一般式IIIの化合物との反応は、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはトルエン中で、０℃から溶媒の沸点までの温度で、好ましくは室温において、補助塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で行われる。Ｒ₆〜Ｒ₉が水素を表す一般式Ｉの化合物は、不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で、酸結合剤、例えばナトリウムメチラートまたはナトリウムエチラートの存在下で、そして好ましくは室温および常圧において、触媒として白金またはパラジウムを使って接触水添を行うことにより、Ｒ₆〜Ｒ₉がハロゲンを表す化合物から調製される。一般式IVの化合物から保護基を開裂させることによる一般式IIの化合物の製造は、ペプチド化学における常法に従って、氷酢酸中の臭化水素、トリフルオロ酢酸などの酸試薬により、または水添分解を使って、またはヒドラジン分解により、実施される。一般式Ｖの化合物は、文献から既知である方法に従って、例えばジオキサンのような不活性溶媒中でホスゲンを使ってアミノ酸前駆体から調製される。一般式IVの化合物を生成させるための一般式Ｖの化合物の反応も、文献から既知である方法に従って、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、−50〜＋50℃の温度において実施される。一般式Ｉの化合物を製造するための一般式ＸＩの化合物と一般式VIIIの化合物との反応は、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはジオキサン中で、０℃〜50℃の温度で、好ましくは室温にて、補助塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で行われる。一般式ＸＩの化合物を生成させるための一般式ＸIIの化合物からのアミノ保護基の開裂は、ペプチド化学において既知である常法に従って、加水分解的に、例えば氷酢酸中の臭化水素の溶液もしくはトリフルオロ酢酸を使って、または水添分解により、またはヒドラジンとの反応により、実施される。一般式ＸIIの化合物を生成させるための一般式ＸIIIの化合物と一般式IIIの化合物との反応は、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはトルエン中で、０℃から溶媒の沸点までの温度で、好ましくは室温にて、補助塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で行われる。一般式ＸIVの化合物から一般式ＸIIIの化合物への変換は、不活性溶媒と水の混合物、好ましくはアセトニトリル／水混合物中で、好ましくは室温で、好ましくは〔ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード〕ベンゼンを使ったホフマン分解により行われる。一般式ＸＶの化合物からの一般式ＸIVの化合物の製造は、ペプチド化学における常法に従って実施される。一般式ＸVIの化合物からの一般式ＸＶの化合物の製造も同様に、ペプチド化学における常法に従って実施される。一般式ＸVIの化合物は文献から既知である。生理学的に用いることができる式Ｉの化合物の塩の例は、生理学的に許容される無機酸、例えば塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸；または有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸、との塩である。遊離カルボキシ基を有する式Ｉの化合物は、生理学的に許容される塩基と共に塩を形成することもできる。そのような塩の例はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびアルキルアンモニウム塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはテトラメチルアンモニウム塩である。式Ｉの化合物は溶媒和、特に水和することができる。水和は、製造工程の間に達成することができ、または最初は無水である式Ｉの化合物の吸湿性の結果として徐々に起こることができる。式Ｉの化合物の純粋な鏡像体は、ラセミ体分割により（光学活性塩基との塩の形成により）または合成の際に光学活性出発物質を使うことにより得ることができる。薬剤の製造のためには、一般式Ｉの物質は適当な薬剤担体物質、芳香剤、矯味剤および染料と混合され、そして適当な補助物質の添加を伴って、例えば錠剤またはコーティング錠に成形されるかあるいは水もしくは油（例えばオリーブ油）の中に懸濁または溶解される。一般式Ｉの物質およびそれらの塩は、液状形または固形において経口的にまたは非経口的に投与することができる。注射媒体として好ましくは水が用いられ、これは注射液中の常用の添加剤、例えば安定剤、可溶化剤または緩衝剤を含有する。そのような添加剤は、例えば酒石酸塩およびクエン酸塩緩衝剤、錯化剤（例えばエチレンジアミン四酢酸およびそれらの非毒性塩）、および粘度を調整するための高分子量ポリマー（例えば液体ポリエチルオキシド）である。固形担体物質は、例えばデンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、動物および植物脂肪、並びに高分子量固形ポリマー（例えばポリエチレングリコール）である。経口投与に適当な製剤は、所望であれば、矯味剤および甘味料を含むことができる。該化合物は、通常75kgの体重について１日あたり10〜1500mgの量で投与される。５〜500mgの活性物質含量を有する錠剤１〜２錠を１日２〜３回投与することが好ましい。錠剤は、わずか１〜２錠で１日あたり20〜700mgの活性物質を投与しなければならない結果として遅延させることができる。活性物質は１日１〜８回の注射によりまたは連続点滴注入により投与することもでき、この場合は１日あたり通常50〜2000mgで十分である。本発明の意味の範囲内で実施例に言及されるものに加えて次の化合物が好ましい。１．（Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（４− ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ホモピペリジド２．（Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（４− ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−４−メチルピペラジド３．（Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（４− ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−チオモルホリド４．（Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（４− ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−（Ｎ−エチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミド５．（Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（４− ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−（Ｎ−エチル−Ｎ−カルボキシメチル）アミド６．（Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルアザグリシル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ホモピペリジド７．（Ｒ）−Ｎ−α−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ホモピペリジド８．（Ｒ）−Ｎ−α−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニルアザグリシル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸− ピペリジド９．（Ｒ）−Ｎ−α−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸− ホモピペリジド 10．（Ｒ）−Ｎ−α−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニルスルホニルアザグリシル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド 11．（Ｒ）−Ｎ−α−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ホモピペリジド 12．（Ｒ）−Ｎ−α−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルスルホニルアザグリシル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド 13．（Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル−（Ｓ）−アスパラギル）− Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ホモピペリジド 14．（Ｒ）−Ｎ−α−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルスルホニル− （Ｓ）−アスパラギル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸 −ピペリジド 15．（Ｒ）−Ｎ−α−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニルスルホニル−（Ｓ）−アスパラギル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ− ジアミノ酪酸−ピペリジド 16．（Ｒ）−Ｎ−α−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル−（Ｓ）−アスパラギル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド 17．（Ｒ）−Ｎ−α−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルスルホニル− （Ｓ）−アスパラギル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸 −ホモピペリジド 18．（Ｒ）−Ｎ−α−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニルスルホニル−（Ｓ）−アスパラギル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ− ジアミノ酪酸−ホモピペリジド 19．（Ｒ）−Ｎ−α−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル−（Ｓ）−アスパラギル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ホモピペリジド 20．（Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル−（Ｓ）−グルタミル）−Ｎ −γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド 21．（Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル−（Ｓ）−グルタミル）−Ｎ −γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ホモピペリジド 22．（Ｒ）−Ｎ−α−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルスルホニル− （Ｓ）−グルタミル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸− ピペリジド 23．（Ｒ）−Ｎ−α−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニルスルホニル−（Ｓ）−グルタミル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド 24．（Ｒ）−Ｎ−α−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル−（Ｓ）−グルタミル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド 25．（Ｒ）−Ｎ−α−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルスルホニル− （Ｓ）−グルタミル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸− ホモピペリジド 26．（Ｒ）−Ｎ−α−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニルスルホニル−（Ｓ）−グルタミル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ホモピペリジド 27．（Ｒ）−Ｎ−α−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル−（Ｓ）−グルタミル）−Ｎ−γ−（４−ピリジニル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ホモピペリジド 28．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−ホモピペリジド 29．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−４−メチルピペリジド 30．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−２−カルボキシピペリジド 31．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−３−カルボキシピペリジド 32．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−４−カルボキシピペリジド 33．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−２−カルボキシピロリジド 34．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸− ピペリジド 35．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸− ４−メチルピペリジド 36．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸− ２−カルボキシピペリジド 37．（Ｒ）−Ｎ−α−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−２− カルボキシピロリジド 38．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−ピペリジド 39．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−４−メチルピペリジド 40．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−２−カルボキシピペリジド 41．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−２−カルボキシピロリジド 42．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−ピペリジド 43．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−４−メチルピペリジド 44．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−２−カルボキシピペリジド 45．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（４−ピリジニル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−２−カルボキシピロリジド実施例１（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド１．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）− γ−フタルイミド−α−アミノ酪酸−ピペリジド 22mlの無水ジメチルホルムアミド中の4.6ｇの（Ｒ，Ｓ）−４−β−フタルイミドエチルオキサゾリジン−２，５−ジオンの溶液を−50℃に冷やす。攪拌しながらこれに22mlの無水ジメチルホルムアミド中の1.7mlのピペリジンと２mlのＮ −メチルモルホリンの溶液を15分間に渡り滴下添加する。それを更に30分間攪拌し、次いで反応混合物を60℃に加熱する。それを室温に冷却し、更に攪拌しながら20mlの無水塩化メチレン中の4.5ｇの２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの溶液を滴下添加する。室温で更に２時間攪拌し、次いで真空中で蒸発させる。残渣を塩化メチレン中に溶かし、該溶液を水で洗浄する。塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣を精製のためにシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（移動相：アセトン／トルエン１：１）にかける。適当なカラム画分を蒸発により濃縮した後、非晶質物質として4.5ｇの表題化合物が得られる。２．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド 4.5ｇの（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−γ−フタルイミド−α−アミノ酪酸−ピペリジドを30mlのエタノールに溶かす。４mlの２Ｍエタノール性ヒドラジン水和物溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を10mlの２Ｎ塩酸で酸性にし、短時間加熱し、そして沈澱物を濾過により除去する。濾液を蒸発により濃縮し、残渣を水に溶かす。この水性溶液に希ソーダ溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。黄色の非晶質残渣として2.5ｇの表題化合物が得られる。３．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）− Ｎ−γ−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド２ｇの（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−α，γ− ジアミノ酪酸−ピペリジドを20mlの無水ジオキサン中に溶かす。氷上で冷却し且つ攪拌しながら、これに10mlの無水ジオキサン中の1.4ｇの４−ニトロ−２，３，５，６−テトラクロロピリジンと0.6mlのトリエチルアミンの溶液を添加する。それを室温で更に３時間攪拌し、次いで反応混合物を真空中で蒸発させる。残渣を精製のためにシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（移動相：イソヘキサン／酢酸エチル１：２）にかける。カラム画分を蒸発させた後、205℃の融点を有する1.1ｇの結晶が得られる。FAB-MS：M+H 648。実施例２（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド１ｇの（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ− （２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸 −ピペリジドを20mlのメタノールに溶かし、そして５mlの１Ｍナトリウムメチラート溶液を添加した後、100mgのPd／Ｃ（10％）触媒の存在下で水素化する。計算量の水素が取り込まれたら、それを触媒から濾過し、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（移動相：塩化メチレン／メタノール８：２）にかける。カラム画分を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕すると、350mgの表題化合物が得られる。融点：135℃。FAB-MS：M+H 510。実施例３（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（４−トルエンスルホニルグリシル）−Ｎ− γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジドこの調製は、段階１において２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの代わりにｐ−トルエンスルホニルグリシルクロリドを使用したこと以外、実施例１および２と同じであった。表題化合物の融点：160℃（分解）。FAB-MS：M+H 474 。実施例４（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ−γ−（ピリジン−４− イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジドこの調製は、段階１において２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの代わりに２−ナフチルスルホニルクロリドを使用したこと以外、実施例１および２と同じであった。表題化合物は非晶質物質として得られた。FAB-MS：M+H 453。実施例５（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−δ−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，δ−ジアミノ吉草酸−ピペリジド１．（Ｒ，Ｓ）−α−アミノ−δ−フタルイミド吉草酸 29.6ｇのフタル酸無水物を23.4ｇの５−アミノ吉草酸と共に30分間190℃に加熱する。冷却後に得られたδ−フタルイミド吉草酸の残渣を水性エタノールから再結晶する。融点：117℃。47.3ｇのこの化合物を２ｇの赤リンと混合する。攪拌しながら、この混合物に20.7ｇの臭素をゆっくり滴下添加する。臭素添加が終わった後、それを100℃に２時間加熱し、次いで放冷する。残渣を200mlの氷水と混合し、更に１時間攪拌する。この混合物に塩化メチレンを加え、水相を分離し、捨てる。塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。得られた粗製のα−ブロモ−δ−フタルイミド吉草酸（53ｇ）を更に精製せずに300mlのジメチルホルムアミドに溶かす。この溶液に20.8ｇのアジ化ナトリウムを加え、混合物を室温で24時間攪拌する。次いでこの溶液を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させる。得られた α−アジド−δ−フタルイミド吉草酸を240mlの氷酢酸と30mlの濃塩酸の混合物に溶かし、触媒として２ｇの酸化白金を添加した後で水素化する。水素の取り込みが完了したら、それを吸引濾過して触媒を除去し、濾液を蒸発させる。残渣を 50mlの水に溶かし、該溶液を12mlのピリジンと混合する。沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。25ｇの（Ｒ，Ｓ）−α−アミノ−δ−フタルイミド吉草酸が得られる。融点：230℃。２．（Ｒ，Ｓ）−４−（γ−フタルイミドプロピル）オキサゾリジン−２，５− ジオン 12ｇの（Ｒ，Ｓ）−α−アミノ−δ−フタルイミド吉草酸を100mlの無水ジオキサン中に懸濁させる。70℃で攪拌しながら透明な溶液が生成するまで、この懸濁液にホスゲンを通す。それを冷却し、生成した沈澱物を吸引濾過する。収量： 9.5ｇ；融点：235℃（分解）。３．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−δ−フタルイミド−α−アミノ吉草酸−ピペリジドこの調製は、（Ｒ，Ｓ）−４−（β−フタルイミドエチル）オキサゾリジン− ２，５−ジオンの代わりに（Ｒ，Ｓ）−４−（γ−フタルイミドプロピル）オキサゾリジン−２，５−ジオンを使ったこと以外、実施例１の段階１と同様に実施した。表題化合物は白色非晶質固体として得られた。４．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−α，δ−ジアミノ吉草酸−ピペリジドこの調製は、出発物質として（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−δ−フタルイミド−α−アミノ吉草酸−ピペリジドを使ったこと以外、実施例１の段階２と同様に実施した。表題化合物は非晶質固体として得られた。５．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−δ−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，δ−ジアミノ吉草酸− ピペリジドこの調製は、出発物質として（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−α，δ−ジアミノ吉草酸−ピペリジドを使ったこと以外、実施例１の段階３と同様に実施した。表題化合物の融点：187℃（メタノールから）。FAB -MS：M+H 662。実施例６（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−δ−（ピリジン−４−イル）−α，δ−ジアミノ吉草酸−ピペリジドこの調製は、出発物質として（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−δ−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）− α，δ−ジアミノ吉草酸−ピペリジドを使ったこと以外、実施例２と同様に実施した。表題化合物は白色非晶質固体として得られた。FAB-MS：M+H 524。実施例７（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，β−ジアミノプロピオン酸 −ピペリジド１．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−Ｎ−β−ジベンジルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸 17.5ｇの（Ｒ，Ｓ）−α，β−ジアミノプロピオン酸を170mlの水に懸濁させる。希水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨ値を９に調整すると、その間に物質が溶解する。攪拌しながら、300mlのトルエン中の5 3.5mlのクロロ蟻酸ベンジルエステルの溶液を滴下添加する。希水酸化ナトリウム溶液の同時添加によりｐＨ値を９に維持する。クロロ蟻酸ベンジルエステルの添加が終了したら、それを室温で更に４時間攪拌し、次いで該溶液を希塩酸でｐＨ１に酸性化する。沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収量：38.3ｇ；融点：122℃。２．（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）オキサゾリジン−２，５−ジオン 25ｇの（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−Ｎ−β−ジベンジルオキシカルボニル−α，β− ジアミノプロピオン酸を250mlの無水クロロホルム中に溶かす。これに20mlのチオニルクロリドを添加し、混合物を50℃に１時間加熱する。次いでそれを蒸発乾固せしめ、残渣を100mlの酢酸エチル中に取り、それを還流させながら１時間加熱する。それを容量の半分まで蒸発させ、250mlの無水ヘキサンを加え、結晶化させておく。結晶を吸引濾過し、無水ヘキサンで洗浄し、そして乾燥する。収量：17.5ｇ；融点：128℃。３．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−ベンジルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸−ピペリジド 1.2ｇの（Ｒ，Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルオキサゾリジン−２，５−ジオンを10mlの無水ジメチルホルムアミド中に溶かし、−50℃に冷却する。攪拌しながら、これに10mlの無水塩化メチレン中の0.45mlのピペリジンと0.5mlのＮ−メチルピペリジンの溶液を加える。それを室温に戻し、更に30 分間撹拌し、次いで60℃に30分間加熱する。それを室温に冷却し、攪拌しながら 10mlの塩化メチレン中の1.31ｇの２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの溶液を滴下添加する。それを室温で更に４時間攪拌し、該溶液を100m lの塩化メチレンで希釈し、そして水で洗浄する。塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。残渣を精製のためにシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／イソヘキサン1.5：１）にかける。適当なカラム画分を蒸発させた後、1.45ｇの白色固体が得られる。融点：148℃。４．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−ピペリジド臭化水素塩 1.1ｇの（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β −ベンジルオキシカルボニル−α，β−ジアミノプロピオン酸−ピペリジドを４ mlの33％臭化水素／氷酢酸溶液中に溶かす。それを更に１時間攪拌し、次いで真空中で蒸発させる。残渣をエーテルで粉砕し、吸引濾過し、乾燥する。白色非晶質固体として0.9ｇの表題化合物が得られる。５．（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−ピペリジド 0.6ｇの（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−α，β −ジアミノプロピオン酸−ピペリジド臭化水素塩を５mlの無水ジオキサン中に溶かす。これに0.4ｇの４−ニトロ−２，３，５，６−テトラクロロピリジンと0.2 mlのトリエチルアミンを加え、該混合物を室温で一晩攪拌する。次いでそれを蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（移動相：塩化メチレン／メタノール97.5：2.5）にかける。カラム画分の蒸発後に得られた残渣をメタノールから再結晶する。収量：350mg；融点：189℃。FAB-MS：M+H 634。実施例８（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β−（ピリジン−４−イル）−α，β−ジアミノプロピオン酸−ピペリジド 300mgの（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−β −２，３，５，６−クロロピリジン−４−イルを15mlのメタノール中に溶かし、それに７mlの１Ｍナトリウムメチラート溶液と200mgのPd／Ｃ（10％）触媒を添加した後、水素化する。計算量の水素が取り込まれた後、触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させる。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（移動相：塩化メチレン／メタノール８：２）にかける。カラム画分を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕する。無色結晶として200mgの表題化合物が得られる。融点：95℃。FAB-MS：M+H 496。実施例９（Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド１．（Ｒ）−Ｚ−グルタミンピペリジド６ｇの（Ｒ）−Ｚ−グルタミンを60mlの無水ジオキサンに溶かす。これに2.5 ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドと５ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、次いで混合物を室温で20時間攪拌する。生成した沈澱物を濾過により除去し、捨てる。濾液を2.1mlのピペリジンと混合し、室温で更に24時間攪拌する。生成することがある濁りを吸引濾過により除去し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルで粉砕し、結晶を吸引濾過する。3.7ｇの（Ｒ）−Ｚ−グルタミンピペリジドが得られる。融点：95℃。２．（Ｒ）−Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド 3.4ｇの（Ｒ）−Ｚ−グルタミンピペリジドを30mlのアセトニトリルと30mlの水の混合物中に溶かす。これに6.5ｇの〔ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード〕ベンゼンを加え、混合物を室温で一晩攪拌する。それを200mlの水で希釈し、希塩酸でpH１に酸性にし、そしてエーテルと共に振盪する。冷却しながら水相を10Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。非晶質物質として2.1 ｇの表題化合物が得られる。３．（Ｒ）−Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−γ−（２，３，５，６− テトラクロロピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド 1.9ｇの（Ｒ）−Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−α，γ−ジアミノ酪酸 −ピペリジドを20mlの無水ジオキサン中に溶かす。これに1.7ｇの４−ニトロ− ２，３，５，６−テトラクロロピリジンを加え、混合物を室温で３時間攪拌する。次いで反応混合物を300mlの水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。精製のために残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／イソヘキサン３：１）にかける。カラム画分の蒸発の後、油状物質として1.9ｇの表題化合物が得られる。４．（Ｒ）−Ｎ−γ−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）− α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド臭化水素塩 950mgの（Ｒ）−Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−γ−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジドを２mlの33％臭化水素／氷酢酸溶液中に溶かす。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空中で蒸発させる。残渣をエーテルで粉砕する。180℃の融点を有する630mgの表題化合物が得られる。５．（Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド 325mgの（Ｒ）−Ｎ−γ−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド臭化水素塩を４mlの無水塩化メチレン中に溶かす。この溶液に0.2mlのＮ−メチルモルホリンと200mgの２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドを添加する。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで蒸発させる。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／イソヘキサン２：１）にかける。カラム画分の蒸発後、130℃の融点を有する220mgの表題化合物が得られる。FAB-MS：M+H 648。実施例10 （Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン− ４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド 140mgの（Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸− ピペリジドを５mlのメタノール中に溶かし、そして２mlの１Ｍナトリウムメチラート溶液と100mgのPd／Ｃ（10％）触媒の添加後、水素化する。計算量の水素が取り込まれたら、それを触媒から濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（移動相：塩化メチレン／メタノール８：２）にかける。カラム画分の蒸発後に得られた残渣をエーテルで粉砕し、吸引濾過する。14 8℃の融点を有する50mgの表題化合物が得られる。FAB-MS：M+H 510。〔α〕_D＝＋2.40（エタノール）。実施例11 （Ｓ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン− ４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド出発物質として（Ｒ）−Ｚ−グルタミンの代わりに（Ｌ）−Ｚ−グルタミンを使ったこと以外、実施例９と10に記載の反応順序と同様にして表題化合物を調製した。融点：148℃。FAB-MS：M+H 510。〔α〕_D＝−2.40（エタノール）。実施例12 （Ｒ）−Ｎ−α−（フェニルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン−４− イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド段階５において２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの代わりにフェニルスルホニルグリシルクロリドを使ったこと以外、実施例９と10に記載の反応順序と同様にして表題化合物を調製した。融点：130℃。FAB-MS：M+H 460。実施例13 （Ｒ）−Ｎ−α−（４−メトキシフェニルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド段階５において２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの代わりに４−メトキシフェニルスルホニルグリシルクロリドを使ったこと以外、実施例９と10に記載の反応順序と同様にして表題化合物を調製した。融点：140℃。FAB-MS：M+H 490。実施例14 （Ｒ）−Ｎ−α−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニルグリシル）−Ｎ −γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド段階５において２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルフェニルスルホニルグリシルクロリドを使ったこと以外、実施例９と10に記載の反応順序と同様にして表題化合物を調製した。融点：180℃。FAB-MS：M+H 528。〔α〕_D＝＋10.7°。実施例15 （Ｒ）−Ｎ−α−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタリノ−２−スルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド段階５において２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロナフタリノ−２−スルホニルグリシルクロリドを使ったこと以外、実施例９と10に記載の反応順序と同様にして表題化合物を調製した。融点：120℃。FAB-MS：M+H 514。実施例16 （Ｒ）−Ｎ−α−（２−Ｎ−ナフチルスルホニル−（Ｒ）−アラニル）−Ｎ−γ −（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド段階５において２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの代わりに２−ナフチルスルホニル−（Ｒ）−アラニルクロリドを使ったこと以外、実施例９と10に記載の反応順序と同様にして表題化合物を調製した。融点：195℃。FAB-MS：M+H 524。〔α〕_D＝＋77.6°。実施例17 （Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル）−（Ｓ）−アラニル−Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド段階５において２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの代わりに２−ナフチルスルホニル−（Ｓ）−アラニルクロリドを使ったこと以外、実施例９と10に記載の反応順序と同様にして表題化合物を調製した。融点：非晶質物質。〔α〕_D＝−44.5°（エタノール）。FAB-MS：M +H 524。実施例18 （Ｒ）−Ｎ−α−（４−ニトロフェニルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド１．（Ｒ）−Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸ピペリジド 960mgの（Ｒ）−Ｎ−γ−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸ピペリジド臭化水素塩を30mlのメタノールに溶かし、これに25mlの１Ｍナトリウムメチラート溶液と200mgのPd／Ｃ（10％）触媒を添加した後、水素化する。計算量の水素が取り込まれたら、濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発させる。残渣を水に溶かし、希水酸化ナトリウム溶液の添加により該溶液をpH10に調整し、そして塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。非晶質残渣として480mgの表題化合物が得られる。２．（Ｒ）−Ｎ−α−（４−ニトロフェニルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド 220mgの（Ｒ）−Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸ピペリジドを５mlの無水ジメチルホルムアミド中に溶かす。これに0.25mlのＮ−メチルモルホリンと250mgの４−ニトロフェニルスルホニルグリシルクロリドを加える。該混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空中で蒸発させる。精製のために残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（移動相：塩化メチレン／メタノール８：２）にかける。カラム画分の蒸発後、非晶質物質として 180mgの表題化合物が得られる。FAB-MS：M+H 505。実施例19 （Ｒ）−Ｎ−α−（３−ニトロフェニルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド４−ニトロフェニルスルホニルグリシルクロリドの代わりに３−ニトロフェニルスルホニルグリシルクロリドを使ったこと以外、実施例18の段階２と同様にして表題化合物を調製した。非晶質物質。FAB-MS：M+H 505。実施例20 （Ｒ）−Ｎ−α−（４−クロロフェニルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド４−ニトロフェニルスルホニルグリシルクロリドの代わりに４−クロロフェニルスルホニルグリシルクロリドを使ったこと以外、実施例18の段階２と同様にして表題化合物を調製した。非晶質物質。FAB-MS：M+H 495。実施例21 （Ｒ）−Ｎ−α−（シクロヘキシルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン −４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド段階５において２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの代わりにシクロヘキシルスルホニルクロリドを使ったこと以外、実施例９と10に記載の反応順序と同様にして表題化合物を調製した。融点：110℃。FAB-MS：M+H 466。実施例22 （Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン− ４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−（４−メチルピペリジド）ピペリジンの代わりにホモピペリジンを使ったこと以外、実施例９と10に記載の反応順序と同様にして表題化合物を調製した。融点：150℃。FAB-MS：M+H 52 4。実施例23 （Ｒ）−Ｎ−α−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの代わりに２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニルスルホニルグリシルクロリドを使ったこと以外、実施例９と10に記載の反応順序と同様にして表題化合物を調製した。FAB-MS：M+H 529。実施例24 （Ｒ）−Ｎ−α−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの代わりに４−メトキシ−２，３，６−トリメチルスルホニルグリシルクロリドを使ったこと以外、実施例９と10に記載の反応順序と同様にして表題化合物を調製した。FAB-MS：M+H 532。実施例25 （Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル−（Ｓ）−メチルアスパラギル）− Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド２−ナフチルスルホニルグリシルクロリドの代わりに２−ナフチルスルホニル −（Ｓ）−メチルアスパラギニルクロリドを使ったこと以外、実施例９と10に記載の反応順序と同様にして表題化合物を調製した。FAB-MS：M+H 582。実施例26 （Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニル−（Ｓ）−アスパラギル）−Ｎ−γ −（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド実施例25の化合物のアルカリ加水分解により表題化合物を調製した。FAB-MS： M+H 568。実施例27 （Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン− ４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−モルホリドピペリジンの代わりにモルホリンを使ったこと以外、実施例９と10に記載の反応順序と同様にして表題化合物を調製した。FAB-MS：M+H 512。実施例28 （Ｒ）−Ｎ−α−（２−ナフチルスルホニルアザグリシル）−Ｎ−γ−（ピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジド 1.5ｇの（Ｒ）−Ｎ−γ−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イル）−α，γ−ジアミノ酪酸−ピペリジドを15mlの無水ジメチルホルムアミド中に溶かす。これに１ｇのＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）ヒドラジンと0.2mlのジイソプロピルアミンを加える。混合物を室温で１時間攪拌し、200mlの水を加え、沈澱物を吸引濾過する。沈澱物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／イソヘキサン２：１）により精製する。120℃の融点を有する1.4ｇの結晶が得られる。この結晶を30mlの1.2Ｍ臭化水素酸／氷酢酸溶液中に溶かし、該溶液を室温で２時間攪拌する。それを真空中で蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、吸引濾過する。濾過残渣を更に精製せずに10mlのピリジンに溶かし、これに1.2ｇの２−ナフタレンスルホン酸クロリドを加え、混合物を室温で４時間攪拌する。それを50mlの水で希釈し、吸引濾過する。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／イソヘキサン２：１）により精製する。得られた油状残渣（1.1 ｇ）を50mlのメタノールに溶かし、そして20mlの0.4Ｍナトリウムメチラート溶液と200mgのPd／Ｃ（10％）触媒の添加後に水素化する。水素の取り込みが完了したら、吸引濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発させる。残渣を水の中に取り、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル）にかける。非晶質物質として400mgの表題化合物が得られる。FAB-MS：M+H 511 。実施例29 薬理学的実験の記載トロンビン時間トロンビン時間は臨床的凝固診断における常用試験である。このパラメーターは、フィブリノーゲンに対するトロンビンの作用および血餅の形成を評価する。トロンビンの阻害は、延長されたトロンビン時間を生じる。血漿を得るために、健康な提供者からの新鮮な血液９部をクエン酸ナトリウム溶液（0.11モル／ｌ）１部と混合し、室温で約3,000r.p.m.にて10分間遠心した。血漿をピペットで採取し、室温で約８時間保存することができる。 200μｌのクエン酸加血漿を球状凝固測定器（Amelung CompanyからのKC10）中で37℃にて２分間インキュベートした。10μｌのジメチルスルホキシド（DMSO）またはDMSO中の活性物質の溶液を190 μｌの加熱済トロンビン試薬（Boehringer Mannheim GmbH；約３Ｕ／mlのウシトロンビンと0.0125Ｍ Ca²⁺を含有する）に加えた。この溶液200μｌを血漿に添加した時、ストップウオッチをスタートさせ、凝固が始まる時間を測定した。対照測定におけるトロンビン時間は約24秒であり、これは活性物質により実質的に増加した。測定されたトロンビン時間（秒で）を対照との差として下表に与える。最終容量中の活性物質の濃度は250μＭ（TT250）、25μＭ（TT25）および2.5μＭ（TT2 .5）であった。トロンビン阻害ポリスチレン製セミマイクロキュベット中で基質H-(D)-Phe-Pro-Arg-pNA（Kab i）とヒトαトロンビン（Sigma、比活性＝2150NIH単位／mg）を使って0.2Ｍ塩化ナトリウムと0.5％ポリエチレングリコール6000を含有する0.1Ｍリン酸塩緩衝液（pH＝7.5）中で全量１mlにおいて速度論測定を行った。予備試験では、各活性物質がトロンビンを迅速に阻害するのかゆっくり阻害するのかを試験した。このために、第一に0.03NIH単位のトロンビンを基質と活性物質の100μＭ溶液に添加することにより反応を開始した。第二の実験では、５分間インキュベートしておいたトロンビンと活性物質の100μＭ溶液に基質を添加した。時間の経過に伴うｐ−ニトロアニリンの濃度の増加を405nmで12分間分光学的にモニタリングした（Perkin-Elmer CompanyからのUV-VIS分光光度計Lamb da-2）。両実験において得られた測定曲線は直線で且つ平行であったので、下表の活性物質は迅速トロンビン阻害剤である。次のようにして阻害定数Ｋ_iを決定した。基質を100μＭ，50μＭ，30μＭ，20μＭの濃度で使用し、各基質濃度で阻害剤なしで測定を行い、また下表に列挙した様々な濃度の阻害剤の存在下で３回の測定を行った。反応はトロンビンの添加により開始した。ｐ −ニトロアニリンの形成による405nmでの吸光度の増加を12分間に渡りモニタリングした。測定点（時間対吸光度）を20秒おきにＰＣに移した。直線回帰により速度Ｖ_o（秒あたりの吸光度の変化；阻害剤なしの測定）およびＶ_i（阻害剤ありの測定）を決定した。基質濃度が15％未満だけ減少された測定値の部分だけを使用した。一連の測定（一定阻害剤濃度、可変的基質濃度）から次の式への非直線適合（non-linear fitting）によりＫ_mとＶ_maxを決定した：最後に全シリーズの測定から下式への非直線適合によりＫ_iを算出した。ミカエリス定数Ｋ_mは全ての測定において3.8±２μＭであった。活性物質の阻害定数Ｋ_iは下表中μＭの単位で記載されている。トリプシンとプラスミンの阻害 10mgのウシ膵臓トリプシン（Sigma）を100mlの１mM塩酸に溶かし、冷蔵庫に保存した。この20μｌを１mM塩酸980μｌと混合した。その25μｌを各測定に使った。測定はトロンビンについて記載したのと同様に行った。Ｋ_m＝45μＭ。下表に列挙した物質はトリプシンを阻害しない（Ｋ_i＞400μＭ）。基質S-2251〔H-(D)-Val-Leu-Lys-pNA，Kabi〕を使ってトロンビンについて記載した通りにヒトプラスミン（Sigma，10単位）の阻害に関する測定を行った。各測定に0.01単位のプラスミンを使った。Ｋ_m＝250μ Ｍ。下表に列挙した物質はプラスミンを阻害しない（Ｋ_i＞400μＭ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ステッグマイヤー，カールヘインツドイツ連邦共和国，デー64646 ヘッペンハイム，キルヒベルグシュトラーセ 17 (72)発明者ポール，トーマスドイツ連邦共和国，デー―68307 マンハイム，ガムブリナスシュトラーセ４アー

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ（上式中、Ｒ₁は所望により置換されることがあるアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基を表し、ＡＳはアミノ酸を表し、ｎは０または１の数を表し、Ｒ₂とＲ₃は同一または異なり、そして水素原子、アルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル基を表し、あるいはＲ₂とＲ₃はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、所望により第二のヘテロ原子を更に含むことができそしてアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニル基により置換されることがある複素環を形成し、Ｒ₄とＲ₅は同一または異なり、そして水素原子またはアルキル基を表し、ｍは０、１または２の数を表し、Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈およびＲ₉は同一または異なり、そして水素原子またはハロゲン原子を表す）の化合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、ラセミ体および光学活性異性体。２．Ｒ₁が所望によりＣ₁〜Ｃ₆アルキルにより、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシによりまたはハロゲン基により単置換もしくは多置換されることがあるフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジニル、チエニル、シクロヘキシルまたはクロマニル環を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物。３．ＡＳがグリシン、アザグリシン、アラニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギンまたはアスパラギン酸を表す、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。４．ｎが０または１の数を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。５．Ｒ₂がＲ₃は同一または異なり、そして互いに独立的にＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはカルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル基を表すか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジン環を形成し、ここで前記環は所望により１個もしくは２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキルにより、カルボキシによりまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基により置換されることがある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。６．Ｒ₄Ｒ₅が同一または異なりそして水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。７．Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉が同一または異なりそして水素、フッ素または塩素原子を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。８．Ｒ₁がフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、３−ピリジニル、２−チエニル、シクロヘキシル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イルまたは４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルを表し、ＡＳがグリシン、アザグリシン、アラニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギンまたはアスパラギン酸を表し、ｎが０または１であり、Ｒ₂とＲ₃が同一または異なりそしてエチル、エトキシカルボニルメチルまたはカルボキシメチルを表すか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジン環を表し、ここで前記環は所望により１個または２個のメチル、エチル、プロピル、ブチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニル基を担持することができ、Ｒ₄とＲ₅が同一または異なり、そして水素原子またはメチル基を表し、Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉が同一または異なり、そして水素、フッ素または塩素原子を表す請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。９．請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、（a）一般式IIの化合物（上式中、Ｒ₁〜Ｒ₅，ＡＳ，ｎおよびｍは上述の意味を有する）を一般式IIIの化合物（上式中、Ｒ₆〜Ｒ₉はハロゲンを表す）と反応させ；または（b）一般式ＸＩの化合物（上式中、Ｒ₂〜Ｒ₉およびｍは上述の意味を有する）を一般式VIIIの化合物〔上式中、Ｒ₁は上述の意味を有し、そしてＸはハロゲン原子か一般式IXの基のいずれかを表し、ここでＹはハロゲン原子かまたはペプチド化学において常用される活性基を表し、そしてＡは窒素原子または一般式Ｘの原子基（上式中、Ｒ₁₀は通常のアミノ酸側鎖の１つを表す）を表す〕と反応させ、続いて所望により、得られた化合物を溶媒和物、水和物または生理学的に許容される塩に変換し、そしてラセミ体を鏡像体に分割することを含んで成る方法。 10．薬理学的に許容される担体および補助物質に加えて請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物を含有する薬剤。 11．血栓塞栓症の治療用薬剤の製造への請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の利用。