JPH08509736A - Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole - Google Patents

Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole

Info

Publication number
JPH08509736A
JPH08509736A JP6524466A JP52446694A JPH08509736A JP H08509736 A JPH08509736 A JP H08509736A JP 6524466 A JP6524466 A JP 6524466A JP 52446694 A JP52446694 A JP 52446694A JP H08509736 A JPH08509736 A JP H08509736A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pantoprazole
salt
human body
pharmaceutically acceptable
treating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6524466A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
エム． グレイ，ナンシー
Original Assignee
セプラコー，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by セプラコー，インコーポレイテッド filed Critical セプラコー，インコーポレイテッド
Publication of JPH08509736A publication Critical patent/JPH08509736A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 ラセミ混合物と関連する逆効果の隨伴負担を実質的に軽減すると共に人体内での潰瘍の治療を行うために光学的に純粋な（−）パントプラゾールを使用する方法と組成とが開示される。光学的に純粋な（−）異性体も又、胃食道逆流治療に対して有用である。（−）パントプラゾールはＨ+解放の抑制因子であり、それ故ゾーリンガー−エリソン症候群のような胃の過剰分泌に関係するその他の状況の治療に有用である。 (57) Abstract: A method of using optically pure (-) pantoprazole to treat ulcers in the human body while substantially reducing the adverse burden associated with racemic mixtures. Compositions are disclosed. The optically pure (−) isomer is also useful for treating gastroesophageal reflux. (−) Pantoprazole is a suppressor of H + release and is therefore useful in the treatment of other conditions associated with gastric hypersecretion, such as Solinger-Ellison syndrome.

Description

【発明の詳細な説明】 光学的に純粋な（−）パントプラゾールを用いる 胃の疾患治療の方法と組成 発明の背景 本発明は、光学的に純粋な（−）パントプラゾールを含む物質の斬新な組成に 関係する。これらの組成は、胃酸分泌の抑制作用から利益を得るであろうものを 含む、胃、十二指腸及び食道の潰瘍、胃食道逆流疾患、ゾーリンガー−エリソン 症候群、その他の疾患の治療に効力があり、活性を有している。（−）パントプ ラゾールは、胃の陽子ポンプとその結果として生ずる胃酸分泌とに関連するＨ+ ，Ｋ+−ＡＴＰ酵素を抑制する。この胃酸分泌は胃酸過多に関連する疾患の治療 を提供する壁在細胞によって行われる。光学的に純粋な（−）パントプラゾール は、パントプラゾールのラセミ混合物投与と関連する肝細胞新形成、ガストリン 過剰分泌、胃の新生物即ちカルチノイド、頭痛、下痢、及び皮膚変質を含む、し かしそれに限定されるものではない、逆効果を実質的に軽減すると共にこれらに 対する治療を提供する。又、パントプラゾールの（−）異性体を人体に投与する 時、パントプラゾールのラセミ混合物と関連する逆効果を実質的に軽減すると共 に人体内の前記状況を治療する方法を開示する。 これらの組成及び方法の活性化合物は、パントプラゾールの光学的異性体であ る。ラセミパントプラゾールの製剤は、米国特許番号第４,７５８,５７９号の中 に記載されている。パントプラゾールの医薬化学が、コール（Kohl）他〔医薬 化学学会誌３５ ，１０４９−１０５７頁（１９９２年）〕、クローマ（Kromer） 他〔薬学的実験治療学会誌２５４，１２９−１３５頁（１９９０年）〕、シモン （Simon）他〔栄養薬理学治療４，２３９−２４５頁（１９９０年）〕、バイル （Beil）他〔欧州薬理学会誌２１８，２６５−２７１頁（１９９２年）〕及びク ローマ他〔薬理学４１、３３３−３３７頁（１９９０年）〕によって記述されて いる。化学的には、活性化合物は５−（ジフルオロメトキシ）−２−〔〔３，４ −ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンゾイミダ ゾール（Ｉ）の（−）異性体であり、以後パントプラゾールとして引用する。 本発明の主題である（−）パントプラゾールは、現在は市場からの利用が不可 能であり、唯、そのナトリウム塩としての１：１ラセミ混合物が市場から利用可 能である。 多くの有機化合物が光学的活性形態で存在する、即ち、これらの化合物は平面 偏光平面を回転させる能力を有する。光学的活性化合物を記述する際、キラル中 心廻りの分子の絶対配列を示すのに接頭記号ＤとＬ又はＲとＳが使用される。化 合物による平面偏光の回転符号を示すのに、接頭記号ｄとｌ又は（＋）と（−） が採用され、ここに（−）又はｌが化合物の左施性を意味する。（＋）又はｄの 化合物接頭記号は右施性である。純粋の立体化学上の用語と鏡像異性体の回転に 対する用語との間には相関関係は存在しない。かくてＤ−乳酸は（−）乳酸と同 一であり、Ｌ−乳酸は（＋）である。付与の化学構造に対してはそのキラル化合 物が一対の鏡像異性体として存在し、この鏡像異性体は相互に重ね合わせ不能な 鏡像関係を有すること以外は全く同一である。特別な立体異性体も又鏡像異性体 として言及され得るし、このような異性体の混合物はよく鏡像異性混合物或いは セラミ混合物と云われる。 立体化学的純粋性は、２０の多くの処方薬の中の１２がキラリティを示すこと から製薬分野では重要なことである。適切なケースはベーターアドレナリン作用 遮断物質、プロプラノロールのＬ−形によって提供され、Ｌ−プロプラノロール はＤ−鏡像異性体より１００倍も効力があるとして知られている。 更に、或る異性体が、現実には単純不活性であるよりもむしろ有害であり得る が故に、光学的純粋性が重要になる。例えば、サリドマイドのＤ−鏡像異性体は 、妊娠中の早朝嘔吐の制御に対して処方される時安全で効果的な鎮静薬であった が、対応するＬ−鏡像異性体は効力のある催奇形物質であると信じられて来た。 セラミパントプラゾールの（−）パントブラゾール及び （＋）パントプラゾールへの分離は、ドイツ出願番号第４,０３５,４５５号の中 に記載されているが、個別鏡像異性体の薬理学は報告されていない。 ラセミパントプラゾールは、欧州及び米国において２つの製薬会社の後援の下 に臨床試験中にあったが、ラットにおける２年間の発癌性研究で肝細胞新形成に 関係することが観察されたために、１９９１年米国及び英国のスポンサーが手を 引いてしまった。欧州では臨床試験が継続され、ラセミパントプラゾールの１日 当り２０乃至８０ｍｇの投与の４週間後には、十二指腸潰瘍に悩まされる患者の 体内で９０−１００％の潰瘍治癒が見られた事を最初の報告は指摘している。 ラセミパントプラゾールナトリウムは、経口で活性で効力のある非可逆性のＨ+ ，Ｋ+−ＡＴＰ酵素の抑制因子である。この化合物は胃の“陽子ポンプ”抑制因 子として知られるクラスの化合物の１つである。これらの化合物は、血漿から胃 壁細胞の酸を含有している細胞内小管の中へと受動的に拡散する弱い有機塩基で ある。これらの小管の管腔内で見られる低いｐＨにあっては、陽子化された化合 物がピリジニウムスルフェンアミド（Sulfenamide）を形成するために再配列さ れるが、このピリジニウム スルフェンアミドは細胞内小管の内側を覆う膜内に 集中されるＡＴＰ酵素の上に現れるスルフヒドリルグループと反応する。スルフ ヒドリルのアルキル化がＫ+イオンと引替えに管腔内へのＨ+分泌を触媒する酵素 の能力を抑制する。この抑制作用は壁在細胞による胃腔内への塩酸分泌を全体的 に減少させ、それによって胃の内部の ｐＨを大きくする結果を招来する。胃の中の酸性度の減少の結果として、蛋白分 解酵素ペプシンの活動も又著しく低下させられる。プロトンポンプが酸生成の最 終ステップであり、このクラスの化合物が共有結合の形で関連Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰ 酵素と結合するので、強くて延引された胃酸分泌抑制の達成がなされ得る。 分離された胃腺内での酸分泌指標であるアミノピリン摂取の抑制因子としての ガラス器具内でのパントプラゾールの効力は、構造的に関連のある抗潰瘍物質、 即ちオメプラゾールの効力に類似している。しかしながらパントプラゾールは、 中性及び並みの酸性の状況でオメプラゾールよりも化学的により安定である。こ れは、低ｐＨ状態が細胞内小管中に存在する壁在酸分泌細胞に対するパントプラ ゾールの選択性を増大させ得る。ラット及び犬の両方の健全動物内で、パントプ ラゾールは胃酸分泌抑制に活性である。特に、５０％幽門結紮されたラットにお ける内因性酸分泌を減少させるのに必要な静脈内及び経口の投与量は、１−３μ モル／ｋｇの範囲内にある。計算された経口／静脈内（Ｐ．Ｏ．／ｉ．ｖ）比は ほぼ２で、良好な口経による生物学的利用可能性を示唆している。ラセミパント プラゾールは又、酸分泌抑制に対して薬物の一般的活性を示す種々な作用薬によ り誘発される外因性刺激を受ける時の酸分泌抑制作用において、５μモル／ｋｇ より少ない投与量で効果を発揮する。ラセミパントプラゾールの漿液半減期は人 体内で１.１乃至１.５時間である。オメプラゾールに比べると、ラセミパントプ ラゾールは、健全ラ ット内及びラットのミクロソーム酵素試料内における肝臓薬代謝酵素システムの 抑制因子としては、より弱体である。静脈内ＬＤ50値は６３２（ラット）及び９ ７５（マウス）μモル／ｋｇであり、経口ＬＤ50は１,８９３（マウス）及び＞ ２,４６７（ラット）μモル／ｋｇである。マウス内での化合物のＬＤ50のＰ． Ｏ．／ｉ．ｖ．比は約２であり、ラットのＬＤ50値は少なくとも２乃至３オーダ で、この種の中での内因性酸分泌の最大値半減抑制達成に必要な投与量より大き な値を示している。 ラセミパントプラゾールの短期間投与においては、人体内の必臓血管の変化或 いは身体的変化は観察されなかったけれども、絶食漿液ガストリンレベルは有意 に上昇する。これは長引く漿液ガストリン上昇が、ラット内での散在性及び病巣 性の腸のクロム親和性様細胞の過形成と病巣新形成（カルチノイド）とに関連し ているように見えるが故に、問題の原因となる〔ラーソン（Larsson）他、胃腸 病学９０ ，３９１−３９９頁（１９８６年）〕。かくてその利点にも拘らずラセ ミパントプラゾールの逆効果が存在し、この逆効果は長期治療での肝細胞の新形 成及び胃のカルチノイドの或る程度の発生率と、急性治療での頭痛、下痢及び皮 膚変質とを包含していてしかもこれに限定されてはいない。それ故、前記の不利 液を包含せずしかも、パントプラゾールのセラミ混合物の利点を有している化合 物の発見が特に要望されていたのである。 発明の概要 パントプラゾールの光学的に純粋な（−）異性体が、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰ酵素に 対する抑制作用で利益を受けるであろう疾患を含む、胃、十二指腸及び食道の潰 瘍、胃食道逆流疾患、ゾーリンガー−エリソン症候群、その他の疾患を治療する ための効果物質であることが今回発見された。バントブラゾールの光学的に純粋 な（−）異性体はこの効果的治療を提供する一方で、肝細胞の新形成、胃のカル チノイド、頭痛、下痢及び皮膚変質を含むがこれに限定されるものではないラセ ミパントプラゾールの逆効果を実質的に軽減する。本発明は又、パンドプラゾー ルの光学的に純粋な（−）異性体を人体に投与することによる、パントプラゾー ルのセラミ混合物に関連する逆効果を実質的に軽減し且つ、上記の人体内状況を 治療する方法を包含する。 発明の詳細な説明 本発明は潰瘍の治療方法を包含し、この治療方法は、治療の必要性に応じて実 質的には（＋）立体異性体を含まない（−）パントプラゾール又は薬学的に受容 町能な（−）パントプラゾール塩を潰瘍の症状の緩和に充分な量だけ人体に投与 することを包含する。この治療方法は、パントプラゾールのラセミ混合物に関係 する逆効果を引き起こすのには不充分な量を提供することによって、ラセミ化合 物の投与に関係する逆効果の隨伴負担を実質的に軽減するものである。 本発明は又、抗潰瘍治療の必要性に応じて人間を治療するための抗潰瘍組成を 包含し、この組成は前記潰瘍を緩和する のに充分な量の、実質的には（＋）立体異性体を含まない（−）パントプラゾー ル又は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩を包含する。望ましくはこ の量は、セラミパントプラゾールに関連する逆効果を引き起こすには不充分な量 であって欲しい。 本発明は更に、人体内での胃食道逆流疾患の治療方法を包含し、この治療方法 は、治療の必要性に応じて前記胃食道逆流を緩和するのに充分な量の、実質的に は（＋）立体異性体を含まない（−）パントプラゾール又は薬学的に受容可能な （−）パントプラゾール塩を人体に投与することを包含する。この治療方法は、 ラセミパントプラゾールの投与に関連する逆効果を起こすには不充分な量を提供 することによって、ラセミパントプラゾールの投与に関連する逆効果の隨伴負担 を実質的に軽減する。 加えて本発明は、胃食道逆流疾患を有する人体の治療用の組成を包含し、この 組成は前記疾患を一時的に緩和する乃至は緩和するのに充分な量の、実質的には （＋）異性体を含まない（−）パントプラゾール又は薬学的に受容可能な（−） パントプラゾール塩を包含する。望ましくはこの量はラセミパントプラゾールの 投与に関連する逆効果を起こすには不充分な量であって欲しい。 本発明の更なる観点は、人体内での胃の過剰分泌に起因する、或いは胃の過剰 分泌によって提供される状況の治療方法を包含し、この治療方法は、このような 治療の必要性に応じて前記の胃の過剰分泌を緩和するのに充分な量の、実質的に は（＋）立体異性体を含まない（−）パントプラゾール又は薬学的に受容可能な （−）パントプラゾール塩を人体に投与することを包含する。この処置方法は、 ラセミパントプラゾールの投与に関連する逆効果を起こすには不充分な量を提供 することにより、ラセミパントプラゾールの投与に関連する逆効果の隨伴負担を 実質的に軽減する。人体内過剰分泌に関連する条件は、ゾーリンガー−エリソン 症候群を含み得るが、これに限定されるものではない。 加えて本発明は人体内での胃の過剰分泌に起因する、或いは胃の過剰分泌によ って提供される状況の治療のための組成を含包し、この組成は、この状況を緩和 するに充分な量の、実質的には（＋）立体異性体を含まない（−）パントプラゾ ール又は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩を包含する。望ましくは この量はラセミパントプラゾールの投与に関連する逆効果を起こすには不充分な 量であって欲しい。 利用可能なパントプラゾールのラセミ混合物（即ち、２つの鏡像異性体の１： １ラセミ混合物）は、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰ酵素に対する選択的で効力のある不可逆 的な抑制作用を介して抗潰瘍活性を示し、このようにして過剰分泌に関係する種 々な状況及び疾患に関する治療及び症状の軽減を提供する。しかしながら、この ラセミ混合物は、効能の期待を抱かせる一方で臨床的努力を短縮させるに充分な 程の深刻な逆効果を生む原因ともなっている。光学的に純粋な、或いは事実上光 学的に純粋な（−）パントプラゾールの異性体の利用は、効能の強化、逆効果の 削減、従って治療指数の改善を生み出す。 それ故に、ラセミ混合物の投与よりもパントプラゾールの（−）異性体利用の方 がより望ましいことになる。 用語“逆効果”は、肝細胞新形成、ガストリン過剰分泌、胃のカルチノイド、 頭痛、下痢及び皮膚変質を含むが、これらの限定されるものではない。この中で 使われる用語“実質的には（＋）立体異性体を含まない”は、組成が（−）パン トプラゾールを少なくとも９０重量％含み（＋）パントプラゾールは１０重量％ 未満であることを意味する。より好ましい実施例においては、用語“実質的には （＋）異性体を含まない”は組成が（−）パントプラゾールを少なくとも９９重 量％含み、（＋）パントプラゾールは１％未満であることを意味する。最も好ま しい実施例では、この中で使われる用語“実質的には（＋）立体異性体を含まな い”は組成が９９重量％超の（−）パントプラゾールを含むことを意味する。こ れらのパーセンテージは組成内のパントプラゾールの全量をベースにしたもので ある。用語“事実上光学的に純粋なパントプラゾールの（−）異性体”又は“事 実上光学的に純粋な（−）パントプラゾール”と“光学的に純粋なパントプラゾ ールの（−）異性体”及び“光学的に純粋な（−）パントプラゾール”とは又上 記の量に包括される。 この中で使われる用語“潰瘍治療”はそのような状況を処置して一時的に緩和 する乃至は緩和することを意味し、このようにして吐気、胸やけ、食後痛、嘔吐 及び下痢の症状からの免荷を提供する。 この中で使われる用語“人体内での胃食道逆流疾患の治療 方法”は、胃の内容物の食道への逆流の結果生ずる状況を処置して一時的に緩和 する乃至は緩和することを意味する。 この中で使われる用語“人体内での胃の過剰分泌に起因する、或いは胃の過剰 分泌によって提供される状況の治療”は、過剰分泌に関連する疾患を処置して一 時的に緩和する乃至は緩和することを意味し、このようにして前記の状況の症状 からの免荷を提供する。ゾーリンガー−エリソン症候群は、過剰分泌に起因する 、或いは過剰分泌によって提供される状況の中にある。 パントプラゾールのラセミ混合物の化学合成は、上記で引用した米国特許番号 第４,７５８,５７９号の中に記述された方法で遂行し得る。パントプラゾールの （−）異性体は、それから光学活性分離塩基のような従来型の手段を使い、パン トプラゾールの鏡像異性体又はその前駆体の解像によってラセミ混合体から入手 することが可能である。ここに引用することによって組み入れるドイツ出願番号 第４,０３５,４５５号（コール他）は、フェンチル クロルメチル エーテルで アルコキシメチルアミンを構成することにより、ラセミパントプラゾールを分離 する方法を開示する。単純な結晶化及びクロマトグラフィ分離を含むがこれだけ ではない当業者に知られた他の標準的な分離方法も又使用可能である。（例えば 、イー．エル．エリールの炭素化合物の立体化学、マックグローヒル（１９６２ 年）及び〔ワイレン及びロックミュラの“分離物質表”クロマトグラフィ学会誌 １１３ ，２８３−３０２頁（１９７５年）〕を参照されたい。）代替案としては 、 原キラル硫化物が当業者衆知のプロセスで（−）スルホキシドに鏡像特化して酸 化され得る。 疾患の緊急処置又は慢性的処置における（−）パントプラゾールの予防投与の 量又は治療投与の量の値は、治療を必要とする状況の厳しさ及び投与経路によっ て変化する。投与量及び恐らくは投与周期も又、年令、体重及び個々の患者の反 応に応じて変化する。一般論としては、この中に記載する状況に対する（−）パ ントプラゾールの１日当りの全投与量範囲は、１回投与又は分割投与による約５ .０ｍｇ乃至約１２５ｍｇである。望むらくは、１日当りの投与量範囲を、１回 投与又は分割投与による約１０ｍｇ乃至約１００ｍｇとするべきであり、更に、 最も望ましいのは１日当りの投与量範囲を１回投与又は分割投与による約２０ｍ ｇ乃至８０ｍｇとすることである。患者の管理上、治療はより少い投与量、恐ら くは約１０ｍｇ乃至約２５ｍｇで開始すべきであり、患者の包括的反応に応じて 約８０ｍｇ或いはそれ以上に迄増やして行くべきである。小児や６５才以上の患 者や腎機能障害又は肝機能障害を有する患者は最初低い投与量にし、個々人の反 応及び血液レベルに基づいて滴定することを推奨する。専門家に明らかであろう 場合には、これらの範囲を外れる投与の実施が必要となり得る。更に、臨床医又 は治療医は個々の患者の反応との関連で何時どのように治療を中断し、調節し、 或いは終了させるのかを知るであろうことに着目して欲しい。用語“潰瘍を一時 的に緩和させる乃至は緩和させるに充分で且つ前記逆効果を起こすには不充分な 量”、“胃食道逆流の 症状を緩和するのに充分で且つ前記逆効果を起こすには不充分な量”及び“胃の 過剰分泌を緩和するに充分で且つ前記逆効果を起こすには不充分な量”は上記投 与量及び投与周期のスケジュールの中にも包含されることになる。 投薬の適切経路は（−）パントブラゾールの効果的投薬を患者に提供するよう に採用される。例えば経口の、直腸への、非経口の（皮下の、筋肉の、静脈内の ）、経皮の等の投薬形式が採用され得る。投薬形式は、錠剤、トローチ、分散剤 、懸濁剤、液剤、カプセル、傷当てその他を包含する。 本発明の製薬組成は活性成分としての（−）パントプラゾール又は薬学的に受 容可能な（−）パントプラゾール塩を備え、そして又、薬学的に受容可能な担体 及び隨意に他の治療成分を包含し得る。 用語“薬学的に受容可能な塩”或いは“薬学的に受容可能なその塩”は、薬学 的に受容可能な無毒基剤から調合される塩を云う。本発明の化合物は弱酸（ｐＫ ａ＝８.２）であり、塩は有機及び無機の基剤を含む薬学的に受容可能な無毒基 剤から調合され得る。本発明の化合物に添加される適切な薬学的に受容可能な基 剤の塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナ トリウム及び亜鉛から作られる金属塩、或いはリシン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエ チレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジ アミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機 塩を含有する。ナトリウム塩が特に好まれる。 本発明の組成は、懸濁剤、液剤、エリキシル剤、エーロゾル剤、或いは固形施 薬形態を包含する。デンプン、砂糖、微晶質セルロース、希釈液、粒化物質、滑 剤、結合剤、分解物質等のような担体は（散剤、カプセル及び錠剤のような）経 口固体製剤の場合に適切であり、経口固体製剤は経口液状製剤よりも好まれる。 経口固体製剤の投薬のし易さの故に、錠剤とカプセルとが最も有利な経口投薬 量単位形態を代表し、この場合には固体製薬担体が採用される。必要なら、錠剤 は標準の水性技術又は非水性技術によって被膜され得る。 上記の共通の投薬形態に加えて、本発明の化合物は又、米国特許第３,８４５, ７７０、３,９１６,８９９、３,５３６,８０９、３,５９８,１２３、４,００８, ７１９号公報の中に記述されているような、制御された解放手段及び配送装置に よって投薬され得る。ここにこれらの特許の開示を引用することによって組み入 れることにする。 経口投薬に適した本発明の製薬組成は、カプセル、カシェ剤、錠剤又はエーロ ゾルスプレイのような、離散型ユニットで提供され得る。それぞれのユニットは 、粉末又は顆粒として、或いは水性液、非水性液、水中油乳濁液又は油中水乳濁 液の中の溶体又は懸濁剤として、予め定められた量の活性成分を包含する。これ らの組成は製薬法のどれか１つによって調合され得るが、全ての方法が１以上の 必要成分を構成する担体と活性成分とを結合せしめるステップを包含する。一般 論として、組成は、活性成分を液状担体と又は細かく砕いた 固形担体と或いはこの液状・固体両担体と一様に本質的に混合することによって 調合され、それから必要なら望みの形態で製品を形造る。 例えば錠剤は選択的に１以上の補助成分と共に圧縮又は成形によって製剤され 得る。圧縮錠剤は、選択的に結合剤、滑剤、不活性希釈液、表面活性物質又は分 散物質と混合された粉末又は顆粒のような非流動形態の活性成分を、適切な機械 の中で圧縮することによって製剤され得る。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせ た粉末化合物混合物を、適切な機械の中で成形することによって作られ得る。望 ましくは各錠剤は、約１０ｍｇ乃至約１００ｍｇの活性成分を包含して欲しい。 又、各カシェ剤又はカプセル剤は、約１０ｍｇ乃至約１００ｍｇの活性成分を包 含する。最も望ましくは、口経投薬に対しては錠剤、カシェ剤又はカプセル剤が 、（−）パントプラゾールナトリウム塩の約２０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約８０ｍ ｇの３種類の投与量のいづれか１つを備えていて欲しい。 本発明は更に、本発明の組成の製薬と共にその効用を詳細に記述する、以下の 実施例を引用することによって定義される。専門家には、材料及び方法の両方に 対する多くの修正が、本発明の目的及び勢力圏を離脱することなく実行され得る ことは明らかであろう。 実施例 実施例１ 胃の抗分泌性物質及び血漿ガストリン上昇物質としての光 学的に純粋なパントプラゾールとラセミパントプラゾールとの両者の関連活性、 効力、及び特異性が、デクタ（Decktor）他の方法〔薬理学的実験治療学会誌２ ４９ ，１〜５頁（１９８９年）〕に従った動物内での薬理学的研究によって決定 され得る。試験は関連活性、効力の評価及び特異性測定を介しての治療指数の評 価を提供する。胃のカニューレを植え込まれてくくり付けられたラットは、経口 又は非経口の投薬量の（−）パントプラゾール、（＋）パントプラゾール又はラ セミ化合物を単独で、４時間に亘る胃液収集の１時間前の時点に投与される。酸 排出量及びｐＨがそれから各資料上で決定される。少なくとも９５％で酸排出量 が抑制され、胃のｐＨが７.０超過で維持される最低投与量を決定するために、 それぞれの化合物について投与量反応評価が実行される。それから、最初の一連 の実験で選定された投与量で治療されたラットの第２グループについて血漿ガス トリンレベルが決定される。分析のために血液サンプルが投薬後の５時間に亘っ て採取され、それでガストリン反応のピークレベル分析と、同時の曲線以下領域 分析との両方が実施される。それから、等価の抗分泌性投与量がガストリン反応 において差異を示すか否かを評価するため、学生の“ｔ”テストを使って統計的 にこれらの反応を分析する。 実施例２ 経口の系統的論述 （−）パントプラゾール、乳糖及びコーンスターチは一様になる迄よく混ぜ合わ され、それからステアリン酸マグネシウムが混合粉末の中に混ぜられ、従来型の 機能を使って、篩に掛けられて、適切なサイズの２ピースにされた固いゼラチン カプセルの中に詰め込まれる。別の投与量のものは詰め込み重量を変えて、必要 ならカプセルサイズを適当なものに変えて製剤され得る。 実施例３ 経口の系統的論述 （−）パントプラゾールは一様なブレンドが形成される迄乳糖とよく混ぜ合わ される。小量のコーンスターチがコーンスターチペースト形成のために水とよく 混ぜ合わされる。このペーストはそれから一様な湿った固まりになる迄前記の一 様なブレンドと混合される。残りのコーンスターチがこの湿った固まりに加えら れて一様な顆粒が得られる迄混合される。顆粒はそれから適切なミリングマシン によって１／４インチのステンレススクリーンを使った篩いに掛けられる。ミリ ングマシンに掛けられた顆粒は適切な乾燥炉の中で望みの湿気 含有量が得られる迄乾燥される。乾燥顆粒は、それから適切なミリングマシンを 通って粉砕され、ステアリン酸マグネシウムが混入されてよく混ぜ合わされ、出 来上った混合物が望みの形状、厚み、固さ及び崩壊を有する錠剤に圧縮される。 別の強さの錠剤は賦形剤に対する活性物質比率を変えることによって、或いは錠 剤の仕上り重量に対する活性物質比率を変えることによって製剤され得る。ポリ アクリル酸エステル リースのような腸コーティングが、望ましくはコーティングポリマの水性分散に よるスプレーコーティングによって錠剤に適用されて欲しい。Detailed Description of the Invention       Using optically pure (-) pantoprazole       Methods and compositions for treating gastric disorders                             Background of the Invention   The present invention provides a novel composition of a substance containing optically pure (−) pantoprazole. Involved. These compositions are those that would benefit from the inhibitory effect of gastric acid secretion. Including gastric, duodenal and esophageal ulcers, gastroesophageal reflux disease, Solinger-Ellison It is effective and active in treating syndromes and other diseases. (-) Pantop Razol is associated with H associated with the gastric proton pump and consequent gastric acid secretion.+ , K+-Inhibits the ATP enzyme. This gastric acid secretion is a treatment for diseases associated with hyperacidity Is performed by mural cells that provide Optically pure (-) pantoprazole Gastrin, a hepatocyte neoplasia associated with the administration of a racemic mixture of pantoprazole Including hypersecretion, gastric neoplasms or carcinoids, headaches, diarrhea, and skin alterations, However, it is not limited to this, but it substantially reduces adverse effects and Provide treatment for In addition, the (-) isomer of pantoprazole is administered to the human body Sometimes it substantially reduces the adverse effects associated with the racemic mixture of pantoprazole. Disclosed is a method of treating said condition in the human body.   The active compounds of these compositions and methods are the optical isomers of pantoprazole. It The formulation of racemic pantoprazole is described in US Pat. No. 4,758,579. It is described in. The medicinal chemistry of pantoprazole is based on Kohl et al.Medicine Journal of Chemical Society 35 , 1049-1057 (1992)], Kromer. other〔Journal of Japanese Society of Experimental Experimental Therapy 254, 129-135 (1990)], Simon (Simon) Other 〔Nutrition and pharmacology treatment 4, 239-245 (1990)], Byle (Beil) and others 〔Journal of the European Pharmacological Society 218, 265-271 (1992)] and Ku Rome etc.Pharmacology 41333-337 (1990)]. There is. Chemically, the active compound is 5- (difluoromethoxy) -2-[[3,4 -Dimethoxy-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole It is the (-) isomer of sol (I) and is hereinafter referred to as pantoprazole.   The (-) pantoprazole, which is the subject of the present invention, is currently not available on the market. Noh, only the 1: 1 racemic mixture as its sodium salt is available on the market Noh.   Many organic compounds exist in optically active forms, that is, these compounds are planar. It has the ability to rotate the plane of polarization. When describing an optically active compound, The prefixes D and L or R and S are used to indicate the absolute sequence of the molecule around the heart. Conversion The prefixes d and l or (+) and (-) are used to indicate the rotation sign of plane-polarized light by the compound. Is adopted, where (−) or l means left-handedness of the compound. (+) Or d The compound prefix is right-handed. On pure stereochemical terminology and rotation of enantiomers There is no correlation with the corresponding term. Thus, D-lactic acid is the same as (-) lactic acid. 1 and L-lactic acid is (+). For a given chemical structure its chiral compound Substance exists as a pair of enantiomers, which cannot be superimposed on each other. They are exactly the same except that they have a mirror image relationship. Special stereoisomers are also enantiomers , And mixtures of such isomers are often enantiomeric or It is called a cerami mixture.   Stereochemical purity means that 12 out of 20 prescription drugs show chirality Because it is important in the pharmaceutical field. Suitable case is beta-adrenergic action The blocker is provided by the L-form of propranolol, L-propranolol Is known to be 100 times more potent than the D-enantiomer.   Furthermore, some isomers may be harmful rather than simply inactive in reality Therefore, optical purity is important. For example, the D-enantiomer of thalidomide is , A safe and effective sedative when prescribed for control of early morning vomiting during pregnancy However, it has been believed that the corresponding L-enantiomer is a potent teratogen.   Ceramipantoprazole (-) Pantobrazole and Separation into (+) pantoprazole is described in German Application No. 4,035,455 However, the pharmacology of the individual enantiomers has not been reported.   Racemic Pantoprazole is sponsored by two pharmaceutical companies in Europe and the US , Which was in clinical trials, was found to be involved in hepatocyte neoplasia in a 2-year carcinogenicity study in rats. The 1991 US and UK sponsors took action due to the observed involvement. I pulled it. Clinical trials continue in Europe with 1 day of racemic pantoprazole Patients suffering from duodenal ulcer 4 weeks after administration of 20 to 80 mg per The first report points out that 90-100% ulcer healing was found in the body.   Racemic Pantoprazole Sodium is an Orally Active, Potent and Irreversible H+ , K+-A suppressor of the ATP enzyme. This compound is a gastric "proton pump" inhibitor. It is one of a class of compounds known as offspring. These compounds are A weak organic base that passively diffuses into the acid-containing intracellular tubules of parietal cells. is there. At the low pH found within the lumen of these tubules, protonated compounds Objects rearranged to form pyridinium sulfenamide However, this pyridinium sulfenamide is inside the membrane that lines the intracellular tubules. Reacts with sulfhydryl groups that appear above the concentrated ATP enzyme. Sulf Hydryl alkylation is K+H in the lumen in exchange for ions+Enzymes that catalyze secretion Suppress the ability of. This inhibitory effect totally stimulates the secretion of hydrochloric acid into the gastric cavity by mural cells. To the inside of the stomach This results in increasing the pH. Protein content as a result of decreased acidity in the stomach The activity of the degrading enzyme pepsin is also significantly reduced. The proton pump is the most This is the final step, and compounds of this class are related by covalent bonds.+, K+-ATP As it binds to the enzyme, a strong and prolonged inhibition of gastric acid secretion can be achieved.   As a suppressor of aminopyrine uptake, an index of acid secretion in isolated gastric glands The efficacy of pantoprazole in glassware is a structurally related antiulcer substance, That is, it is similar to the efficacy of omeprazole. However, pantoprazole It is chemically more stable than omeprazole in neutral and moderately acidic situations. This This is a pantopla for mural acid-secreting cells where low pH conditions are present in intracellular canaliculi. It may increase the selectivity of the sol. Pantope in healthy animals, both rats and dogs Razole is active in suppressing gastric acid secretion. Especially for rats with 50% pylorus ligation Intravenous and oral doses required to reduce endogenous acid secretion in the It is in the range of mol / kg. The calculated oral / intravenous (PO / iv) ratio is Almost 2, suggesting good oral bioavailability. Racemic punt Prazol is also linked to various agonists that show the drug's general activity in suppressing acid secretion. 5μmol / kg in the acid secretion inhibitory effect when receiving exogenous stimulation induced by Effective at lower doses. The serum half-life of racemic pantoprazole is human It is 1.1 to 1.5 hours in the body. Compared to omeprazole, racemic pantop Razor is a healthy Of hepatic drug-metabolizing enzyme systems in rats and in rat microsomal enzyme samples It is weaker as a suppressor. Intravenous LD50Values are 632 (rat) and 9 75 (mouse) μmol / kg, oral LD50Is 1,893 (mouse) and> It is 2,467 (rat) μmol / kg. LD of compound in mouse50P. O. / I. v. The ratio is about 2 and LD of rat50Value should be at least 2-3 orders Therefore, the dose required to achieve half-maximal suppression of endogenous acid secretion in this species is Indicates a value.   In the short-term administration of racemic pantoprazole, changes in essential blood vessels in the human body or Or no physical changes were observed, but fasting serum gastrin levels were significant. Rise to. This is due to the prolonged elevation of serous gastrin, which is diffuse and focal in rats. Is associated with hyperplasia of focal intestinal chromaffin-like cells and focal neoplasia (carcinoid) It seems that they are causing problems, [Larsson et al.,Stomach Pathology 90 , 391-399 (1986)]. Thus, despite its advantages, race There is an adverse effect of mipantoprazole, which is a new form of hepatocytes in long-term treatment. Moderate incidence of adult and gastric carcinoids and acute treatment of headache, diarrhea and skin It includes and is not limited to dysplasia. Therefore, the above disadvantages Compounds that do not contain liquids and that have the advantages of the cerami mix of pantoprazole The discovery of things was especially desired.                             Summary of the invention   The optically pure (−) isomer of pantoprazole is+, K+-For ATP enzyme Ulcers of the stomach, duodenum and esophagus, including disorders that would benefit from depressing effects on Treats ulcers, gastroesophageal reflux disease, Solinger-Ellison syndrome, and other disorders It has now been discovered that it is an effective substance for Vantobrazole is optically pure While the (-) isomer provides this effective treatment, hepatocyte neoplasia, gastric calcium Racemic, including but not limited to tinoids, headaches, diarrhea and skin alterations Substantially reduces the adverse effects of mipantoprazole. The present invention also relates to Pandpraso By administering the optically pure (-) isomer of Substantially counteracts the adverse effects associated with the ceramic mixture of The method of treating is included.                         Detailed Description of the Invention   The present invention includes a method of treating ulcers, the method of treatment depending on the need for treatment. Qualitatively (+) stereoisomer-free (-) pantoprazole or pharmaceutically acceptable Machino (-) pantoprazole salt is administered to the human body in an amount sufficient to alleviate the symptoms of ulcers Include doing. This treatment method relates to a racemic mixture of pantoprazole By providing an insufficient amount to cause the adverse effect It substantially reduces the burden of adverse effects associated with the administration of a substance.   The present invention also provides an anti-ulcer composition for treating humans in response to the need for anti-ulcer treatment. Including, this composition relieves the ulcer (−) Pantoprazose substantially free of (+) stereoisomers for Or a pharmaceutically acceptable (−) pantoprazole salt. Desirably this Is insufficient to cause the adverse effects associated with ceramipantoprazole I want you to   The present invention further includes a method for treating gastroesophageal reflux disease in the human body, the method comprising: Is substantially sufficient to alleviate the gastroesophageal reflux, depending on the need for treatment, substantially Is (+) pantoprazole free of (+) stereoisomer or pharmaceutically acceptable Administering (-) pantoprazole salt to the human body. This treatment method is Provides insufficient amount to cause adverse effects associated with administration of racemic pantoprazole The burden of adverse effects associated with administration of racemic pantoprazole by To substantially reduce.   Additionally, the present invention includes a composition for treating a human body having gastroesophageal reflux disease, comprising: The composition is such that the disease is temporarily alleviated or is in an amount sufficient to alleviate, substantially (-) Pantoprazole free of (+) isomers or pharmaceutically acceptable (-) Includes pantoprazole salts. Desirably this amount is of racemic pantoprazole It is recommended that the dose be insufficient to cause adverse effects related to administration.   A further aspect of the present invention is due to gastric hypersecretion in the human body, or gastric hypersecretion. Including a method of treating a condition provided by secretion, wherein the method of treatment is A sufficient amount of substantially sufficient to alleviate the gastric hypersecretion, depending on the need for treatment, Is (+) pantoprazole free of (+) stereoisomer or pharmaceutically acceptable Administering (-) pantoprazole salt to the human body. This treatment method is Provides insufficient amount to cause adverse effects associated with administration of racemic pantoprazole To reduce the adverse burden associated with the administration of racemic pantoprazole. Substantially reduce. The conditions associated with hypersecretion in the human body are Solinger-Ellison It may include, but is not limited to, a syndrome.   In addition, the present invention results from, or is caused by, gastric hypersecretion within the human body. Includes a composition for the treatment of the situation provided by, which composition alleviates this situation. Of (-) pantoprazome, which is substantially free of (+) stereoisomers, Or pharmaceutically acceptable (−) pantoprazole salt. Preferably This amount is insufficient to cause adverse effects related to the administration of racemic pantoprazole I want the quantity.   A racemic mixture of available pantoprazole (ie 1: of the two enantiomers 1 racemic mixture) is H+, K+-Selective and potent irreversibility for ATP enzyme Species that exhibit anti-ulcer activity through a selective inhibitory effect and thus are associated with hypersecretion Provide treatment and symptom relief for a variety of conditions and diseases. However, this The racemic mixture is sufficient to hold promise of efficacy while shortening clinical effort It also causes a serious adverse effect. Optically pure or virtually light Utilization of the isomers of (-) pantoprazole which is biologically pure has the effect of enhancing efficacy and adverse effects. Produces a reduction and therefore an improvement in the therapeutic index. Therefore, the utilization of the (-) isomer of pantoprazole is better than the administration of the racemic mixture. Would be more desirable.   The term "adverse effect" refers to hepatocyte neoplasia, gastrin hypersecretion, gastric carcinoid, These include, but are not limited to, headaches, diarrhea and skin alterations. In this The term "substantially free of (+) stereoisomers" is used to mean that the composition is (-) bread. Contains at least 90% by weight of toprazole and (+) 10% by weight of pantoprazole Means less than. In a more preferred embodiment, the term "substantially "(+) Isomer-free" has a composition of (-) pantoprazole of at least 99 %, And (+) pantoprazole means less than 1%. Most preferred In a preferred embodiment, the term "substantially free of (+) stereoisomers" as used herein is included. “I” means that the composition contains more than 99% by weight of (−) pantoprazole. These percentages are based on the total amount of pantoprazole in the composition. is there. The term "practically optically pure (-) isomer of pantoprazole" or " Optically pure (-) pantoprazole "and" optically pure pantoprazo (-) Isomer "and" optically pure (-) pantoprazole " It is included in the amount of notes.   The term “ulcer treatment” as used in this context treats such situations and provides temporary relief. Means to relieve or relieve, and thus nausea, heartburn, postprandial pain, vomiting And provide relief from the symptoms of diarrhea.   The term "treatment of gastroesophageal reflux disease in the human body" used in this Method "treats and temporarily mitigates situations resulting from reflux of stomach contents into the esophagus. It means to relax.   As used herein, the term “gastric hypersecretion in the human body or due to gastric excess” "Treatment of a condition provided by secretion" is a treatment of diseases associated with hypersecretion. Means to relieve or to relieve over time, and thus the symptoms of the above-mentioned situation Offer exemption from. Solinger-Ellison syndrome results from hypersecretion , Or in a situation provided by hypersecretion.   The chemical synthesis of a racemic mixture of pantoprazole is described in US Pat. It may be accomplished in the manner described in 4,758,579. Of pantoprazole The (−) isomer can then be converted to the pan using conventional means such as an optically active separated base. Obtained from racemic mixture by resolution of enantiomers of toprazole or its precursors It is possible to German application number incorporated by reference herein No. 4,035,455 (Kohl et al.) Is fentyl chloromethyl ether Separation of racemic pantoprazole by composing alkoxymethylamine The method of doing is disclosed. This includes simple crystallization and chromatographic separation Other standard separation methods known to those skilled in the art can also be used. (For example , E. Elle. Of EleeleStereochemistry of carbon compounds, McGraw-Hill (1962 Year) and [Weilen and Rokkmüller's "separated substance table" chromatographsJournal of the Graphigraphic Society 113 , Pp. 283-302 (1975)]. ) As an alternative , The original chiral sulfide is converted into an acid by specializing the image to (−) sulfoxide by a process known to those skilled in the art. Can be transformed.   Prophylactic administration of (-) pantoprazole in emergency or chronic treatment of disease The amount or value of a therapeutic dose will depend on the severity of the situation requiring treatment and the route of administration. Change. Dosage and possibly dosing cycle also depends on age, body weight and individual patient response. It changes accordingly. As a general theory, the (-) pattern for the situation described in this The total daily dose range of toprazole is about 5 in single or divided doses. It is from 0.0 mg to about 125 mg. Hopefully, the daily dose range should be once Should be from about 10 mg to about 100 mg in divided or divided doses, and Most preferred is a daily dose range of about 20 m in single or divided doses. g to 80 mg. Due to the management of the patient, the treatment should be a lower dose, Should start at about 10 mg to about 25 mg, depending on the patient's global response. It should be increased to about 80 mg or more. Children and patients over the age of 65 Individuals and those with renal or hepatic dysfunction should initially use low doses and It is recommended to titrate based on response and blood level. Will be apparent to the expert In some cases, it may be necessary to administer doses outside these ranges. In addition, the clinician The therapist interrupts and regulates when and how treatment is related to individual patient response. Or notice that you'll know if you want to end it. The term “temporary ulcer Sufficient to relax, or insufficient to cause the above-mentioned adverse effect. Amount, “gastroesophageal reflux "Sufficient to alleviate symptoms and insufficient to cause the adverse effects" and "stomach “Amount sufficient to alleviate over-secretion and insufficient to cause the adverse effects” is It will also be included in the dosing and dosing cycle schedule.   The proper route of dosing is to provide the patient with effective dosing of (−) pantobrazole. Adopted by. For example, oral, rectal, parenteral (subcutaneous, muscular, intravenous ), Transdermal, etc. dosage forms may be employed. Dosage forms include tablets, troches, and dispersants , Suspensions, solutions, capsules, wounds and the like.   The pharmaceutical composition of the present invention comprises (-) pantoprazole or pharmaceutically acceptable active ingredient. A carrier comprising an acceptable (-) pantoprazole salt and also a pharmaceutically acceptable carrier And, optionally, may include other therapeutic ingredients.   The term "pharmaceutically acceptable salt" or "pharmaceutically acceptable salt thereof" refers to It refers to salts prepared from non-toxic bases that are pharmaceutically acceptable. The compounds of the present invention are weak acids (pK a = 8.2), and the salt is a pharmaceutically acceptable non-toxic group including organic and inorganic bases. It may be formulated from the agent. Suitable pharmaceutically acceptable groups added to the compounds of the invention The salt of the agent is aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium. Metal salts made from thorium and zinc, or lysine, N, N'-dibenzyl ether Tolylenediamine, Chloroprocaine, Choline, Diethanolamine, Ethylenedi Organic made from amines, meglumine (N-methylglucamine) and procaine Contains salt. The sodium salt is particularly preferred.   The composition of the present invention is a suspension, liquid, elixir, aerosol or solid preparation. Includes drug forms. Starch, sugar, microcrystalline cellulose, diluent, granulation material, lubricant Carriers such as agents, binders, disintegrants, etc. (such as powders, capsules and tablets) Suitable for oral solid formulations, oral solid formulations are preferred over oral liquid formulations.   Due to the ease of administration of oral solid formulations, tablets and capsules are the most advantageous oral dosage Represents a unit dosage form, in which case a solid pharmaceutical carrier is employed. Tablets if needed Can be coated by standard aqueous or non-aqueous techniques.   In addition to the common dosage forms described above, the compounds of the present invention may also be used in US Pat. No. 3,845, 770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123, 4,008, A controlled release means and delivery device as described in Japanese Patent No. 719. Thus it can be dosed. Incorporated by quoting the disclosure of these patents here I will decide.   Pharmaceutical compositions of the invention suitable for oral administration include capsules, cachets, tablets or aerobics. It can be provided in discrete units, such as Solspray. Each unit , As a powder or granules, or as an aqueous, non-aqueous, oil-in-water emulsion or water-in-oil emulsion It includes a predetermined amount of active ingredient as a solution or suspension in a liquid. this Can be formulated by any one of the pharmaceutical methods, but all methods The step of bringing into association the active ingredient with the carrier which constitutes the necessary ingredients. General In theory, the composition is such that the active ingredient is either a liquid carrier or finely divided. By essentially uniformly mixing with the solid carrier or both the liquid and solid carriers It is compounded and then shaped into the desired shape if necessary.   For example, a tablet may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. obtain. Compressed tablets may optionally contain binders, lubricants, inert diluents, surface-active substances or ingredients. The active ingredient in non-flowing form, such as powder or granules, mixed with powdered material, It can be formulated by compression in. Molded tablets should be moistened with an inert diluent. The powdered compound mixture can be made by molding in a suitable machine. Hope Preferably, each tablet contains from about 10 mg to about 100 mg of active ingredient. Also, each cachet or capsule contains from about 10 mg to about 100 mg of the active ingredient. Including. Most preferably tablets, cachets or capsules for oral administration. , (−) Pantoprazole sodium salt about 20 mg, about 40 mg or about 80 m I would like you to have one of the three doses of g.   The present invention further describes in detail the utility of the compositions of the invention together with their utility, It is defined by quoting the examples. For experts, both material and method Many modifications to the invention can be made without departing from the object and scope of the present invention It will be clear.                                Example                               Example 1   Light as a gastric antisecretory and plasma gastrin-elevating substance. Related activity of both pantoprazole, which is biologically pure, and racemic pantoprazole, Efficacy and specificity depend on Decktor et al.Journal of Pharmacological Experimental Therapy 2 49 , Pages 1-5 (1989)]. Can be done. The study will assess the therapeutic index through assessment of relevant activity, efficacy and specificity measurements. Provide value. Rats implanted with a gastric cannula are tied orally. Or a parenteral dosage of (-) pantoprazole, (+) pantoprazole or la The semi-compound alone is administered 1 hour prior to gastric fluid collection over 4 hours. acid Emissions and pH are then determined on each source. Acid emissions at least 95% In order to determine the minimum dose at which gastric pH is suppressed and gastric pH is maintained above 7.0, Dose response evaluations are performed for each compound. Then the first series Gas in a second group of rats treated with the doses selected in our experiment Trin level is determined. Blood samples for analysis 5 hours after dosing Peak level analysis of the gastrin reaction and the area under the simultaneous curve. Both analysis and analysis are performed. Then the equivalent antisecretory dose is the gastrin response Statistically using the student's “t” test to assess whether they show a difference in Analyze these reactions.                             Example 2                         Oral systematic discussion (-) Mix pantoprazole, lactose and corn starch well until uniform. And then magnesium stearate is mixed into the mixed powder, Using function, sieved and sized 2 piece hard gelatin Packed in a capsule. For different doses, change the packing weight and Then, it can be formulated by changing the capsule size to an appropriate one.                               Example 3                           Oral systematic discussion   (-) Pantoprazole was mixed well with lactose until a uniform blend was formed. To be done. A small amount of cornstarch works well with water to form cornstarch paste Mixed. This paste is then mixed until it becomes a uniform moist mass. Mixed with such a blend. The rest of the cornstarch was added to this moist mass And mix until uniform granules are obtained. Granules then suitable milling machine Sieving with a 1/4 inch stainless screen. Mm The granules, which have been crushed in a sieving machine, have the desired moisture content in a suitable drying oven. It is dried until the content is obtained. The dried granules then go through a suitable milling machine. Crushed through, mixed with magnesium stearate and mixed well, The coming mixture is compressed into tablets with the desired shape, thickness, hardness and disintegration. Tablets of different strength are prepared by changing the active substance to excipient ratio or It may be formulated by varying the ratio of active agent to finished weight of agent. Poly Acrylic ester Enteric coatings such as wreaths are desirable for aqueous dispersions of coating polymers. Apply to tablets by spray coating according to.

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９４年１１月２３日 【補正内容】 特許請求の範囲 １．症状免荷治療の必要性に応じて実質的には（＋）立体異性体を含まない（− ）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩を、治 療効果を発揮する量だけ人体に投与することを包含する、ラセミパントプラゾー ルと関連する好ましくない副次的効果を軽減乃至は排除すると同時に人体内での 潰瘍の治療を行う方法。 ２．胃食道逆流疾患治療の必要性に応じて実質的には（＋）立体異性体を含まな い（−）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩 を、治療効果を発揮する量だけ人体に投与することを包含する、ラセミパントプ ラゾールと関連する好ましくない副次的効果を軽減乃至排除すると同時に人体内 での胃食道逆流疾患の治療を行う方法。 ３．胃の過剰分泌に対する治療の必要性に応じて実質的には（＋）立体異性体を 含まない（−）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾ ール塩を、治療効果を発揮する量だけ人体に投与することを包含するラセミパン トプラゾールと関連する好ましくない副次的効果を軽減乃至は排除すると同時に 人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療を行う方法。 ４．胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される前記状況がゾーリンガー−エリソン症 候群であることを更なる特徴とする、請求項３に記載した人体内での胃の過剰分 泌に誘引乃至は提供される状況の治療を行う方法。 ５．錠剤乃至はカプセルの形で（−）パントプラゾールを非経口で、経皮的に及 び経口でのいづれかの経路で投与してなる、請求項１乃至４のいづれかに記載し た治療を行う方法。 ６．前記（−）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾ ール塩の投与量が、１日当り約５ｍｇ乃至約１２５ｍｇに構成されてなる、請求 項５に記載した治療を行う方法。 ７．前記投与量が１日当り約２０ｍｇ乃至約８０ｍｇに構成されてなる、請求項 ６に記載した治療を行う方法。 ８．前記（−）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾ ール塩の量がパントプラゾールの全重量の約９０重量％を超える値にされてなる 、請求項１乃至４のいづれかに記載した治療を行う方法。 ９．前記量の実質的には（＋）立体異性体を含まない（−）パントプラゾール乃 至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩が薬学的に受容可能な担体と 共に投与されてなる、請求項１乃至４のいづれかに記載した治療を行う方法。 10．（−）パントプラゾールがナトリウム塩として投与されてなる、請求項１乃 至４のいづれかに記載した治療を行う方法。 11．ラセミパントプラゾールと関連する好ましくない副次的効果を軽減乃至は排 除すると同時に人体内での潰瘍の治療を行うための薬物製造用の、実質的には（ ＋）パントプラ ゾールを含まない（−）パントプラゾールの使用。 12．ラセミパントプラゾールと関連する好ましくない副次的効果を軽減乃至は排 除すると同時に人体内での胃食道逆流疾患の治療を行うための薬物製造用の、実 質的には（＋）パントプラゾールを含まない（−）パントプラゾールの使用。 13．ラセミパントプラゾールと関連する好ましくない副次的効果を軽減乃至は排 除すると同時に人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療を行 うための薬物製造用の、実質的には（＋）パントプラゾールを含まない（−）パ ントプラゾールの使用。 14．胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される前記状況がゾーリンガー−エリソン症 候群であることを更なる特徴とする、請求項１３に記載した（−）パントプラゾ ールの使用。 15．錠剤乃至はカプセルの形で（−）パントプラゾールを非経口で、経皮的に及 び経口でのいづれかの経路で投与してなる、請求項１１乃至１４のいづれかに記 載した（−）パントプラゾールの使用。 16．前記（−）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾ ール塩の投与量が、１日当り約５ｍｇ乃至約１２５ｍｇに構成されてなる、請求 項１１乃至１４のいづれかに記載した（−）パントプラゾールの使用。 17．前記投与量が１日当り約２０ｍｇ乃至約８０ｍｇに構成されてなる、請求項 １６に記載した（−）パントプラゾールの使用。 18．前記（−）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾ ール塩の量がパントプラゾールの全重量の約９０重量％を超える値にされてなる 、請求項１１乃至１４のいづれかに記載した（−）パントプラゾールの使用。 19．前記量の実質的には（＋）立体異性体を含まない（−）パントプラゾール乃 至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩が薬学的に受容可能な担体と 共に投与されてなる、請求項１１乃至１４のいづれかに記載した（−）パントプ ラゾールの使用。 20．（−）パントプラゾールがナトリウム塩として投与されてなる、請求項１１ 乃至１４のいづれかに記載した（−）パントプラゾールの使用。[Procedure of Amendment] Patent Law Article 184-7, Paragraph 1 [Date of submission] November 23, 1994 [Content of amendment] Claims 1. An amount of (-) pantoprazole or a pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt substantially free of (+) stereoisomer depending on the need of symptom relief treatment A method of reducing or eliminating undesired side effects associated with racemic pantoprazole while at the same time treating ulcers in the human body, including administering to the human body alone. 2. Depending on the need for treatment of gastroesophageal reflux disease, (-) pantoprazole or a pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt substantially free of (+) stereoisomers exerts a therapeutic effect A method of reducing or eliminating the undesirable side effects associated with racemic pantoprazole while at the same time treating gastroesophageal reflux disease in the human body, which comprises administering to the human body in an amount. 3. Depending on the need for treatment for gastric hypersecretion, (-) pantoprazole or a pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt substantially free of (+) stereoisomers exerts a therapeutic effect Alleviate or eliminate the unwanted side effects associated with racemic pantoprazole, including administration to the human body in an amount sufficient to treat the condition induced or provided by gastric hypersecretion in the human body. Method. 4. Situation induced or provided for gastric hypersecretion in the human body according to claim 3, further characterized in that said situation induced or provided for gastric hypersecretion is Solinger-Ellison syndrome. How to treat. 5. The method for performing the treatment according to any one of claims 1 to 4, which comprises administering (-) pantoprazole in the form of tablets or capsules parenterally, transdermally and orally by any of the routes. 6. The method of claim 5, wherein the dose of (-) pantoprazole or a pharmaceutically acceptable salt of (-) pantoprazole is about 5 mg to about 125 mg per day. 7. 7. The method of providing treatment according to claim 6, wherein the dosage comprises about 20 mg to about 80 mg per day. 8. The amount of said (-) pantoprazole or a pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt is set to a value exceeding about 90% by weight of the total weight of pantoprazole. How to perform the given treatment. 9. The amount of (-) pantoprazole or pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt substantially free of (+) stereoisomers is administered with a pharmaceutically acceptable carrier. A method for performing the treatment according to any one of Items 1 to 4. Ten. The method for performing the treatment according to any one of claims 1 to 4, wherein (-) pantoprazole is administered as a sodium salt. 11. Substantially free of (+) pantoprazole (-) for the manufacture of a drug for the treatment of ulcers in the human body while reducing or eliminating the unwanted side effects associated with racemic pantoprazole (-) Use of pantoprazole. 12. Substantially free of (+) pantoprazole for the manufacture of a drug for the treatment of gastroesophageal reflux disease in the human body while reducing or eliminating the unwanted side effects associated with racemic pantoprazole (-) Use of pantoprazole. 13. Substantially, for the manufacture of a medicament for reducing or eliminating the undesirable side effects associated with racemic pantoprazole while at the same time treating the conditions induced or provided for gastric hypersecretion in the human body. Use of (−) pantoprazole without (+) pantoprazole. 14. Use of (-) pantoprazole according to claim 13, further characterized in that the condition induced or provided for gastric hypersecretion is Solinger-Ellison syndrome. 15. The (-) pantoprazole according to any one of claims 11 to 14, which is administered parenterally, transdermally and orally by any route in the form of a tablet or a capsule. use. 16． 15. The dosage amount of the (-) pantoprazole or a pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt is about 5 mg to about 125 mg per day, and the dose according to claim 11 (-14). ) Use of pantoprazole. 17. 17. Use of (-) pantoprazole according to claim 16, wherein the dose is comprised of about 20 mg to about 80 mg per day. 18. The amount of said (-) pantoprazole or a pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt is set to a value exceeding about 90% by weight of the total weight of pantoprazole. Use of (-) pantoprazole. 19. The amount of (-) pantoprazole or pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt substantially free of (+) stereoisomers is administered with a pharmaceutically acceptable carrier. Use of (-) pantoprazole described in any of items 11 to 14. 20. Use of (-) pantoprazole according to any one of claims 11 to 14, wherein (-) pantoprazole is administered as a sodium salt.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＺ，ＶＮ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, ES, FI, G B, GE, HU, JP, KP, KR, KZ, LK, LU , LV, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SI, SK, TT, U A, UZ, VN

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．実質的には（＋）立体異性体を含まない（−）パントプラゾール乃至は薬学 的に受容可能な（−）パントプラゾール塩を、潰瘍の一時的緩和乃至は緩和に充 分な量だけ人体に投与することを包含する人体内潰瘍治療方法。 ２．錠剤乃至はカプセルの形で（−）パントプラゾールを非経口で、経皮的に及 び経口でのいづれかの経路で投与してなる、請求項１に記載した人体内潰瘍治療 方法。 ３．前記投与される（−）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パ ントプラゾール塩の量が１日当り約５ｍｇ乃至約１２５ｍｇで構成されてなる、 請求項２に記載した人体内潰瘍治療方法。 ４．前記投与量が１日当り約１０ｍｇ乃至１００ｍｇで構成されてなる、請求項 ３に記載した人体内潰瘍治療方法。 ５．前記投与量が１日当り約２０ｍｇ乃至約８０ｍｇで構成されてなる、請求項 ４に記載した人体内潰瘍治療方法。 ６．前記（−）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾ ール塩の量がパントプラゾールの全重量の約９０重量％を超える値にされてなる 、請求項１に記載した人体内潰瘍治療方法。 ７．実質的には（＋）立体異性体を含まない前記（−）パントプラゾール乃至は 薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩の前記量を薬学的に受容可能な担 体と共に投与してなる、請求項１に記載した人体内潰瘍治療方法。 ８．（−）パントプラゾールがナトリウム塩として投与され てなる、請求項１に記載した人体内潰瘍治療方法。 ９．抗潰瘍治療の必要性に応じて実質的には（＋）立体異性体を含まない（−） パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩を、潰瘍 の一時的緩和乃至は緩和に充分であるがラセミパントプラゾールに関係する逆効 果の誘起には不充分な量だけ人体に投与することを包含する、前記逆効果の隨伴 負担が実質的に軽減されてなる人体内潰瘍治療方法。 10．実質的には（＋）立体異性体を含まない潰瘍緩和に充分な量の（−）パント プラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩を包含する、潰 瘍治療の必要性に応じて人体治療に使用するための製薬組成。 11．前記（−）パントプラゾールの量が潰瘍緩和には充分であるがラセミパント プラゾールの投与に関係する逆効果の誘起には不充分にされてなる、請求項１０ に記載した製薬組成。 12．（−）パントプラゾールがナトリウム塩として投与される、請求項１０に記 載した製薬組成。 13．経口投薬に適合する、請求項１０に記載した製薬組成。 14．非経口投薬に適合する、請求項１０に記載した製薬組成。 15．実質的には（＋）立体異性体を含まない（−）パントプラゾール乃至は薬学 的に受容可能な（−）パントプラゾール塩が薬学的に受容可能な担体と共に投薬 される、請求項１０に記載した製薬組成。 16．実質的には（＋）立体異性体を含まない（−）パントプ ラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩を、胃食道逆流症 状の緩和に充分な量だけ人体に投与することを包含する人体内胃食道逆流疾患治 療方法。 17．錠剤乃至はカプセルの形で（−）パントプラゾールを非経口で、経皮的に及 び経口でのいづれかの経路で投与してなる、請求項１６に記載した人体内胃食道 逆流疾患治療方法。 18．前記投与される（−）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パ ントプラゾール塩の量が１日当り約５ｍｇ乃至約１２５ｍｇで構成されてなる、 請求項１７に記載した人体内胃食道逆流疾患治療方法。 19．前記投与量が１日当り約１０ｍｇ乃至約１００ｍｇで構成されてなる、請求 項１８に記載した人体内胃食道逆流疾患治療方法。 20．前記投与量が１日当り約２０ｍｇ乃至約８０ｍｇで構成されてなる、請求項 １９に記載した人体内胃食道逆流疾患治療方法。 21．前記（−）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾ ール塩の量がパントプラゾールの全重量の約９０重量％を超える値にされてなる 、請求項１６に記載した人体内胃食道逆流疾患治療方法。 22．実質的には（＋）立体異性体を含まない前記（−）パントプラゾール乃至は 薬学的に受容可能な（−）パントブラゾール塩の前記量を薬学的に受容可能な担 体と共に投与してなる、請求項１６に記載した人体内胃食道逆流疾患治療 方法。 23（−）パントプラゾールがナトリウム塩として投与されてなる、請求項１６に 記載した人体内胃食道逆流疾患治療方法。 24．治療の必要性に応じて実質的には（＋）立体異性体を含まない（−）パント プラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩を、胃食道逆流 症状の緩和に充分であるがラセミパントプラゾールに関係する逆効果の誘起には 不充分な量だけ人体に投与することを包含する、前記逆効果の隨伴負担が実質的 に軽減されてなる人体内胃食道逆流疾患治療方法。 25．実質的には（＋）立体異性体を含まない胃食道逆流疾患緩和に充分な量の（ −）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩を包 含する、胃食道逆流疾患治療の必要性に応じて人体治療に使用するための製薬組 成。 26．前記（−）パントプラゾールの量がラセミパントプラゾールの投与に関係に する逆効果の誘起には不充分にされてなる、請求項２５に記載した製薬組成。 27．（−）パントプラゾールがナトリウム塩として投与される、請求項２５に記 載した製薬組成。 28．経口投薬に適合する、請求項２５に記載した製薬組成。 29．非経口投薬に適合する、請求項２５に記載した製薬組成。 30．実質的には（＋）立体異性体を含まない（−）パントブラゾール乃至は薬学 的に受容可能な（−）パントプラゾー ル塩が薬学的に受容可能な担体と共に投薬される、請求項２５に記載した製薬組 成。 31．実質的には（＋）立体異性体を含まない（−）パントプラゾール乃至は薬学 的に受容可能な（−）パントプラゾール塩を、胃の過剰分泌の緩和に充分な量だ け人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 32．前記状況がゾーリンガー−エリソン症候群である、請求項３１に記載した人 体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 33．錠剤乃至はカプセルの形で（−）パントプラゾールを非経口で、経皮的に及 び経口でのいづれかの経路で投与してなる、請求項３１に記載した人体内での胃 の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 34．前記投与される（−）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パ ントプラゾール塩の量が１日当り約５ｍｇ乃至約１２５ｍｇで構成されてなる、 請求項３３に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治 療方法。 35．前記投与量が１日当り約１０ｍｇ乃至約１００ｍｇで構成されてなる、請求 項３４に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方 法。 36．前記投与量が１日当り約２０ｍｇ乃至約８０ｍｇで構成されてなる、請求項 ３５に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法 。 37．前記（−）パントプラゾール乃至は薬学的に受容可能な （−）パントプラゾール塩の量がパントプラゾール全重量の約９０重量％を超え る値にされてなる、請求項３１に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は 提供される状況の治療方法。 38．実質的には（＋）立体異性体を含まない前記（−）パントプラゾール乃至は 薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩の前記量を薬学的に受容可能な担 体と共に投与してなる、請求項３１に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃 至は提供される状況の治療方法。 39．（−）パントプラゾールがナトリウム塩として投与されてなる、請求項３１ に記載した人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法。 40．治療の必要性に応じて実質的には（＋）立体異性体を含まない（−）パント プラゾール乃至は薬学的に受容可能な（−）パントプラゾール塩を、胃の過剰分 泌の緩和に充分であるがラセミパントプラゾールに関係する逆効果の誘起には不 充分な量だけ人体に投与することを包含する、前記逆効果の隨伴負担が実質的に 軽減されてなる人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至は提供される状況の治療方法 。 41．実質的には（＋）立体異性体を含まない人体内での胃の過剰分泌に誘引乃至 は提供される状況の緩和に充分な量の（−）パントプラゾール乃至は薬学的に受 容可能な（−）パントプラゾール塩を包含する、人体内での胃の過剰分泌に誘引 乃至は提供される状況の治療に使用するための組成。 42．前記（−）パント・プラゾールの量がラセミパントプラゾ ールの投与に関係する逆効果の誘起には不充分にされてなる、請求項４１に記載 した組成。 43．前記状況がゾーリンガー−エリソン症候群である、請求項４１に記載した組 成。 44．（−）パントプラゾールがナトリウム塩として投与される、請求項４１に記 載した組成。 45．経口投薬に適合する、請求項４１に記載した組成。 46．非経口投薬に適合する、請求項４１に記載した組成。 47．実質的には（＋）立体異性体を含まない（−）パントプラゾール乃至は薬学 的に受容可能な（−）パントプラゾール塩が薬学的に受容可能な担体と共に投薬 される、請求項４１に記載した組成。[Claims] 1. (-) Pantoprazole or pharmaceutical which is substantially free of (+) stereoisomers -Acceptable (-) pantoprazole salt is used for temporary relief or relief of ulcers. A method for treating an internal ulcer in a human body, which comprises administering an appropriate amount to the human body. 2. (-) Pantoprazole in the form of tablets or capsules is administered parenterally and transdermally. The method for treating human ulcer according to claim 1, wherein the treatment is performed by oral or oral route. Method. 3. The administered (-) pantoprazole or pharmaceutically acceptable (-) The amount of toprazole salt is comprised of about 5 mg to about 125 mg per day, The method for treating a human ulcer according to claim 2. 4. 10. The dosage comprises about 10 mg to 100 mg per day. The method for treating an internal ulcer of a human body according to 3. 5. The dosage comprises about 20 mg to about 80 mg per day. 4. The method for treating a human ulcer as described in 4. 6. Said (-) pantoprazole or pharmaceutically acceptable (-) pantoprazo The amount of salt salt is greater than about 90% by weight of the total weight of pantoprazole The method for treating a human ulcer according to claim 1. 7. The (-) pantoprazole or substantially free of (+) stereoisomer The amount of the pharmaceutically acceptable (−) pantoprazole salt is pharmaceutically acceptable. The method for treating human ulcer according to claim 1, which is administered together with the body. 8. (-) Pantoprazole was administered as the sodium salt The method for treating human ulcer according to claim 1, which comprises: 9. Substantially free of (+) stereoisomer (-) depending on the need for anti-ulcer treatment Pantoprazole or pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt Temporary relaxation or adverse effect related to racemic pantoprazole which is sufficient for relaxation Concomitant adverse effects including administration to the human body in an amount insufficient to induce fruit A method for treating a human ulcer in which the burden is substantially reduced. Ten. Substantially (+) stereoisomer-free amount of (-) panto sufficient for ulcer relief Pulsol or pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt A pharmaceutical composition for use in treating the human body according to the need for treatment of ulcer. 11. Although the amount of (-) pantoprazole is sufficient for ulcer relief, racemic panto 11. Insufficient to induce adverse effects related to the administration of prazole. The pharmaceutical composition described in. 12. 11. The method of claim 10, wherein (-) pantoprazole is administered as the sodium salt. The listed pharmaceutical composition. 13. The pharmaceutical composition according to claim 10, which is suitable for oral administration. 14. The pharmaceutical composition according to claim 10, which is compatible with parenteral administration. 15． (-) Pantoprazole or pharmaceutical which is substantially free of (+) stereoisomers Of a pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt with a pharmaceutically acceptable carrier The pharmaceutical composition according to claim 10, which is 16. (-) Pantop which is substantially free of (+) stereoisomers Razol or a pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt was used to treat gastroesophageal reflux disease. Of gastroesophageal reflux disease in humans including administration to the human body in an amount sufficient to alleviate symptoms Medical treatment method. 17． (-) Pantoprazole in the form of tablets or capsules is administered parenterally and transdermally. The gastroesophageal system in a human body according to claim 16, which is administered by either oral or oral route. Method for treating reflux disease. 18. The administered (-) pantoprazole or pharmaceutically acceptable (-) The amount of toprazole salt is comprised of about 5 mg to about 125 mg per day, The method for treating gastroesophageal reflux disease in a human body according to claim 17. 19. The dosage comprises about 10 mg to about 100 mg per day. Item 18. A method for treating gastroesophageal reflux disease in a human body according to Item 18. 20. The dosage comprises about 20 mg to about 80 mg per day. 19. The method for treating gastroesophageal reflux disease in the human body according to 19. twenty one. Said (-) pantoprazole or pharmaceutically acceptable (-) pantoprazo The amount of salt salt is greater than about 90% by weight of the total weight of pantoprazole The method for treating gastroesophageal reflux disease in a human body according to claim 16. twenty two. The (-) pantoprazole or substantially free of (+) stereoisomer The amount of pharmaceutically acceptable (-) pantobrazol salt is pharmaceutically acceptable. The treatment for gastroesophageal reflux disease in a human body according to claim 16, which is administered together with the body. Method. 23 (-) Pantoprazole is administered as the sodium salt. The described method for treating gastroesophageal reflux disease in a human body. twenty four. (-) Panto substantially free of (+) stereoisomers depending on the need for treatment Gastroesophageal reflux with prazole or a pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt Sufficient to alleviate symptoms but to induce adverse effects related to racemic pantoprazole Substantial burden of adverse effects including administration of insufficient amount to human body A method for treating gastroesophageal reflux disease in the human body, which is alleviated. twenty five. Substantially (+) stereoisomer-free gastroesophageal reflux disease in an amount sufficient to alleviate ( -) Pantoprazole or a pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt is included. A pharmaceutical group for use in human therapy according to the need for treatment of gastroesophageal reflux disease, including Success. 26. The amount of (-) pantoprazole was related to the administration of racemic pantoprazole. 26. The pharmaceutical composition according to claim 25, which is insufficient to induce the adverse effect of 27. 26. The method of claim 25, wherein (-) pantoprazole is administered as the sodium salt. The listed pharmaceutical composition. 28. 26. The pharmaceutical composition according to claim 25, which is adapted for oral administration. 29. 26. The pharmaceutical composition according to claim 25, which is compatible with parenteral administration. 30. (-) Pantobrazole or pharmacology that is substantially free of (+) stereoisomers Acceptable (-) pantoprazo 26. The pharmaceutical set according to claim 25, wherein the ruthenium salt is dosed with a pharmaceutically acceptable carrier. Success. 31. (-) Pantoprazole or pharmaceutical which is substantially free of (+) stereoisomers Of (-) pantoprazole salt, which is chemically acceptable, is sufficient to alleviate gastric hypersecretion. A method of treating a condition that is induced or provided for gastric hypersecretion in a human body. 32. The person of claim 31, wherein the condition is Solinger-Ellison syndrome. A method of treating a condition that is induced or provided for gastric hypersecretion in the body. 33. (-) Pantoprazole in the form of tablets or capsules is administered parenterally and transdermally. 32. The stomach in the human body according to claim 31, which is administered by either oral or oral route. A method of treating a condition that is attracted to or provided for hypersecretion of. 34. The administered (-) pantoprazole or pharmaceutically acceptable (-) The amount of toprazole salt is comprised of about 5 mg to about 125 mg per day, 34. Treatment of a situation induced or provided for gastric hypersecretion according to claim 33. Medical treatment method. 35. The dosage comprises about 10 mg to about 100 mg per day. Item 34. A method for treating a condition induced or provided for gastric hypersecretion in the human body according to Item 34. Law. 36. The dosage comprises about 20 mg to about 80 mg per day. 35. A method for treating a condition induced or provided for gastric hypersecretion in the human body according to 35. . 37. The (-) pantoprazole or pharmaceutically acceptable The amount of (-) pantoprazole salt exceeds about 90% by weight of the total weight of pantoprazole. The gastric hypersecretion in the human body according to claim 31, which is set to How to treat the situation provided. 38. The (-) pantoprazole or substantially free of (+) stereoisomer The amount of the pharmaceutically acceptable (−) pantoprazole salt is pharmaceutically acceptable. 32. Induction of hypersecretion of the stomach in the human body according to claim 31, which is administered together with the body. The sol is a treatment method for the provided situation. 39. 32. (-) Pantoprazole is administered as the sodium salt. The method for treating the condition induced or provided for gastric hypersecretion as described in 1. 40. (-) Panto substantially free of (+) stereoisomers depending on the need for treatment Prazole or a pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt was Sufficient to alleviate lactation but not to induce adverse effects associated with racemic pantoprazole The adverse burden associated with the above-mentioned adverse effects, including administration of a sufficient amount to the human body, is substantially A method of treating a condition that is induced or provided for gastric hypersecretion in the human body . 41. Inducing gastric hypersecretion in the human body that is substantially free of (+) stereoisomers Is a sufficient amount of (-) pantoprazole or pharmaceutically acceptable to alleviate the situation provided. Induced gastric hypersecretion in the human body, including an acceptable (-) pantoprazole salt A composition for use in treating a provided condition. 42. The amount of (-) pantoprazole is racemic pantoprazo 42. Insufficient induction of adverse effects related to the administration of the drug. Composition. 43. 42. The set of claim 41, wherein the condition is Solinger-Ellison syndrome. Success. 44. 42. The method of claim 41, wherein (-) pantoprazole is administered as the sodium salt. The composition listed. 45. 42. The composition of claim 41, which is compatible with oral dosing. 46. 42. The composition of claim 41, which is compatible with parenteral administration. 47. (-) Pantoprazole or pharmaceutical which is substantially free of (+) stereoisomers Of a pharmaceutically acceptable (-) pantoprazole salt with a pharmaceutically acceptable carrier 42. The composition of claim 41, which is
JP6524466A 1993-04-27 1994-04-25 Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole Pending JPH08509736A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5431893A 1993-04-27 1993-04-27
US08/054,318 1993-04-27
PCT/US1994/004543 WO1994024867A1 (en) 1993-04-27 1994-04-25 Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH08509736A true JPH08509736A (en) 1996-10-15

Family

ID=21990236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6524466A Pending JPH08509736A (en) 1993-04-27 1994-04-25 Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole

Country Status (6)

Country Link
US (4) US5888535A (en)
EP (1) EP0695123A4 (en)
JP (1) JPH08509736A (en)
AU (2) AU6713194A (en)
CA (1) CA2161256C (en)
WO (1) WO1994024867A1 (en)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6713194A (en) * 1993-04-27 1994-11-21 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole
US6875872B1 (en) 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (en) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra NEW COMPOUNDS
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
SE9602442D0 (en) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
AU747167B2 (en) * 1998-05-05 2002-05-09 Sepracor, Inc. Desmethylpantoprazole compositions and methods
US8287554B2 (en) 1999-06-22 2012-10-16 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and devices for tissue reconfiguration
US6821285B2 (en) 1999-06-22 2004-11-23 Ndo Surgical, Inc. Tissue reconfiguration
US7846180B2 (en) 1999-06-22 2010-12-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue fixation devices and methods of fixing tissue
US6663639B1 (en) 1999-06-22 2003-12-16 Ndo Surgical, Inc. Methods and devices for tissue reconfiguration
US6835200B2 (en) 1999-06-22 2004-12-28 Ndo Surgical. Inc. Method and devices for tissue reconfiguration
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
MY137726A (en) * 2000-11-22 2009-03-31 Nycomed Gmbh Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
DE10254167A1 (en) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Process for the control of cellular processes in plants
CN100500660C (en) * 2002-12-06 2009-06-17 尼可姆公司 Process for the preparation of pantoprazole
ES2383679T3 (en) 2002-12-06 2012-06-25 Nycomed Gmbh Procedure for the preparation of (S) -pantoprazole
ES2397380T3 (en) 2002-12-06 2013-03-06 Takeda Gmbh Procedure for preparing optically pure active compounds
US20060235053A1 (en) * 2003-05-06 2006-10-19 Atlanta Pharma Ag Agents for the treatment of lower abdominal disorders
CL2004000983A1 (en) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF A TABLET THAT INCLUDES DIHYDRATED MAGNETIC PANTOPRAZOL, WHERE THE TABLET FORM IS COMPOSED BY A NUCLEUS, A MIDDLE COAT AND AN OUTER LAYER; AND USE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN ULCERAS AND
PE20050150A1 (en) * 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag A DOSAGE FORM CONTAINING (S) -PANTOPRAZOLE AS AN ACTIVE INGREDIENT
WO2005011691A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Altana Pharma Ag Improved binding of pantoprazole to the proton pump
US20070027189A1 (en) * 2003-09-18 2007-02-01 Altana Pharma Ag Use of known active ingredients as radical scavengers
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
EP1711179A2 (en) * 2004-01-28 2006-10-18 Altana Pharma AG Calcium, potassium, zinc, lithium and aluminium salts of pantoprazole and (s)-pantoprazole
WO2005074931A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pharmaceutical combinations comprising (s) -pantoprazole
WO2005074898A2 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Composition comprising (s) pantoprazole and an antibiotic for treating helicobacter pylori
WO2005074930A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pharmaceutical combinations of (s) -pantoprazole with nsaid or corticosteroids
WO2005074932A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag The use of (s) - pantoprazole magnesium for the treatment of airway disorders
US8852216B2 (en) 2007-03-23 2014-10-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue approximation methods
CN101250181B (en) * 2008-03-26 2011-04-27 江苏奥赛康药业有限公司 S-pantoprazole sodium
GB2471619B (en) * 2008-03-31 2012-10-31 Council Scient Ind Res Method for the simultaneous preparation of 3-acetoxy-17-acetamdo-16-formyl-androst-5,16-diene and 3-acetoxy-2'-chloro-5-androsteno[17,6-B]pyridine
EP3225484B1 (en) 2016-03-31 2018-10-24 Ford Global Technologies, LLC A method of controlling the transition of a motor vehicle into and out of a coasting mode of operation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE4035455A1 (en) * 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab ENANTIOMER SEPARATION
AU6713194A (en) * 1993-04-27 1994-11-21 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole

Also Published As

Publication number Publication date
US5888535A (en) 1999-03-30
EP0695123A1 (en) 1996-02-07
CA2161256C (en) 2004-06-29
AU6713194A (en) 1994-11-21
AU6904498A (en) 1998-07-16
US20010008899A1 (en) 2001-07-19
US6953808B2 (en) 2005-10-11
WO1994024867A1 (en) 1994-11-10
EP0695123A4 (en) 1996-09-11
US20040142032A1 (en) 2004-07-22
US20030086968A1 (en) 2003-05-08
CA2161256A1 (en) 1994-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH08509736A (en) Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole
UA76417C2 (en) Pharmaceutical composition comprising immediate release phase and sustained release phase of paracetamol
MXPA02011610A (en) COMBINATION OF ACTIVE SUBSTANCE CONTAINING AN OPIOID THAT HAS A FENTANIL AND KETAMINE TYPE STRUCTURE.
US20030008903A1 (en) R-lansoprazole compositions and methods
JP2000512993A (en) H ▲ ++, K ▲ ++-ATPase inhibitor dosing schedule
JPH08509738A (en) Methods and compositions for the treatment of gastric disorders using optically pure (+) pantoprazole
JP2002512263A (en) S-Raybprazole compositions and methods
EP0544760B1 (en) Pharmaceutical compositions containing 5-difluoromethoxy-2- (3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole and an anti-helicobacter agent for the treatment of gastrointestinal disorders
US6174902B1 (en) R-rabeprazole compositions and methods
JP2024529777A (en) Pharmaceutical compositions and applications of ARNi and calcium ion antagonists
JP2003517434A (en) Hydroxyomeprazole composition and use thereof
JP2002512262A (en) R-Rave prazole compositions and methods
AU4504000A (en) Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole
RU2003136156A (en) PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING EITHER (S) -2-ethoxy-3- [4- (2- {4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid or 3- {4- [2- (4-TRETBUTOKSIKARBONILAMINOFENIL) ethoxy] Phenyl} - (S) -ethoxypropionic acid and insulin
KR920703593A (en) Imidazoquinoxaline compound, preparation method and use thereof
JP2002521336A (en) Pharmaceutical compositions containing hydroxylansoprazole and uses thereof
AU2003257509A1 (en) S-rabeprazole compositions and methods
JPWO2023010111A5 (en)