JPH08509699A

JPH08509699A - 放射線防護剤としてのポリアミン誘導体類

Info

Publication number: JPH08509699A
Application number: JP6518992A
Authority: JP
Inventors: エル．エドワース，マイケル; ディー．シンダー，ロナルド
Original assignee: メレルダウファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1993-02-23
Filing date: 1994-01-31
Publication date: 1996-10-15
Also published as: AU683872B2; WO1994019311A1; CA2154663A1; NO953293L; DK0686142T3; CN1118160A; FI953935A0; CA2219050A1; EP0686142A1; IL108695A; AU6081596A; CA2154663C; MXPA94001345A; FI953935L; FI953935A7; CA2219050C; AU679972B2; EP0686142B1; NZ262986A; DE69415657T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、放射線防護剤として有用である、式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR〔式中ｍは２〜４の整数であり、ｎは３〜10の整数でありそして、ＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar、でありここて、Arはフェニル又はナフチルでありそして、ｐは０から２の整数である。〕のポリアミン誘導体及びその製薬上受入れられる付加塩に関する。本発明は又、式RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR〔式中、ｍは２〜４の整数であり、ｎは３〜1０の整数であり、ＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar、でありここで、Arはフェニル又はナフチルでありそして、ｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及びその製薬上受入れられる付加塩の放射線防護剤としての用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称放射線防護剤としてのポリアミン誘導体類発明の背景放射線プロテクターとして知られる放射線防護剤は、電離放射線への暴露による細胞に対する悪影響から、細胞又は生物を保護する試薬として定義される。これらの細胞に対する悪影響には、ＤＮＡ鎖が切れる等の細胞ＤＮＡの損傷、細胞機能の混乱、細胞死、腫瘍の誘発等が含まれる。この保護的な効果の機構は、少なくとも一部は放射線防護剤のラジカルスカベンジャー性のためである。環境中の放射線、ならびに癌放射線療法中での放射線にさらされることに対する保護の為に、これらの試薬を使用する可能性は長い間認識されてきた。これらの試薬は暴露の前あるいは暴露の間に投与されて核爆発、放射性物質のこぼれ、放射性物質に接近した場合等から生じる環境の電離放射線に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響を除去またはそのひどさを減少するであろう。更に、これらの試薬は、癌の放射線療法のときには、癌細胞ではなくて正常細胞を選択的に保護すると信じられる。例えばこれらの試薬は、放射線療法前または放射線療法中に癌患者に投与されると、正常な非癌細胞によって吸収され保護効果をあたえる。しかし放射保護剤は腫瘍と関連する血管の悪さのために腫瘍細胞によっては同じ程度吸収されないであろう。したがって放射線防護剤は腫瘍細胞と比較して正常細胞に選択的な保護効果を与え、正常細胞に対する放射線療法の細胞に対する悪影響を除去するか又はそのひどさ減少するであろう。更にある種の放射線防護剤は、癌細胞中では完全に作用しない細胞の酵素処理によって活性化されることを必要とするプロドラッグとして作用しうる。これらの試薬は、正常細胞および癌細胞中において同じ濃度で吸収されたとしても、正常な細胞中で酵素処理により活性化され癌細胞では活性化されない。これらのプロドラッグ放射線防護剤は、正常細胞のみで活性化されて選択的な保護効果を与え、正常細胞に対する放射線療法の細胞に対する悪影響を除去するか又はそのひどさを減少させる。更に、ある種の放射線防護剤はシスプラチン、シクロホスファミド、ジエチルニトロソアミン、ベンゾ（ａ）ピレン、カルボプラチン、ドクソルビシン、マイトマイチン−Ｃ等、のある種のＤＮＡ−反応性試薬によって生じる正常細胞中の細胞に対する悪影響に対し、選択的な保護を提供する。これらのＤＮＡ−反応性試薬の多くは癌治療に於て有用な化学療法剤である。放射線防護剤はＤＮＡ−反応性化学療法剤による癌療法の間等、これらのＤＮＡ−反応性試薬に対する暴露によって生じる正常細胞中の悪影響を除去するか又はそのひどさを減少するのに有用である。更に、ある種の放射線防護剤は、治療で誘発される二次的な腫瘍誘発に対し、選択的な保護を提洪する［ガルヂィナ等、Pharmac．Ther．39，21（1988）］。放射線療法及び化学療法は種々の新生物病の症状に対する効果的な治療を与える。不幸にして、これらの治療自体が、しばしば突然変異誘発性及び／又は発癌性であり、治療によって誘発される二次的な腫瘍誘発を生じる。例えば、ホジキン病に対して治療された患者は、治療誘発性の、急性骨髄性白血病及び非ホジキン病性のリンパ腫に対する比較的高い危険性を示すようである。放射線防護剤はＤＮＡ−反応性化学療法剤による化学療法、又は放射線療法によって生じる腫瘍誘発等の細胞に対する悪い影響に対し、選択的な保護を与える。従って、放射線防護剤は、放射線療法又は化学療法によりもたらされる二次的な腫瘍誘発の危険性を除去又は減少するのに有用である。このように、放射線防護剤は、電離放射線に対する環境における暴露、癌放射線療法、およびＤＮＡ−反応性化学療法剤による処置によって生じる、正常細胞中の細胞に対する悪影響を除去するか又はそのひどさを減少するのに有用である。一般的にはワイスおよびシミックPharmac．Ther．39，1（1988）を参照。ウオルターリードアーミーインステイチュートオブリサーチ（Walter Reed Army Institute Research）において、抗放射線照射薬剤開発プログラムによって開発されたプロトタイプの放射保護剤はWR-2721 ，又はS-2（３-アミノプロピルアミノ）エチルホスホロチオイックアシッドであり、これは構造式 H₂N-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₂-S-PO₃H₂ WR-2721 を有している。他の知られている放射線防護剤は、WR-2721の代謝物であると考えられ、構造式 H₂N-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₂-SH WR-1065，を有しているWR-1065、及び、構造式 CH₃NH-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₃-SPO₃H₂ WR-151,327 を有しているWR-151,327である。発明のまとめ本発明は、電離放射線に対する暴露又はＤＮＡ反応剤に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から哺乳類の細胞を保護する方法を提供し、それらの細胞を式（Ｉ） RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR （Ｉ）の化合物の保護量と接触させることからなる。式中ｍは２〜４の整数でありｎは４〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。式（Ｉ）の化合物のほかその製薬上受入れられる付加塩を含まれる。本発明は更に次の式（II）を有する化合物及びその製薬上受入れられる付加塩に関する。 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR （II）式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。本発明は更に哺乳類の細胞を式（II）の化合物の保護量と接触させることからなる電離放射線またはＤＮＡ反応剤に対する暴露により生じる細胞に対する悪影響から哺乳類細胞を保護する方法を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）又は式（II）の化合物の保護量を人に投与することからなる電離放射線に対する暴露又はＤＮＡ反応剤に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から人の非ガン細胞を保護する方法を提供する。本発明は更に式（Ｉ）又は式（II）の化合物の保護量を、放射線療法又はＤＮＡ反応性化学療法剤による化学療法を必要とする患者に投与することからなる、放射線療法又はＤＮＡ反応性化学療法剤による化学療法を必要とする患者を処置する方法を提供する。発明の詳細な記載本明細書で使用する次の用語は以下に示される意味を有している。（1）「Ｃ₂−Ｃ₆アルキル」という用語は、２ないし６個の炭素原子の飽和直鎖又は分子鎖ヘドロカルビル基を指している。この用語の範囲内に含まれるものはエチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ｎ-ベンチル、ｎ-ヘキシルなどである。（2）「Ts」という用語は、式（3）「Ph」という用語は、式フェニル官能基をさしている。（4）「Et」という用語は、式−ＣＨ₂−ＣＨ₃のエチル官能基をさしている。（5）「Pr」という用語は、式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃のプロピル官能基をさしている。（6）「Bu」という用語は、式-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₃のブチル官能基をさしている。（9）「製薬上受入れられる付加塩」という用語は、式（I）または（II）によって表わされる塩基化合物の任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当な塩を形成する無機酸の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸及び酸金属塩例えば、オルト硫酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成する有機酸の例には、モノ、ジ及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、硫酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２-フェノキシ安息香酸、ｐ-トルエンスルホン酸及びスルホン酸類例えばメタンスルホン酸及び２-ヒドロキシエタンスルホン酸が含まれる。そのような塩は水和形又は実質的に無水形のいずれかで存在できる。一般にこれらの化合物の酸付加塩は水溶性であり、そして種々の親水性有機溶媒に可溶であり、それらの遊離塩基形と比較すると一般により高い融点を示す式（I）ポリアミン誘導体は1988年８月10日に公開されたヨーロッパ特許公開第0277635、及び1989年４月12日公開のヨーロッパ特許公開第0311068記載される様に製造することが出来る。任意の特定の製造経路の選択は種々の要因に依存する。例えば一般的な反応体の入手可能性及び価格、ある種の一般化された反応を特定の化合物に適応できるかどうか、及びその他は当業者に十分理解される要因であり、そして式（I）、（II）より包含される任意の特定の化合物の製造における合成法の選択にすべて寄与し得る。次の反応経路は式（I）の化合物を造ることが出来る経路を説明するものである。Ｒ'はＲが-（CH₂）_p-Arであるときにｐが０ではありえないことを例外として式（I）においてＲの定義の通りである。Bocはｔ-ブトキシカルボニル保護基であり、０はｔ-ブチルであり、そしてＸは臭素、塩素又はヨウ素である。前記の５段階の方法において最初の段階は、ｍが３である化合物を造るように設計された特定のＮ-アルキル化を含み、そしてジアミン（ｎは式（I）中で一般的に定義された通りである。）を、この分野で良く知られた標準の条件に従って、適当な溶媒中で又は無希釈のいずれかで、反応体を加熱することによって、２等量のアクリロニトリルと反応させることを含んでいる。生じるシアノ誘導体（ 2）は、８当量の塩化水素酸又は臭化水素酸と適当な溶媒中で、触媒（PTO₂）の存在下で、水素との反応により化学的に還元されて、この分野で良く知られた標準手順に従って、ハロゲン化水素酸塩を生じる。他の還元系も使用することが出来、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元して式（3）の化合物を生じる。これらの化合物は次に塩基で中和され、そして窒素原子は標準の作業条件に従ってジ-ｔ-ブチルジカーボネートで保護される。テトラＮ-保護アミン（4）は、標準のアルキル化手順に従って、カリウムブトキドの存在下における反応によって、適当なハロゲン化アルキルでアルキル化される。アルキル化に続いて、Ｎ-保護基は標準手順、例えば酸、好ましくはハロゲン化水素酸で、適当な溶媒又は溶媒系、例えばエタノール中のジエチルオキシド中で処理されて、所望の生成物（6）を生じる。別の方法として、構造式（3）の化合物は、適当なアルデヒドを用いて還元的アルキル化にかけることができ、この反応は良く知られた手順に従ってPTO₂の存在下で水素添加によって実施される。この手順は中間体の窒素原子の保護を必要としない。反応経路Ｂは、ｍが４（しかしながらｍが２ないし４である場合に適応可能である）である式（I）の化合物を製造することを記載しており、その他の点では反応経路Ａにおいて（6）として同定される化合物と同様である。 Msはメタンスルホニルであり、ｍ'は０又は正の整数であり、Ｒ'は反応経路Ａで定義される通りである。この反応はアミノアルコール（7）及び適当なアルデヒドを用いて、還元的アルキル化技術により開始され、Ｎ-保護されたＲ'置換アミノアルコール（8）を形成する。Ｎ-保護されたアミノアルコール（9）は標準の反応条件、例えはピリジンの存在下、好ましくは塩化メチレンなどの溶媒の存在下において、メタンスルホニルクロライドとの反応等の標準の反応条件によって、それらのメシレート（10）に変換される。このメシレートは、標準手順を用いて、ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中でカリウムｔ-ブトキシドを用いて、BocNH（CH₂）_nNHBoc等の、Ｎ-保護されたジアミンによるアルキル化にかけられる。そのようにして造られたテトラＮ-保護テトラアミン類（5）は反応経路Ａのように脱保護される。本質的に前記の還元的アルキル化、Ｎ-保護、メシル化、アルキル化及び脱保護手順は全てこの分野でよく知られた技術及び反応条件を用いる。反応経路Ｃは、ｍが２である式（I）の化合物を製造する別の方法を記載しており、中間体（13）を製造し、これは反応経路Ａに記載されるアルキル化手順にかけられる。前記のＮ-アルキル化は、エタノール等の適当な溶媒中で、還流において、反応体を加熱することによる、適当なジハロアルカン（12）の過剰量（10倍）のエチレンジアミン（11）との反応を含んでいる。中間体（13）の末端窒素原子上にＲ置換基を有している所望の最終生成物の製造は、反応経路Ａの段階Ｃ、Ｄ及びＥと類似の方法によって中間体（13）のＮ-保護、アルキル化及び脱保護によって実施できる。 Arがフェネチル又は、ナフチルエチルを表わす化合物を製造する別の方法は、 LAHは水素化アルミニウムリチウムであり、Bnはベンジルである。反応経路Ｄに記載される通り、部分的に保護された中間体（14）は、トリエチルアミンの存在下で、不活性溶媒を使用して、塩化フェニルアセチルの様な塩化アリールアセチル（15）でＮ-アルキル化され、アミド（16）を形成する。アミド（16）は次に好ましくは水素化アルミニウムリチウムで化学的に還元され、生じる生成物（ 17）は、炭素上パラジウム上での水素を用いて接触的に脱ベンジル化されて、構造式（18）で記載される所望化合物を与える。これらの段階はこの分野で良く知られ理解されている反応技術及び手順を含んでいる。 Arが芳香族部分（フェニル又はナフチル）をあらわしｐが０であるので、Arは末端窒素原子に直接適合している場合においては、化合物は反応経路Ｅに描かれる一般経路に従って製造され得る。前記の反応経路はArがフェニルである化合物を製造することを描くものであり、その第一段階は先行技術に刊行物として記載されている手順に従って（Bull.S oc.Chim.Fr.，第二部，165-7(1979)）に従って実施される水素化アルミニウムリチウム還元である。もちろんこの反応経路はナフチルを包含するように拡大することができる。Ｎ-保護は前に記載した標準技術に従って取り付け又は取外しされるｔ-ブトキシカルボニル保護基を用いる。Ｎ-保護された化合物は標準の良く知られた手順を使用して適当なジハロアルカンとの反応によってアルキル化される。この分野で良く知られた技術による（22）の脱保護は、ＲがArでありｐが０である式（I）の所望化合物を与える。別の方法として式（I）の化合物は反応経路Ｆに記載される方法によって製造できる。構造式（23）の化合物はこの分野の当業者に容易に入手でき、1990年３月１日に出版されたヨーロッパ特許出願第0349224に一般的に記載される様に製造できる。構造式（23）のテトラＮ-トシル化アミンは、アルキル化されて構造式（24 ）により記載されるジ-Ｎ-アルキル化された化合物を提供する。例えば段階Ａにおいて、テトラＮ-トシル化アミン（23）は、ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中の水素化ナトリウム等の適当な塩基２当量で処理されて、次に適当な置換アルキルハロイド２当量で処理され、構造式（24）により記載されるジ-Ｎ-アルキル化生成物を与える。別の方法として、段階ＡにおいてテトラＮ-トシル化アミン（23）はミツノブ条件下でアルキル化できる。例えば化合物（23）は、テトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中で、３当量のトリフェニルホスフィンで処理できる。これは次にエタノール等のアルキルアルコールの３当量で処理され、ジエチルアゾジカルボキシレート３当量で処理され、構造式（24）により記載されるジ-Ｎ-アルキル化生成物をあたえる。構造式（24）により記載されるジ-Ｎ-アルキル化化合物は、次にこの分野で良く知られた技術により脱保護されて式（I）の所望生成物を与える。例えば、化合物（24）は窒素雰囲気下で48％の臭化水素酸水溶液で処理され、およそ100℃で約20時間加熱され四臭化水素酸塩として式（I）の所望生成物をあたえる。式（I）のトリアミン誘導体の製造を説明するために次の実施例が与えられる。試薬及び出発物質は当業者に容易に入手できる。これらの実施例は例示のみのものであって、いかなることがあっても発明を限定する意図のものではい。次の実施例において次の用語は示された意味を有する。「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」ミリグラム、「mmol」はミリモル、「mL」はミリリットル、「℃」は摂氏の度、「TLC」は薄層クロマトグラフィー、「Rf」は保持定数、「δ」はテトラメチルシランのダウンフィールドpp mを指している。実施例１ PhCH₂HN-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₈-NH-（CH₂）₃-NHCH₂PhＮ,Ｎ'-ビス-（３-ベンジルアミノ-プロピル）-オクタン-１,８-ジアミン・4HCl の製造。反応経路Ａ、段階Ａ；１,８ジアミノオクタン（28.8g,0.2mol）をエタノール（250mL）に溶解する。アクリロニトリル（27mL,0.41mol）を加えゆっくりと混合物を一夜還流する。溶媒を減圧下で除去しＮ,Ｎ'-ビス-［２-（シアノ）エチル］-１,８-ジアミノ-オクタンをあたえる。反応経路Ａ、段階Ｂ；Ｎ,Ｎ'-ビス-［２,２'-ビス（シアノ）エチル］-１,８- ジアミノ-オクタン（50g）を濃塩酸（133mL）中でPtO₂（2.0g）と一緒にする。振盪フラスコ中に平方インチあたり45ポンドで水素消費がなくなるまで入れる。混合物を瀘過し真空下で溶媒を除去する。残留物をエタノール（1L）ですり砕く。瀘過により生成物を集め生成物を乾燥し1,5,14,18,-テトラアザオクタデカン四塩酸塩（51.6g）を得る。40%NH₃／メタノールで溶離したRf=0.17。反応経路Ａ，段階Ｃ； 1,5,14,18,-テトラアザオクタデカン四塩酸塩（28g,0.0 69mol）を水（120mL）中の水酸化ナトリウム（10.99g,0.274mol）で処理する。反応物が均質になったときにテトラヒドロフラン（750mL）中のジ-ｔ-ブチルカーボネート（65.7g,0.307mol）を加え、そして16時間撹拌する。層を分離し水層を塩化メチレン（2×500m L）で抽出する。有機抽出物と有機層を一緒にし無水硫酸マグネシウム上で乾燥し瀘過し真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（25%酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）で精製し、1,5,14,18-テトラ（ｔ-ブトキシカルボニル）-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン（30.2g）を与える。25%酢酸エチル／ヘキサンで溶離したRf=0.33。反応経路Ａ，段階Ｄ；ジメチルホルムアミド（30mL）中に1,5,14,18-テトラ（ｔ -ブトキシカルボニル）-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン（20.0g,0.03mol）を溶解する。溶液をカリウム第三級ブトキシド（7.5g,0.067mol）及び臭化ベンジル（7.96mL,0.067mol）で処理し18時間撹拌する。反応物を真空下で濃縮する（45℃で0.5mm）。残留物を酢酸エチル（1.4L）中に溶解し、水（2×500mL）で濯ぐ。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し瀘過して真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製し（20%酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）、1,18-ビス［（フェニル）メチル］-1,5,14,18-テトラ（ｔ-ブトキシカルボニル）-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン（12.4g）を与える。25%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRf=0.42。反応経路Ａ，段階Ｅ；無水エタノール（14.7mm）中に1,18-ビス［（フェニル）メチル］-1,5.14.18-テトラ（ｔ-ブトキシカルボニル）-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン（12.4g,0.0147mol）を溶解しジエチルエーテル（160mL）中の 2N塩酸で処理する。反応物を一夜撹拌する。残留物を瀘過し瀘液をジエチルエーテルで濯ぎ乾燥後表題化合物（7.2g）を与える。10%濃NH₃／メタノールで溶離するRf=0.24。融点311-312℃（分解）。実施例２ BuHN-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₈-NH-（CH₂）₃-NHBuＮ,Ｎ'-ビス-（３-ブチルアミノ−プロピル）-オクタン-１,８-ジアミン・4HClの製造。反応経路Ａ，段階Ｄ；実施例１段階Ｃで製造した1,5,14,18-テトラ（ｔ-ブトキシカルボニル）-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン（3.5g,0.0053mol）をジメチルホルムアミド（10mL）中のカリウム第三級ブトキシド（2.7g0.024mol）及び１-ヨードブタン（2.57mL,0.024mol）と一緒にする。反応物を18時間撹拌する。反応物を真空下で濃縮し（0.5mm,45℃）そして残留物を酢酸エチル（500mL）中に溶解する。水（2×100mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、瀘過し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（20 %酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）、1,18-ビス-（ブチル）-1,5,14,18-テトラ（ｔ-ブトキシカルボニル）-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン（13.2g）を与える。20%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRf=0.36。反応経路Ａ，段階Ｅ；無水エタノール（1.7mL）中に1,18-ビス-（ブチル）-1. 5,14,18-テトラ（ｔ-ブトキシカルボニル）-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン（13.2g,0.0017mol）を溶解しジエチルエーテル（17mL）中の2N塩酸で処理する。反応物を一夜攪拌する。濾過して沈殿物をジエチルエーテルで洗浄する。生成物をイソプロパノール／水から再結晶化し真空（0.1mm）下でP₂O₅上で79℃で乾燥後表題化合物（0.62g）を与える。20 %濃NH₃／メタノールで溶離するRf=0.47。融点320-322℃（分解）。実施例３ PhCH₂HN-（CH₂）₄-NH-（CH₂）₈-NH-（CH₂）₄-NHCH₂PhＮ,Ｎ'-ビス-（４-ベンジルアミノ-ブチル）-オクタン-１,８-ジアミン・4HClの製造。反応経路Ｂ，段階Ａ：塩化メチレン（200mL）、メタノール（100mL）であってジ-ｔ-ブチルジカーボネイト（32.7g,0.156mol）を有するものの中にジアミノオクタン（10.8g,0.075）を溶解する。反応物を一夜攪拌する。反応物を真空下で濃縮し残留物をヘキサンから結晶化してＮ,Ｎ'-ビス（ｔ-ブトキシカルボニル） -１,８-オクタンジアミン（20.2g）を与える。融点96-97℃。４-アミノ-ブタン- １-オール（8.9g,0.1mol）、ベンズアルデヒド（10.6g,0.1mol）、エタノール（ 100mol）及びPtO₂（0.3g）を一緒にしそして45ポンド／平方インチで水素が消費されなくなるまで水素添加する。反応物を瀘過し瀘液を真空下で濃縮し４-［［（フェニル）メチル］アミノ］-ブタン-１-オール（17.7g）を与える。10%濃NH₃ ／メタノールで溶離するRf=0.70。反応経路Ｂ，段階Ｂ；塩化メチレン（100mL）中で［［（フェニル）メチル］アミノ］-ブタン-１-オール（17.7g,0.1mol）及びジ-ｔ-ブチルジカーボネイト（31.8g,0.15mol）を一緒にし一夜撹拌する。真空下で反応物を濃縮し残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（25%酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）４-［Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-Ｎ-［（フェニル）メチル］-アミノ］ -ブタン-１-オールを与える。20%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRf=0.27。反応経路Ｂ，段階Ｃ；４-［Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボキニル）-Ｎ-［（フェニル）メチル］-アミノ］-ブタン-１-オール（21.8g,0.078mol）、塩化メチレン（ 250mL）及びピリジン（9.7mL）の混合物を冷却する。塩化メチレン（6.6mL）中の塩化メシル（6.65mL,0.086mol）を反応物に撹拌しながら滴下する。添加が完了した後反応物を室温に温め、更に２時間攪拌する。反応物を塩化メチレン（20 0mL）中に注ぎ0.5N塩酸（500mL）、飽和重炭酸ナトリウム（500mL）で濯ぎ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、瀘過して真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（25%酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）、４- ［Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボキニル）-Ｎ-［（フェニル）メチル］-アミノ］-１- メタンスルホニルブタン（10.7g）を与える。25%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRf=0.36。反応経路Ｂ，段階Ｄ；段階ＡからのＮ'Ｎ-ビス（ｔ-ブトキシカルボニル）-１ .８-オクタンジアミン（5.16,0.015mol）及び段階Ｄからの４-［Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボキニル）-Ｎ-［（フェニル）メチル］-アミノ］-１-メタンスルホニルブタン（10.7g,0.032mol）をカリウムｔ- ブトキシド（3.92g）、ヨウ化ナトリウム（0.2g）及びジメチルホルムアミド（6 0mL）と一緒にする。反応物を72時間攪拌し、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル（600mL）中に溶解し、水（200mL）で濯ぐ。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、瀘過して真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（20%酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）、1,20-ビス［（フェニル）メチル］-1,16,15,20,-テトラ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-1,6,15,20,-テトラアザエイコサンを与える。20%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRf=0.22。反応経路Ａ，段階Ｅ； 1,20-ビス［（フェニル）メチル］-1,16,15,20,-テトラ -（ｔ-ブトキシカルボニル）-1,6,15,20,-テトラアザエイコサン（4.7g,0.0054m ol）をエタノール（５mL）中に溶解しジエチルエーテル（54mL）中の2N塩酸で処理する。反応物を一夜攪拌する。反応物を瀘過し集めて沈殿物をイソプロパノール／水から再結晶化して、表題化合物を得る。10%濃NH₃／メタノールで溶離する Rf=0.47。融点319-321℃。実施例４ PhCH₂HN-（CH₂）₄-NH-（CH₂）₇-NH-（CH₂）₄-NHCH₂PhＮ,Ｎ'-ビス-（４-ベンジルアミノ−ブチル）-ヘプタン-１,７- ジアミン・4HClの製造。表題化合物は１,７-ジアミノヘプタンを段階Ａで用いて実施例３に記載されるのと類似の方法で製造することができる。融点327-328℃（分解）。実施例５ PhCH₂HN-（CH₂）₂-NH-（CH₂）₈-NH-（CH₂）₂-NHCH₂PhＮ,Ｎ'-ビス-（２-ベンジルアミノ-エチル）-オクタン-１,８-ジアミン・4HClの製造。反応経路Ｃ；１,８-ジブロモオクタン（4.75g,0.017mol）をエタノール（20mL ）及びエチレンジアミン（9.32mL）と一緒にする。反応を一夜還流する。冷却後反応物を水酸化ナトリウム（1.4g）で処理し真空下で濃縮する。残留物を塩化メチレン（2×200mL）ですり砕きそして瀘過する。瀘液をジ-ｔ-ブチルジカーボネイト（66.6g）で処理し一夜攪拌する。反応物を真空下で濃縮させ残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（25%酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）、1,4,13.16-テトラ（ｔ-ブトキシカルボニル）-1.4,13,16-テトラアザヘキサデカンを得る。50%酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRf=0.64。この生成物は次に実施例１の段階Ｄ及び段階Ｅと類似の方法で製造されて表題化合物を与える。融点 306.5-308.5℃（分解）。実施例６ PhC₂HN-（CH₂）₂-NH-（CH₂）₇-NH-（CH₂）₂-NHCH₂PhＮ,Ｎ'-ビス-（２-べンジルアミノ-エチル）-ヘプタン-１,７- ジアミン・4HClの製造。表題化合物は１,７-ジブロモヘプタン及びエチレンジアミンを用いて実施例５と類似の方法で製造できる。融点314-315℃（分解）。実施例７ PhCH₂HN-（CH₂）₂-NH-（CH₂）₁₀-NH-（CH₂）₂-NHCH₂PhＮ,Ｎ'-ビス-（２-ベンジルアミノ-エチル）-デカン-1,10-ジアミン・4HClの製造。表題化合物は1,10-ジブロモデカン及びエチレンジアミンを用いて実施例５と類似の方法で製造できる。融点322-323℃（分解）。実施例８ Ph（CH₂）₂HN-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₈-NH-（CH₂）₃-NH（CH₂）₂PhＮ,Ｎ'-ビス-（３-フェネチルアミノ-プロピル）-オクタン-１,８-ジアミン・4HC lの製造。反応経路Ｄ，段階Ａ；クロロホルム（100mL）中の5,14-ビス［（フェニル）メチル］-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン（2.2g,5mmol）及びトリエチルアミン（2g,20mmol）の溶液を氷浴中で冷却する。クロロホルム（10mL）中のフェニルアセチルクロライド（2.3g,15mmol）の溶液を滴下する。反応物を室温に温め1 8時間攪拌する。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液で濯ぎ無水硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥し瀘過して真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル、シリカゲル）、粘稠な油として1,18-ビス［［（フェニル）メチル］カルボニル］- 5,14-ビス-［（フェニル）メチル］-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン（3g）を与える。反応経路Ｄ，段階Ｂ；テトラヒドロフラン（150mL）中の1,18-ビス［［（フェニル）メチル］カルボニル］-5,14-ビス-［（フェニル）メチル］-1,5,14,18-テトラアザオクタデカン（3g）の溶液をテトラヒドロフラン（500mL）中の水素化アルミニウムリチウム（0.5g）の懸濁液に滴下する。反応物を48時間室温で攪拌する。過剰の還元剤を水（1mL）、15%水酸化ナトリウム（1mL）及び水（3mL）の滴下によって分解する。混合物を瀘過し瀘液を真空下で濃縮する。残留物をエタノール（100mL）に溶解し無水塩化水素ガスを加え1,18-ビス［（２-フェニル）エチル］-5,14-ビス-［（フェニル）メチル］-1,5,14,18-テトラアザオクタデカンの四塩酸塩与える。反応経路Ｄ，段階Ｃ；この生成物をエタノール（150mL）中でピールマン触媒（0.3g）の存在下で43psigでパール水素添加装置上で24時間水素添加する。反応物を瀘過し瀘液を真空下で濃縮する。残留物を２-プロパノールから結晶化して半水和物として表題化合物を与える。融点322-324℃（分解）。実施例９ PhCH₂HN-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₄-NH-（CH₂）₃-NHCH₂PhＮ,Ｎ'-ビス-（３-ベンジルアミノ-プロピル）-ブタン-１,４- ジアミン・4HClの製造。スペルミン（2.02g）、ベンズアルデヒド（2.13mL）、エタノール（40mL）及びPtO₂（0.1g）を一緒にし水素が消費されなくなるまで45ポンド／平方インチにおいて水素で処理する。瀘過で触媒を除去し1N塩酸（100mL）を加え固体が溶解するまで水を加え次にイソプロパノールを溶液が濁るまで加える。冷却して瀘過し固体を集めて乾燥後表題化合物（2.0g）を得る。20%濃NH₃／メタノールで溶離するRf=0.50。融点328-329℃（分解）。実施例１０ PhCH₂HN-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₇-NH-（CH₂）₃-NHCH₂PhＮ,Ｎ'-ビス-（３-ベンジルアミノ-プロピル）-ヘプタン-１,７-ジアミン・4HCl の製造。表題化合物は１,７-ジブロモヘプタンを段階Ａで使用して実施例１記載される方法と類似の方法で製造できる。融点319-320℃（分解）。実施例１１ PhCH₂HN-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₉-NH-（CH₂）₃-NHCH₂PhＮ,Ｎ'-ビス-（３-ベンジルアミノ-プロピル）-ノナン-１,９-ジアミン・4HClの製造。表題化合物は段階Ａで１.７-ジブロモノナンを使用して実施例１記載の方法と類似の方法で製造できる。融点319-319.5℃（分解）。実施例１２ PhCH₂HN-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₁₀-NH-（CH₂）₃-NHCH₂PhＮ,Ｎ'-ビス-（３-ベンジルアミノ-プロピル）-デカン-1,10-ジアミン・4HClの製造。表題化合物は段階Ａで１,７-ジブロモデカンを用いて実施例１に記載されたものと類似の方法で製造できる。融点318-319℃（分解）。実施例１３ EtHN-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₇-NH-（CH₂）₃-NHEtＮ,Ｎ'-ビス-（３-エチルアミノ-プロピル）-ヘプタン-１,７-ジアミン・4HClの製造。表題化合物は実施例１段階Ａからの順序中で１,７-ジブロモヘプタンを使用しそして実施例２段階Ａヨードエタンを使用して実施例２に記載のされる方法と類似の方法で製造できる。融点322-323℃。実施例１４ PrHN-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₇-NH-（CH₂）₃-NHPrＮ,Ｎ'-ビス-（３-プロピルアミノ-プロピル）-ヘプタン-１,７-ジアミン・4HCl の製造。表題化合物は実施例１段階Ａからの順序中で１,７-ジブロモヘプタンをそして実施例２段階Ａで１-ヨードプロパンを使用して実施例２に記載される方法と類似の方法で製造できる。融点334-335℃。実施例１４ａ EtHN-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₄-NH-（CH₂）₃-NHEt Ｎ,Ｎ'-ビス-（３-エチルアミノ-プロピル）-ブタン-１,４-ジアミン・4HBrの製造。反応経路Ｆ；スペルミン・4HCl（4.5g,13mmol）を10%水酸化ナトリウム（200 mL）に加え０℃に冷却する。０℃で塩化メチレン（200mL）中の塩化トシル（52. 3mmol）の溶液を滴下し反応物を室温に温め２日間撹拌する。層を分離し有機層を1N塩酸で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、瀘過しそして真空下で濃縮して白色フォームとしてテトラＮ-トシレートテトラ-アミン（10.8 g）を与える。反応経路Ｆ，段階Ａ；テトラヒドロフラン（300mL）中に上で製造したテトラＮ-トシレートテトラ-アミン（10.8g,13.2mmol）を溶解し、トリフェニルホスフィン（10.3g,39mmol）及びエタノール（1.8g,39mmol）を加える。テトラヒドロフラン（8mL）中のジエチルアゾジカルボキシレート（6.9g,39mmol）の溶液を滴下し、18時間撹拌する。反応物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、10%酢酸エチル／トルエン）、保護されたジ-Ｎ-アルキル化テトラ-アミン（4.0g）を与える。反応経路Ｆ，段階Ｂ；上の保護されたジ-Ｎ-アルキル化テトラ-アミン（4.0g ）に48%臭化水素酸（250mL）を加え、窒素雰囲気下で20時間100℃に加熱する。冷却後反応物を真空下で濃縮する。エタノールを加え真空下で再濃縮する。残留物をエタノール／水から再結晶化し白色固体として表題化合物のテトラ臭化水素酸塩（2g）を精製する。融点309-310℃。式（II）のトリアミン誘導体はこの分野で良く知られた技術を使用して製造できる。製造の特定の経路の選択は種々の要因に依存する。例えば一般的な入手可能性及び反応体のコスト、ある種の一般化された反応の特定の化合物への適応可能性、等でありこれらは当業者に十分理解された要因であり全てが式（II）に包含される任意の特定化合物の製造における合成法の選択に寄与する。次の反応経路は式（II）の化合物が造られる経路を説明するものである。試薬及び出発物質は当業者に容易に入手できる。式（II）のトリアミン誘導体は反応経路Ｇに記載されるように製造でき、ここでｍは３、ｎは３〜10であり、Ｒ'はＲが-（CH₂）_p-Arであるときはｐが０ではあり得ないことを除いて式（II）中でＲについて定義された通りである。全ての他の置換基は別に示されない限り前に定義した通りである。構造式（27）によって記載される化合物は適当に置換された構造式（25）のジアミンから段階Ａ中のアクリロニトリル１当量で処理することにより反応経路Ａ段階Ａ及び段階Ｂに類似の方法で製造でき構造式（26）のニトリルを与え、そしてその後の段階Ｂにおける還元によって構造式（27）のトリアミンを得る。構造式（27）のトリアミンは段階Ｃにおいてこの分野で良く知られたそして1990年３月１日に公開されたヨーロッパ特許出願第0349224号に記載された方法によってトリトシレートとして保護される。トリ-Ｎ-トシレートトリアミンは次にアルキル化されて構造式（29）により記載されるトリトシレート化ジ-Ｎ-アルキル化トリアミンを与える。例えば段階Ｄにおいてトリ-Ｎ-トシレート化トリアミン（28）は水素化ナトリウム等適当な塩基２当量でジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中で処理されて次に続いて適当に置換されたアルキルハライドの２当量で処理されて構造式（29 ）により記載されるトリトシル化ジ-Ｎ-アルキル化生成物を与える。別の方法として段階Ｄにおいてトリ-Ｎ-トシル化トリアミン（28）はミツノブ条件下でアルキル化できる。例えば化合物（28）はテトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中で３当量のトリフェニルホスフィンで処理される。これは次にエタノール等の適当なアルキルアルコール３当量で処理され続いてジエチルアゾジカルボキシレート３当量で処理されて構造式（29）により記載されるトリトシル化ジ-Ｎ-アルキル化生成物を与える。構造式（29）により記載されるトリトシル化ジ-Ｎ-アルキル化化合物は次にこの分野で良く知られた技術により脱保護されて構造式（30）の所望生成物を与える。例えばＥにおいて構造式（29）により記載されるトリトシル化ジ-Ｎ-アルキル化化合物は窒素雰囲気下で48％臭化水素酸水溶液で処理されそしておよそ100℃ で20時間加熱されテトラ臭化水素酸塩として構造式（30）の所望生成物を与える。式（II）のポリアミン誘導体はｍ'が２又は４であり、ｎが３〜10であり、Ｒ' が式（II）中でＲとして定義された通りであるが、但しＲが-（CH₂）_p-ArであるときはＰが０ではないことを条件とする反応経路Ｈに記載されるように製造できる。全ての他の置換基は別途示されない限り前に定義した通りである。試薬及び出発物質は当業者に容易に入手できる。反応経路Ｈ段階Ａにおいて適当に置換されたジ-Ｎ-トシル化ジアミン（31）［ 1990年３月１日に公開されたヨーロッパ特許出願第0349224に記載される手順に従って製造］はモノ-Ｎ-アルキル化されて構造式（33）のモノ-Ｎ-アルキル化ジアミンを与える。例えば適当に置換されたジ-Ｎ-トシル化ジアミン（31）はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中に溶解されそして水素化ナトリウム等の適当な塩基１当量で処理される。反応はおよそ30分間攪拌されそして１当量の適当に置換されたアルキルハライドが加えられる。反応は約30℃〜 67℃に約１〜24時間加熱される。所望のモノ-Ｎ-アルキル化ジアミン（33）は次にこの分野で良く知られた抽出技術により単離される。段階Ｂにおいてモノ-Ｎ-アルキル化ジアミン（33）は次に適当に置換されたハロ酢酸エチル又は４-ハロ酪酸エチルでアルキル化され構造式（34）に記載されたジ-Ｎ-アルキル化ジアミンを与える。例えばモノ-Ｎ-アルキル化ジアミン（33）はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中に溶解され水素化ナトリウム等の適当な塩基１当量で処理される。反応物はおよそ30分間攪拌されそして１当量の適当に置換されたハロ酢酸エチル又は４- ハロ酪酸エチルが加えられる。適当に置換されたハロ酢酸エチル又は４-ハロ酪酸エチルの例はクロロ酢酸エチル、ブロモ酢酸エチル、４−クロロ酢酸エチル、及び４-ブロモ酢酸エチルである。反応物は次に約30℃〜67℃で約１〜24時間加熱される。所望のジ-Ｎ-アルキル化ジアミン（34）は次にこの分野で良く知られた技術で単離される。段階Ｃにおいてジ-Ｎ-アルキル化ジアミン（34）のエステルは次に塩基性条件下で加水分解され、そして生じる酸は次にこの分野で良く知られた標準のペプチド形成技術を使用して第一級アミンに結合され構造式（35）により記載される適当に置換されたアミドを与える。例えばジ-Ｎ-アルキル化ジアミン（34）のエステルはエタノール等の適当な溶媒中に溶解され、水酸化カリウム等の適当な塩基の過剰で処理される。反応物は約25〜50℃約0.5〜24時間攪拌される。生じるカリウム塩は瀘過によって集められ、以下の代りの方法において記載される2.2当量の塩化オキザリルで直接処理される。別の方法として生じるカリウム塩は適当な酸水溶液例えば2N塩酸で中和されそしてこの酸生成物はこの分野で良く知られた抽出法により単離される。その酸は次にすぐ下に記載された手順に従って式RNH₂の適当なアミンに結合される。例えば上で形成したジ-Ｎ-アルキル化ジアミン（34）の酸は1.1当量のヒドロキシベンズトリアゾール、1.1当量の１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩及び１当量の適当に置換された第１級アミン例えばベンジルアミンと一緒にされる。塩化メチレン中の2.2当量のジイソプロピルエチルアミンの溶液が加えられ反応物は室温で１〜６時間攪拌される。生成物を次にこの分野で良く知られた技術で単離する。例えば反応は酢酸エチルで希釈され冷却された0.5N塩酸で洗浄され飽和重炭酸ナトリウム食塩水で洗浄され無水流酸ナトリウム上で乾燥され瀘過され真空下で濃縮され適当に置換された構造式（35）により記載されたアミドを与える。別の方法としてジ-Ｎ-アルキル化ジアミン（34）の酸はトルエン等の適当な溶媒中に溶解され塩化チオニル1.1 当量で処理され約25℃〜40℃の温度で１〜５時間攪拌される。溶媒を次に真空下で除去し残留物を適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン中に溶解しそして１当量の適当に置換された第１級アミン例えばベンジルアミンが加えられる。反応を約１〜24時間撹拌し生成物を次にこの分野で良く知られた抽出法によって単離し適当に置換された構造式（35）により記載されるアミドを与える。別の方法としてもしカリウム塩が使用されるならば上の手順を1.1当量の塩化チオニルに代えて2 .2当量の塩化オキザリルを使用して行なう。段階Ｄにおいて適当に置換されたアミド（35）を次に還元して構造式（36）により記載される所望トリアミンにする。例えば適当に置換されたアミド（35）は適当な溶媒例えば１,２-ジメトキシエタンに溶解され過剰の水素化アルミニウムリチウムで処理される。反応物を約40 ℃〜85℃に約３〜24時間加熱する。冷却後生成物をこの分野で良く知られた技術により単離しｍ'が２又は４、ｎが３〜10、Ｒ'がＲが-（CH₂）_p-Arであるときはｐは０ではないことを除いて式（II）中でＲとして定義した通りである所望のトリアミン（36）を与える。式（II）の化合物を製造するための別の方法は全ての置換基が他に示されない限り前に定義した通りである反応経路Ｉ中に記載される。試薬及び出発物質は当業者に容易に入手できる。例えば段階Ａにおいてノルペルミジン等の構造式（37）の適当に置換されたトリアミンをArがフェニルであるベンズアルデヒド等の構造式（38）の適当に置換されたアルデヒドの過剰でメタノール等の適当な有機溶媒中で3A分子ふるい等の適当な乾燥剤の存在下で処理しジシッフ塩基を与える。これは次に適当な還元剤で単離することなく水素化ホウ素ナトリウム等の適当な還元剤で約０℃で単離することなく還元され構造式（39）により記載される所望のトリアミンを与える。Ｒが-（CH₂）_p-Arでありｐが０であるのでArが末端窒素原子に直接結合している場合においてはそのような化合物は反応経路Ｄに描かれる一般経路に従って製造され得る。試薬及び出発物質は当業者に容易に入手できる。全ての置換基は他に示されない限り前に定義した通りである。段階Ａにおいて適当に置換されたニトリル（40）はこの分野で良く知られた条件を用いて構造式（41）のアミンに還元される。例えばニトリルは水素化アルミニウムリチウムを使用して還元されるか又は積極的に水素添加され得る。段階Ｂにおいてアミン（41）はジトシレートとしてこの分野で良く知られた技術により一般的に前に記載したように保護されて化合物（42）を与える［反応経路Ｇ、段階Ｃ、トリトシレート］。これは次に反応経路Ｈ段階Ｄ中に記載された手順に一般的に従ってＸがクロロ又はブロモである式X（CH₂）_n-1CO₂Etの適当に置換されたハロエステルでアルキル化されて構造式（43）のＮ-アルキル化生成物を与える。段階Ｄ及びＥは反応経路Ｈ段階Ｃ及びＤと類似の方法に従い、ここではアミド形成に用いられる第１級アミンは、アニリン、１-アミノナフタレン又は２-アミノナフタレンであり、構造式（45）の所望のトリアミンを与える。次の実施例は反応経路Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪに記載される典型的な合成を表わしている。これらの実施例は例示のみのものであっていかなることがあっても本発明を限定する意図ではない。試薬及び出発物質は当業者に容易に入手できる。次の実施例で使用される次の用語は示された意味を有する。「eg.」は当量を「g」はグラムを「mg」はミリグラムを「mmol」はミリモルを「mL」はミリリットルを「 ℃」は摂氏の度を「TLC」は薄層クロマトグラフィーを「Rf」は保持計数を「δ 」はテトラメチルシランからのダウンフィルドのppmを指している。実施例１５ PhCH₂HN-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₃-NHCH₂PhＮ-ベンジル-Ｎ'-（３-ベンジルアミノ-プロピル）-プロパン-１,３-ジアミンの製造。反応経路Ｉ，段階Ａ；メタノール（150mL）中でノルスペルミジン（1.9g,14.3 mmol）をベンズアルデヒド（3.2g,30.0mmol）と一緒にする。3A分子ふるい10gを加え反応物を48時間室温で攪拌しジ-シッフ塩基を与える。反応経路Ｉ，段階Ｂ；上記ジ-シッフ塩基溶液を０℃に冷却し水素化ホウ素ナトリウム（2.2g,57.2mmol）を少量づつ加える。２時間撹拌し室温に温める。反応物を瀘過し水（10mL）を瀘液に加える。瀘液を真空下で濃縮しメタノールを除去し追加の50mLの水を加える。水層を塩化メチレン（3×100mL）で抽出する。有機抽出物を一緒にし無水硫酸マグネシウム上で乾燥し瀘過して真空下で濃縮する。残留物をジエチルエーテル中に溶解しメタノール（40mL）中で2N塩酸で処理する。真空下で濃縮し残留物をメタノール／水から再結晶化し瀘過して固体をアセトンで濯ぐ。固体を水に溶解し水酸化ナトリウムで塩基性になるまで処理しそして水層を塩化メチレン（3×100mL）で抽出する。有機抽出物を一緒にし無水流酸マグネシウムで乾燥し瀘過して真空下で濃縮し表題化合物を与える。¹H NMR（CD Cl₃）δ7.25-7.35（m,10H）、3.77（s,4H）、2.62-2.70（明瞭な四重線,J=6Hz,8 H）、1.65-1.75（五重線,J=6Hz,4H）。実施例１６ BuHN-（CN₂）₃-NH-（CH₂）₃-NHBuＮ-ブチル-Ｎ'-（３-ブチルアミノ-プロピル）-プロパン-１,３-ジアミンの製造。反応経路Ｇ，段階Ｃ；ノルスペルミジン（6.55g,50mmol）を1N水酸化ナトリウム水溶液（200mL）及び塩化メチレン（500mL）と一緒にする。撹拌しながら塩化トシルを滴下する（34.3g,180mmol）。反応物を２日間攪拌する。層を分離し、1N塩化水素で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘過して真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／エーテル4:1）により精製しトリトシル化ノルスペルミジン（30g）を油として与える。¹H NMR（CDCl₃）δ7.6-7.8（m,8H ）、7.1-7.3（m,6H）、3.05-3.15（m,4H）、2.9-3.0（m,4H）、2.4（s,9H）、1. 6-1.75（m,4H）。反応経路Ｇ，段階Ｄ；トリトシル化ノルスペルミジン（3.6g,6.06mmol）をジメチルホルムアミド（150mL）中に溶解し水素化ナトリウム（0.53(60%)g,13.3mm ol）で処理する。60分攪拌後臭化ブチル（1.82g,13.3mmol）を加え18時間攪拌する。反応経路Ｇ，段階Ｅ； 48%臭化水素酸水溶液（70mL）を上記トシル化ジ-Ｎ-アルキル化トリアミン（2.90g）に加えそして窒素雰囲気下で100℃で24時間加熱する。冷却後反応物を真空で濃縮する。イソプロパノールを加えて再濃縮する。残留物をイソプロパノール／水から再結晶化し表題化合物（1.74g）の三臭化水素酸塩を固体として精製する。融点＞300℃。本発明は電離放射線被曝やＤＮＡ反応剤暴露によって起こる有害な細胞効果から細胞を防護する方法を提供している。電離放射線は、物質内にイオン対をつくる作用をもったＸ線やガンマ線のような高エネルギー放射線である。電離放射線被曝は、核爆発や放射性物質の漏出、放射性材料への接近等から起こるような、環境放射能の結果として起こりうる。もっと一般的には、電離放射線被曝は種々のタイプのがんに対する放射線療法のような放射線による医学手順の結果として起こることがある。ＤＮＡ反応剤は、細胞ＤＮＡと共有的に、又は非共有的に相互作用をするアルキル化剤、架橋剤、及びＤＮＡ割込剤のような薬剤であり、ある有害な細胞効果をもたらす。例えばＤＮＡ反応剤は、シスプラチン、シクロホスファミド、ジエチルニトロソアミン、ベンゾ（a）ピレン、カルボプラチン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ等を包含する。シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、及びマイトマイシンＣのようなＤＮＡ反応剤の多くは、ＤＮＡ反応性化学療法剤としてがん療法に有用である。電離放射線被曝やＤＮＡ反応剤暴露によって起こる有害な細胞効果は、ＤＮＡ鎖の分離のような細胞ＤＮＡへの損傷、ＤＮＡ機能の破壊によるものなどの細胞機能の崩壊、細胞死滅、療法で誘発される二次的なものなどの腫瘍誘発等を包含する。これらの有害な細胞効果は、二次腫瘍、骨髄抑制、腎臓損傷、末梢神経損傷、胃腸の損傷等をもたらす。例えば、がん放射線療法での放射線被曝は、がん細胞を死滅させるためのものである。遺憾ながら、療法と関連する逆効果の大きな部分は、がん細胞に対するよりも、正常細胞への放射線の有害な細胞効果によって起こる。本発明は、これらの効果を予防ないし排除するか、又はその程度を軽減することにより、有害な細胞効果から細胞を防護する方法を提供している。本発明に従って、細胞の電離放射線への被曝やＤＮＡ反応剤への暴露に先立って、又はその途中で、防護すべき細胞を式（I）又は（II）化合物と接触させる。本発明化合物の溶液を細胞に適用するか、又は発明化合物を哺乳類に投与することにより、細胞と直接に接触せしめる。このように、本発明化合物類は細胞に防護効果を提供し、防護されないと被曝によって起こるような有害な細胞効果を排除又はその程度を軽減する。更に詳しくは、本発明は、哺乳類の電離放射線への被曝又はＤＮＡ反応剤への暴露から起こる有害な細胞効果から、哺乳類の非がん性ないし正常な細胞を防護する方法を提供する。本明細書で使用される用語の「哺乳類」は、ハツカネズミ、ラット、犬、及びヒトのような温血動物をさす。本発明化合物類は、がん放射線療法の間、及びＤＮＡ反応性化学療法剤による化学療法の間に、がん細胞でなく正常細胞の選択的防護を提洪する。本発明に従って、発明化合物は電離放射線への被曝又はＤＮＡ反応剤への暴露に先立って、又はその途中で、哺乳類に投与される。本発明は、電離放射線やＤＮＡ反応剤への哺乳類の被曝によって起こる非がん細胞への有害な効果が排除されるか、又はその程度が軽減される方法を提供している。更に、本発明は放射線療法の必要な患者や、ＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法の必要な患者の処置法を提供している。本明細書で使用される用語の「患者」は、放射線療法やＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法を必要としている、新生物病やがんにかかったハツカネズミ、ラット、犬、及びヒトを含めた哺乳類をさす。本明細書で使用される用語「新生物病」は、急速に増殖する細胞成長ないし新生物を特徴とする異常な状態又は病状をさす。放射線療法やＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法との連係で、式（I）又は（II）化合物での処置が特に有用であるような新生物病は、急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、急性筋芽細胞性、又は慢性筋細胞性の白血病を包含するがこれらに限定されない白血病；頸部、食道、胃、膵臓、乳房、卵巣、小腸、結腸及び肺のガンを包含するがこれらに限定されないガン；骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫、及び血管肉腫を包含するがこれらに限定されない肉腫；非メラニン性及びメラニン性を包含するメラノーマ；及びガン肉腫、リンパ様組織型、小胞細網、細胞肉腫、ホジキン病、及び非ホジキン性リンパ腫のような、しかしこれらに限定されない混合型腫瘍形成を包含している。放射線療法や化学療法と連係して式（I）又は（II）化合物での処置が特に有用である場合の新生物病は、ホジキン病、膵臓がん、進んだがん、乳がん、卵巣がん、結腸がん等を包含する。更に、本発明化合物での処置は、放射線療法やＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法によって起こる療法誘発性の二次的腫瘍誘発のような有害な細胞効果に対する選択的防護を提供する。このように、本発明化合物での処置は、ホジキン病の処置用の放射線療法や化学療法によって起こる療法誘発性の急性骨髄性白血病と非ホジキン性リンパ腫のような二次的腫瘍誘発の危険を排除し、又は軽減する上で有用である。本発明に従って、放射線療法又はＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法に先立って、又はその途中で、式（I）又は（II）化合物を患者に投与すると、患者のがん細胞でなく非がん細胞の選択的防護が提供される。このため、電離放射線やＤＮＡ反応性化学療法剤での患者の処置から起こる非がん細胞への有害な細胞効果が排除されるか、又はその程度が軽減される式（I）又は（II）化合物の防護量は、電離放射線被曝又はＤＮＡ反応剤での処置によって起こる有害な細胞効果を排除、又はその程度を軽減する上で、哺乳類又は患者への１回ないし複数回投与によって有効であるような量をさす。また式（I）又は（II）化合物の防護量は、電離放射線被曝又はＤＮＡ反応剤への曝露によって起こる有害な細胞効果を排除、又はその程度を軽減する上で、細胞への１回ないし複数回投与によって有効であるような量をさす。哺乳類又は患者への防護投与量は、既知の技法を使用し、かつ類似状況下で得られる結果を観察することにより、当業者としての主治診断医が容易に決定できる。防護量又は投与量の決定に当たり、主治診断医により幾つかの因子が考慮される。これらは、哺乳類の種類、その体格、年齢、及び全般的健康；関与している特定の病気；病気の程度や関わりかた；個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適投薬計画；併用薬剤の使用；及びその他の関連状況を含めるが、これらに限定はされない。式（I）又は（II）化合物類は、１回量ないし複数回投与量として投与され、また電離放射線への被曝又はＤＮＡ反応剤への暴露に先立って、又はその途中で投与される。一般に、本発明化合物を放射線療法と連係して投与される場合、本発明化合物類は、放射線療法中に最大限の選択的防護効果を提供するように計算された予定に従って、放射線療法に先立って、１回量又は複数回投与量で投与されよう。一般的には、本発明化合物をＤＮＡ反応性化学療法剤と連係して投与される場合に、本発明化合物は化学療法中に最大限の防護効果を提供するように計算された予定に従って、化学療法に先立って、又はその途中で、１回量又は複数回投与量で投与されよう。電離放射線への被曝又はＤＮＡ反応剤への暴露に対する最大限の選択的防護効果を提供するために必要な、本発明化合物の投与予定の詳細は、既知技法を用いて、また類似状況下に得られる結果を観察して、当業者としての主治医により、容易に決定できる。哺乳類又は患者に投与される式（I）又は（II）化合物の防護量は、１日当たり体重kg当たり約５mg〜約1000mg（mg/kg/日）の範囲にある。好ましい量は約50 〜約500mg/kg/日の範囲にあると予想される。細胞に接触させる式（I）又は（II）化合物の防護量は、約100ミクロモルないし約５ミクロモルの濃度範囲にあろう。式（I）又は（II）化合物類は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化合物の生物利用を可能とする任意の形式又は方式で投与できる。例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸経由などで化合物を投与できる。経口投与が一般に好ましい。処方剤を調製する当業者は、選ばれる化合物の特定性状、処置すべき病状、病気の段階、その他関連の状況に応じて、適切な投与形式及び方式を容易に選択できる。化合物は、単独で、又は製薬上受入れられる担体又は賦形剤と組合せて製剤組成物の形態で投与され得る。製剤組成物の割合と性質とは、選択化合物の溶解度及び化学特性、選択投与経路、及び標準的な製薬実施法によって決る。本発明の化合物はそれ自体効果的であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加、等の目的で、処方されて、製薬上受入れられる酸付加塩の形態で投与され得る。別の態様で、本発明は一つ以上の不活性担体と混合又はそれ以外の方法で組み合わせた式（I）又は（II）化合物を含む組成物類を提供している。これらの組成物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都合のよい手段として、又は製剤組成物として有用である。式（I）又は（II）化合物の検定可能量は、当業者に周知の認められた標準的な検定手順及び技法によって容易に測定可能な量である。式（I）又は（II）化合物の検定可能量は、一般に組成物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担体は、式（I）又は（II）化合物を分解しないか、又は分解しなくとも、共有結合的に反応しないような任意の材料でありうる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）分析で一般に有用な水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶媒；及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤である。更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の方法で組み合わせた式（I）又は（II）化合物の有効量を含めてなる製剤組成物類を提供している。製剤組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知の方法で調製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で周知である。製剤組成物は経口又は非経口用に適合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与できる。本発明の化合物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のためには、化合物を付形剤と共に混入し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用できる。これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である本発明の化合物を含有すべきであるが、特定形式によって変わり、単位の重量の４％〜約70％であるのが好都合である。組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。本発明に従う好ましい組成物及び製剤は、経口適量単位形が本発明の化合物を5.0〜300ミリグラムの間の量含有するように造られる。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又はそれ以上の次の助剤も含有できる。結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び、甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリンが加えられる。また香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーが加えられる。適量単位形式がカプセルであるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコール又は脂肪油を含有し得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量で無毒であるべきである。非経口投与の目的には、化合物類は溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重量の0.1〜約 50％の範囲に及びうる。このような組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。本発明に従う好ましい組成物及び製剤は、非経口適量単位形が本発明の化合物を5.0〜100ミリグラムの間の量含有するように造られる。溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロース。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封入できる。特定のセネリックな用途を有する構造的に関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種の群及び立体配置が式（I）又は（II）の化合物類の最終用途に好ましい。Ｒがエチル、プロピル、ブチル、又は-ＣＨ₂Ｐｈである式（I）の化合物が一般に好ましい。ｍが２、３、又は４である式（I）の化合物が一般に好ましい。ｎが４、７、８、又は10である式（I）の化合物が一般に好ましい。Ｒがプロピル、ブチル、又は-ＣＨ₂Ｐｈである式（II）の化合物が一般に好ましい。ｍが３である式（II）の化合物が一般に好ましい。ｎが３である式（II）の化合物が一般に好ましい。次のリストは、本発明の特に好ましい具体例である式（I）又は式（II）化合物類である。Ｎ,Ｎ'-ビス-（３-ブチルアミノ-プロピル）-オクタン-１,８-ジアミン・4HCl Ｎ,Ｎ'-ビス-（３-エチルアミノ-プロピル）-ヘプタン-１,７-ジアミン・4HCl Ｎ,Ｎ'-ビス-（３-プロピルアミノ-プロピル）-ヘプタン-１,７-ジアミン・4H Cl Ｎ,Ｎ'-ビス-（４-ベンジルアミノ-ブチル）-オクタン-１,８-ジアミン・4HCl Ｎ,Ｎ'-ビス-（４-ベンジルアミノ-ブチル）-ヘプタン-１,７-ジアミン・4HCl Ｎ,Ｎ'-ビス-（２-ベンジルアミノ-エチル）-オクタン-１,８-ジアミン・4HCl Ｎ,Ｎ'-ビス-（２-ベンジルアミノ-エチル）-ヘプタン-１,７-ジアミン・4HCl Ｎ.Ｎ'-ビス-（２-ベンジルアミノ-エチル）-デカン-1,10-ジアミン・4HCl Ｎ,Ｎ'-ビス-（３-ベンジルアミノ-プロピル）-ブタン-１,４-ジアミン・4HCl Ｎ,Ｎ'-ビス-（３-ベンジルアミノ-プロピル）-ヘプタン-１,７-ジアミン・4H Cl Ｎ-ベンジル-Ｎ'-（３-ベンジルアミノ-プロピル）-プロパン-１,３-ジアミン・HCl Ｎ-ブチル-Ｎ'-（３-ブチルアミノ-プロピル）-プロパン-１,３-ジアミン・HC l Ｎ-プロピル-Ｎ'-（３-プロピルアミノ-プロピル）-プロパン-１,３-ジアミン・HCl 本発明の化合物の有用性は、放射線防護剤として、インビトロ（試験管内）及びインビボ（生体内）の両方で、実証できる。例えば、培養された細胞がクローン（集落）を形成する能力は、Ｘ線線量又は化学投与量に対する曝露の関数として評価できる。細胞を薬剤処理しないか、又は曝露の30分前に試験剤で処理する。曝露後、未処理細胞と比較したクローン形成能力の保持程度は、薬剤の防護効果に比例する関係にある。この種の典型的な実験は、スナイダー（Snyder）及びラチマン（Lachmann）［Radiation Res．120 巻121頁（1989年）］によって記載されるように、本質的に実施できる。その代わりに、Ｘ線線量又は化学投与量への曝露によって起こるＤＮＡ鎖の破損について評価できる。細胞を薬剤処理しないか、又は曝露の約30分前に試験剤で処理する。未処理細胞と比較した暴露後のＤＮＡ鎖の破損程度は、薬剤の防護効果と逆比例の関係にある。この種の典型的な実験は、スナーイダー［Int．J．Radiat．Biol．55巻773頁（1989年）］に本質的に記述されたとおりに実施できる。更に、全身照射又はＤＮＡ反応剤に暴露したハツカネズミの生存率を評価できる。試験剤で事前処理された動物又は未処理動物（対照群）を全身照射（1500ラド）にかける。未処理対照動物は、約12-15日間生存すると予想されている。処理動物の生存率は、未処理対照群に比べて、薬剤処理の防護効果と比例した関係にある。この種の典型的な実験は、キャロル（Carroll）ら［J．Ned．Chem．33 巻2501頁（1990年）］に記載されたように本質的に実施できる。全身照射又はＤＮＡ反応剤へ曝露させた試験動物から採取されたリンパ球で生じたＤＮＡ鎖の破壊については、未処理対照と比較して評価できる。その代わりに、全身照射又はＤＮＡ反応剤へ曝露させた試験動物から採取された骨髄細胞の生育度及びクローン形成力は、パイク（Pike）及びロビンソン（Robinson）［J ．Cell Physiol．76巻77頁（1970年）］によって記載されたように、未処理対照との比較で評価できる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１月４日【補正内容】 −原文４〜５頁− 他の知られている放射線防護剤は、WR-2721の代謝物であると考えられ、構造式 H₂N-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₂-SH WR-1065，を有しているWR-1065、及び、構造式 CH₃NH-（CH₂）₃-NH-（CH₂）₃-SPO₃H₂ WR-151,327 を有しているWR-151,327である。パカラッシュ、エヌ．ジェー．は、1989年４月12日に公開されたヨーロッパ特許出願公開第0 311 068号に於て、ある種のテトラアミン誘導体を投与することからなる、ある種の新生物病にかかった患者を処置する方法を開示している。エドワーズ，エム．エル．等は、1992年７月22日に公開されたヨーロッパ特許出願公開第0 495 450号に於て、放射線防護剤として有用なある種のポリアミンフェノールを開示している。エドワーズ，エム．エル．等は、1994年８月５日に公開されたヨーロッパ特許出願公開第0 497 202号に於て、放射線防護剤として有用な種々のチオール置換基を開示している。セキグチ、ティー．等は、1971年４月 24日に公告された特公昭46−15,318に於て、照射誘発傷害用の回復及び保護化合物の製造方法を開示しており、ここでは、ＤＮＡが塩基性ポリアミン又は塩基性ポリアミン酸と反応され、所望化合物が製造されている。レセ（Rehse）ケイ．等は、Archiv der Pharmzie（Weinheim）323（5），287-294（1990）に於て一連の種々置換された線状のジ-、トリ-及びテトラ- −原文４〜５頁− アミン類を開示している。発明のまとめ本発明は、電離放射線に対する暴露又はＤＮＡ反応剤に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から哺乳類の細胞を保護する方法を提供し、それらの細胞を式（I） RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR （Ｉ）の化合物の保護量と接触させることからなる。式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。式（I）の化合物のほかその製薬上受入れられる付加塩を含まれる。本発明は更に次の式（II）を有する化合物及びその製薬上受入れられる付加塩に関する RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR （II）式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar −原文４〜５頁− でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。本発明は更に哺乳類の細胞を式（II）の化合物の保護量と接触させることからなる電離放射線またはＤＮＡ反応性の試薬に対する暴露により生じる細胞に対する悪影響から哺乳類細胞を保護する方法を提供する。 −原文５４〜６１頁− 請求の範囲１．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar- でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩のうちの保護量と、哺乳類の細胞を接触させることからなる、電離放射線に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から哺乳類の細胞を保護する方法。２．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂−Ｃ₄アルキル又は-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルである。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩。３．ｍが３であり、ｎが３である、請求項２に記載の化 −原文５４〜６１頁− 合物。５．ＲがＣ₂−Ｃ₄アルキルである請求項２に記載の化合物。７．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量と、哺乳類の細胞を接触させることからなる、電離放射線に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から哺乳類の細胞を保護する方法。８．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそして −原文５４〜６１頁− ｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩のうちの保護量と、哺乳類の細胞を接触させることからなる、ＤＮＡ反応剤に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から哺乳類の細胞を保護する方法。９．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量と、哺乳類の細胞を接触させることからなる、ＤＮＡ反応剤に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から哺乳類の細胞を保護する方法。１０．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar −原文５４〜６１頁− でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩のうちの保護量を、人に投与することからなる、電離放射線に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から人の非癌細胞を保護する方法。１１．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量を、人に投与することからなる、電離放射線に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から人の非癌細胞を保護する方法。１２．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数であり −原文５４〜６１頁− ｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩のうちの保護量を、人に投与することからなる、ＤＮＡ反応剤に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から人の非癌細胞を保護する方法。１３．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量を、人に投与することからなる、ＤＮＡ反応剤に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から人の非癌細胞を保護する方法。１４．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR −原文５４〜６１頁− 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩のうちの保護量を、放射線療法を必要とする患者に投与することからなる該患者の処置方法。１５．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量を、放射線療法を必要とする患者に投与することからなる該患者の処置方法。１６．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR −原文５４〜６１頁− 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩のうちの保護量を、ＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法を必要とする患者に投与することからなる該患者の処置方法。１７．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量を、ＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法を必要とする患者に投与することからなる該患者の処置方法。１９．製薬上受入れられる担体又は賦形剤の１又はそれ以上と混合又はそれ以外の方法で組合せられた、式 −原文５４〜６１頁− RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₄アルキル又は-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルである。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量を含む製剤組成物。２０．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（H₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩の、電離放射線への暴露により生じる細胞への悪影響から哺乳類の細胞を保護する薬剤の製造に於ける用途。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シンダー，ロナルドディー. アメリカ合衆国 45140 ラブランドクアイルウッズドライブ 812

Claims

【特許請求の範囲】１．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩のうちの保護量と、哺乳類の細胞を接触させることからなる、電離放射線に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から哺乳類の細胞を保護する方法。２．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩。３．ｍが３であり、ｎが３である、請求項２に記載の化合物。４．Ｒが-（CH₂）_p-Arであり、Arがフェニルであり、ｐが１である請求項２に記載の化合物。５．ＲがＣ₂−Ｃ₆アルキルである請求項２に記載の化合物。６．Ｎ-ヘンジル-Ｎ'-（３-ベンジルアミノ-プロピル）-プロパン-１,３-ジアミンである請求項２に記載の化合物。７．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量と、哺乳類の細胞を接触させることからなる、電離放射線に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から哺乳類の細胞を保護する方法。８．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩のうちの保護量と、哺乳類の細胞を接触させることからなる、ＤＮＡ反応剤に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から哺乳類の細胞を保護する方法。９．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量と、哺乳類の細胞を接触させることからなる、ＤＮＡ反応剤に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から哺乳類の細胞を保護する方法。１０．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩のうちの保護量を、人に投与することからなる、電離放射線に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から人の非癌細胞を保護する方法。１１．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量を、人に投与することからなる、電離放射線に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から人の非癌細胞を保護する方法。１２．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩のうちの保護量を、人に投与することからなる、ＤＮＡ反応剤に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から人の非癌細胞を保護する方法。１３．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量を、人に投与することからなる、ＤＮＡ反応剤に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から人の非癌細胞を保護する方法。１４．式 RHN-（CN₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩のうちの保護量を、放射線療法を必要とする患者に投与することからなる該患者の処置方法。１５．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量を、放射線療法を必要とする患者に投与することからなる該患者の処置方法。１６．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は−（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩のうちの保護量を、ＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法を必要とする患者に投与することからなる該患者の処置方法。１７．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量を、ＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法を必要とする患者に投与することからなる該患者の処置方法。１８．製薬上受入れられる担体又は賦形剤の１又はそれ以上と混合又はそれ以外の方法で組合せられた、式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩の保護量を含む製剤組成物。１９．製薬上受入れられる担体又は賦形剤の１又はそれ以上と混合又はそれ以外の方法で組合せられた、式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩のうちの保護量を含む製剤組成物。２０．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩の、電離放射線への暴露により生じる細胞への悪影響から哺乳類の細胞を保護する薬剤の製造に於ける用途。２１．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩の、電離放射線への暴露により生じる細胞への悪影響から哺乳類の細胞を保護する薬剤の製造に於ける用途。２２．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩の、ＤＮＡ反応剤への暴露により生じる細胞への悪影響から哺乳類の細胞を保護する薬剤の製造に於ける用途。２３．式 RNN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩の、ＤＮＡ反応剤への暴露により生じる細胞への悪影響から哺乳類の細胞を保護する薬剤の製造に於ける用途。２４．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩の、電離放射線に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から人の非癌細胞を保護する薬剤製造に於ける用途。２５．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩の、電離放射線に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から人の非癌細胞を保護する薬剤製造に於ける用途。２６．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩の、ＤＮＡ反応剤に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から人の非癌細胞を保護する薬剤製造に於ける用途。２７．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲは（Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩の、ＤＮＡ反応剤に対する暴露によって生じる細胞に対する悪影響から人の非癌細胞を保護する薬剤製造に於ける用途。２８．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩の、放射線療法を必要とする患者の処置用薬剤製造に於ける用途。２９．式 RNN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩の、放射線療法を必要とする患者の処置用薬剤製造に於ける用途。３０．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NH-（CH₂）_m-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありＲはＣ₂−Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕のポリアミン及び製薬上受入れられるその付加塩の、ＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法を必要とする患者の処置用薬剤製造に於ける用途。３１．式 RHN-（CH₂）_m-NH-（CH₂）_n-NHR 〔式中ｍは２〜４の整数でありｎは３〜10の整数でありそしてＲはＣ₂〜Ｃ₆アルキル又は-（CH₂）_p-Ar でありここで Arは、フェニル又はナフチルでありそしてｐは０から２の整数である。〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩の、ＤＮＡ反応性化学療法剤での化学療法を必要とする患者の処置用薬剤製造に於ける用途。